DE10024247A1 - Probenträger und System zum Auslesen von Bildinformation von dem Probenträger - Google Patents
Probenträger und System zum Auslesen von Bildinformation von dem ProbenträgerInfo
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Abstract
Ein Probenhalter für biologische Analysen enthält mehrere unterschiedliche bekannte, spezifische Bindesubstanzen, die an vorbestimmten Positionen auf einem Substrat (2A, 2B) angeordnet sind. Die spezifischen Bindesubstanzen befinden sich auf mehreren Flächen, die von dem Substrat (2A, 2B) bereitgestellt werden, und die in Dickenrichtung des Substrats angeordnet sind.
Description
Die Erfindung betrifft einen Probenträger zur Verwendung bei der DNA-
Analyse, der immunologischen Analyse und dergleichen, ferner ein
System zum Auslesen von Bildinformation von einem solchen Proben
träger.
Das Geningenieurwesen hat in jüngster Zeit einen rapiden Aufschwung
erfahren, das Humangenom-Projekt zum Dekodieren der Basissequenz
menschlicher Genome, deren Anzahl sich auf bis zu 100.000 beläuft,
macht Fortschritte.
Außerdem wurden bei Diagnosen und Studien Enzymimmunoassay,
Fluoreszenz-Antikörpermethoden und dergleichen unter Einsatz von
Antigen-Antikörper-Reaktionen verwendet, und derzeit werden Unter
suchungen angestellt, die DNAs aufzufinden, die Einfluß auf Erbkrank
heiten haben. In dieser Situation gewinnt die sogenannte Mikroarray-
Methode zunehmende Bedeutung.
Bei der Mikroarray-Methode wird auf einem Mikroarray-Chip (auch als
DNA-Chip bezeichnet) eine Mehrzahl bekannter komplementärer DNAs
(im folgenden auch mit cDNA abgekürzt) (ein Beispiel für spezielle
Bindesubstanzen) in Matrixform auf einem Substrat, beispielsweise einem
Membranfilter oder einem Objektträgerglas, in hoher Dichte angeordnet,
und DNAs (als Beispiel für Substanzen, die einem Organismus entstam
men), die Zellen einer normalen Person A entnommen und mit einem
Fluoreszenz-Farbstoff a markiert sind, und DNAs aus Zellen einer an
einer Erbkrankheit leidenden Person B, markiert mit einem Fluoreszenz-
Farbstoff b, werden auf den Mikroarray-Chip mit Hilfe von Pipetten
oder ähnlichem getropft, um dadurch die DNAs der Proben mit den
cDNAs auf dem Mikroarray-Chip zu hybridisieren. Anschließend werden
Anregungslichtstrahlbündel, die die Fluoreszenz-Farbstoffe a und b anre
gen, auf die cDNAs projiziert, damit die Anregungslichtstrahlen den
Mikroarray-Chip abtasten und von jeder der cDNAs emittierte Fluores
zenz von einem Photodetektor erfaßt wird. Dann werden diejenigen
cDNAs, mit denen die DNAs jeder Probe hybridisiert sind, auf der
Grundlage dieses Erfassungsergebnisses festgestellt, und die cDNAs, mit
denen die DNAs der Normalperson A hybridisiert sind, werden vergli
chen mit denjenigen, die mit den DNAs der erkrankten Person B hybri
disiert sind, wodurch sich unterdrückte oder durch die genetische Krank
heit verlorengegangene DNAs ermitteln lassen.
Bei der Mikroarray-Methode ist es notwendig, den mit den cDNAs in
hoher Dichte überzogenen Mikroarray-Chip präzise zweidimensional
abzutasten. Zu diesem Zweck wurde eine Strahlungsbild-Lesevorrichtung
mit einem derart präzisen Abtastsystem vorgeschlagen, vergleiche die
japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 10(1998)-3134.
Die zu verwendenden Arten von cDNAs machen in einigen Fällen bis zu
mehreren zehn Tausend aus, und in diesem Fall müssen die cDNAs auf
mehrere Substrate verteilt werden. Bei zunehmender Anzahl von Mikro
array-Chips wird allerdings der Austausch der Mikroarray-Chips mühse
lig.
Im Hinblick auf die obigen Anmerkungen ist es Hauptziel der vorliegen
den Erfindung, einen Probenträger anzugeben, auf dem eine erhöhte
Anzahl spezifischer Bindesubstanzen, beispielsweise cDNAs, angeordnet
werden kann; außerdem soll ein System zum Auslesen von Bildinforma
tion von einem Probenträger geschaffen werden.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Probenträger
insbesondere in Form eines Mikroarray-Chips geschaffen, der für biolo
gische Analysen eingesetzt wird. Er enthält mehrere verschiedene be
kannte spezifische Bindesubstanzen, beispielsweise cDNAs, die sich an
vorbestimmten Stellen auf dem Substrat, beispielsweise einem Objekt
trägerglas, befinden. Die Besonderheit des Probenträgers besteht darin,
daß die spezifischen Bindesubstanzen auf einer Mehrzahl von Flächen
angeordnet sind, die durch das Substrat bereitgestellt werden, und die in
Dickenrichtung des Substrats angeordnet sind.
Die mehreren durch das Substrat bereitgestellten Flächen, die in Dicken
richtung des Substrats angeordnet sind, können einander abgewandte
Substratseiten sein, oder sie können durch ein mehrschichtiges Substrat
bereitgestellt werden, gebildet aus einer Mehrzahl von Substraten, die
derart gestapelt und miteinander verbunden sind, daß die Flächen, auf
denen die spezifischen Bindesubstanzen angeordnet sind, im wesentlichen
parallel zueinander verlaufen.
