DE10043846A1 - 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein Wirkprofil mit Hybridcharakter in der Weise, daß sie als Inhibitoren der 5alpha-Reduktase und gleichzeitig als Gestagene wirken. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, die bei Mann und Frau in bestimmten Organen und Geweben Folge erhöhter Androgenspiegel sind. In Verbindung mit anderen hormonalen Substanzen, wie einem Östrogen, Testosteron bzw. einem starken Androgen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet als Kontrazeptiva für die Frau und für den Mann.
Description
Die Erfindung betrifft 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein Wirkprofil mit Hybridcharakter in der
Weise, daß sie als Inhibitoren der 5α-Reduktase und gleichzeitig als Gestagene wirken.
Sie eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, die bei Mann und Frau in
bestimmten Organen und Geweben Folge erhöhter Androgenspiegel sind. In
Verbindung mit anderen hormonalen Substanzen, wie einem Östrogen, Testosteron
bzw. einem starken Androgen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet als
Kontrazeptiva für die Frau und für den Mann.
Bei der Frau können erhöhte Spiegel an 5α-Dihydroprogesteron zu schweren Störungen
der Befindlichkeit beim prämenstruellen Syndrom beitragen. Diese Störungen können
durch Hemmung der 5α-Reduktase ebenfalls günstig beeinflußt werden. Das
gleichzeitige Vorliegen einer gestagenen Wirkung führt beim männlichen und weiblichen
Geschlecht zu einer Hemmung der Gonadenfunktion. Dieser Effekt ist dann erwünscht,
wenn mit der Behandlung eine antifertile Wirkung oder auch eine Hemmung der
Hormonsekretion der Gonade erreicht werden soll. Da bei mit einem männlichen Foetus
schwangeren Frauen die Hemmung der 5α-Reduktase die Sexualentwicklung des
Foeten irreversibel stören kann, ist eine mit einer antiandrogenen Therapie
einhergehende Aufhebung der Fertilität sehr erwünscht. Mögliche Indikationen sind
Prostataerkrankungen, Alopecie vom männlichen Typ, Akne und Hirsutismus. Bei
entsprechend disponierten Frauen können die Beschwerden beim prämenstruellen
Syndrom gelindert werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß 17-Methylensteroide der allgemeinen
Formel I sowohl als Inhibitoren der 5α-Reduktase als auch als Gestagene wirken.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich 17-Methylensteroide der allgemeinen Formel I
worin
R4 für ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen steht,
R10 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht,
R20 und R20a unabhängig voneinander ein Wassefstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe darstellen oder einer der Reste R20 und R20a ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1- 4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe bedeutet und der andere Rest ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen bedeutet.
R4 für ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen steht,
R10 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe steht,
R20 und R20a unabhängig voneinander ein Wassefstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe darstellen oder einer der Reste R20 und R20a ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1- 4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe bedeutet und der andere Rest ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen bedeutet.
R4 kann ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder ein
Pseudohalogen, wie eine Cyanat-, Rhodanid-, Cyan- oder Azidgruppe, bedeuten, wobei
ein Bromatom oder eine Cyanogruppe bevorzugt sind und ein Chloratom besonders
bevorzugt ist.
R10 kann für ein Wasserstoffatom oder eine eine geradkettige oder verzweigte C1-4-
Alkylgruppe stehen, wobei Beispiele für geradkettige bzw. verzweigte C1-4-Alkylgruppen
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl sind. Bevorzugt bedeutet
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R20 und R20a können zum einen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe darstellen.
Bevorzugt bedeuten R20 und R20a in diesem Fall unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Gruppe -CH2OH.
Des weiteren kann einer der Reste R20 und R20a ein Wasserstoffatom, eine geradkettige
oder verzweigte C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe bedeuten und der andere
Rest ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder ein
Pseudohalogen, wie eine Cyanat-, Rhodanid-, Cyan- oder Azidgruppe, bedeuten.
Beispiele für geradkettige bzw. verzweigte C1-4-Alkylgruppen sind die für R10
aufgeführten Gruppen. Geradkettige bzw. verzweigte Hydroxy-C1-4-Alkylgruppen leiten
sich von den vorstehend genannten, geradkettigen bzw. verzweigte C1-4-Alkylgruppen
ab, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Hydroxygruppen ersetzt sind.
