DE10038700A1 - Autologe Bindegewebe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Autologe Bindegewebe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft autologe Bindegewebe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Stabilisierung und ihre Verwendung als Transplantate. Die Herstellung der Gewebe erfolgt durch Isolation geeigneter Bindegewebszellen, wie Knorpel-, Perichondrium- und/oder Periostzellen sowie der entsprechenden Vorläuferzellen, ihre Vermehrung in vitro (Tissue engineering), Einbettung in eine dreidimensionale Matrix, Implantation und ihre Stimulation durch Corticosteroide. Die erfindungsgemäßen Gewebe eignen sich zur Verwendung als Tissue engineering-Transplantate, insbesondere als Knorpel- und Knochengewebe.
Description
Die Erfindung betrifft autologe Bindegewebe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre
Stabilisierung und ihre Verwendung als Transplantate. Die Herstellung der Gewebe erfolgt
durch Isolation geeigneter Bindegewebszellen, wie Knorpel-, Perichondrium- und/oder
Periostzellen sowie der entsprechenden Vorläuferzellen, ihre Vermehrung in vitro (Tissue
engineering), Einbettung in eine dreidimensionale Matrix, Implantation und ihre Stimulation
durch Corticosteroide. Die erfindungsgemäßen Gewebe eignen sich zur Verwendung als
Tissue engineering-Transplantate, insbesondere als Knorpel- und Knochengewebe.
Durch operative Rekonstruktion angeborener, traumatologischer und tumorchirurgischer
Gewebedefekte entsteht in der plastisch-rekonstruktiven Kopf-Halschirurgie klassischerweise
ein hoher Bedarf an verschiedensten Gewebeersatzmaterialien. Zur Wiederherstellung von
Form und Funktion werden insbesondere Stützmaterialien wie Knorpel- und Knochengewebe
benötigt. Im Kopf-Hals-Bereich findet man eine Vielzahl komplex geformter Strukturen, wie
beispielsweise das äußere Ohr, die Trachea und den Oberkiefer. Die individuell stark
differierende, komplexe Formgebung dieser Strukturen stellt hohe Anforderungen an das für
eine Rekonstruktion ausgewählte Transplantat. Kleinere Defekte lassen sich problemlos mit
dem zur Verfügung stehenden körpereigenen Knorpelreservoir, unter Umgehung von
Transplantatabstoßungs-Reaktionen, autolog rekonstruieren [Hartig GK, Esclamado RM,
Telian SA (1994) Comparison of the chondrogenic potential of free and vascularisized
perichondrium in the airway, Ann Otol Rhinol Laryngol 103: 9-15; Hammer C, Bujia J,
Immunologie vitaler und konservierter Transplantate, Eur Arch Oto Rhino Laryngol Suppl.I
1992: 326].
Bei der Rekonstruktion größerer Defekte und bei der Rekonstruktion von Knochendefekten
stößt man jedoch schnell an die Grenzen der Verfügbarkeit autologer Knorpelreservoirs.
Ein weiteres Problem neben der Verfügbarkeit stellt die Formung und Stabilität der autolog
entnommenen Knorpeltransplantate dar. Bis heute steht sowohl für die Ohrrekonstruktion
[Nagata S (1994) Modification of the stages in total reconstruction of the Auricle: Part I.
Grafting the three dimensional costal cartilage framework for lobule-type microtia, Plast
Reconstr Surg 93(2): 221-253] als auch für die Trachearekonstruktion [Okumura N,
Teramachi M, Takimoto Y, Nakamura T, Ikada Y, Shimizu Y (1994) Experimental
reconstruction of the intrathoracic trachea using a new prosthesis made from collagen grafted
mesh, ASAIO J 40(3): 834-839] kein den funktionellen und kosmetischen Anforderungen
Rechnung tragendes Rekonstruktionsverfahren zur Verfügung. Auch Knochengewebe ist
nicht in ausreichendem Maße verfügbar. Der ständig mit der Verbesserung operativer
Techniken mitwachsende Bedarf an vitalen, autologen Ersatzmaterialien, bei gleichzeitig
begrenzter Verfügbarkeit, führte zur Intensivierung von Untersuchungen zur in vitro-
Herstellung autologer vitaler Gewebeersatzmaterialien.
Autologer Gewebeersatz kann mit der Methode des Tissue Engineering in ausreichender
Menge hergestellt werden (Patente: DE 43 06 661, DE 44 31 598, US 5891455, US 5932459,
DE 44 31 598,) - die Probleme größerer Gewebsdefekte würden kompensiert. Das Gewebe
dient der Transplantation in entsprechende Defekte.