Bevorzugt wird, daß die spezifischen Bindesubstanzen auf den Flächen
an solchen Stellen angeordnet sind, an denen die Bindesubstanzen auf
den jeweiligen Flächen nicht miteinander in Dickenrichtung des Substrats
kollidieren, das heißt, daß sich die Bindesubstanzen auf den einzelnen
Flächen einander in Dickenrichtung des Substrats nicht überlappen.
Das Substrat kann aus irgendeinem Material bestehen, solange die spezi
fischen Bindesubstanzen als Flecken aufgetragen und stabil auf dem
Substrat gehalten werden können, wobei das Substrat optisch für Anre
gungslicht transparent ist, ebenso wie für die Fluoreszenz, die von den
spezifischen Bindesubstanzen emittiert wird, wenn die Substanzen mit
dem Anregungslicht belichtet werden. Beispielsweise kann das Substrat
ein Membranfilter oder ein Objektträgerglas sein. Außerdem kann das
Substrat einer Vorbehandlung unterzogen sein, so daß die spezifischen
Bindesubstanzen stabil auf dem Substrat gehalten werden.
Die spezifischen Bindesubstanzen umfassen Hormone, Tumormarker,
Enzyme, Antikörper, Antigene, Abzyme, weitere Proteine, Nucleinsäu
ren, komplementäre DNAs (hier abgekürzt mit cDNAs), DNAs, RNAs
und dergleichen, und bedeutet solche Substanzen, die eine spezifische
Bindung mit einer aus einem Organismus stammenden Substanz einge
hen. Die Bedeutung des Ausdrucks "bekannt" hängt von der jeweiligen
spezifischen Bindesubstanz ab. Handelt es sich bei dieser Substanz zum
Beispiel um eine Nucleinsäure, so bedeutet "bekannt", daß die Basisse
quenz, die Längen der Basen und dergleichen bekannt sind, handelt es
sich bei der spezifischen Bindesubstanz um Protein, so bedeutet
"bekannt", daß die Zusammensetzung der Aminosäure bekannt ist. Die
spezifischen Bindesubstanzen sind je nach Art in einer jeweiligen Posi
tion angeordnet.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein System zum Aus
lesen von Bildinformation von dem erfindungsgemäßen Probenträger
geschaffen. Das System enthält
einen Probenträger-Halteteil, der einen Probenträger gemäß der Erfin dung hält, auf dem die spezifischen Bindesubstanzen hybridisiert sind mit einer von einem Organismus stammenden Substanz, markiert mit fluo reszierendem Farbstoff,
eine Anregungslichtquelle, die Anregungslicht zum Anregen des fluo reszierenden Farbstoffs emittiert,
eine photoelektrische Ausleseeinrichtung, die auf photoelektrischem Weg Fluoreszenz liest, welche bei Belichtung mit dem Anregungslicht von dem fluoreszierenden Farbstoff emittiert wird,
eine Abtasteinrichtung mit einem optischen Kopf zum Projizieren des Anregungslichts auf den Probenträger sowie zum Lenken von Fluores zenz, die von dem fluoreszierenden Farbstoff emittiert wird und durch die Oberfläche des Probenträgers, auf den das Anregungslicht projiziert wird, läuft, zu der photoelektrischen Ausleseeinrichtung, damit das Anre gungslicht den Probenträger abtastend überstreicht, und
eine Steuerung, die die Anregungslichtquelle, die photoelektrische Aus leseeinrichtung und die Abtasteinrichtung in der Weise steuert, daß von den spezifischen Bindesubstanzen bei Exposition mit dem Anregungslicht emittierte Fluoreszenz für jede der Flächen des Probenträgers detektiert wird.
einen Probenträger-Halteteil, der einen Probenträger gemäß der Erfin dung hält, auf dem die spezifischen Bindesubstanzen hybridisiert sind mit einer von einem Organismus stammenden Substanz, markiert mit fluo reszierendem Farbstoff,
eine Anregungslichtquelle, die Anregungslicht zum Anregen des fluo reszierenden Farbstoffs emittiert,
eine photoelektrische Ausleseeinrichtung, die auf photoelektrischem Weg Fluoreszenz liest, welche bei Belichtung mit dem Anregungslicht von dem fluoreszierenden Farbstoff emittiert wird,
eine Abtasteinrichtung mit einem optischen Kopf zum Projizieren des Anregungslichts auf den Probenträger sowie zum Lenken von Fluores zenz, die von dem fluoreszierenden Farbstoff emittiert wird und durch die Oberfläche des Probenträgers, auf den das Anregungslicht projiziert wird, läuft, zu der photoelektrischen Ausleseeinrichtung, damit das Anre gungslicht den Probenträger abtastend überstreicht, und
eine Steuerung, die die Anregungslichtquelle, die photoelektrische Aus leseeinrichtung und die Abtasteinrichtung in der Weise steuert, daß von den spezifischen Bindesubstanzen bei Exposition mit dem Anregungslicht emittierte Fluoreszenz für jede der Flächen des Probenträgers detektiert wird.
