DE10010422A1 - New 6-(4-carboxy-phenyl)-dihydropyridazinone esters or amides, having erythropoietin sensitizing and erythropoiesis stimulating activity, useful for treating anemia - Google Patents

New 6-(4-carboxy-phenyl)-dihydropyridazinone esters or amides, having erythropoietin sensitizing and erythropoiesis stimulating activity, useful for treating anemia

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DE10010422A1
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different
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anemia
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Michael Loegers
Gabriele Braeunlich
Carsten Schmeck
Ulrich Nielsch
Werner Stuermer
Christian Gerdes
Klemens Lustig
Michael Sperzel
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Abstract

6-(4-Carboxy-phenyl)-dihydropyridazinone ester or amide derivatives (I) and their tautomers or salts are new. Pyridazinone derivatives of formula (I) (including their tautomers and salts) are new. A, D, E, G = H, alkyl, OH, CF3, halo or alkoxy; R1, R2 = H or alkyl; R3 = OR4 or NR5R6; R4 = (i) 1-8C alkyl or cycloalkyl (both optionally substituted (os) by OH, alkoxy, cycloalkyl or aryl (itself os by 1 or 2 of halo, alkoxy, OH or CF3); (ii) 1-8C alkyl (os by NR7R8); or (iii) aryl (os by 1 or 2 of halo, alkyl, alkoxy or OH); R5 = H or 1-4C alkyl; R6 = (i) cycloalkyl or 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothienyl; (ii) aryl or Het, both os by 1-3 of halo, CF3, OH, alkoxy, COOH, alkoxycarbonyl, alkyl, SO2NR9R10 or -(CO)a-NR11R12; or (iii) 1-8C alkyl (os by 1 or 2 of halo, CF3, OH, alkoxy, COOH, alkoxycarbonyl, or aryl or Het (both os by 1-3 of alkyl, halo, alkoxy, alkoxycarbonyl, CF3 or CONH2)); or NR5R6 = 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl, morpholino, imidazol-1-yl or piperidino; R7, R8 = H, alkyl or benzyl; a = 0 or 1; R9 - R12 = H or alkyl; unless specified otherwise alkyl moieties have 1-6C, cycloalkyl moieties 3-8C and aryl moieties 6-10C. An Independent claim is also included for the preparation of (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.The present invention relates to the field of erythropoiesis. In particular concerns the present invention new 6-carboxyphenylpyridazinone derivatives, process to their manufacture and their use as pharmaceuticals, preferably for Prevention and / or control of anemia.

Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hamatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").Anemia, also known as anemia, is reduced of erythrocyte count, hemoglobin concentration and / or hematocrit below that age-appropriate and gender-specific reference values. However, reducing one of these parameters is only a sign of one Anemia, when blood volume is normal, but not in acute, stronger ones Blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia). (Pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 59 ff., Keyword "anemia"; Römpp Lexicon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword "anemia").

Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ­ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.Clinical anemia is due to the reduced oxygen transport capacity of the Blood, among other things, by disturbance of oxygen-dependent metabolism and organ functions marked; in case of acute development (e.g. due to blood loss) symptoms of shock may appear, and chronic development occurs often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnea and Tachycardia.

Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Atio­ logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien in­ folge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge über­ mäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").A classification or classification of different forms of anemia can either according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or else according to the atio logic (e.g. in posthemorrhagic anemia, pregnancy anemia, tumor anemia, Infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, there is a division of different forms of anemia according to their pathogenesis taking into account the possible possible causes, for example in anemia excessive blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia in  follow reduced or ineffective erythropoiesis (e.g. iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia) or anemia resulting from over moderate erythrocyte breakdown (so-called hemolytic anemia) (pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 59 ff., Keyword "anemia"; Roche Medical Lexicon, 4th edition, 1999, Urban & Schwarzenberg, keyword "anemia").

Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl­ reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.The treatment methods for anemia known from the prior art prove to be very difficult and inefficient in practice. Mostly kick number rich, often serious side effects for the patient.

So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli­ kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet.So in the treatment of iron deficiency anemia in general iron preparations used either orally or parenterally. With the oral appli cation are mainly observed as a side effect of gastrointestinal disorders.

Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte­ stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf­ schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla­ gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo­ phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschler, Arzneimittel­ wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.). Simultaneous administration of antacids for the treatment of gastrointestinal disorders affects iron absorption. In addition, the absorption of iron from the int stinal tract due to the ability of the mucosa to make it difficult for iron to pass through, only very limited anyway. On the other hand, the oral dose must not be chosen too high because otherwise signs of poisoning can occur, in the worst case even hemorrhagic gastroenteritis with shock symptoms and consequence of death. In parenteral iron therapy, which is due to the only low iron binding capacity of the plasma can also prove difficult it is especially in case of overdose to nausea, vomiting, heart and head pain, sensation of heat and severe drop in blood pressure with collapse, further to Abla iron in the reticuloendothelium (hemosiderosis); the vessel walls are damaged by the intravenous injection, must also with a thrombo phlebitis and thrombosis. A dosage turns out to be extremely difficult because all the iron that is not physiological when administered parenterally can be bound, has a toxic effect (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann and Thies Peters, Short textbook on pharmacology and toxicology, 9th edition, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, pages 139 ff .; Ernst Mutschler, pharmaceuticals effects, textbook of pharmacology and toxicology, scientific Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, page 383 ff.).  

Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera­ pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rhEPO zur Vermehrung der körpereige­ nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.For more than 10 years it has stood for therapeutic use for treatment severe anemias genetically engineered, recombinant erythropoietin (rhEPO) are available. Namely, it is known that recombinant human (rh) EPO stimulates humoral erythropoiesis, making it an anti-anemic in Thera severe anemia, especially with renal or nephrogenic anemia, Has found application. Furthermore rhEPO is used to increase the body's own blood cells to increase the need for foreign blood transfusions Reduce.

Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro­ duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro­ liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 34,000 da. Over 90% of EPO synthesis takes place in the kidney, and that there per reduced EPO is secreted into the blood. The primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the Pro liferation and maturation of erythroid progenitor cells.

Bei der Gabe von rhEPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i. p.), intravenös (i. v.) oder sub­ cutan (s. c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").However, strong side effects occur when rhEPO is administered. This includes the emergence and exacerbation of high blood pressure as well as the cause of one Encephalopathy-like symptoms up to tonic-clonic cramps and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis. Rh is also EPO not available orally and must therefore be intraperitoneal (i.p.), intravenous (i.v.) or sub cutan (s. c.) can be applied, making the application more difficult on therapy Anemia is limited (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: career of a hormone", Deutsches Ärzteblatt 95, No. 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290; Red List 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, see "Epoetin alfa" and "Epoetin beta").

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan­ zen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.The object of the present invention is now to provide new substances zen, which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemia and here the disadvantages of the therapy methods known from the prior art avoid for anemia.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I)
The present invention thus relates to 6-carboxyphenylpyridazinone derivatives of the general formula (I)

in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen,
R3 für einen Rest der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6-Alkoxy und Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 3 represents a radical of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
wherein
R 4 is cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or (C 1 -C 8 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms or aryl with 6 to 10 carbon atoms , which in turn may optionally be substituted once or twice, identically or differently, by substituents selected from the group: halogen, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy and trifluoromethyl, or
Means (C 1 -C 8 ) -alkyl, which is optionally substituted by a group of the formula -NR 7 R 8 ,
wherein
R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl,
or
R 4 means vinyl or allyl,
or
R 4 represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally one or two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 -alkoxy and hydroxy, is substituted,
R 5 denotes hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula

oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12 substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von: Halogen; Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und 5- bis 7-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, substituiert ist,
worin die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
or
Aryl having 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems listed here in turn optionally one to three times, identical or different, by Substituents selected from the group: halogen, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, and residues of the formulas - SO 2 -NR 9 R 10 and - (CO) a -NR 11 R 12 can be substituted,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
and
a represents a number 0 or 1,
or
R 6 is (C 1 -C 8 ) alkyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by substituents selected from the group of: halogen; Trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, aryl with 6 to 10 carbon atoms and 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S series , N and / or O, is substituted,
wherein the ring systems in turn, if appropriate, one to three times, identically or differently, by (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, trifluoromethyl or by the radical -CO-NH 2 can be substituted,
or
R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, cyclic radicals of the formulas

bilden,
und deren Tautomere und Salze. form,
and their tautomers and salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds of the invention can, depending on the Substitution patterns in stereoisomeric forms that are either like picture and Mirror image (enantiomers) or which are not like image and mirror image (Diastereomers) behave, exist. The invention relates to both the enantiomers or diastereomers as well as their respective mixtures. Let the racemic shapes as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomer separate uniform components.

Des weiteren umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der zuvor genannten Verbindungen.Furthermore, the present invention also encompasses all tautomeric forms of the above mentioned connections.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfone be acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.

Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.Salts with customary bases can also be mentioned, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.

(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.(C 3 -C 8 ) Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. (C 6 -C 10 ) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.

(C1-C6)-Alkyl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6) -Alkyl, also as a constituent of other substituents, represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

(C1-C6)-Alkox steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy; n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkox represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy; n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the Row S, O and / or N stands for example for pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, Thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preferred are pyridyl, Thienyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten nicht aromatischen Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 3 represents radicals of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
wherein
R 4 denotes cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or denotes (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, which in turn is optionally substituted or can be substituted twice, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkoxy, hydroxy and trifluoromethyl, or
Is (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted by a group of the formula -NR 7 R 8 ,
wherein
R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
or
R 4 means vinyl or allyl,
R 5 denotes hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl,
R 6 denotes cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or denotes phenyl, naphthyl, thienyl, thiazolyl, furyl or pyridyl, the non-aromatic ring systems listed in turn being optionally one or two, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine , Bromine, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, and residues of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 and - (CO) a - NR 11 R 12 , may be substituted,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
and
a represents a number 0 or 1,
or
R 6 denotes (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) - Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, phenyl, pyridyl, naphthyl, furyl or thiazolyl, is substituted, the ring systems in turn being optionally one or two, identical or different, by fluorine, chlorine, methyl, methoxycarbonyl, trifluoromethyl or can be substituted by a radical of the formula -CO-NH 2 ,
or
R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, cyclic radicals of the formulas

bilden,
und deren Tautomere und Salze.form,
and their tautomers and salts.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R6 Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1-C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
A, D, E and G stand for hydrogen,
R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 3 represents radicals of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
wherein
R 4 denotes cyclopentyl or cyclohexyl or denotes (C 1 -C 5 ) alkyl,
R 5 represents hydrogen or methyl,
R 6 denotes phenyl, naphthyl, thienyl, thiazolyl, furyl or pyridyl, the ring systems listed in turn being optionally one or two, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, (C 1 - C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 3 ) alkyl and radicals of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 and - (CO) a -NR 11 R 12 are,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen or methyl,
and
a represents a number 0 or 1,
or
R 6 denotes (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted by substituents selected from the group: phenyl, pyridyl, furyl, thienyl or thiazolyl, the ring systems in turn optionally being mono- or discrete, identical or different, are substituted by fluorine, chlorine, methyl, methoxycarbonyl, trifluoromethyl or by a radical of the formula -CO-NH 2 ,
or
R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, cyclic radicals of the formulas

bilden,
und deren Tautomere und Salze.form,
and their tautomers and salts.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R3 für den Rest NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie zuvor definiert steht
und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.Compounds of the general formula (I) according to the invention are very particularly preferred,
in which
A, D, E and G stand for hydrogen,
R 3 is the radical NR 5 R 6 with R 5 = H or methyl and R 6 is as previously defined
and the remaining radicals have the meaning given above.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobeiThe present invention also relates to a method for producing the Compounds of general formula (I) according to the invention, wherein

[A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für einen Rest der Formel -OR4 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
[A] in the event that R 3 in the above general formula (I) represents a radical of the formula -OR 4 ,
Compounds of the general formula (II)

in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z. B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
first by reaction with carboxylic acid-activating reagents, such as. B. thionyl chloride or carbonyldiimidazole, by conventional methods in the compounds of general formula (III)

in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht, überführt werden
und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above
and
L represents an activating radical, preferably chlorine or imidazolyl, can be transferred
and in a second step with compounds of the general formula (IV)

HO-R4 (IV),
HO-R 4 (IV),

in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden,
oderin which
R 4 has the meaning given above,
are reacted in inert solvents, if appropriate in the presence of a base,
or

  • 1. [B] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien, wie z. B. Thionylchlorid oder Carbonyldiimidazol, nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
    überführt werden
    und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    HNR5R6 (V),
    in welcher
    R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,    1. [B] in the case that R3 in the above general formula (I) represents the radical of the formula -NR 5 R 6 ,
    Compounds of general formula (II) first by reaction with carboxylic acid-activating reagents, such as. B. thionyl chloride or carbonyldiimidazole, by conventional methods in the compounds of general formula (III)
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above
    and
    L represents an activating radical, preferably chlorine or imidazolyl,
    be transferred
    and in a second step with compounds of the general formula (V)
    HNR 5 R 6 (V),
    in which
    R 5 and R 6 have the meaning given above,

in inerten Lösemitteln umgesetzt werden.be implemented in inert solvents.