Bisherige Versuche haben gezeigt, dass unspezifische und spezifische Abstoßungsreaktionen
das Überleben der Transplantate limitiert haben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Herstellung autologer vitaler
Gewebeersatzmaterialien zu verbessern. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass geeignete
Bindegewebszellen, wie Knorpel-, und/oder Perichondrium- und/oder Periostzellen sowie die
entsprechenden Vorläuferzellen isoliert, in vitro vermehrt (Tissue engineering), in eine
dreidimensionale Matrix eingebettet und durch Corticosteroide stimuliert werden. Zum
Wesen der Erfindung gehört die vorübergehende Immunsuppression des Empfängers von
Tissue Engineering-Transplantaten.
Erfindungsgemäß werden Bindegewebszellen, z. B. stimulierte - d. h. im Wachstum, in der
Differenzierung oder der Reifung stimulierte - Chondrozyten isoliert, anschließend vermehrt
und mit biokompatiblen Materialien in die gewünschte Transplantat-Form gebracht. Nach der
Implantation wird das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt, dann erfolgt
eine etwa dreiwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden. Als biokompatible
Materialien finden Fibrinkleber, Alginat, Hyaluronsäure, Agarose u. a. Verwendung,
erfindungsgemäß die Kombinationen Fibrinkleber und Hyaluronsäure sowie Agarose und
Fibrinkleber.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass mit Hilfe einer vorübergehenden
Immunmodulation durch Corticosteroide die das Überleben der Transplantate limitierenden
unspezifischen und spezifischen Abstoßungsreaktionen bei guter Verträglichkeit für den
Empfänger umgangen werden können. Außerdem wird durch die Corticosteroide eine
Reifung und Differenzierung des Transplantats in vivo erzielt (in vivo Tissue Engineering).
Eine zusätzliche Lösung zum Schutz vor Resorption und zur Stabilisierung von
Transplantaten stellt die Verkapselung der autologen Transplantate z. B. mit einer
Polyelektrolytmembran dar [Haisch A, Groeger A, Radke C, Ebmeyer J, Sudhoff H, Grasnick
G, Jahnke V, Burmester G R, Sittinger M(2000) Macroencapsulation of human cartilage
implants: pilot study with polyelectrolyte complex membrane encapsulation Biomaterials
21(2000) 1561-1566].
Die Einkapselung heterologer Transplantate mittels gezüchteter Knorpelgewebe ist von
Vacanti bereits beschrieben worden (US 5741685); diese Erfindung löst jedoch nicht das
Problem der Stabilität des gezüchteten Knorpels selbst.
Die erfindungsgemäße Vorgehensweise erlaubt die Herstellung autologer Knorpel- und
Knochengewebe, insbesondere plastische Rekonstruktionen und Ersatz bei traumatischen
Läsionen (z. B. Ohr, Nase, Trachea, Oesophagus).
Die Merkmale der Erfindung gehen außer aus den Ansprüchen auch aus der Beschreibung
hervor, wobei die einzelnen Merkmale jeweils für sich allein oder zu mehreren in Form von
Kombinationen vorteilhafte schutzfähige Ausführungen darstellen, für die mit dieser Schrift
Schutz beantragt wird. Die Kombination besteht aus bekannten Elementen (Tissue
Engineering-Transplantate, Bindegewebszellen und ihre Vermehrung) und aus neuen
(Corticosteroide als Mittel zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen oder infiltrativer,
inflammatorischer Reaktionen bei autologen Transplantaten und Corticosteroide als
Wachstums- und Differenzierungsstimulus), die sich gegenseitig beeinflussen und in ihrer
neuen Gesamtwirkung einen Gebrauchsvorteil (synergistischen Effekt) und den erstrebten
Erfolg ergeben, der darin liegt, dass nunmehr, bei guter Verträglichkeit für den Empfänger,
ein Weg zur Verringerung unspezifischer und spezifischer Abstoßungsreaktionen, die das
Überleben der Transplantate limitiert haben, aufgezeigt wird.
Ein weiteres Kombinationsmerkmal besteht darin, dass die biokompatiblen Materialien in
neuen Kombinationen - Fibrinkleber und Hyaluronsäure sowie Agarose und Fibrinkleber -
Verwendung finden.
Mit dieser Anmeldung werden autologe Bindegewebe beansprucht, die dadurch herstellbar
sind, dass geeignete Bindegewebszellen isoliert, in vitro vermehrt (Tissue engineering), in
eine dreidimensionale Matrix eingebettet, dann implantiert und durch Corticosteroide
stimuliert werden. Die Corticosteroid stimulierten Bindegewebszellen werden in Gestalt von
Knorpel-, und/oder Perichondrium- und/oder Periostzellen und/oder ihren entsprechenden
Vorläuferzellen isoliert. Autologe Bindegewebe der genannten Art sind z. B. dadurch
herstellbar, dass stimulierte Chondrozyten isoliert, anschließend vermehrt und mit
biokompatiblen Materialien in die in die gewünschte Transplantat-Form gebracht werden,
nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt wird und
dann eine mehrwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden erfolgt.