Der Probenträger-Halteteil kann einen Tisch aufweisen, auf dem der
Probenträger plaziert ist. In diesem Fall wird der Probenträger auf dem
Tisch derart plaziert, daß seine eine Seite in Berührung mit dem Tisch
steht. Dementsprechend ist es notwendig, daß der Tisch zumindest für
die Fluoreszenz transparent ist. Wenn der Probenträger-Halteteil die
Form eines Elements hat, welches lediglich die vier Ecken des Proben
trägers abstützt, so braucht der Probenträger-Halteteil nicht transparent
zu sein.
Bei der aus einem Organismus stammenden Substanz kann es sich um
eine aus einer Vielfalt von Substanzen handeln, die aus einem Organis
mus stammen, darunter Hormone, Tumormarker, Enzyme, Proteine,
Antikörper, verschiedene Substanzen wie Antigene, Nucleinsäure,
cDNAs, mRNAs und dergleichen.
Bei dem Anregungslicht handelt es sich um ein Licht, das sich zum
Anregen von fluoreszierendem Farbstoff eignet, einschließlich eines
Laserstrahls.
Als photoelektrische Ausleseeinrichtung läßt sich in geeigneter Weise ein
Photoelektronenvervielfacher, d. i. ein sogenannter Photomultiplier,
einsetzen, der in der Lage ist, mit hoher Empfindlichkeit schwaches
Licht zu detektieren, beispielsweise Fluoreszenz. Allerdings besteht ohne
Beschränkung auf den Photoelektronenvervielfacher auch die Möglich
keit, als photoelektrische Ausleseeinrichtung ein gekühltes CCD-Element
zu verwenden.
Da erfindungsgemäß die spezifischen Bindesubstanzen sich auf einer
Mehrzahl von Flächen befinden, die durch das Substrat gebildet werden
und in dessen Dickenrichtung angeordnet sind, läßt sich eine erhöhte
Anzahl spezifischer Bindesubstanzen auf einem Probenträger anordnen,
und dementsprechend läßt sich die Anzahl verwendeter Probenträger
auch dann verringern, wenn eine große Anzahl spezifischer Bindesub
stanzen eingesetzt wird, was die Frequenz des Austausches der Proben
träger sinken läßt und die Effektivität des Lesevorgangs besser werden
läßt.
Wenn die spezifischen Bindesubstanzen auf einander abgewandten Seiten
eines einzelnen Substrats angeordnet sind, läßt sich der Probenträger mit
geringen Kosten herstellen.
Im folgenden werden Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand der
Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht eines Probenträgers gemäß einer
ersten Ausführungsform der Erfindung,
Fig. 2 eine Querschnittansicht entlang der Linie I-I in Fig. 1
Fig. 3 eine Querschnittansicht eines Probenträgers gemäß einer zweiten
Ausführungsform der Erfindung,
Fig. 4A eine perspektivische Ansicht eines Bildinformations-Auslesesy
stems gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung,
Fig. 4B eine schematische Seitenansicht des Bildinformations-Auslese
systems,
Fig. 5 eine Ansicht zum Veranschaulichen der Arbeitsweise des Bild
informations-Auslesesystems nach der dritten Ausführungsform,
Fig. 6A eine perspektivische Ansicht eines Bildinformations-Auslesesy
stems nach einer vierten Ausführungsform der Erfindung, und
Fig. 6B eine schematische Seitenansicht des Bildinformations-Auslese
systems.
Nach den Fig. 1 und 2 enthält ein Probenträger 1 gemäß einer ersten
Ausführungsform der Erfindung ein Substrat 2 in Form eines Objekt
trägerglases, außerdem eine Mehrzahl unterschiedlicher cDNAs, die in
mehreren Positionen auf einander abgewandten Seiten (der Oberseite und
der Unterseite) des Substrats 2 angeordnet sind. Die Basissequenzen der
cDNAs sind bekannt und entsprechen verschiedenen DNAs. Die Art
jeder cDNA und die Stelle jeder cDNA sind vorab festgelegt.
Wie in Fig. 2 zu sehen ist, sind die cDNAs auf der Oberseite des Sub
strats 2 einerseits und jene auf der Unterseite des Substrats 2 andererseits
so angeordnet, daß sie einander in der Dickenrichtung des Substrats 2
nicht überlappen. Außerdem sind Oberseite und Unterseite des Substrats
2 einer Oberflächenbehandlung unterzogen, so daß die cDNAs an den
Flächen haften und folglich die cDNAs auf der Unterseite des Substrats 2
sich von diesem nicht ablösen können. Die Dicke des Substrats 2 beträgt
etwa 1 mm, jede der cDNAs auf der Oberfläche des Substrats 2 ist ein
Fleck mit einem Durchmesser von 30 bis 100 µm bei Fleck-Intervallen
von etwa 300 µm.
Fig. 3 zeigt einen Probenträger gemäß einer zweiten Ausführungsform
der Erfindung. Der in Fig. 3 dargestellte Probenträger ist mit einem
Substrat ausgestattet, welches aus einem Paar von Substratsegmenten 2A
und 2B gebildet ist, die mit einem dazwischenliegenden Distanzstück 3
miteinander verbunden sind. Die cDNAs sind auf den Oberseiten der
einzelnen Substratsegmente 2A und 2B so angeordnet, daß sie einander
in Dickenrichtung der Segmente 2A und 2B nicht überlappen. Das Di
stanzstück 3 kann entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich über den
gesamten Umfang der Substratsegmente 2A und 2B verlaufen.
