DE10010422A1 - 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate und ihre Verwendung - Google Patents

6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate und ihre Verwendung

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Gabriele Braeunlich
Carsten Schmeck
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Christian Gerdes
Klemens Lustig
Michael Sperzel
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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die Erfindung neue 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hamatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ­ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Atio­ logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien in­ folge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge über­ mäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl­ reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli­ kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.
Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte­ stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf­ schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla­ gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo­ phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschler, Arzneimittel­ wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera­ pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rhEPO zur Vermehrung der körpereige­ nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro­ duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro­ liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rhEPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i. p.), intravenös (i. v.) oder sub­ cutan (s. c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan­ zen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für einen Rest der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6-Alkoxy und Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12 substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von: Halogen; Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und 5- bis 7-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, substituiert ist,
worin die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und deren Tautomere und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Des weiteren umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der zuvor genannten Verbindungen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkox steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy; n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten nicht aromatischen Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und deren Tautomere und Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R6 Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1-C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und deren Tautomere und Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R3 für den Rest NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
[A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für einen Rest der Formel -OR4 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z. B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht, überführt werden
und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
HO-R4 (IV),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oder
  • 1. [B] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z. B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
    überführt werden
    und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    HNR5R6 (V),
    in welcher
    R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden.
Als carbonsäureaktivierende Reagenzien im Sinne der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy­ tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphe­ nylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di­ cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Ebenfalls geeignet ist Thionylchlorid. Bevorzugte carbonsäureaktivierende Reagenzien sind Carbonyldi­ imidazol (CDI) und Thionylchlorid. Als carbonsäureaktivierende Reagenzien geeignet sind darüberhinaus Verbindungen, welche die Carbonsäurefunktion in das entsprechende Carbonsäurehalogenid umwandeln können, so z. B. Thionylchlorid.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören Alkalihydroxide, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (IV) und (V) sind an sich bekannt oder nach publizierten Verfahren herstellbar [vgl. zu Verbindungen der Formel (II) J. Med. Chem. 17, (273-281), 1974].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind teilweise neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf­ fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati­ enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu­ ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein­ flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver­ bessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Neben­ wirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharma­ zeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV- Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1. Allgemeine Testmethoden a) Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered sahne) verdünnt und für 20 min (220 xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300 xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-lOgM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatt mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/SacharosefNaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungsbeispiele
Beispiel I (Herstellung der Ausgangsverbindung)
6-(4-Cyanophenyl)-3(2H)-pyridazinon
Eine Lösung von 8 g (40,16 mmol) 6-(4-Cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinon in 160 ml Essigsäure wird tropfenweise mit 6,98 g (43,65 mmol) Brom in 10 ml Essigsäure versetzt. Es wird 10 min bei 100°C gerührt, abgekühlt, wobei Kristallisation eintritt, abgesaugt und mit Essigsäure und Wasser gewaschen. Man erhält 5,9 g einer beigefarbenen Substanz vom Schmelzpunkt <250°C.
Beispiel II (Herstellung der Ausgangsverbindung)
6-(4-Carboxyphenyl)-3-(2H)-pyridazinon
5,3 g (26,9 mol) 6-(4-Cyanophenyl)-3-(2H)-pyridazinon aus Beispiel I werden 1,5 Stunden in 214 ml 1 N Natronlauge bei 115-120°C gerührt, mit 53 ml 40%iger Natronlauge versetzt und weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die erhaltene, fast klare Lösung wird durch eine Filternutsche abgesaugt und mit konzentrierter Salzsäure sauer eingestellt. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,3 g (91,6% d. Th.) vom Schmelzpunkt <250°C.
Beispiel III (Herstellung der Ausgangsverbindung)
4-(1-(6H)-3-Pyridazinyl)-benzoylchlorid
1 g (4,63 mmol) 6-(4-Carboxyphenyl)-3-(2H)-pyridazinon aus Beispiel II wird in 11 ml (150 mmol) Thionylchlorid 22 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wird abgekühlt und mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 g braungefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 215-217°C, die ohne weitere Reinigung umgesetzt werden können.
Beispiel IV (Herstellung der Ausgangsverbindung)
4-(1-(6H)-3-Pyridazinyl)benzimidazolid
4,0 g (18,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 75 ml DMF suspendiert und mit 4,44 g (27,4 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Die Ausgangsverbindung geht zunächst in Lösung, dann fällt unter Rühren das Produkt aus. Nach 2 Stunden wird abgesaugt und mit THF gewaschen. Man erhält 3,54 g (72% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp.: 254-256°C.
Beispiel 1
4-(1-(6H)-3-Pyridazinyl)-N-methyl-N-phenylamid
1,1 mmol (260 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 10 ml THF mit 1,1 mmol (118 mg) N-Methylanilin und 0,2 ml Pyridin versetzt und 4 Stunden unter leichtem Sieden gerührt. Es wird abgekühlt und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird mittels Säulenchromatographie über eine kurze Säule gereinigt. Man erhält 23 mg einer farblosen Substanz vom Schmp.: 223-234°C.
Beispiel 2
4-(1-(6H)-3-Pyridazinylbenz-(2,6-difluorbenzyl)amid
133 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 2,5 ml Dioxan mit 332 mg (2,33 mmol) 2,6-Difluorbenzylamin 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt, abgesaugt und mit Dioxan gewaschen. Man erhält 111 mg (65% d. Th.) einer farblosen Substanz vom Schmp.: < 260°C.
In Analogie zu den o. a. Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Substanzen hergestellt. Bei den Strukturen der folgenden Tabelle, die den oder die Reste
beinhalten, ist stets eine
Funktion gemeint.

Claims (15)

1. 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)- Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O, substituiert ist, worin die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und ihre Tautomere sowie deren jeweilige Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, substituiert sein kann,
oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-C4)- Alkyl und Resten der Formeln -SO2 NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und ihre Tautomere sowie deren jeweilige Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R6 Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1- C3)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl und Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und ihre Tautomere sowie deren jeweilige Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert steht
und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung vor 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon- Derivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • 1. [A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für einen Rest der Formel -OR4 steht,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben,
    zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben
    und
    L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
    überführt und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    HO-R4 (IV),
    in welcher
    R4 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
    oder
  • 2. [B] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben
    und
    L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
    überführt, und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    HNR5R6 (V),
    in welcher
    R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anärnien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
13. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
14. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
15. Verwendung nach einen der Ansprüche 11 bis 14 dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel oder Zusammensetzungen peroral appliziert werden.
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