Als carbonsäureaktivierende Reagenzien im Sinne der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy­ tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphe­ nylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di­ cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Ebenfalls geeignet ist Thionylchlorid. Bevorzugte carbonsäureaktivierende Reagenzien sind Carbonyldi­ imidazol (CDI) und Thionylchlorid. Als carbonsäureaktivierende Reagenzien geeignet sind darüberhinaus Verbindungen, welche die Carbonsäurefunktion in das entsprechende Carbonsäurehalogenid umwandeln können, so z. B. Thionylchlorid.As carboxylic acid activating reagents in the sense of the present invention carbodiimides such as diisopropylcarbodiimide are particularly suitable, Dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide- Hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-  Oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or Propane phosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyloxy tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphonic acid diphe nyl ester amide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of Bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or Di cyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide. Is also suitable Thionyl chloride. Preferred carboxylic acid activating reagents are carbonyldi imidazole (CDI) and thionyl chloride. As carboxylic acid activating reagents Also suitable are compounds which convert the carboxylic acid function into the corresponding carboxylic acid halide can convert, such. B. Thionyl chloride.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:

Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische einzusetzen.Suitable solvents are organic solvents, which are among the Reaction conditions are inert. These include halogenated hydrocarbons such as Dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, Tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as Benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or Hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use solvent mixtures to use.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören Alkalihydroxide, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. The usual inorganic or organic bases are suitable as bases. For this include alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide Alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or Potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium.  

Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.The base can be present in an amount of 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, based on 1 mol of the compounds of general formula (II) used become.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +20°C.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably in the range of -78 ° C to + 20 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be (e.g. in the range of 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (IV) und (V) sind an sich bekannt oder nach publizierten Verfahren herstellbar [vgl. zu Verbindungen der Formel (II) J. Med. Chem. 17, (273-281), 1974].The compounds of the general formulas (II), (IV) and (V) are known per se or can be produced according to published processes [cf. to compounds of the formula (II) J. Med. Chem. 17, (273-281), 1974].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind teilweise neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of general formula (III) are partly new and can for example as described above.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.

Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf­ fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati­ enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.They can preferably be used in medicines for prophylaxis and / or Treatment of anemia, such as premature anemia nephrogenic or renal anemia such as anemia with chronic kidney disease efficiency, with anemia after chemotherapy and with the anemia of HIV patients ducks, d. H. in particular for the treatment of severe anemia.

Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu­ ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann. Even with completely intact endogenous EPO production, the inventions compounds according to the invention an additional stimulation of erythropoiesis indu be adorned, which can be used in particular with autologous blood donors.  

Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.For the application of the compounds according to the invention, all customary ones come Application forms into consideration. Application is preferably oral, transdermally or perenterally. Oral application is very particularly preferred, wherein another advantage over that known from the prior art Therapy of anemia with rhEPO lies.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein­ flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver­ bessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Neben­ wirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.The compounds according to the invention act in particular as erythropoietin Sensitizer. "Erythropoietin Sensitizer" refers to compounds that are found in are able to influence the effects of the EPO in the body so efficiently flow that increased erythropoiesis, especially the oxygen supply ver is improved. Surprisingly, they are also orally active, which means that therapeutic use to the exclusion or reduction of the known secondary effects are significantly improved and at the same time simplified.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.The present invention thus also relates to the use of EPO Sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for prophylaxis and / or Treatment of anemia, preferably severe anemia such as Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after Chemotherapy or anemia in HIV patients. The is particularly preferred oral application of these so-called EPO sensitizers for the aforementioned Purposes.

Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.The compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently a prophylaxis or therapy of anemia, which still intervenes before the stage in which the conventional treatment methods use with EPO. Because the compounds of the invention allow one Effectively influencing the body's own EPO, which means the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharma­ zeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV- Patienten.Another object of the present invention are pharmaceuticals and pharma Zeutische compositions containing at least one compound of the invention the general formula (I) together with one or more pharmacologically contain safe auxiliaries or carriers, and their use for  Stimulation of erythropoiesis, in particular for the purposes of prophylaxis and / or Treatment of anemia, such as B. premature anemia, chronic anemia Renal insufficiency, anemia after chemotherapy or anemia in HIV- Patient.

Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.The present invention is illustrated by the following examples which illustrate the However, in no way limit the invention.