Fig. 4A und 4B zeigen ein Bildinformations-Auslesesystem nach
einer dritten Ausführungsform der Erfindung. Das System dient zum
Auslesen von Bildinformation von dem in Fig. 1 gezeigten Probenträger
1. Das Bildinformations-Auslesesystem umfaßt einen transparenten Pro
bentisch 20, auf dem der Probenträger 1, ausgestattet mit einer aus ei
nem Organismus stammenden Substanz, die mit einem fluoreszierenden
Farbstoff markiert wurde, an seinen vier Ecken abgestützt ist, einen
Laser 30, der ein Laserstrahlbündel L mit einem Wellenlängenband
emittiert, bei dem der fluoreszierende Farbstoff angeregt wird, ein Ob
jektiv 31, welches den Laserstrahl L aus dem Laser 30 zu einem dünnen
Laserstrahlbündel zusammenführt, einen Photoelektronenvervielfacher
40, der von den cDNAs bei Belichtung mit dem Laserstrahlbündel L
emittierte Fluoreszenz K1 und K2 auf photoelektrische Weise detektiert
(K1 bedeutet Fluoreszenz, die von den cDNAs auf der Oberseite des
Substrats 2 emittiert wird, und K2 bedeutet Fluoreszenz, die von den
cDNAs auf der unteren Fläche des Substrats 2 emittiert wird), einen
optischen Kopf 50, der den Laserstrahl dazu bringt, auf dem Probenhal
ter 1 auf dem Probentisch 20 aufzutreffen, und der die Fluoreszenz K1
oder K2 zu dem Photoelektronenvervielfacher 40 leitet, ein Laserstrahl-
Sperrfilter 41, das sich in dem optischen Weg zwischen dem optischen
Kopf 50 und dem Photoelektronenvervielfacher 40 befindet, einen Kon
densor 55 zwischen dem Probenhalter 1 und dem Photoelektronenver
vielfacher 40, der mit einem Objektiv 53 ein konfokales optisches Sy
stem bildet, eine Aperturplatte 56 mit einer Apertur 56a, die es ermög
licht, daß auf das Filter 41 nur Licht von dem Bereich des Probenhalters
1 auftrifft, auf den das Laserstrahlbündel L durch das Objektiv 53 kon
vergiert wurde, ein Hauptabtastsystem 60, welches den optischen Kopf
50 in Pfeilrichtung X mit konstanter Geschwindigkeit bewegt, eine Ne
benabtasteinrichtung 80, die den Laser 30, den optischen Kopf 50, den
Kondensor 55, die Aperturplatte 56, das Laserstrahl-Sperrfilter 41 und
den Photoelektronenvervielfacher 40 in Pfeilrichtung Y bewegt (senk
recht zur Pfeilrichtung X), und zwar gemeinsam zusammen, außerdem
einen logarithmischen Verstärker 52, der das Ausgangsdetektorsignal von
dem Photoelektronenvervielfacher 40 logarithmisch verstärkt, und einen
A/D-Umsetzer 43, der das verstärkte Detektorsignal digitalisiert.
Der Laser 30 ist so angeordnet und ausgebildet, daß er den Laserstrahl L
in Pfeilrichtung X emittiert, und der Photoelektronenvervielfacher 40 ist
so angeordnet und ausgebildet, daß er die Fluoreszenz K1 oder K2 er
faßt, die auf ihn in Pfeilrichtung X auftrifft.
Der optische Kopf 50 enthält einen Planspiegel 51, der das dünne Laser
strahlbündel L, das in Pfeilrichtung X läuft, in einer Richtung senkrecht
zu den Oberflächen des Probenträgers 1 reflektiert, einen Spiegel 52 mit
einer Apertur 52a, durch die das von dem Planspiegel 51 reflektierte
Laserstrahlbündel L auf den Probenträger 1 auftrifft, und der die Haupt
bestandteile der Fluoreszenz K1 oder K2, die von der Unterseite des
Probenträgers 1 nach unten emittiert wird, reflektiert, so daß sie auf den
Photoelektronenvervielfacher 40 auftrifft, und das Objektiv 53, welches
die Fluoreszenz K1 oder K2, die von dem Probenträger 1 nach unten als
divergierendes Licht emittiert wird, kollimiert. Der Planspiegel 51, der
Spiegel 52 mit der Apertur 52a und das Objektiv 53 sind zu einer Einheit
integriert. Das Objektiv 53 ist in Dickenrichtung des Probenträgers 1
oder in Pfeilrichtung Z bewegbar, um den Brennpunkt des Objektivs 53
selektiv auf die Oberseite des Substrats 2 oder dessen Unterseite ein
zustellen. Wenn die Fluoreszenz K1 von der Oberseite des Probenträgers
1 zu erfassen ist, wird der Brennpunkt des Objektivs 53 zur Oberseite
des Probenträgers 1 bewegt, und wenn die Fluoreszenz K2 von der
Unterseite des Probenträgers 1 erfaßt werden soll, wird der Brennpunkt
des Objektivs 53 zu der Unterseite des Probenträgers 1 bewegt, so daß
die Fluoreszenz K1 und K2 zu Strahlbündeln etwa gleichen Durchmes
sers kollimiert werden kann.
Das Laserstrahl-Sperrfilter 41 ist ein Filter, das die Fluoreszenz K1 und
K2 durchläßt, allerdings nicht den Laserstrahl L durchläßt, so daß ein
Teil des Laserstrahls L, der von dem Probenträger 1, dem Probentisch
20 und dergleichen gestreut wird, nicht auf den Photoelektronenvervielfa
cher 40 auftreffen kann.