Bevorzugt bedeutet in diesem Fall einer der Reste R20 und R20a ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe und der andere Rest ein Halogenatom, bevorzugt ein
Fluoratom, besonders bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Pseudohalogen,
bevorzugt eine Azido- oder Rhodanogruppe, besonders bevorzugt eine Cyanogruppe.
Im Fall von R20 und R20a sind Beispiele für geradkettige bzw. verzweigte C1-4-
Alkylgruppen die für R10 aufgeführten Gruppen. Geradkettige bzw. verzweigte Hydroxy-
C1-4-Alkylgruppen leiten sich von diesen C1-4-Alkylgruppen ab, wobei ein oder mehrere
Wasserstoffatome durch Hydroxygruppen ersetzt sind, wie insbesondere einer Gruppe
-(CH2)n-OH mit n = 1 bis 4.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
- 1. E-17-Chlormethylen-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 2. E-17-Cyanomethylen-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 3. Z-17-Cyanomethylen-4-ohlor-estr-4-en-3-on,
- 4. Z-17-(1')-Cyanoethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 5. Z-17-Ethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 6. E-17-Ethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 7. E-17-Brommethylen-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 8. Z-17-Chlorethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 9. Z-17-Bromethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 10. E-17-Chlormethylen-4-cyano-androst-4-en-3-on,
- 11. E-17-Chlormethylen-4-chlor-androst-4-en-3-on,
- 12. E-17-(2')-Hydroxyethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on und
- 13. Z-17-(2')-Hydroxyethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische
Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe mindestens ein 17-Methylensteroid der
allgemeinen Formel I enthalten, wobei diese Zusammensetzungen gegebenenfalls
geeignete Hilfs- und Trägerstoffe beinhalten, und die Verwendung dieser Verbindungen
zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die nachstehenden Indikationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer
Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder
mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit
anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die
Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und
üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und
Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in
folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der
technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.: Dr. H. P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete,
Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal,
intramuskulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können
auch in das Gewebe implantiert werden.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die
Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen
Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure,
Talkum usw., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch
verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel
werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines
oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele
für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl. Sojabohnenöl, Rizinusöl
und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines
Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte
Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere
enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe
können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet
werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I
beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare,
Spiralen, IUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene
Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder
Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die
Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die
Verbindungen mit α-, β- oder y-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt
(PCT/EP95/02656).
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit
Liposomen verkapselt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein Wirkprofil mit Hybridcharakter. Sie
sind Inhibitoren der 5α-Reduktase und wirken darüber hinaus auch als Gestagene. Sie
eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, die in bestimmten Organen und
Geweben bei Mann und Frau Folge erhöhter Androgenspiegel sind. Bei der Frau
können erhöhte Spiegel an 5α-Dihydroprogesteron zu schweren Störungen der
Befindlichkeit beim prämenstruellen Syndrom beitragen. Dieses kann durch Hemmung
der 5α-Reduktase günstig beeinflußt werden.
Das gleichzeitige Vorliegen einer gestagenen Wirkung bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen führt beim männlichen und weiblichen Geschlecht zu einer Hemmung der
Gonadenfunktion. Dieser Effekt ist dann erwünscht, wenn mit der Behandlung eine
antifertile Wirkung oder auch eine Hemmung der Hormonsekretion der Gonade erreicht
werden soll. Dies ist bei Erkrankungen der Prostata (benigne Prostatahyperplasie)
häufig der Fall. Mögliche Indikationen sind neben Prostataerkrankungen die
Kontrazeption bei beiden Geschlechtern, Alopecie vom männlichen Typ, Akne und
Hirsutismus. In Verbindung mit anderen hormonalen Substanzen, wie einem Östrogen,
Testosteron bzw. einem starken Androgen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
geeignet als Kontrazeptiva für die Frau bzw. für den Mann. Im letzteren Fall wird die
Wirkung von Testosteron in der Prostata durch Hemmung der 5α-Reduktase
abgeschwächt, während die gestagene Aktivität die Wirkung in der männlichen Gonade,
das heißt die Hemmung der Spermatogenese, verstärkt.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für die weibliche Kontrazeption
eingesetzt, können sie allein oder in Verbindung mit einem Estrogen verwendet werden.