Außerdem wird durch die Corticosteroide eine Reifung und Differenzierung des Transplantats
in vivo erzielt (in vivo Tissue Engineering).
Eine zusätzliche Lösung zum Schutz vor Resorption und zur Stabilisierung von
Transplantaten stellt die Verkapselung der autologen Transplantate z. B. mit einer
Polyelektrolytmembran dar.
Zur immunologischen Abschirmung bzw. Stabilisierung von autologen und allogenen Tissue
Engineering-Transplantaten werden vorübergehend - etwa drei Wochen lang - Corticosteroide
in antiphlogistischer Dosierung verabreicht. Die Gabe der Corticosteroide erfolgt z. B.
- - täglich intramuskulär
- - einmalig intramuskulär als Langzeitdepot
- - täglich intravenös oder
- - täglich oral
Zur immunologischen Abschirmung von autologen und allogenen Tissue Engineering-
Transplantaten erfolgt die vorübergehende einmalige oder etwa drei Wochen lange
(Perfusionssystem) lokale Gabe von Corticosteroiden in antiphlogistischer Dosierung in das
Transplantat-Bett.
Die erfindungsgemäße Herstellung von Knochengewebe aus Corticosteroid stimulierten
Chondrozyten, Perichondrium-, Periostzellen sowie der entsprechenden Vorläuferzellen
beruht z. B. darauf, dass die Stimulation der entsprechenden Bindegewebszellen
- - vor der Implantation in vitro erfolgt; dazu werden die Corticoide dem Zell-Wachstums- Medium in entsprechender Dosierung zugesetzt
- - nach der Implantation in vivo erfolgt; die Corticoide werden dem Empfänger des Transplantats appliziert; dabei erfolgt die Applikation als Langzeitdepot intramuskulär, täglich intramuskulär, täglich intravenös oder täglich oral.
Die Herstellung von Transplantaten wird mittels einer dreidimensionalen Form aus einem
bioresorbierbaren Material vorgenommen oder in Form einer Suspension zum Einbringen
(z. B. Injektion) in entsprechende Defekte.
Bei der Einkapselung autologer Tissue Engineering-Transplantate zum Zwecke
biomechanischen Schutzes und mechanischer immunologischer Abschirmung/Abgrenzung
und Matrixakkumulation handelt es sich hinsichtlich der Abgrenzung von Transplantaten um
Hydrogele, Hyaluronsäure, Agarose, Alginat, Fibrinkleber o. ä.. Dabei kann die
Kapsel/Abgrenzung des Transplantats aus einer oder mehreren Zell-Lagen aus
Bindegewebszellen (z. B. Fibroblasten) oder deren Vorläuferzellen bestehen, oder es handelt
sich um eine Membran aus Kollagen, Chitosan, Proteoglykanen oder Hyaluronsäure (oder um
Gemische davon). Sowohl in das Transplantat als auch in die Matrix lassen sich
antientzündliche und antiangiogenetische Faktoren einbringen.
Als antientzündlicher Faktor wird insbesondere BMP-7 (BMP - bone morphogenetic protein)
in das Transplantat oder in die Kapsel gebracht.
Anstelle der Corticosteroide finden auch Cyclosporine oder Inhibitoren inflammatorischer
Zytokine Verwendung.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, ohne sie auf
diese Beispiele zu beschränken.
Aus Knorpelgewebe z. B. des Ohres oder der Nasenscheidewand werden die Knorpelzellen
mittels eines Enzymmixes aus Collagenasen und Hyaluronidase isoliert. Die anschließende
Vermehrung der Zellen findet in Zellkulturflaschen statt. Als Medium dient z. B. RPMI
(handelsübliches Zellkulturmedium), das neben anderen Zusätzen das Serum der Tierspezies
bzw. des Menschen enthält, für den das werdende Transplantat hergestellt wird. Sind
genügend Zellen gezüchtet, werden diese mit einer Reihe von biokompatiblen Materialien wie
Fibrinkleber, Alginat, Hyaluronsäure [Lindenhayn K, Spitzer R, Heilmann HH, Perka C,
Pommering K, Mennicke K, Sittinger M (1999) Retention of hyaluronic acid in alginate
beads: aspects for in vitro cartilage engineering J Biomed Mat. Res. 44: 149-155] Agarose
[Verbruggen G, Veys EM, Wieme N, Malfait AM, Gijselbrecht L, Nimmegeers J, Almquist
KF, Broddelez C (1990) The synthesis and immobilisation of cartilage-specific proteoglycan
by human chondrocytes in different concentrations of agarose. Clin Exp Rheumatol 8: 371-378]
u. a. in Suspension gebracht und in die gewünschte dreidimensionale Rohform eines
bioresorbierbaren (z. B. PLA - Polylactid) Materials z. B. eines Stützmaterials (Wolle, Vlies,
Gitter, Schalen) überführt.