Im folgenden soll die Arbeitsweise des Bildinformations-Auslesesystems
dieser Ausführungsform beschrieben werden.
Die Stellung des Objektivs 53 wird zunächst so eingestellt, daß sein
Brennpunkt auf der Oberseite des Substrats 2 liegt. Dann bewegt die
Hauptabtasteinheit 60 den optischen Kopf 50 mit einer konstanten Ge
schwindigkeit in Pfeilrichtung X. Zu jedem Augenblick während der
Bewegung des optischen Kopfs 50 emittiert der Laser 30 ein Laserstrahl
bündel L in Pfeilrichtung X, und das Objektiv 31 bündelt den Laserstrahl
L zu einem dünnen Laserstrahlbündel. Das dünne Laserstrahlbündel L
gelangt in den optischen Kopf 50. Anschließend wird der Laserstrahl L
von dem Planspiegel 51 nach oben abgelenkt und trifft auf einen kleinen
Flächenbereich auf der Oberseite des Testträgers, und zwar durch die
Apertur 52a des Spiegels 2 und das Objektiv 53 hindurch.
Wenn in dem kleinen, von dem Laserstrahlbündel L belichteten Bereich
sich eine aus einem Organismus stammende Substanz befindet, die mit
einem fluoreszierenden Farbstoff markiert ist, so wird dieser von dem
Laserstrahlbündel L angeregt und emittiert Fluoreszenz K1.
Die die sich in dem Flächenbereich ausbreitende Fluoreszenz K1 und der
Teil der Fluoreszenz K1, der von der Unterseite des Probenträgers 1
nach unten gelangt, werden von dem Objektiv 53 des optischen Kopfs 50
zu einem im wesentlichen parallelen Abwärtsstrahl kollimiert, der auf
den Spiegel 52 auftrifft. Obschon der Teil der Fluoreszenz K1 auf die
Apertur 52a auftrifft und weiter durch die Apertur 52a hindurch nach
unten wandert (der Durchmesser der Apertur 52a ist im Vergleich zum
Strahldurchmesser ausreichend klein), wird der Hauptteil der Fluoreszenz
K1 von dem Spiegel 52 reflektiert und läuft in Pfeilrichtung X, um über
den Kondensor 55, die Apertur 56a der Aperturplatte 56 und das Laser
strahl-Sperrfilter 41 auf den Photoelektronenvervielfacher 40 aufzutref
fen.
Wenngleich ein Teil des auf den Probenträger 1 auftreffenden Laser
strahls L von dem Probenträger 1, dem Probentisch 20 und dergleichen
gestreut wird und in Richtung des Photoelektronenvervielfachers 40 läuft,
wird er an einem Auftreffen auf den Photoelektronenvervielfacher 40
durch das Laserstrahl-Sperrfilter 41 gehindert. Da außerdem der Proben
träger 1 und der Photoelektronenvervielfacher 40 optisch über ein kon
fokales optisches System gekoppelt sind, wird Fluoreszenz von einem
anderen Teil des Probenträgers als dem, der von dem Laserstrahl L
belichtet wird, an einem Auftreffen auf den Photoelektronenvervielfacher
40 gehindert, und auf diese Weise wird die Entstehung einer Verschleie
rung eines Fluoreszenzbildes auch dann vermieden, wenn der von dem
Laserstrahlbündel L belichtete Flächenbereich verschoben oder vergrö
ßert ist.
Die auf den Photoelektronenvervielfacher 40 auftreffende Fluoreszenz K1
wird von dem Photoelektronenvervielfacher 40 photoelektrisch umgesetzt
und als elektrisches Signal ausgelesen. Dieses wird von dem Verstärker
42 verstärkt und von dem A/D-Umsetzer 43 in ein digitales Signal umge
setzt.
Während dieser Schritte wird der optische Kopf 50 in Bewegung entlang
der Pfeilrichtung X durch das Hauptabtastsystem 60 gehalten, und für
jede Hauptabtastposition des Probenhalters 1 wird von dem A/D-Umset
zer 43 ein digitales Signal ausgegeben.
Jedesmal, wenn die Hauptabtastung entlang einer Zeile beendet ist, be
wegt die Nebenabtasteinrichtung 80 den Laser 30, den optischen Kopf
50, das Laserstrahl-Sperrfilter 41 und den Photoelektronenvervielfacher
40 etwas in Y-Richtung (Nebenabtastrichtung), und dann wird der Haupt
abtastvorgang wiederholt. Die Nebenabtastung kann parallel zu der
Hauptabtastung erfolgen.
Auf diese Weise wird die gesamte Fläche der Oberseite des Probenträ
gers 1 von dem Laserstrahlbündel L zweidimensional abgetastet, und
man erhält die Bildinformation, die repräsentativ ist für die Verteilung
der Organismus-Substanzen, die von dem fluoreszierenden Farbstoff
markiert sind und sich auf der Oberseite des Substrats 2 befinden.