Als Estrogene sind grundsätzlich alle estrogenwirksamen Verbindungen geeignet:
Estrogene, die verwendet werden können sind beispielsweise Ethinylestradiol, 17β-
Estradiol sowie dessen Ester, wie Estradiol-3-benzoat, Estradiol-17-valerat, -cypionat,
-undecylat, -enanthat und/oder weitere Estradiolester (US-A-2,611,773, US-A-
2,990,414, US-A-2,054,271, US-A-2,225,419 und US-A-2,156,599) und konjugierte
Estrogene.
Estradiol-, Ethinylestradiol- und Estron-3-sulfamate, beispielsweise Estron-N,N-
dimethylsulfamat, Estron-N,N-diethylsulfamat, Ethinylestradiol-3-N,N-dimethylsulfamat,
Ethinylestradiol-3-N,N-diethylsulfamat, Ethinylestradiol-3-N,N-tetramethylensulfamat,
Estronsulfamat, Estradiol-3-sulfamat, Estradiol-3-N,N-dimethylsulfamat, Estradiol-3-N,N-
diethylsulfamat, Ethinylestradiol-3-sulfamat, die alle Prodrugs der entsprechenden 3-
Hydroxyverbindungen darstellen (W. Elger et al., in J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,
Vol. 55, No. 3/4, 395-403, 1995; DE 44 29 398 A1 and DE 44 29 397 A1), können
ebenso erfindungsgemäß verwendet werden.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für die männliche Kontrazeption
eingesetzt, können sie allein oder in Verbindung mit einem Androgen, wie zum Beispiel
Testosteron und Testosteronestern, verwendet werden.
In den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 sind beispielhafte Daten zur 5α-Reduktase-
Typ2-Aktivität in Genitalhaut-Homogenaten und In vivo-Daten zur gestagenen Aktivität
aufgeführt.
Progesteron-Rezeptor-Bindung an Uterus-Cytosol, Kaninchen, geprimt
Tracer: 3H-ORG 2058/Inkubationsbedingungen 0-4°C; 18 h
Referenzsubstanz: Progesteron = 100%
Tracer: 3H-ORG 2058/Inkubationsbedingungen 0-4°C; 18 h
Referenzsubstanz: Progesteron = 100%
Die in Tabelle 1 und 2 aufgeführten Daten belegen das Wirkprofil mit Hybridcharakter
der erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Inhibitoren der 5α-Reduktase und als
Gestagene wirken.
Die erfindungsgemäßen 17-Methylensteroide der allgemeinen Formel I sind aus
Verbindungen der allgemeinen Formel II (K. Ponsold et al., Pharmazie 33, 792 (1978)
und der allgemeinen Formel V zugänglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden aus den entsprechenden 17α-
Epoxyverbindungen (G. Drefahl etal., Ber. 98, 604 (1965)) durch Umsetzung mit einem
Halogenid, wie beispielsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder
Pseudohalogenid, wie beispielsweise Rhodanwasserstoff oder Stickstoffwasserstoff, in
einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise DMSO oder DMPU, erhalten.
Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin oder
Triethylamin, mit einem Säurechlorid, vorzugsweise Thionylchlorid oder
Phosphoroxychlorid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,
diese in an sich bekannter Weise einer Epoxidierung mit H2O2/NaOH in einem Alkohol,
vorzugsweise Methanol oder Ethanol, unterwirft, das resultierenden 4,5-Epoxid mit
Nukleophilen, wie Halogenid, wie beispielsweise Chlorwasserstoff oder
Bromwasserstoff, oder Pseudohalogenid, wie beispielsweise Rhodanwasserstoff oder
Stickstoffwasserstoff, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise
DMSO oder DMPU, Dioxan oder Aceton, zu Halogen- bzw. Pseudohalogenhydrinen
öffnet und diese dann unter katalytischer Vermittlung durch Mineralsäure, Carbonsäure
oder Sulfonsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in
einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV dehydratisiert
worin R4 für ein Halogenatom oder Pseudohalogen steht, wobei R10 die vorstehend
gegebene Bedeutung aufweist und R20 eine C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe,
ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen bedeutet.
