DE10010425A1 - Medicaments for treating anemia, containing new or known 6-(4-(acylamino)-phenyl)-5-methyl-dihydropyridazinones having erythropoietin sensitizing and erythropoiesis stimulating activity - Google Patents

Medicaments for treating anemia, containing new or known 6-(4-(acylamino)-phenyl)-5-methyl-dihydropyridazinones having erythropoietin sensitizing and erythropoiesis stimulating activity

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Abstract

The use of 6-(4-(acylamino)-phenyl)-5-methyl-dihydropyridazinone derivatives (I) as medicaments for the treatment or prophylaxis of anemia is new. Some compounds (I) are new. The use of pyridazinone derivatives of formula (I) (including their tautomers and salts) is claimed for production of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and/or treatment of anemia. A, D, E, G = H, alkyl, OH, NO2, halo or alkoxy; R1 = H or 1-4C alkyl; R2 = (a) 2-methyl-tetrahydrofuran-2-yl, 1,2-dithian-4-yl, 5-methyl-1,3-dioxan-5-yl, 5,5-dimethyl-2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2,5-dihydrothienyl, 2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl, 2-oxo-pyrrolidin-5-yl, 4-methyl-2-oxo-pyrrolidin-5-yl, tetrahydrofuran-5-yl, -CHPh2, 4-(5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on-6-yl)-anilino or (1-4C) alkylbenzamidomethyl; (b) cycloalkyl (optionally substituted (os) by 1-4 of alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, OH, COOH or aryl (itself os by 1-3 halo)); (c) aryl, aryloxy, arylthio, dihydropyridinone or Het (all os by 1-3 of CF3, NO2, OH, CN, cycloalkyl, halo, mono-, di- or trihalophenoxyalkyl, phenoxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, COOH, arylcarbonyl or NR3R4; or by phenyl (itself os by 1-3 of alkyl or alkoxy)); (d) 1-10C alkyl (os by 1-3 of halo, alkoxycarbonyl, COOH, 1-6C acyloxy, NR5R6, S(C(S)NR7R8 or OR9); (e) alkoxycarbonyl or NR13R14; or (f) alkenyl (os by aryl); Het = 5- or 6-membered aromatic heterocycle, containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatom(s); R9 = H, alkyl or alkenyl (os by aryl); or 1-10C alkyl (os by 3-8C cycloalkyl, aryl or Het' (where the ring systems are os by 1-3 of OH, CN, cycloalkyl, halo, CF3, alkyl, aryl, OPh, 1-8C alkoxy, alkoxycarbonyl, COOH or NR11R12; or aryl (itself os by halo))); R3 - R8, R11, R12 = H, alkyl or 1-6C acyl; Het' = optionally benzo-fused, aromatic or saturated, 5- or 6-membered heterocycle containing 1-3 of O, S, N and/or NR10 as heteroatom(s); R10 = H, Ph or alkyl; R13, R14 = H, alkyl or 1-6C acyl; 3-8C cycloalkyl, aryl or 5- or 6-membered heterocycle containing 1-3 of O, S and/or N as heteroatom(s) (all os by 1 or 2 of OH, alkyl, alkoxycarbonyl, alkoxy, halo, CONR15R16 or SO2NR17R18); or alkyl (os by phenyl, itself os by 1-3 halo); R15-R18 = H, aryl or alkyl; Unless specified otherwise alkyl moieties have 1-6C, cycloalkyl moieties 3-6C, alkenyl moieties 2-6C and aryl moieties 6-10C. Independent claims are included for 26 specific new compounds (I) (including tautomers and salts), i.e. 6-(4-(N-(QCO)-amino)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-ones and 6-(4-(N-(Q'CO)-amino)-2-methylphenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3( 2H)-ones, where: Q = 3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl, 2-carbamoyl-3-thienylamino, 2-(2-fluorophenyl)-ethylamino, 2-sulfamoylphenylamino, 2-fluorophenylamino, 3,5-dichloro-2-pyridinyl, 3-isoquinolinyl, 6-methyl-2-pyridinyl, 4-chloro-2-pyridinyl, 4-(methoxycarbonyl)-2-pyridinyl, 3-pyridinylmethyl, 2,6-dichlorobenzyl, 2-phenylethyl, 3-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 2-(trifluoromethyl)-phenyl, 6-fluoro-2-pyridinyl or 3-methyl-2-pyridinyl; and Q' = 2-pyridinyl, 3,5-dichloro-2-pyridinyl, 2-pyridinylmethyl, 6-methyl-2-pyridinyl, 6-fluoro-2-pyridinyl, 3-pyridinylmethyl, 2-fluorophenyl or 3-propoxy-2-pyridinyl.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von substituierten 5-Methyldihydropyridazinonen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. Des weiteren werden neue substituierte 5-Methyldihydropyridazinone und ihre Herstellung beschrieben.The present invention relates to the field of erythropoiesis. In particular concerns the present invention the use of substituted 5-methyldihydropyridazinones for the manufacture of medicines for prophylaxis and / or treatment of anemia. Furthermore, new ones are substituted 5-Methyldihydropyridazinone and their preparation described.

Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").Anemia, also known as anemia, is reduced of erythrocyte count, hemoglobin concentration and / or hematocrit below that age-appropriate and gender-specific reference values. However, reducing one of these parameters is only a sign of one Anemia, when blood volume is normal, but not in acute, stronger ones Blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia). (Pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 59 ff., Keyword "anemia"; Römpp Lexicon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword "anemia").

Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ­ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.Clinical anemia is due to the reduced oxygen transport capacity of the Blood, among other things, by disturbance of oxygen-dependent metabolism and organ functions marked; in case of acute development (e.g. due to blood loss) symptoms of shock may appear, and chronic development occurs often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnea and Tachycardia.

Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio­ logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien in­ folge verminderter oder irreffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge über­ mäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").A classification or classification of different forms of anemia can either according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etio logic (e.g. in posthemorrhagic anemia, pregnancy anemia, tumor anemia, Infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, there is a division of different forms of anemia according to their pathogenesis taking into account the possible possible causes, for example in anemia  excessive blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia in follow reduced or unremarkable erythropoiesis (e.g. iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia) or anemia resulting from over moderate erythrocyte breakdown (so-called hemolytic anemia) (pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 59 ff., Keyword "anemia"; Roche Medical Lexicon, 4th edition, 1999, Urban & Schwarzenberg, keyword "anemia").

Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl­ reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.The treatment methods for anemia known from the prior art prove to be very difficult and inefficient in practice. Mostly kick number rich, often serious side effects for the patient.

So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli­ kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte­ stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla­ gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo­ phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel­ wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).So in the treatment of iron deficiency anemia in general iron preparations used either orally or parenterally. With the oral appli cation are mainly observed as a side effect of gastrointestinal disorders. Simultaneous administration of antacids for the treatment of gastrointestinal disorders affects iron absorption. In addition, the absorption of iron from the int stinal tract due to the ability of the mucosa to make it difficult for iron to pass through, only very limited anyway. On the other hand, the oral dose must not be chosen too high because otherwise signs of poisoning can occur, in the worst case even hemorrhagic gastroenteritis with shock symptoms and consequence of death. In parenteral iron therapy, which is due to the only low iron binding capacity of the plasma can also prove difficult it is especially in case of overdose to nausea, vomiting, heart and head pain, sensation of heat and severe drop in blood pressure with collapse, further to Abla iron in the reticuloendothelium (hemosiderosis); the vessel walls are damaged by the intravenous injection, must also with a thrombo phlebitis and thrombosis. A dosage turns out to be extremely difficult because all the iron that is not physiological when administered parenterally can be bound, has a toxic effect (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann and Thies Peters, Short textbook on pharmacology and toxicology, 9th edition,  1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, pages 139 ff .; Ernst Mutschier, pharmaceuticals effects, textbook of pharmacology and toxicology, scientific Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, page 383 ff.).

Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die. Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera­ pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige­ nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.For more than 10 years it has stood for therapeutic use for treatment severe anemias genetically engineered, recombinant erythropoietin (rhEPO) are available. Namely, it is known that recombinant human (rh) EPO the. Erythropoiesis stimulated humorally, making it an anti-anemic in Thera severe anemia, especially with renal or nephrogenic anemia, Has found application. Furthermore rh EPO is used to increase the body's own blood cells to increase the need for foreign blood transfusions Reduce.

Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro­ duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro­ liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 34,000 da. Over 90% of EPO synthesis takes place in the kidney, and that there per reduced EPO is secreted into the blood. The primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the Pro liferation and maturation of erythroid progenitor cells.

Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub­ cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta"). However, strong side effects occur when rh EPO is administered. This includes the emergence and exacerbation of high blood pressure as well as the cause of one Encephalopathy-like symptoms up to tonic-clonic cramps and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis. Rh is also EPO not available orally and must therefore be intraperitoneal (i.p.), intravenous (i.v.) or sub cutan (s.c.) can be applied, making application to therapy more difficult Anemia is limited (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: career of a hormone", Deutsches Ärzteblatt 95, No. 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290; Red List 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, see "Epoetin alfa" and "Epoetin beta").  

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung sowohl aus dem Stand der Technik an sich bekannter als auch neuer Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.The object of the present invention is now to provide both from the State of the art known as well as new substances, in particular for more efficient treatment of anemias are appropriate and here the disadvantages of Avoid therapy methods for anemia known from the prior art.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die substituierten 5- Methyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I)
Surprisingly, it has now been found that the substituted 5-methyldihydropyridazinones of the general formula (I)

in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (Cr-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
in which
A, D, E and G are identical or different and represent hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, hydroxy, halogen or (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
R 1 represents hydrogen or (Cr-C 4 ) -alkyl,
R 2 for residues of the formulas

steht,
oder aber
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl und. (C6-C10)-Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen substituiert ist,
oder aber
R2 für (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Arylthio, Dihydropyridinon oder für einen gegebenenfalls benzokondensierten 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Halogen, (C3-C6)- Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Carboxyl oder durch mono-, di-, oder trihalogensubstituiertes Phenoxy-substituiertes (C1-C6)-Alkyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C6-C10)-Arylcarbonyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C10)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C6)-Acyloxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9,
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist,
oder
(C1-C10)-Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder gesättigten, gegebenenfalls auch benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder einem Rest -NR10 als Ringglied substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR11R12,
worin
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden, sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert sind, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Arylcarbonyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder (C6-C10)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 und -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogensubstituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C4)-Alkoxy oder (C2-C6)-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.stands,
or but
R 2 stands for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which is optionally substituted one to four times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, hydroxyl, carboxyl and. (C 6 -C 10 ) aryl, where aryl is optionally substituted one to three times, identically or differently, by halogen,
or but
R 2 for (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryloxy, (C 6 -C 10 ) arylthio, dihydropyridinone or for an optionally benzo-fused 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems listed optionally being substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, halogen, (C 3 -C 6 ) - Cycloalkyl, optionally substituted by carboxyl or by mono-, di- or trihalogen-substituted phenoxy-substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, phenoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, (C 6 -C 10 ) arylcarbonyl and a radical of the formula -NR 3 R 4 ,
wherein
R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 1 -C 6 ) -acyl,
and / or the ring systems listed above are optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted one to three times, identically or differently, by (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl,
or but
R 2 represents (C 1 -C 10 ) alkyl which is optionally mono- to trisubstituted, identically or differently, by substituents which are selected from the group: halogen, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl , (C 1 -C 6 ) acyloxy and radicals of the formulas -NR 5 R 6 , -SC (= S) -NR 7 R 8 or -OR 9 ,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
R 9 denotes hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which is optionally substituted by (C 6 -C 10 ) aryl,
or
(C 1 -C 10 ) alkyl optionally by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or by a 5- to 6-membered, aromatic or saturated, optionally also benzo-condensed heterocycle with bis is substituted to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or a radical -NR 10 as a ring member,
wherein
R 10 denotes hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
wherein the ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, phenoxy, (C 1 -C 8 ) alkoxy, (C 1 - C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl and a radical of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
or the ring systems mentioned above are optionally substituted by (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn can be substituted by halogen,
or but
R 2 represents (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
wherein
R 13 and R 14 are identical or different and denote hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 6 -C 10 ) arylcarbonyl or (C 1 -C 6 ) acyl,
or (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a 5- to 6-membered heterocycle with up to 3 heter atoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed optionally up to 2 times, identical or different, are substituted by substituents selected from the group: hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, nitro, trifluoromethyl and radicals of the formula -CO-NR 15 R 16 and -SO 2 -NR 17 R 18 ,
wherein
R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are identical or different and are hydrogen, (C 6 -C 10 ) aryl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
or
R 13 or R 14 denotes (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can optionally be substituted one to three times, identically or differently, by halogen,
or but
R 2 represents (C 1 -C 4 ) alkoxy or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which is optionally substituted by (C 6 -C 10 ) aryl,
and their tautomers and their respective salts
are suitable for the prophylaxis and / or treatment of anemia.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.The compounds of the invention can, depending on the Substitution patterns in stereoisomeric forms that are either like picture and Mirror image (enantiomers) or which are not like image and mirror image (Diastereomers) behave, exist. The invention relates to both the enantiomers or diastereomers as well as their respective mixtures. Let the racemic shapes as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomer separate uniform components. The compounds used in the invention can optionally also be in the form of their tautomers.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan­ sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäu­ re, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention can salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or Be sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane  sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid re, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.

Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin; Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.Salts with customary bases can also be mentioned, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as diethylamine, triethylamine; Ethyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.

(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.(C 3 -C 8) Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

(C6-C10)-Aryl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.(C 6 -C 10) aryl, also as a constituent of other substituents, represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.

(C1-C10)-Alkyl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 10 ) -Alkyl, also as a constituent of other substituents, represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms is particularly preferred.

(C1-C8)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. (C 1 -C 8 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 8 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.(C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.

(C1-C6)-Acyl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.(C 1 -C 6 ) -acyl, also as a constituent of other substituents, represents a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl. A straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Acetyl and ethylcarbonyl are particularly preferred.

(C2-C6)-Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.(C 2 -C 6 ) alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.

Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N oder einem Rest der Formel -NH steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the Series S, O and / or N or a radical of the formula -NH stands for, for example Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or Imidazolyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.

Bevorzugt verwendet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C,-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
The compounds of the general formula (I) are preferably used for the prophylaxis and / or treatment of anemias,
in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or bromine,
R 1 represents hydrogen or (C, -C 4 ) -alkyl,
R 2 for residues of the formulas

steht,
oder aber
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein­ bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, oder Brom substituiert sind,
oder aber
R2 für Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Phenylthio, Dihydropyridinon, Pyridyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Napthyl, Phenoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Benzoyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C3)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C4)-Acyloxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(= S)-NR7R8 oder -OR9,
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden, sind,
R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Napthyl substituiert ist,
oder
(C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder durch einen Rest -NR10 substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR11R12,
worin
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder aber
R2 für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl,- (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 oder -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C2-C6)-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre Tautomeren und deren jeweilige Salze.stands,
or but
R 2 represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) - Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, hydroxyl, carboxyl, phenyl and naphthyl, where phenyl and naphthyl are optionally substituted one to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine or bromine,
or but
R 2 represents phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylthio, dihydropyridinone, pyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, furyl or thienyl, the ring systems listed optionally being substituted one to three times, identically or differently, by substituents selected from the group: Trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl, benzoyl and a radical of the formula -NR 3 R 4 ,
wherein
R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 3 ) -acyl,
and / or the ring systems listed above are optionally substituted by phenyl, which in turn is optionally one or two times, identical or different, by fluorine, chlorine, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) - Alkoxy can be substituted,
or but
R 2 represents (C 1 -C 8 ) alkyl which is optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl , Carboxyl, (C 1 -C 4 ) acyloxy and radicals of the formulas -NR 5 R 6 , -SC (= S) -NR 7 R 8 or -OR 9 ,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
R 9 denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl,
or
(C 1 -C 8 ) alkyl optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, furyl or by a radical -NR 10 ,
wherein
R 10 denotes hydrogen, phenyl or (C 1 -C 3 ) alkyl,
where the ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, carboxyl and a radical of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
or the ring systems mentioned above are optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine or bromine,
or but
R 2 represents (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
wherein
R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) acyl, - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, benzoyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or phenyl, pyridyl, thienyl or furyl, where the ring systems listed are optionally substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, ( C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl and radicals of the formula -CO-NR 15 R 16 or -SO 2 -NR 17 R 18 ,
wherein
R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are identical or different and are hydrogen, phenyl, naphthyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
or
R 13 or R 14 denotes (C 1 -C 4 ) -alkyl which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted one to two times, identically or differently, by fluorine or chlorine,
or but
R 2 represents (C 2 -C 6 ) alkenyl, which is optionally substituted by phenyl, and their tautomers and their respective salts.