Anschließend wird der optische Kopf 50 von der Hauptabtasteinrichtung
60 und der Nebenabtasteinrichtung 80 wieder in die Anfangsposition
zurückgestellt. Dann wird das Objektiv 30 um d0 nach unten bewegt
(Fig. 5), so daß der Brennpunkt des Objektivs 53 sich auf der Unter
seite des Substrats 2 befindet. Dann wird die Fluoreszenz K2, die von
der Unterseite des Probenträgers 1 emittiert wird, erfaßt und in ein
digitales Signal umgesetzt, genauso, wie es oben beschrieben wurde, und
man erhält Bildinformation über die Verteilung der aus dem Organismus
stammenden Substanzen auf der Unterseite des Substrats 2, welche mit
dem fluoreszierenden Farbstoff markiert wurden.
Die Bildinformation über die Verteilung der einem Organismus entstam
menden Substanzen, die mit dem fluoreszierenden Farbstoff markiert
wurden und sich auf der Oberseite und der Unterseite des Substrats 2
befinden, wird auf einem (nicht gezeigten) Monitor angezeigt.
Damit kann mit dem erfindungsgemäßen Bildinformations-Auslesesystem
Bildinformation von einander abgewandten Seiten des Probenträgers 1
der ersten Ausführungsform der Erfindung gelesen werden, wobei sich
cDNAs auf diesen einander abgewandten Seiten des Substrats 2 befinden.
Das Bildinformations-Auslesesystem dieser Ausführungsform läßt sich
dazu verwenden, Bildinformation von dem Probenhalter der zweiten
Ausführungsform der Erfindung gemäß Fig. 3 auszulesen. In diesem
Fall wird das Objektiv 53 so bewegt, daß der Brennpunkt des Objektivs
selektiv zur Oberseite des Substratsegments 2A oder zur Oberseite des
Substratsegments 2B bewegt wird.
Bei dem oben beschriebenen Ausführungsbeispiel wird die von den
cDNAs auf der Oberseite des Substrats 2 emittierte Fluoreszenz K1 und
die von den cDNAs auf der Unterseite des Substrats 2 emittierte Fluores
zenz K2 separat erfaßt, indem der Brennpunkt des ein konfokales opti
sches System bildenden Objektivs 53 bewegt wird; dennoch besteht die
Möglichkeit, die Fluoreszenz K1 und die Fluoreszenz K2 separat dadurch
zu erfassen, daß die Aperturplatte 56 entlang der optischen Achse bewegt
wird, während das Objektiv 53 ortsfest verbleibt. Das heißt: wenn der
Laserstrahl L auf den Probenträger 1 projiziert wird, während der Brenn
punkt des Objektivs 53 auf die Mitte zwischen Oberseite und Unterseite
des Substrats 2 eingestellt ist, so wird die Fluoreszenz K1 von den
cDNAs auf der Oberseite des Substrats 2, und wird die Fluoreszenz K2
von den cDNAs auf der Unterseite des Substrats 2 emittiert. Abhängig
von der Lage der Aperturplatte 56 entlang der optischen Achse kann
entweder nur die Fluoreszenz K1 oder die Fluoreszenz K2 die Apertur
56a in der Aperturplatte 56 durchlaufen.
Fig. 6A und 6B zeigen ein Bildinformations-Auslesesystem nach
einer vierten Ausführungsform der Erfindung, geeignet zum Auslesen
von Bildinformation von dem Probenhalter 1 nach Fig. 1. Das Bild
informations-Auslesesystem dieser Ausführungsform enthält einen Pro
bentisch 20, einen ersten Laser 30A, ein erstes Objektiv 31A, einen
ersten Photoelektronenvervielfacher 40A, einen optischen Kopf 50, ein
Laserstrahl-Sperrfilter 41A, einen ersten Kondensor 55, eine erste Aper
turplatte 56, ein Hauptabtastsystem 60, eine Nebenabtasteinrichtung 80,
einen ersten logarithmischen Verstärker 42A und einen ersten A/D-
Wandler 43A, die im wesentlichen die gleichen Elemente sind wie der
Probentisch 20, der Laser 30, das Objektiv 31, der Photoelektronenver
vielfacher 40, der optische Kopf 50, das Laserstrahl-Sperrfilter 41, der
Kondensor 55, die Aperturplatte 56, das Hauptabtastsystem 60, die
Nebenabtasteinrichtung 80, der logarithmische Verstärker 42 bzw. der
A/D-Umsetzer 43 der dritten Ausführungsform. Das Bildinformations-
Auslesesystem nach dieser Ausführungsform enthält außerdem einen
zweiten Laser 30B, ein zweites Objektiv 31B, einen zweiten Kondensor
55B, eine zweite Aperturplatte 56B, ein zweites Laserstrahl-Sperrfilter
41B, einen zweiten Photoelektronenvervielfacher 40B, einen zweiten
logarithmischen Verstärker 42B, einen zweiten A/D-Umsetzer 43B, einen
Polarisations-Strahlaufspalter 62, der den Laserstrahl L1 von dem ersten
Laser 30A durchläßt und den Laserstrahl L2 von dem zweiten Laser 30B
reflektiert, einen halbversilberten Spiegel 63, der einen Teil der Fluores
zenz K1 und der Fluoreszenz K2 durchläßt, so daß sie auf den ersten
Photoelektronenvervielfacher 40A auftrifft, hingegen den anderen Teil
von der Fluoreszenz K1 und der Fluoreszenz K2 reflektiert, so daß diese
auf den zweiten Photoelektronenvervielfacher 40B auftrifft.