A Bewertung der physiologischen WirksamkeitA Assessment of physiological effectiveness 1. Allgemeine Testmethoden1. General test methods a) Testbeschreibung (in vitro)a) Test description (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden VorläuferzellenCell proliferation of human erythroid progenitor cells

20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered sahne) verdünnt und für 20 min (220 xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300 xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-lOgM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatt mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.20 ml of heparin blood were diluted with 20 ml of PBS (phosphate-buffered cream) and centrifuged for 20 min (220 xg). The supernatant was discarded, the cells were resuspended in 30 ml PBS and pipetted onto 17 ml Ficoll Paque® (d = 1,077 g / ml, Pharmacia) in a 50 ml tube. The samples were centrifuged at 800 xg for 20 min. The mononuclear cells at the interface were transferred to a new centrifuge tube, diluted with 3 times the volume of PBS and centrifuged for 5 min at 300 xg. The CD34 positive cells from this cell fraction were isolated by means of a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi). The CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 µM 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. . 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 (interleukin-3) and 0-lOgM test substance were added. 500 µl / well (microtiter plate with 24 wells each) were cultivated for 14 days at 37 ° C in 5% CO 2 /95% air.

Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.The cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600 xg and resuspended in 200 µl 0.9% w / v NaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 μl of the cell suspension were pipetted into 10 μl of benzidine staining solution (20 μg of benzidine in 500 μl of DMSO, 30 μl of H 2 O 2 and 60 μl of concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.

Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.When the test substances according to the present invention are added, one is added significant increase in cell proliferation of erythroid progenitor cells was observed.

b) Testbeschreibung Hämatokrit-Mausb) Test description of hematocrit mouse

Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/SacharosefNaCl-Lösung oder Glycofurol.Normal mice are treated with test substances over several days. The Application is intraperitoneal, subcutaneous or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / SacharosefNaCl solution or Glycofurol.

Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last Approx. 70 µl blood are applied several times by puncturing the retroorbital Venous plexus taken with a hematocrit capillary. The samples will be centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. Primary The parameter is the hematocrit increase compared to the initial value of the treated Animals compared to the change in hematocrit in the placebo control (double standardized value).

Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.The administered test substances according to the present invention lead to a significant increase in hematocrit.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emuls ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, i.e. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use  of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, especially perlingually or intravenously.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg body weight to give effective results.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, from the type of formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.

B HerstellungsbeispieleB Manufacturing examples

Beispiel I (Herstellung der Ausgangsverbindung) Example I (Preparation of the starting compound)

6-(4-Cyanophenyl)-3(2H)-pyridazinon 6- (4-cyanophenyl) -3 (2H) pyridazinone

Eine Lösung von 8 g (40,16 mmol) 6-(4-Cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinon in 160 ml Essigsäure wird tropfenweise mit 6,98 g (43,65 mmol) Brom in 10 ml Essigsäure versetzt. Es wird 10 min bei 100°C gerührt, abgekühlt, wobei Kristallisation eintritt, abgesaugt und mit Essigsäure und Wasser gewaschen. Man erhält 5,9 g einer beigefarbenen Substanz vom Schmelzpunkt <250°C.A solution of 8 g (40.16 mmol) 6- (4-cyanophenyl) -4,5-dihydro-3 (2H) - pyridazinone in 160 ml of acetic acid is added dropwise with 6.98 g (43.65 mmol) of bromine added in 10 ml of acetic acid. The mixture is stirred at 100 ° C. for 10 min and cooled, with Crystallization occurs, suction filtered and washed with acetic acid and water. Man receives 5.9 g of a beige substance with a melting point of <250 ° C.

Beispiel II (Herstellung der Ausgangsverbindung) Example II (Preparation of the starting compound)

6-(4-Carboxyphenyl)-3-(2H)-pyridazinon 6- (4-carboxyphenyl) -3- (2H) pyridazinone

5,3 g (26,9 mol) 6-(4-Cyanophenyl)-3-(2H)-pyridazinon aus Beispiel I werden 1,5 Stunden in 214 ml 1 N Natronlauge bei 115-120°C gerührt, mit 53 ml 40%iger Natronlauge versetzt und weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die erhaltene, fast klare Lösung wird durch eine Filternutsche abgesaugt und mit konzentrierter Salzsäure sauer eingestellt. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,3 g (91,6% d. Th.) vom Schmelzpunkt <250°C. 5.3 g (26.9 mol) of 6- (4-cyanophenyl) -3- (2H) -pyridazinone from Example I become 1.5 Stirred for hours in 214 ml of 1 N sodium hydroxide solution at 115-120 ° C. with 53 ml of 40% strength Sodium hydroxide solution added and stirred at this temperature for a further 2 hours. The The almost clear solution obtained is sucked off through a suction filter and then concentrated hydrochloric acid acidified. The precipitated acid is suctioned off, good washed with water and dried. 5.3 g (91.6% of theory) of Melting point <250 ° C.