Nach Implantation des Transplantates in den Empfänger erfolgt die einmalige lokale Gabe
eines Corticoids in das Transplantat-Bett und anschließend die vorübergehende (ca. 3
Wochen) systemische Applikation von Corticosteroiden. Die systemische Gabe erfolgt
entsprechend der Biorhythmik des endogenen Cortisols. Zur Verhinderung der
Nebennierenrinden-Insuffizienz wird die Höhe der Dosis mit den Tagen verringert.
Wie Beispiel 0, jedoch mit Knorpel- und Perichondriumzellen anstelle von Chondrozyten
sowie Fibrinkleber und Hyaluronsäure als biokompatibles Material.
Wie Beispiel 0, jedoch mit Perichondrium- und/oder Periostzellen sowie Fibrinkleber und
Agarose als biokompatibles Material.
Wie Beispiel 0, jedoch mit Knorpel-, Perichondriumzellen und/oder ihren entsprechenden
Vorläuferzellen sowie Fibrinkleber und Agarose als biokompatibles Material.
Wie Beispiel 0, jedoch mit Fibrozyten und/oder Fibroblasten.
Claims (23)
1. Autologe Bindegewebe, herstellbar aus isolierten Corticosteroid stimulierten
Bindegewebszellen.
2. Autologe Bindegewebe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulation
der Bindegewebszellen in vitro erfolgt.
3. Autologe Bindegewebe nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als
Corticosteroid-stimulierte Bindegewebszellen in Gestalt von Chondrozyten, Knorpel-,
und/oder Perichondrium- und/oder Periostzellen und/oder ihren entsprechenden
Vorläuferzellen isoliert werden.
4. Autologe Bindegewebe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
die Stimulation in einem Zellwachstumsmedium erfolgt.
5. Autologe Bindegewebe nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
die stimulierten Bindegewebszellen in eine dreidimensionale Matrix eingebettet werden.
6. Autologe Bindegewebe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
die Stimulation in einer dreidimensionalen Matrix erfolgt.
7. Autologe Bindegewebe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
die Stimulation im Transplantatbett erfolgt.
8. Autologe Bindegewebe nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
die Stimulation der entsprechenden Bindegewebszellen nach Implantation in vivo erfolgt.
9. Autologe Bindegewebe nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation
als Langzeitdepot intramuskulär, täglich intramuskulär, täglich intravenös oder täglich
oral erfolgt.
10. Verfahren zur Herstellung autologer Bindegewebe bestehend aus folgenden Schritten:
- - Isolierung von geeigneten Bindegewebszellen
- - Vermehrung der Bindegewebszellen in vitro (Tissue Engineering)
- - Einbetten in eine dreidimensionale Matrix
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Bindegewebszellen
Chondrozyten und/oder Perichondrium- und/oder Periostzellen und/oder die
entsprechenden Vorläuferzellen eingesetzt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulation in
einem Zellwachstumsmedium erfolgt.
13. Verfahren nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulation
zusätzlich im Transplantatbett erfolgt.
14. Verfahren nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulation der
entsprechenden Bindegewebszellen nach Implantation zusätzlich in vivo erfolgt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Applikation als
Langzeitdepot intramuskulär, täglich intramuskulär, täglich intravenös oder täglich oral
erfolgt.
16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es eine dreidimensionale
Form aus einem bioresorbierbaren Material enthält.
17. Verfahren nach Anspruch 10 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass es von einer Kapsel
umgeben ist.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel aus Hydrogele,
Hyaluronsäure, Agarose, Alginat oder Fibrinkleber besteht.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das die Kapsel des
Transplantats aus einer oder mehrerer Zell-Lagen aus Bindegewebszellen, deren
Vorläuferzellen oder Polyelektrolytkomplexmembranen besteht.
20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Kapsel um
eine Membran aus Kollagen, Chitosan, Proteoglykane oder Hyaluronsäure oder Gemische
davon handelt.
21. Verfahren nach Ansprüchen 10, wobei sowohl in das Transplantat als auch in die Matrix
antientzündliche und antiangiogenetische Faktoren eingebracht werden.
22. Verfahren nach Anspruch 17 und 21, wobei BMP-7 als antientzündlicher Faktor ins
Transplantat oder in die Kapsel gebracht wird.
23. Verwendung der autologen Bindegewebe nach den Ansprüchen 1 bis 9 als Transplantate.
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