Besonders bevorzugt für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien verwendet werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
The compounds of the general formula (I) are particularly preferably used for the prophylaxis and / or treatment of anemia,
in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or bromine,
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl,
R 2 for residues of the formulas

steht,
oder aber
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein­ bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
oder aber
R2 für Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Phenylthio, Dihydropyridinon, Pyridyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Napthyl, Phenoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C3)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C7)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Acetoxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C( = S)-NR7R8 oder -OR9,
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Napthyl substituiert ist,
oder
(C1-C7)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder durch einen Rest -NR10 substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR11R12,
worin
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder aber
R2 für (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)- Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 oder -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder aber
R2 für Vinyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, und ihre Tautomeren sowie deren jeweiligen Salze.stands,
or but
R 2 represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) - Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, hydroxyl, carboxyl, phenyl and naphthyl, where phenyl and naphthyl are optionally substituted one to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine or bromine,
or but
R 2 represents phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylthio, dihydropyridinone, pyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, furyl or thienyl, the ring systems listed optionally being substituted one to three times, identically or differently, by substituents selected from the group: Trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 - C 4 ) alkoxycarbonyl and a radical of the formula -NR 3 R 4 ,
wherein
R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -acyl,
and / or the ring systems listed above are optionally substituted by phenyl, which in turn is monosubstituted or duplicate, identically or differently, by fluorine, chlorine, hydroxyl, (C 1 -C 3 ) -alkyl or (C 1 -C 3 ) -alkoxy can be substituted
or but
R 2 stands for (C 1 -C 7 ) alkyl, which is optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) Alkoxycarbonyl, carboxyl, acetoxy and radicals of the formulas -NR 5 R 6 , -SC (= S) -NR 7 R 8 or -OR 9 ,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
R 9 denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl,
or
(C 1 -C 7 ) alkyl optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl or by pyridyl, thienyl, furyl or by a radical -NR 10 ,
wherein
R 10 denotes hydrogen, phenyl or (C 1 -C 3 ) alkyl,
wherein the ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 3 ) Alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl, carboxyl and a radical of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
or the ring systems mentioned above are optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine or bromine,
or but
R 2 represents (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
wherein
R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 3 ) -acyl or phenyl, pyridyl, thienyl or furyl, the ring systems listed optionally being substituted up to 2 times, the same or different, by substituents , which are selected from the group: hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl and Radicals of the formula -CO-NR 15 R 16 or -SO 2 -NR 17 R 18 ,
wherein
R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are identical or different and are hydrogen, phenyl, naphthyl or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
or
R 13 or R 14 denotes (C 1 -C 4 ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine or chlorine,
or but
R 2 represents vinyl, which is optionally substituted by phenyl, and its tautomers and their respective salts.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe, die in der Tabelle A aufgeführt sind:The present invention also relates to new substances that are listed in Table A are listed:

Tabelle ATable A

und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze. and their tautomers and their respective salts.  

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen und die neuen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
The compounds used according to the invention and the new substances of the general formula (I) can be prepared by
[A] compounds of the general formula (II)

in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
A, D, E and G have the meaning given above,
with compounds of the general formula (III)

R2-CO-T (III),
R 2 -CO-T (III),

in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet,
in inerten Lösemitteln, im Fall der Carbonsäure (T = OH) in Anwesenheit von carbonsäureaktivierenden Reagenzien, umsetzt werden,
oder
[B] im Fall, daß R2 für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in which
R 2 has the meaning given above
and
T is hydroxy or halogen, preferably chlorine,
are reacted in inert solvents, in the case of carboxylic acid (T = OH) in the presence of reagents which activate carboxylic acids,
or
[B] in the case that R 2 represents a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
Compounds of the general formula (II) with compounds of the general formula (IV)

R2-N=C=O (IV),
R 2 -N = C = O (IV),

in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
direkt in inerten Lösemitteln umgesetzt werden,
oder zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Diphosgen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in which
R 2 has the meaning given above,
be implemented directly in inert solvents,
or first the compounds of the general formula (II) with diphosgene to give the compounds of the general formula (V)

in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln umsetzt werden und in einem zweiten Schritt mit Aminen der allgemeinen Formel (VI)
in which
A, D, E and G have the meaning given above, are reacted in inert solvents and in a second step with amines of the general formula (VI)

H2 N-R2 (VI),
H 2 NR 2 (VI),

in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln umsetzt werden.in which
R 2 has the meaning given above,
are reacted in inert solvents.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
The processes according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:

Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen.Suitable solvents are organic solvents, which are among the Reaction conditions are inert. These include halogenated hydrocarbons such as Dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, Tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as Benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or  Hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to mix the solvents to use.