Es werden weiterhin 17-Methylensteroide der allgemeinen Formel I erhalten, indem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel V in einem aprotischen Lösungsmittel,
vorzugsweise in Pyridin oder Triethylamin, mit einem Säurechlorid, vorzugsweise
Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
umsetzt,
diese in an sich bekannter Weise einer Epoxidierung mit H2O2/NaOH in einem Alkohol,
vorzugsweise Methanol oder Ethanol, unterwirft, das resultierende 4,5-Epoxid mit einem
Nukleophil, wie einem Halogenid, wie beispielsweise Chlorwasserstoff oder
Bromwasserstoff, oder Pseudohalogenid, wie beispielsweise Rhodanwasserstoff oder
Stickstoffwasserstoff, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise
DMSO oder DMPU, Dioxan oder Aceton, zu einem Halogen- bzw. Pseudohalogenhydrin
öffnet und dieses dann unter katalytischer Vermittlung durch Mineralsäure, Carbonsäure
oder Sulfonsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in
einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel VII dehydratisiert.
Schließlich können weitere 17-Methylensteroide der allgemeinen Formel I erhalten
werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln III und VI
in an sich bekannter Weise (M. Haase-Held. M. Mattis u. J. Mann, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1, 2999, 1992) mit NalO4/KMnO4 in Alkoholen, vorzugsweise in t-BuOH zu den
3,5-Seco-Ketosäuren umsetzt, diese mit Ac2O/AcCl in die ungesättigten Lactone
überführt und diese mit n-BuLi/CH3CN in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran (THF), zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX
umsetzt.
E-17-Chlormethylen-estr-4-en-3-on kann auch durch WITTIG-Reaktion mit
Chlormethyltriphenylphosphoniumchlorid (S. Miyano et al., J. C. S. Chem. Comm., 446
(1978) hergestellt werden. Die isomeren 17-Cyanomethylen-estr-4-en-3-one können
auch durch Carbonylolefinierung nach HORNER mit Cyanomethylendiethylphosphonat
oder durch PETERSON-Olefinierung mit Trimethylsilylacetonitril erhalten werden (EP-A-
0 077 040 bzw. I. Ojima et al., Tetrahedron Lett. 46 (1974) 4005-4008).
Z-20-Cyano-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on wird durch PO-aktivierte
Carbonylaktivierung mit 2-Diethylphosphonopropionitril synthetisiert (R. W. Freerksen et
al., Journal American Chemical Society (1977) 1536).
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispielen näher erläutert.
9,74 mmol (3,28 g) 17β-(1')-Chlorethyl-17-hydroxy-estr-4-en-3-on (siehe Verbindungen
der allgemeinen Formel V) werden in 34 ml Pyridin gelöst. Unter leichter Kühlung
werden unter Rühren 12,66 mmol (0,92 ml) Thionylchlorid zugetropft. Unter Schutzgas
(Argon) wird ca. 1 Stunde gerührt und die Reaktionslösung anschließend in eisgekühlte,
verdünnte Salzsäure vom pH = 3-4 gegeben. Das klebrige Fällungsprodukt wird mit
Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten, neutralgewaschenen Extrakte mit
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das anfallende Festprodukt wird durch
Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Toluen/Essigester = 95/5) und gegebenenfalls
Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 0,6 g eines festen Produktes.
Fp = 138-141°C; [α]D 20 = +104° (CHCl3)
Fp = 138-141°C; [α]D 20 = +104° (CHCl3)
2,80 mmol (894 mg) Z-17-(1')-Chlorethyliden-estr-4-en-3-on werden in einer Mischung
von 9 ml Methanol und 7,3 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zur
gekühlten Lösung werden nacheinander unter Rühren und Schutzgas (Argon) 6,31 mmol
(0,63 ml) Wasserstoffperoxid (30%-ig) und 1,26 mmol (0,3 ml) Natronlauge (c = 4 mol/l)
getropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Temperatur langsam auf
Raumtemperatur gesteigert. Nach ca. 1,5 Stunden Reaktionszeit wird die Mischung auf
Eiswasser gegeben und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 926 mg eines hellgelben
Feststoffes.
1H-NMR/δ (CDCl3/ppm) 0,94 (18-H), 1,99 (21-H), 3,04 (4-H)
1H-NMR/δ (CDCl3/ppm) 0,94 (18-H), 1,99 (21-H), 3,04 (4-H)
2,71 mmol (896 mg) Z-17-(1')-Chlorethyliden-4ξ,5ξ-epoxy-estran-3-on werden in 25 ml
1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) gelöst und langsam 26,54 mmol (2,2 ml)
Salzsäure (37%-ig) zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren unter Schutzgas (Argon) wird
die Reaktionslösung auf eisgekühlte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung
gegeben, die Fällung abgesaugt und schließlich im Exsikkator mit Kaliumhydroxid
getrocknet. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent Toluen/Essigester =
99/1) und anschließende Umkristallisation aus Methanol/Aceton erhält man 353 mg
festes Produkt.