Beispiel III (Herstellung der Ausgangsverbindung) Example III (Preparation of the starting compound)

4-(1-(6H)-3-Pyridazinyl)-benzoylchlorid 4- (1- (6H) -3-pyridazinyl) benzoyl chloride

1 g (4,63 mmol) 6-(4-Carboxyphenyl)-3-(2H)-pyridazinon aus Beispiel II wird in 11 ml (150 mmol) Thionylchlorid 22 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wird abgekühlt und mit 30 ml Dichlormethan verdünnt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 g braungefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 215-217°C, die ohne weitere Reinigung umgesetzt werden können.1 g (4.63 mmol) of 6- (4-carboxyphenyl) -3- (2H) -pyridazinone from Example II is in 11 ml (150 mmol) of thionyl chloride were stirred at a bath temperature of 80 ° C. for 22 hours. It will cooled and diluted with 30 ml dichloromethane. The solid is suctioned off with Washed dichloromethane and dried. 1 g of brown-colored crystals is obtained melting point 215-217 ° C, which can be implemented without further purification can.

Beispiel IV (Herstellung der Ausgangsverbindung) Example IV (Preparation of the starting compound)

4-(1-(6H)-3-Pyridazinyl)benzimidazolid 4- (1- (6H) -3-pyridazinyl) benzimidazolide

4,0 g (18,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 75 ml DMF suspendiert und mit 4,44 g (27,4 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Die Ausgangsverbindung geht zunächst in Lösung, dann fällt unter Rühren das Produkt aus. Nach 2 Stunden wird abgesaugt und mit THF gewaschen. Man erhält 3,54 g (72% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp.: 254-256°C. 4.0 g (18.5 mmol) of the compound from Example III are suspended in 75 ml of DMF and 4.44 g (27.4 mmol) of carbonyldiimidazole were added. The initial connection first goes into solution, then the product precipitates with stirring. After 2 hours is suctioned off and washed with THF. 3.54 g (72% of theory) of colorless are obtained Crystals: mp: 254-256 ° C.

Beispiel 1 example 1

4-(1-(6H)-3-Pyridazinyl)-N-methyl-N-phenylamid 4- (1- (6H) -3-pyridazinyl) -N-methyl-N-phenylamide

1,1 mmol (260 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 10 ml THF mit 1,1 mmol (118 mg) N-Methylanilin und 0,2 ml Pyridin versetzt und 4 Stunden unter leichtem Sieden gerührt. Es wird abgekühlt und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird mittels Säulenchromatographie über eine kurze Säule gereinigt. Man erhält 23 mg einer farblosen Substanz vom Schmp.: 223-234°C.1.1 mmol (260 mol) of the compound from Example III are in 10 ml of THF 1.1 mmol (118 mg) of N-methylaniline and 0.2 ml of pyridine were added and the mixture was stirred for 4 hours light boiling stirred. It is cooled and concentrated. The solid obtained is purified by column chromatography on a short column. You get 23 mg of a colorless substance, mp: 223-234 ° C.

Beispiel 2 Example 2

4-(1-(6H)-3-Pyridazinylbenz-(2,6-difluorbenzyl)amid 4- (1- (6H) -3-pyridazinylbenz- (2,6-difluorobenzyl) amide

133 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 2,5 ml Dioxan mit 332 mg (2,33 mmol) 2,6-Difluorbenzylamin 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt, abgesaugt und mit Dioxan gewaschen. Man erhält 111 mg (65% d. Th.) einer farblosen Substanz vom Schmp.: < 260°C.133 mg (0.5 mmol) of the compound from Example IV are added in 2.5 ml of dioxane 332 mg (2.33 mmol) of 2,6-difluorobenzylamine were heated to reflux for 20 hours. It is cooled, suction filtered and washed with dioxane. 111 mg (65% d. Th.) A colorless substance with a melting point: <260 ° C.

In Analogie zu den o. a. Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Substanzen hergestellt. Bei den Strukturen der folgenden Tabelle, die den oder die Reste
The substances listed in the following table are prepared in analogy to the above-mentioned regulations of Examples 1 and 2. In the structures of the following table, the one or more residues

beinhalten, ist stets eine
is always one

Funktion gemeint.
Function meant.

