DE19929783A1

DE19929783A1 - Substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinones and their use

Info

Publication number: DE19929783A1
Application number: DE19929783A
Authority: DE
Inventors: Juergen Stoltefus; Gabriele Braeunlich; Michael Loegers; Carsten Schmeck; Ulrich Nielsch; Martin Bechem; Christian Gerdes; Michael Sperzel; Klemens Lustig; Werner Stuermer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2001-01-04
Also published as: WO2001000590A1; AU5974200A

Abstract

The invention relates to the area of erythropoiesis and in particular, to substituted 6-[4(oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinones of general formula (I), to a method for producing them and to their use as medicaments, preferably for preventing and/or treating anaemia.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue substituierte 6-[4-(Oxymethyl)-phenyl]- dihydropyridazinone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.The present invention relates to the field of erythropoiesis. In particular concerns the present invention new substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] - dihydropyridazinone, a process for their preparation and their use as Medicines, preferably for the prophylaxis and / or control of anemia.

Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").Anemia, also known as anemia, is reduced of erythrocyte count, hemoglobin concentration and / or hematocrit below that age-appropriate and gender-specific reference values. However, reducing one of these parameters is only a sign of one Anemia, when blood volume is normal, but not in acute, stronger ones Blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia). (Pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 59 ff., Keyword "anemia"; Römpp Lexicon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword "anemia").

Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.Clinical anemia is due to the reduced oxygen transport capacity of the Blood, among other things, by disturbance of oxygen-dependent metabolism and organ functions marked; in case of acute development (e.g. due to blood loss) symptoms of shock may appear, and chronic development occurs often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnea and Tachycardia.

Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").A classification or classification of different forms of anemia can either according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etio logic (e.g. in posthemorrhagic anemia, pregnancy anemia, tumor anemia, Infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, there is a division of different forms of anemia according to their pathogenesis taking into account the possible possible causes, for example in anemia excessive blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia as a result of reduced or ineffective erythropoiesis (e.g. iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia) or anemia as a result excessive erythrocyte breakdown (so-called hemolytic anemia) (pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 59 ff., Keyword "anemia"; Roche Medical Lexicon, 4th edition, 1999, Urban & Schwarzenberg, keyword "anemia").

Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.The treatment methods for anemia known from the prior art prove to be very difficult and inefficient in practice. Mostly kick number rich, often serious side effects for the patient.

So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).So in the treatment of iron deficiency anemia in general iron preparations used either orally or parenterally. With the oral appli cation are mainly observed as a side effect of gastrointestinal disorders. Simultaneous administration of antacids for the treatment of gastrointestinal disorders affects iron absorption. In addition, the absorption of iron from the int stinal tract due to the ability of the mucosa to make it difficult for iron to pass through, only very limited anyway. On the other hand, the oral dose must not be chosen too high because otherwise signs of poisoning can occur, in the worst case even hemorrhagic gastroenteritis with shock symptoms and consequence of death. In parenteral iron therapy, which is due to the only low iron binding capacity of the plasma can also prove difficult it is especially in case of overdose to nausea, vomiting, heart and head pain, sensation of heat and severe drop in blood pressure with collapse, further to Abla iron in the reticuloendothelium (hemosiderosis); the vessel walls are damaged by the intravenous injection, must also with a thrombo phlebitis and thrombosis. A dosage turns out to be extremely difficult because all the iron that is not physiological when administered parenterally can be bound, has a toxic effect (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann and Thies Peters, Short textbook on pharmacology and toxicology, 9th edition, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, pages 139 ff .; Ernst Mutschier, pharmaceuticals effects, textbook of pharmacology and toxicology, scientific Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, page 383 ff.).

Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Aritianämikum in der Thera pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.For more than 10 years it has stood for therapeutic use for treatment severe anemias genetically engineered, recombinant erythropoietin (rhEPO) are available. Namely, it is known that recombinant human (rh) EPO stimulates humoral erythropoiesis so that it is used as an anti-inflammatory agent in Thera severe anemia, especially with renal or nephrogenic anemia, Has found application. Furthermore rh EPO is used to increase the body's own blood cells to increase the need for foreign blood transfusions Reduce.

Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro- liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 34,000 da. Over 90% of EPO synthesis takes place in the kidney, and that there per reduced EPO is secreted into the blood. The primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the pro liferation and maturation of erythroid progenitor cells.

Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").However, strong side effects occur when rh EPO is administered. This includes the emergence and exacerbation of high blood pressure as well as the cause of one Encephalopathy-like symptoms up to tonic-clonic cramps and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis. Rh is also EPO not available orally and must therefore be intraperitoneal (i.p.), intravenous (i.v.) or sub cutan (s.c.) can be applied, making application to therapy more difficult Anemia is limited (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: career of a hormone", Deutsches Ärzteblatt 95, No. 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290; Red List 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, see "Epoetin alfa" and "Epoetin beta").

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan zen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden. The object of the present invention is now to provide new substances zen, which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemia and here the disadvantages of the therapy methods known from the prior art avoid for anemia.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue substituierte 6-[(4-(Oxymethyl)- phenyl]-dihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I)
The present invention thus relates to new substituted 6 - [(4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinones of the general formula (I)

in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C₁-C₆)-Alkyl oder für (C₁-C₆)-Alkoxy stehen,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für (C₁-C₆)-Alkyl stehen,
R³ für (C₃-C₈)-Cycloalkyl oder
für (C₆-C₁₀)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy und (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R³ für (C₃-C₈)-Cycloalkyl oder (C₁-C₆)-Alkyl steht, die gegebenenfalls durch (C₆-C₁₀)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, wobei die hier aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R³ für einen Rest der Formel -NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C₆-C₁₀)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Hydroxy, (C₁- C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert sein kann,
oder
(C₁-C₁₀)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein kann,
und deren Salze.in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy,
R ¹ and R ^{2 are the} same or different and
represent hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) -alkyl,
R ³ for (C ₃ -C ₈ ) cycloalkyl or
represents (C ₆ -C ₁₀ ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the aromatic ring systems listed here optionally being one to three times the same or differently, by substituents selected from the group consisting of: halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy and (C ₁ -C ₆ ) -alkoxycarbonyl, may be substituted,
or
R ^{3 represents} (C ₃ -C ₈ ) cycloalkyl or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, which may optionally be substituted by (C ₆ -C ₁₀ ) aryl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted, the aromatic ring systems listed here optionally being one to three times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, trifluoromethyl, ( C ₁ -C ₆ alkyl and (C ₁ -C ₆ ) alkoxy may be substituted,
or
R ^{3 represents} a radical of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are the} same or different and are hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, which is optionally mono- to trisubstituted, identical or different, by (C ₆ -C ₁₀ ) aryl, which in turn is a - to polysubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, (C ₁ - C ₆₎ -alkyl and (C ₁ -C ₆₎ alkoxy, may be substituted,
or
(C ₁ -C ₁₀ ) aryl, which may be mono- to triple, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ - C ₆ ) -alkoxy and hydroxy, may be substituted,
and their salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds of the invention can, depending on the Substitution patterns in stereoisomeric forms that are either like picture and Mirror image (enantiomers) or which do not look like image and mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both the enantiomers or Diastereomers as well as their respective mixtures. The racemic forms can be as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform Separate components.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfone be acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.

Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl piperidin.Salts with customary bases can also be mentioned, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.

(C₃-C₈)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.(C ₃ -C ₈ ) Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

(C₁-C₁₀)-Alkyl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.(C ₁ -C ₁₀ ) alkyl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.

(C₁-C₆)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C ₁ -C ₆ ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

(C₁-C₆)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C ₁ -C ₆ ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C ₁ -C ₆ ) alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the Row S, O and / or N stands for example for pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, Thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preferred are pyridyl, Pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl.

Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C₁- C₄)-Alkyl oder für (C₁-C₄)-Alkoxy stehen,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R³ für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, (C₁-C₄)- Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R³ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C₁-C₄)- Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R³ für einen Rest der Formel -NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₄)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sind,
und deren Salze.Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
A, D, E and G are the same or different and
, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxyl or hydrogen (C ₁ - C ₄₎ alkyl, or represent (C ₁ -C ₄₎ alkoxy,
R ¹ and R ^{2 are the} same or different and
represent hydrogen or methyl,
R ^{3 represents} cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or pyridyl, which may be one to two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, hydroxy, carboxyl, (C ₁ -C ₄ ) Alkyl and (C ₁ -C ₄ ) alkoxycarbonyl may be substituted,
or
R ^{3 stands} for (C ₁ -C ₄ ) alkyl, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, furyl or thienyl, which in turn is monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by substituents selected from the group A group consisting of: fluorine, chlorine, hydroxy, (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₄ ) alkoxy may be substituted,
or
R ^{3 represents} a radical of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and denote hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) alkyl, which is optionally substituted by naphthyl or phenyl, which in turn is monosubstituted or duplicate, identical or different, by substituents selected from the group , which consists of: fluorine, chlorine, hydroxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl and (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, can be substituted,
or
Are phenyl or naphthyl, which may be one to more, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, (C ₁ -C ₄ ) alkyl, (C ₁ -C ₄ ) - Alkoxy and hydroxy are substituted,
and their salts.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R³ für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C₁-C₃)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R³ für (C₁-C₃)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Fluor, Chlor und (C₁-C₃)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R³ für einen Rest der Formel -NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein können,
oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methyl oder Chlor substituiert sein können,
und deren Salze.Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, fluorine or chlorine,
R ¹ and R ^{2 are the} same or different and
represent hydrogen or methyl,
R ^{3 represents} cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or pyridyl, which in turn is optionally one or two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine and (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, can be substituted
or
R ^{3 represents} (C ₁ -C ₃ ) -alkyl which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, furyl or thienyl, which in turn is monosubstituted or duplicate, identically or differently, by substituents selected from the group, which consists of: fluorine, chlorine and (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, can be substituted,
or
R ^{3 represents} a radical of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are the} same or different and denote hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) alkyl, which is optionally substituted by naphthyl or phenyl, which in turn can be substituted one to two times, identical or different, by fluorine or chlorine ,
or
Are phenyl or naphthyl, which can optionally be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, methyl or chlorine,
and their salts.

Ebenso besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A, D, E und G für Wasserstoff stehen und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.Compounds of the general invention are also particularly preferred Formula (I) in which A, D, E and G represent hydrogen and the remaining radicals have the meaning given above.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention, wherein
Compounds of the general formula (II)

in welcher
A, D, E, G, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
A, D, E, G, R ¹ and R ^{2 have} the meaning given above,
with compounds of the general formula (III)

in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.in which
R ^{3 has} the meaning given above
and
T represents halogen, preferably chlorine,
in inert solvents, optionally in the presence of a base.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:

Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische einzusetzen.Suitable solvents are organic solvents, which are among the Reaction conditions are inert. These include halogenated hydrocarbons such as Dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, Tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as Benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or Hexamethylphosphoric triamide. Dichloromethane is particularly preferred. As well it is possible to use solvent mixtures.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.The usual inorganic or organic bases are suitable as bases. For this preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or Potassium hydroxide or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or Sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis- (trimethylsilyl) amide.

Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.The base can be present in an amount of 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, based on 1 mole of the compounds of general formula (II), are used.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +20°C.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably in the range of -78 ° C to + 20 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be (e.g. in the range of 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. EP 88 114 979].The compounds of the general formulas (II) and (III) are known per se to the person skilled in the art known or can be produced by customary methods [cf. EP 88 114 979].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet. The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.

Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.They can preferably be used in medicines for prophylaxis and / or Treatment of anemia, such as premature anemia nephrogenic or renal anemia such as anemia with chronic kidney disease efficiency, with anemia after chemotherapy and with the anemia of HIV patients ducks, d. H. in particular for the treatment of severe anemia.

Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.For the application of the compounds according to the invention, all customary ones come Application forms into consideration. Application is preferably oral, transdermally or perenterally. Oral application is very particularly preferred, wherein another advantage over that known from the prior art Therapy of anemia with rhEPO lies.

Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.Even with completely intact endogenous EPO production, the inventions compounds according to the invention an additional stimulation of erythropoiesis indu be adorned, which can be used in particular with autologous blood donors.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver bessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.The compounds according to the invention act in particular as erythropoietin Sensitizer. "Erythropoietin Sensitizer" refers to compounds that are found in are able to influence the effects of the EPO in the body so efficiently flow that increased erythropoiesis, especially the oxygen supply ver is improved. Surprisingly, they are also orally active, which means that therapeutic use to the exclusion or reduction of the known Side effects are significantly improved and at the same time simplified.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke. The present invention thus also relates to the use of EPO Sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for prophylaxis and / or Treatment of anemia, preferably severe anemia such as Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after Chemotherapy or anemia in HIV patients. The is particularly preferred oral application of these so-called EPO sensitizers for the aforementioned Purposes.

Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.The compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently a prophylaxis or therapy of anemia, which still intervenes before the stage in which the conventional treatment methods use with EPO. Because the compounds of the invention allow one Effectively influencing the body's own EPO, which means the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.Another object of the present invention are drugs and pharmaceutical compositions comprising at least one of the invention Compound of general formula (I) together with one or more contain pharmacologically acceptable auxiliaries or carriers, as well as their Use for stimulating erythropoiesis, in particular for the purposes of Prophylaxis and / or treatment of anemia, such as B. premature anemia, Anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.

Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.The present invention is illustrated by the following examples which illustrate the However, in no way limit the invention.

A Assessment of physiological effectiveness 1. General test methods a) Test description (in vitro) Cell proliferation of human erythroid progenitor cells

20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO₂/95% Luft kultiviert.20 ml of heparin blood were diluted with 20 ml of PBS (phosphate-buffered saline) and centrifuged for 20 min (220xg). The supernatant was discarded, the cells were resuspended in 30 ml PBS and pipetted onto 17 ml Ficoll Paque® (d = 1,077 g / ml, Pharmacia) in a 50 ml tube. The samples were centrifuged at 800xg for 20 min. The mononuclear cells at the interface were transferred to a new centrifuge tube, diluted with 3 times the volume of PBS and centrifuged for 5 min at 300xg. The CD34 positive cells from this cell fraction were isolated by means of a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi). The CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were made in StemCell Technologies Inc. in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 µM 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine). resuspended. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 (interleukin-3) and 0-10 µM test substance were added. 500 µl / well (microtiter plates with 24 wells each) were cultivated for 14 days at 37 ° C in 5% CO ₂ /95% air.

Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30µl H₂O₂ und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.The cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 µl 0.9% w / v NaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 μl of the cell suspension was pipetted into 10 μl of benzidine staining solution (20 μg of benzidine in 500 μl of DMSO, 30 μl of H ₂ O ₂ and 60 μl of concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.

Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.When the test substances according to the present invention are added, one is added significant increase in cell proliferation of erythroid progenitor cells was observed.

b) Test description of hematocrit mouse

Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.Normal mice are treated with test substances over several days. The Application is intraperitoneal, subcutaneous or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.

Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert). From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last Approx. 70 µl blood are applied several times by puncturing the retroorbital Venous plexus taken with a hematocrit capillary. The samples will be centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. Primary The parameter is the hematocrit increase compared to the initial value of the treated Animals compared to the change in hematocrit in the placebo control (double standardized value).

Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.The administered test substances according to the present invention lead to a significant increase in hematocrit.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emuls ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, especially perlingually or intravenously.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg body weight to give effective results.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, from the type of formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.