Fp = 182-185°C; [α]D 20 = +137° (CHCl3)
Fp = 182-185°C; [α]D 20 = +137° (CHCl3)
Ausgehend vom 17β-(1')-Bromethyl-17-hydroxy-estr-4-en-3-on (siehe Verbindungen der
allgemeinen Formel V) wird analog zum 17β-(1')-Chlorethyl-estr-4-en-3-on Z-17-(1')-
Bromethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on erhalten.
Fp = 164-173°C; [α]D 20 = +138° (CHCl3)
Fp = 164-173°C; [α]D 20 = +138° (CHCl3)
18,27 mmol (5,9 g) 17α-Chlormethyl-17-hydroxy-estr-4-en-3-on werden in 60 ml Pyridin
gelöst. Unter leichter Kühlung werden unter Rühren 21,9 mmol (1,56 ml) Thionylchlorid
zugetropft. Unter Schutzgas (Argon) wird ca. 1 Stunde gerührt und die Reaktionslösung
anschließend in eisgekühlte, verdünnte Salzsäure vom pH = 3-4 gegeben. Das klebrige
Fällungsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten,
neutralgewaschenen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
anfallende Festprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: n-
Hexan/Essigester = 85/15) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 1,6 g
Produkt.
Fp = 143-146°C; [α]D 20 = +20° (CHCl3)
Fp = 143-146°C; [α]D 20 = +20° (CHCl3)
3,93 mmol (1,2 g) E-17-Chlormethylen-estr-4-en-3-on werden in einer Mischung von 12 ml
Methanol und 10 ml Methylenchlorid unter Schutzgas (Argon) gelöst und auf 0°C
abgekühlt. Zur gekühlten Lösung werden nacheinander unter Rühren 9,2 mmol (0,94 ml)
Wasserstoffperoxid (30%-ig) und 1,65 mmol (0,4 ml) Natronlauge (c = 4 mol/l) zugetropft.
Nach beendetem Zutropfen wird die Temperatur langsam auf Raumtemperatur
gesteigert. Nach ca. 1,5 Stunden Reaktionszeit wird die Mischung auf Eiswasser
gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,1 g eines weißen, klebrigen
Schaums.
1H-NMR/δ (CDCl3/ppm) 0,87 (18-H), 3,04 (4-H), 5,70 (20-H)
1H-NMR/δ (CDCl3/ppm) 0,87 (18-H), 3,04 (4-H), 5,70 (20-H)
3,42 mmol (1,1 g) E-17-Chlormethylen-4ξ,5ξ-epoxy-estran-3-on werden in 26 ml DMPU
gelöst und langsam 33 mmol (2,74 ml) Salzsäure (37%-ig) zugetropft. Nach 1 Stunde
wird die Reaktionslösung auf eisgekühlte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung
gegeben, die Fällung abgesaugt und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 760 mg weiße Kristalle.
Fp = 182-194°C; [α]D 20 = +63° (CHCl3)
Fp = 182-194°C; [α]D 20 = +63° (CHCl3)
Ausgehend vom E-17-Brommethyl-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on (siehe Verbindungen der
allgemeinen Formel II) wird analog zum 17α-Chlormethyl-17-hydroxy-estr-4-en-3-on E-
17-Brommethylen-4-chlor-estr-4-en-3-on erhalten.
Fp = 169-176°C; [α]D 20 = +45° (CHCl3)
Fp = 169-176°C; [α]D 20 = +45° (CHCl3)
Claims (10)
1. 17-Methylensteroide der allgemeinen Formel I
worin
R4 für ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen steht,
R10 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C-1-4-Alkyl gruppe steht,
R20 und R20a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe darstellen oder einer der Reste R20 und R20a ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder ver zweigte C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe bedeutet und der andere Rest ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen bedeutet.
worin
R4 für ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen steht,
R10 für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C-1-4-Alkyl gruppe steht,
R20 und R20a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe darstellen oder einer der Reste R20 und R20a ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder ver zweigte C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4-alkylgruppe bedeutet und der andere Rest ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen bedeutet.
2. 17-Methylensteroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 für ein
Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe steht.