Claims (15)

1. 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)- Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder(C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, substituiert sein kann, oder (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
oder
R4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert ist,
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen Rest der Formel
oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O, substituiert ist, worin die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch den Rest -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und ihre Tautomere sowie deren jeweilige Salze.1. 6-carboxyphenylpyridazinone derivatives of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are identical or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 3 represents radicals of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
wherein
R 4 is cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or is (C 1 -C 8 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or aryl of 6 to 10 carbon atoms which, in turn, may optionally be substituted once or twice, identically or differently, by substituents selected from the group: halogen, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy and trifluoromethyl, or (C 1 -C 8 ) Alkyl which is optionally substituted by a group of the formula -NR 7 R 8 ,
wherein
R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl,
or
R 4 means vinyl or allyl,
or
R 4 represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally one or two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy and hydroxy, is substituted,
R 5 denotes hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 6 denotes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or a radical of the formula
or
Aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems listed here in turn optionally one to three times, identical or different, by Substituents selected from the group: halogen, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, and residues of the formulas - SO 2 -NR 9 R 10 and - (CO) a -NR 11 R 12 , may be substituted,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
and
a represents a number 0 or 1,
or
R 6 denotes (C 1 -C 8 ) -alkyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by substituents selected from the group: halogen, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, carboxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, aryl with 6 to 10 carbon atoms and a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S. N and / or O series, in which the ring systems in turn are optionally substituted mono- to triple, identical or different, by (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, trifluoromethyl or by the radical -CO- NH 2 can be substituted,
or
R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, cyclic radicals of the formulas
form,
and their tautomers and their respective salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxy und Trifluormethyl, substituiert sein kann,
oder
(C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert ist,
worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R4 Vinyl oder Allyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
R6 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die aufgeführten aromatischen Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-C4)- Alkyl und Resten der Formeln -SO2 NR9R10 und -(CO)a- NR11R12, substituiert sein können,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Furyl oder Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2 substituiert sein können,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und ihre Tautomere sowie deren jeweilige Salze. 2. Compounds of the general formula (I) according to Claim 1,
in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 3 represents radicals of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
wherein
R 4 denotes cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or denotes (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, which in turn is optionally substituted or can be substituted twice, identically or differently, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkoxy, hydroxy and trifluoromethyl,
or
Is (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted by a group of the formula -NR 7 R 8 ,
wherein
R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
or
R 4 means vinyl or allyl,
R 5 denotes hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl,
R 6 signifies cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or signifies phenyl, naphthyl, thienyl, thiazolyl, furyl or pyridyl, the aromatic ring systems listed in turn being optionally one or two, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, Bromine, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) - alkyl and radicals of the formulas -SO 2 NR 9 R 10 and - (CO) a - NR 11 R 12 , may be substituted,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
and
a represents a number 0 or 1,
or R 6 denotes (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be mono- or discrete, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -Alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, pyridyl, naphthyl, furyl or thiazolyl, is substituted, the ring systems in turn optionally being mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, methyl, methoxycarbonyl, trifluoromethyl or can be substituted by a radical of the formula -CO-NH 2 ,
or
R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, cyclic radicals of the formulas
form,
and their tautomers and their respective salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R3 für Reste der Formeln -OR4 oder -NR5R6 steht,
worin
R4 Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R6 Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, (C1- C3)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-C3)-Alkyl und Resten der Formeln -SO2-NR9R10 und -(CO)a-NR11R12, substituiert sind,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
oder
R6 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl und Thiazolyl, substituiert ist, wobei die Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, substituiert sind,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclische Reste der Formeln
bilden,
und ihre Tautomere sowie deren jeweilige Salze. 3. Compounds of the general formula (I) according to claim 1 or 2,
in which
A, D, E and G stand for hydrogen,
R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl,
R 3 represents radicals of the formulas -OR 4 or -NR 5 R 6 ,
wherein
R 4 denotes cyclopentyl or cyclohexyl or denotes (C 1 -C 5 ) alkyl,