Das erste und das zweite Objektiv 31A und 31B sind miteinander iden
tisch. Der erste und der zweite Laser 30A und 30B sind im Grunde
genommen identisch, nur daß der von dem ersten Laser 30A emittierte
Laserstrahl L1 in vertikaler Richtung gemäß Fig. 6B und der von dem
zweiten Laser 30B emittierte Laserstrahl L2 in einer Richtung senkrecht
zur Zeichnungsebene der Fig. 6B polarisiert ist. Durch diese Ausgestal
tung durchsetzt der Laserstrahl L1 den Polarisations-Strahlaufspalter 62,
der Laserstrahl L2 wird von diesem reflektiert.
Der Abstand d2 zwischen der Strahlaustrittsfläche des zweiten Lasers
30B und dem zweiten Objektiv 31B ist größer eingestellt als der Abstand
d1 zwischen der Strahlaustrittsfläche des ersten Lasers 30A und dem
ersten Objektiv 31A, demzufolge der Durchmesser des Laserstrahls L1
auf der Oberseite des Substrats 2 dem Durchmesser des Laserstrahls L2
auf der Unterseite des Substrats 2 gleicht.
Außerdem ist der Abstand D2 zwischen dem zweiten Kondensor 55B und
der zweiten Aperturplatte 56B größer eingestellt als der Abstand D1
zwischen dem ersten Kondensor 55A und der ersten Aperturplatte 56A.
Bei der vierten Ausführungsform werden die Laserstrahlen L1 und L2
gleichzeitig von dem ersten bzw. zweiten Laser 30A, 30B emittiert, und
die Fluoreszenz K1 und die Fluoreszenz K2, die von der Oberseite bzw.
der Unterseite des Probenhalters 1 emittiert werden, werden gleichzeitig
detektiert. Die Fluoreszenz K1 und die Fluoreszenz K2 von der Ober
seite bzw. der Unterseite des Probenhalters 1 laufen gleichzeitig in Pfeil
richtung X. Die Fluoreszenz K1 und die Fluoreszenz K2, die von der
Oberseite bzw. der Unterseite des Probenhalters 1 emittiert werden,
werden von dem halbversilberten Spiegel 63 in Teile separiert, die zu
dem ersten bzw. dem zweiten Photoelektronenvervielfacher 40A und 40B
laufen. Jeder der Teile beinhaltet sowohl Fluoreszenz K1 als auch Fluo
reszenz K2, und dementsprechend ist der Abstand D2 zwischen dem
zweiten Kondensor 55B und der zweiten Aperturplatte 56B größer einge
stellt als der Abstand D1 zwischen dem ersten Kondensor 55A und der
ersten Aperturplatte 56, so daß nur die Fluoreszenz K1 durch die Öff
nung in der ersten Aperturplatte 56A gelangen kann, und nur die Fluo
reszenz K2 durch die Öffnung in der zweiten Aperturplatte 56B gelangen
kann, demzufolge die Fluoreszenzen K1 und K2 von den Photoelektro
nenvervielfachern 40A bzw. 40B separat erfaßt werden.
Im folgenden wird die Arbeitsweise des Bildinformations-Auslesesystems
nach dieser Ausführungsform beschrieben.
Wenn die Laserstrahlen L1 und L2 auf die Oberseite bzw. die Unterseite
des Probenträgers 1 projiziert werden, werden von der Oberseite und der
Unterseite des Probenträgers 1 Fluoreszenz K1 und Fluoreszenz K2
emittiert, und beide wandern sie gleichzeitig als Lichtbündel in Richtung
des Pfeils X. Das Lichtbündel wird von dem halbversilberten Spiegel 63
in zwei Lichtbündel unterteilt, von denen das eine zu dem ersten Photo
elektronenvervielfacher 40A und das andere zu dem zweiten Photoelek
tronenvervielfacher 40B läuft. Die in dem einen Lichtbündel enthaltene
Fluoreszenz K1 trifft auf den ersten Photoelektronenvervielfacher 40A
über den ersten Kondensor 55A, die erste Aperturplatte 56A und das
erste Laserstrahl-Sperrfilter 41A und wird von dem ersten Photoelek
tronenvervielfacher 40A erfaßt, wohingegen die in dem anderen Licht
strahlbündel enthaltene Fluoreszenz K2 über den zweiten Kondensor
55B, die zweite Aperturplatte 56B und das zweite Laserstrahl-Sperrfilter
41B auf den zweiten Photoelektronenvervielfacher 40B auftritt und von
diesem erfaßt wird.
Die Fluoreszenz K1 und die Fluoreszenz K2 werden von dem ersten
bzw. dem zweiten Photoelektronenvervielfacher 40A und 40B in elek
trische Signale umgesetzt, und diese werden von dem ersten und dem
zweiten Verstärker 42A und 42B verstärkt und dann von dem ersten und
dem zweiten A/D-Umsetzer 43A und 43B digitalisiert. Dann werden auf
einem (nicht gezeigten) Monitor anhand dieser digitalisierten elektrischen
Signale sichtbare Bilder angezeigt.
Damit wird auch bei dem Bildinformations-Auslesesystem nach dieser
Ausführungsform Bildinformation von einander abgewandten Seiten des
Probenhalters 1 der ersten Ausführungsform der Erfindung gelesen, wo
sich cDNAs auf einander abgewandten Seiten des Substrats 2 befinden.
Das Bildinformations-Auslesesystem dieser Ausführungsform läßt sich
auch dazu verwenden, Bildinformation von dem Probenhalter der zweiten
Ausführungsform der Erfindung zu lesen, der in Fig. 3 dargestellt ist.