3. 17-Methylensteroide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß einer
der Reste R20 und R20a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
der andere Rest ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Azido-, Cyano- oder Rho
danogruppe oder Hydroxymethyl bedeutet.
4. 17-Methylensteroide nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R10
für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
5. 17-Methylensteroide nach Anspruch 1, nämlich
- 1. E-17-Chlormethylen-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 2. E-17-Cyanomethylen-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 3. Z-17-Cyanomethylen-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 4. Z-17-(1')-Cyanoethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 5. Z-17-Ethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 6. E-17-Ethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 7. E-17-Brommethylen-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 8. Z-17-Chlorethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 9. Z-17-Bromethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on,
- 10. E-17-Chlormethylen-4-cyano-androst-4-en-3-on,
- 11. E-17-Chlormethylen-4-chlor-androst-4-en-3-on,
- 12. E-17-(2')-Hydroxyethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on und
- 13. Z-17-(2')-Hydroxyethyliden-4-chlor-estr-4-en-3-on.
6. Verfahren zur Herstellung von 17-Methylensteroiden nach Anspruch 1, worin R20a
ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin
dung der allgemeinen Formel II,
in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Säurechlorid zu einem 17- Methylensteroid der allgemeinen Formel III umsetzt,
mit H2O2/NaOH das 4,5-Epoxid generiert, dieses dann mit einem nukleophilen Reagenz, das sich von einem Halogenatom bzw. Pseudohalogen ableitet, in ei nem dipolaren aprotischen Lösungsmittel zu einem Halogen- bzw. Pseudohalo genhydrin öffnet und gegebenenfalls mit Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfon säure in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel unter Dehydratisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, worin
R4 für ein Halogenatom oder Pseudohalogen steht, wobei R10 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweist und R20 eine C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4- alkylgruppe, ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen bedeutet.
in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Säurechlorid zu einem 17- Methylensteroid der allgemeinen Formel III umsetzt,
mit H2O2/NaOH das 4,5-Epoxid generiert, dieses dann mit einem nukleophilen Reagenz, das sich von einem Halogenatom bzw. Pseudohalogen ableitet, in ei nem dipolaren aprotischen Lösungsmittel zu einem Halogen- bzw. Pseudohalo genhydrin öffnet und gegebenenfalls mit Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfon säure in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel unter Dehydratisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, worin
R4 für ein Halogenatom oder Pseudohalogen steht, wobei R10 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweist und R20 eine C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1-4- alkylgruppe, ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung von 17-Methylensteroiden nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
mit einem Säurechlorid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Methylenste roid der allgemeinen Formel VI umsetzt,
mit H2O2/NaOH das 4,5-Epoxid generiert, dieses dann mit einem nukleophilen Reagenz, das sich von einem Halogenatom bzw. Pseudohalogen ableitet, in ei nem dipolaren aprotischen Lösungsmittel zu einem Halogen- bzw. Pseudohalo genhydrin öffnet und gegebenenfalls mit Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfon säure in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel unter Dehydratisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt,
worin R4 für ein Halogenatom oder Pseudohalogen steht, wobei R10 die in An spruch 1 gegebene Bedeutung aufweist und R20 eine C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1- 4-alkylgruppe bedeutet und R20a ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen, bedeutet.
mit einem Säurechlorid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Methylenste roid der allgemeinen Formel VI umsetzt,
mit H2O2/NaOH das 4,5-Epoxid generiert, dieses dann mit einem nukleophilen Reagenz, das sich von einem Halogenatom bzw. Pseudohalogen ableitet, in ei nem dipolaren aprotischen Lösungsmittel zu einem Halogen- bzw. Pseudohalo genhydrin öffnet und gegebenenfalls mit Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfon säure in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel unter Dehydratisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt,
worin R4 für ein Halogenatom oder Pseudohalogen steht, wobei R10 die in An spruch 1 gegebene Bedeutung aufweist und R20 eine C1-4-Alkyl- oder Hydroxy-C1- 4-alkylgruppe bedeutet und R20a ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen, bedeutet.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen die mindestens ein 17-Methylensteroid
nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 enthalten, gegebenenfalls zusammen mit pharma
zeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
9. 17-Methylensteroide nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Anwendung als thera
peutische Wirkstoffe.
10. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung
von Prostataerkrankungen, Alopecie vom männlichen Typ, Akne und Hirsutismus,
zur Kontrazeption bei Mann und Frau und/oder zur Inhibition der 5α-Reduktase.
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