B Manufacturing examples Example I

Herstellung der Ausgangsverbindung Preparation of the starting compound

6-(4-Hydroxymethylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon 6- (4-hydroxymethylphenyl) -4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

2,5 g (12,4 mmol) 6-(4-Formylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 37 ml Ethanol suspendiert und bei 0°C portionsweise mit 0,7 g (18,5 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird 1 Stunde nachgerührt, mit 1 N Salzsäure und Essigester versetzt, mit Wasser, dann mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Nach Absaugen mit Ether erhält man 1,94 g (77% d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 174-176°C.2.5 g (12.4 mmol) of 6- (4-formylphenyl) -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone are in 37 ml of ethanol suspended and at 0 ° C in portions with 0.7 g (18.5 mmol) Sodium borohydride added. The mixture is stirred for 1 hour, with 1 N hydrochloric acid and Ethyl acetate mixed with water, then with sodium hydrogen carbonate solution shaken, dried and concentrated. After suction with ether, 1.94 g is obtained (77% of theory) colorless crystals with a melting point of 174-176 ° C.

Beispiel 1 example 1

6-(4-Benzoylmethyl-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 6- (4-Benzoylmethylphenyl) -4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

204 mg (1 mmol) 6-(4-Hydroxymethylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon aus Beispiel I werden in 6 ml THF und 0,1 ml Pyridin mit 0,13 ml (1,1 mmol) Benzoylchlorid versetzt und 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Es wird mit Dichlormethan versetzt, mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Es wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, die sauberen Fraktionen werden aus Essigester kristallisiert. Man erhält 206 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 151-152°C (MG = 308). In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Substanzen hergestellt. Bei den Strukturen, die den oder die Reste
204 mg (1 mmol) of 6- (4-hydroxymethylphenyl) -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone from Example I are dissolved in 6 ml of THF and 0.1 ml of pyridine with 0.13 ml (1.1 mmol ) Benzoyl chloride was added and the mixture was stirred at the boiling temperature for 5 hours. It is mixed with dichloromethane, shaken out with water, dried and concentrated. It is purified on a silica gel column, the clean fractions are crystallized from ethyl acetate. 206 mg of colorless crystals with a melting point of 151-152 ° C. (MW = 308) are obtained. The substances listed in Table 1 are prepared in analogy to the instructions in Example 1. With the structures that the or the remnants

beinhalten, ist stets eine
is always one

gemeint. meant.

Tabelle 1 Table 1

Claims

1. Substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinones of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or (C ₁ -C ₆ ) alkyl or (C ₁ -C ₆ ) alkoxy,
R ¹ and R ^{2 are the} same or different and
represent hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) -alkyl,
R ³ for (C ₃ -C ₈ ) cycloalkyl or
represents (C ₆ -C ₁₀ ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the aromatic ring systems listed here optionally being one to three times, the same or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy and (C ₁ - C ₆ ) -alkoxycarbonyl, may be substituted,
or
R ^{3 represents} (C ₃ -C ₈ ) cycloalkyl or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, which may optionally be substituted by (C ₆ -C ₁₀ ) aryl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted, the aromatic ring systems listed here optionally being one to three times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, trifluoromethyl, ( C ₁ -C ₆ ) alkyl and (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, may be substituted
or
R ^{3 represents} a radical of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and are hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, which is optionally mono- to trisubstituted, identical or different, by (C ₆ -C ₁₀ ) aryl, which in turn is a up to several times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, (C ₁ -C ₆ ) alkyl and (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, can be substituted,
or
(C ₁ -C ₁₀ ) aryl, which may be mono- to triple, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ - C ₆ ) - alkoxy and hydroxy, may be substituted,
and their salts.

2. Substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinones of the general formula (I) according to Claim 1,
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxy or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy,
R ¹ and R ^{2 are the} same or different and
represent hydrogen or methyl,
R ^{3 represents} cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or represents phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or pyridyl, which may be one to two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, hydroxy , Carboxyl, (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₄ ) alkoxycarbonyl, may be substituted,
or
R ^{3 represents} (C ₁ -C ₄ ) alkyl, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, furyl or thienyl, which in turn is monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by substituents selected from the group Group which consists of: fluorine, chlorine, hydroxy, (C ₁ -C ₄ ) alkyl and (C ₁ -C ₄ ) alkoxy, may be substituted,
or
R ^{3 represents} a radical of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are the} same or different and are hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) alkyl, which is optionally substituted by naphthyl or phenyl, which in turn is mono- to discrete, identical or different, by substituents selected from the group which consists of: fluorine, chlorine, hydroxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl and (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, can be substituted,
or
Phenyl or naphthyl which is optionally monosubstituted to polysubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, (C ₁ - C ₄₎ alkyl, (C ₁ -C ₄₎ - Alkoxy and hydroxy are substituted,
and their salts.

3. Substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinones of the general formula (I) according to Claim 1,
in which
A, D, E and G are the same or different and
represent hydrogen, fluorine or chlorine,
R ¹ and R ^{2 are the} same or different and
represent hydrogen or methyl,
R ^{3 represents} cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents phenyl, naphthyl, furyl, thienyl or pyridyl, which in turn is optionally one or two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: fluorine, chlorine and (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, can be substituted
or
R ^{3 represents} (C ₁ -C ₃ ) -alkyl which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, furyl or thienyl, which in turn is monosubstituted or duplicate, identically or differently, by substituents selected from the group, which consists of: fluorine, chlorine and (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, can be substituted,
or
R ^{3 represents} a radical of the formula -NR ⁴ R ⁵ ,
wherein
R ⁴ and R ^{5 are} identical or different and denote hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) alkyl, which is optionally substituted by naphthyl or phenyl, which in turn is substituted one to two times, identically or differently, by fluorine, methyl or chlorine could be,
or
Are phenyl or naphthyl, which may optionally be mono- or disubstituted, identical or different, by fluorine or chlorine,
and their salts.

4. Substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinones general formula (I) according to claims 1 to 3, in which A, D, E and G stand for hydrogen and the other residues in the Claims 1 to 3 have the meaning given.

5. Substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinones of general formula (I) according to claims 1 to 4 for prophylaxis and / or treatment of diseases.

6. A process for the preparation of substituted 6- [4- (oxymethyl) - phenyl] dihydropyridazinones according to Claims 1 to 4, characterized in that
Compounds of the general formula (II)
in which
A, D, E, G, R ¹ and R ^{2 have} the meaning given above, with compounds of the general formula (III)
in which
R ^{3 has} the meaning given above
and
T represents halogen, preferably chlorine,
in inert solvents, optionally in the presence of a base.

7. Medicament or pharmaceutical composition containing at least one substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinone according to claims 1 to 4 and one or more pharmacologically acceptable auxiliaries and carriers.

8. Medicament or pharmaceutical composition according to Claim 7 for the prophylaxis and / or treatment of anemia.

9. Medicament or pharmaceutical composition according to Claim 7 or 8 for the treatment of premature anemia, Anemia in chronic renal failure, anemia after Chemotherapy and anemia in HIV patients.

10. Use of substituted 6- [4- (oxymethyl) - phenyl] dihydropyridazinones according to claims 1 to 4 for Manufacture of pharmaceuticals or pharmaceuticals Prophylaxis and / or treatment compositions for Anemia.

11. Use of substituted 6- [4- (oxymethyl) - phenyl] dihydropyridazinones according to claim 10 for the preparation of Medicines or pharmaceutical compositions for Prophylaxis and / or treatment of premature anemia, Anemia in chronic renal failure, anemia after Chemotherapy and anemia in HIV patients.

12. Use of substituted 6- [4- (oxymethyl) phenyl] dihydropyridazinone according to claims 1 to 4 for the preparation of Medicines or pharmaceutical compositions for Stimulation of the erythropoiesis of autologous blood donors.

13. Use of erythropoietin sensitizers for the production of Medicines or pharmaceutical compositions for Prophylaxis and / or treatment of anemia.

14. Use according to claim 13 for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for prophylaxis and / or Treatment of premature anemia, chronic anemia Renal failure, anemia after chemotherapy, or anemia in HIV patients.

15. Use of erythropoietin sensitizers for the production of Medicines or pharmaceutical compositions for Stimulation of the erythropoiesis of autologous blood donors.

16. Use according to any one of claims 13 to 15, characterized characterized that the erythropoietin sensitizer applied orally become.