In diesem Fall werden die Positionen des ersten und des zweiten Objek
tivs 31A und 31B und die erste und die zweite Aperturplatte 56A und
56B so einjustiert, daß Bildinformation von den Substratsegmenten 2A
und 2B ausgelesen wird.
Oben wurden Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben, wobei
sich cDNAs an solchen Stellen befinden, daß sie sich in Dickenrichtung
des Substrats 2 oder der Substratsegmente 2A und 2B nicht überlappen;
allerdings können sie einander in Dickenrichtung des Substrats 2 oder
der Substratsegmente 2A und 2B dann überlappen, wenn das Bildinfor
mations-Auslesesystem ein konfokales optisches System aufweist.
Claims (6)
1. Probenhalter zur Verwendung bei biologischen Analysen, umfassend
mehrere unterschiedliche bekannte spezifische Bindesubstanzen, die an
vorbestimmten Stellen auf dem Substrat angeordnet sind, dadurch ge
kennzeichnet, daß die spezifischen Bindesubstanzen sich auf mehreren
Flächen befinden, die durch das Substrat bereitgestellt werden, und die
in Dickenrichtung des Substrats angeordnet sind.
2. Probenhalter nach Anspruch 1, bei dem die mehreren, von dem Sub
strat bereitgestellten Flächen in Dickenrichtung des Substrats die ein
ander abgewandten Flächen des Substrats sind.
3. Probenhalter nach Anspruch 2, bei dem die spezifischen Bindesub
stanzen auf den Flächen an solchen Stellen angeordnet sind, an denen die
spezifischen Bindesubstanzen auf den einzelnen Flächen nicht mitein
ander in Dickenrichtung des Substrats kollidieren.
4. Probenhalter nach Anspruch 1, bei dem die mehreren Flächen des
Substrats, die in Dickenrichtung des Substrats angeordnet sind, durch ein
mehrschichtiges Substrat gebildet werden, gebildet durch eine Mehrzahl
von übereinandergestapelten und miteinander verbundenen Substraten,
wobei die Flächen, auf denen die spezifischen Bindesubstanzen angeord
net sind, im wesentlichen parallel zueinander verlaufen.
5. Probenhalter nach Anspruch 4, bei dem die spezifischen Bindesub
stanzen auf den Flächen an solchen Stellen angeordnet sind, an denen sie
sich auf den einzelnen Flächen in Dickenrichtung des Substrats gegen
seitig nicht stören.
6. Bildinformations-Auslesesystem, umfassend:
einen Probenhalter-Halteteil (20), der einen Probenhalter nach einem der Ansprüche 1 bis 5 trägt, auf dem die spezifischen Bindesubstanzen an geordnet sind, die mit einer mit einem fluoreszierenden Farbstoff mar kierten, einem Organismus entstammenden Substanz hybridisiert wurden,
eine Anregungslichtquelle (30; 30A, 30B), die Anregungslicht zum Anre gen des fluoreszierenden Farbstoffs emittiert,
eine photoelektrische Ausleseeinrichtung (40; 40A, 40B), die von dem fluoreszierenden Farbstoff bei Belichtung mit dem Anregungslicht emit tierte Fluoreszenz photoelektrisch liest,
eine Abtasteinrichtung (60, 80), die einen optischen Kopf (50) aufweist, um das Anregungslicht auf den Probenhalter zu projizieren und von dem fluoreszierenden Farbstoff emittierte Fluoreszenz, die durch die Ober fläche des Probenhalters, auf den das Anregungslicht projiziert wird, läuft, auf die photoelektrische Leseeinrichtung leitet und das Anregungs licht zum Abtasten des Probenhalters veranlaßt, und
eine Steuerung, welche die Anregungslichtquelle, die photoelektrische Leseeinrichtung und die Abtasteinrichtung in der Weise steuert, daß von der spezifischen Bindesubstanz bei Beleuchtung mit dem Anregungslicht emittierte Fluoreszenz für jede der Flächen des Probenhalters detektiert wird.
einen Probenhalter-Halteteil (20), der einen Probenhalter nach einem der Ansprüche 1 bis 5 trägt, auf dem die spezifischen Bindesubstanzen an geordnet sind, die mit einer mit einem fluoreszierenden Farbstoff mar kierten, einem Organismus entstammenden Substanz hybridisiert wurden,
eine Anregungslichtquelle (30; 30A, 30B), die Anregungslicht zum Anre gen des fluoreszierenden Farbstoffs emittiert,
eine photoelektrische Ausleseeinrichtung (40; 40A, 40B), die von dem fluoreszierenden Farbstoff bei Belichtung mit dem Anregungslicht emit tierte Fluoreszenz photoelektrisch liest,
eine Abtasteinrichtung (60, 80), die einen optischen Kopf (50) aufweist, um das Anregungslicht auf den Probenhalter zu projizieren und von dem fluoreszierenden Farbstoff emittierte Fluoreszenz, die durch die Ober fläche des Probenhalters, auf den das Anregungslicht projiziert wird, läuft, auf die photoelektrische Leseeinrichtung leitet und das Anregungs licht zum Abtasten des Probenhalters veranlaßt, und
eine Steuerung, welche die Anregungslichtquelle, die photoelektrische Leseeinrichtung und die Abtasteinrichtung in der Weise steuert, daß von der spezifischen Bindesubstanz bei Beleuchtung mit dem Anregungslicht emittierte Fluoreszenz für jede der Flächen des Probenhalters detektiert wird.
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