R 5 represents hydrogen or methyl,
R 6 is phenyl, naphthyl, thienyl, thiazolyl, furyl or pyridyl, the ring systems in turn optionally being mono- or discrete, identical or different, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, (C 1 -C 3 ) -alkoxy, (C 1 -C 3 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 - C 3 ) -alkyl, -C (O) -O- (C 1 -C 3 ) -alkyl and radicals of the formulas -SO 2 - NR 9 R 10 and - (CO) a -NR 11 R 12 are substituted,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen or methyl,
and
a represents a number 0 or 1,
or
R 6 denotes (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted by substituents selected from the group: phenyl, pyridyl, furyl, thienyl and thiazolyl, the ring systems in turn optionally being mono- or discrete, identical or different, are substituted by fluorine, chlorine, methyl, methoxycarbonyl, trifluoromethyl or by a radical of the formula -CO-NH 2 ,
or
R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, cyclic radicals of the formulas
form,
and their tautomers and their respective salts. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen
R3 für den Rest -NR5R6 mit R5 = H oder Methyl und R6 wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert steht
und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben.4. Compounds of general formula (I) according to one of claims 1 to 3,
in which
A, D, E and G represent hydrogen
R 3 represents the radical -NR 5 R 6 with R 5 = H or methyl and R 6 as defined in the preceding claims
and the remaining radicals have the meaning given in claims 1 to 3. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.5. Compounds of the general formula (I) according to one of the claims 1 to 4 for the prophylaxis and / or treatment of diseases. 6. Verfahren zur Herstellung vor 6-Carboxyphenyldihydropyridazinon- Derivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • 1. [A] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für einen Rest der Formel -OR4 steht,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben,
    zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben
    und
    L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
    überführt und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    HO-R4 (IV),
    in welcher
    R4 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
    oder
  • 2. [B] im Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel (I) R3 für den Rest der Formel -NR5R6 steht,
    Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zunächst durch Umsetzung mit carbonsäureaktivierenden Reagenzien nach üblichen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    in welcher
    A, D, E, G, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben
    und
    L für einen aktivierenden Rest, vorzugsweise für Chlor oder Imidazolyl, steht,
    überführt, und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    HNR5R6 (V),
    in welcher
    R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt.6. A process for the preparation before 6-carboxyphenyldihydropyridazinone derivatives according to claims 1 to 4, characterized in that
  • 1. [A] in the case that in the above general formula (I) R3 represents a radical of the formula -OR 4 ,
    Compounds of the general formula (II)
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given in claims 1 to 4,
    initially by reaction with carboxylic acid-activating reagents by customary methods in the compounds of the general formula (III)
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given in claims 1 to 4
    and
    L represents an activating radical, preferably chlorine or imidazolyl,
    transferred and in a second step with compounds of the general formula (IV)
    HO-R 4 (IV),
    in which
    R 4 has the meaning given in Claims 1 to 4,
    in inert solvents, optionally in the presence of a base,
    or
  • 2. [B] in the case that in the above general formula (I) R 3 represents the radical of the formula -NR 5 R 6 ,
    Compounds of the general formula (II) initially by reaction with carboxylic acid-activating reagents by customary methods in the compounds of the general formula (III)
    in which
    A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given in claims 1 to 4
    and
    L represents an activating radical, preferably chlorine or imidazolyl,
    transferred, and in a second step with compounds of the general formula (V)
    HNR 5 R 6 (V),
    in which
    R 5 and R 6 have the meaning given in Claims 1 to 4,
reacted in inert solvents. 7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.7. Medicament or pharmaceutical composition containing at least one compound according to claims 1 to 4 and one or several pharmacologically acceptable auxiliaries and carriers. 8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.8. Medicament or pharmaceutical composition according to Claim 7 for the prophylaxis and / or treatment of anemia. 9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anärnien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.9. Medicament or pharmaceutical composition according to Claim 7 or 8 for the treatment of premature anemia, Anemia with chronic renal failure, anemia after Chemotherapy and anemia in HIV patients. 10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.10. Medicament or pharmaceutical composition according to claim 7 for stimulating the erythropoiesis of autologous blood donors. 11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten. 11. Use of the compounds according to one of claims 1 to 4 for the manufacture of pharmaceuticals or pharmaceuticals Prophylaxis and / or treatment compositions for Diseases.   12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.12. Use according to claim 11 for prophylaxis and / or treatment of anemia. 13. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.13. Use according to claim 11 or 12 for the production of Medicines or pharmaceutical compositions for Prophylaxis and / or treatment of premature anemia, Anemia with chronic renal failure, anemia after Chemotherapy and anemia in HIV patients. 14. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.14. Use according to claim 11 or 12 for the production of Medicines or pharmaceutical compositions for Stimulation of the erythropoiesis of autologous blood donors. 15. Verwendung nach einen der Ansprüche 11 bis 14 dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel oder Zusammensetzungen peroral appliziert werden.15. Use according to one of claims 11 to 14 thereby characterized in that the drugs or compositions be administered orally.
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