Als carbonsäureaktivierende Reagenzien im Sinne der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodümid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodümid- Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy­ tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphe­ nylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di­ cyclohexylcarbodümid und N-Hydroxysuccinimid. Ebenfalls geeignet ist Thionylchlorid. Bevorzugte carbonsäureaktivierende Reagenzien sind Carbonyldi­ imidazol (CDI) und Thionylchlorid. Als carbonsäureaktivierende Reagenzien geeignet sind darüberhinaus Verbindungen, welche die Carbonsäurefunktion in das entsprechende Carbonsäurehalogenid umwandeln können, so z. B. Thionylchlorid. Das carbonsäurereaktivierende Reagenz wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.As carboxylic acid activating reagents in the sense of the present invention carbodiimides such as diisopropylcarbodiimide are particularly suitable, Dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide- Hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2- Oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or Propane phosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyloxy tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphonic acid diphe nyl ester amide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of Bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or Di cyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide. Is also suitable Thionyl chloride. Preferred carboxylic acid activating reagents are carbonyldi imidazole (CDI) and thionyl chloride. As carboxylic acid activating reagents Also suitable are compounds which convert the carboxylic acid function into the corresponding carboxylic acid halide can convert, such. B. Thionyl chloride. The carboxylic acid reactivating reagent is used in an amount of 1 to 5 mol, preferably from 1 to 2 moles, based on 1 mole of the compounds of the general Formula (III) used.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably in a range from -78 ° C to + 20 ° C.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). In general one works at normal pressure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind dem Fachmann teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. z. B. EP 122 494]. Some of the compounds of the general formula (II) are known to the person skilled in the art known or can be produced by customary methods [cf. e.g. B. EP 122 494].  

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind den Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the general formula (III) are known per se to the person skilled in the art or can be produced by customary methods.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet. Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati­ enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases. They can preferably be used in medicines for prophylaxis and / or Treatment of anemia, such as premature anemia nephrogenic or renal anemia such as anemia with chronic kidney disease efficiency, with anemia after chemotherapy and with the anemia of HIV patients ducks, d. H. in particular for the treatment of severe anemia.

Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu­ ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.Even with completely intact endogenous EPO production, the inventions compounds according to the invention an additional stimulation of erythropoiesis indu be adorned, which can be used in particular with autologous blood donors.

Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.For the application of the compounds according to the invention, all customary ones come Application forms into consideration. Application is preferably oral, transdermally or perenterally. Oral application is very particularly preferred, wherein another advantage over that known from the prior art Therapy of anemia with rhEPO lies.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein­ flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver­ bessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Neben­ wirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird. The compounds according to the invention act in particular as erythropoietin Sensitizer. "Erythropoietin Sensitizer" refers to compounds that are found in are able to influence the effects of the EPO in the body so efficiently flow that increased erythropoiesis, especially the oxygen supply ver is improved. Surprisingly, they are also effective orally, which means that therapeutic use to the exclusion or reduction of the known secondary effects are significantly improved and at the same time simplified.  

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.The present invention thus also relates to the use of EPO Sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for prophylaxis and / or Treatment of anemia, preferably severe anemia such as Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after Chemotherapy or anemia in HIV patients. The is particularly preferred oral application of these so-called EPO sensitizers for the aforementioned Purposes.

Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.The compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently a prophylaxis or therapy of anemia, which still intervenes before the stage in which the conventional treatment methods use with EPO. Because the compounds of the invention allow one Effectively influencing the body's own EPO, which means the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharma­ zeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV- Patienten.Another object of the present invention are pharmaceuticals and pharma Zeutische compositions containing at least one compound of the invention the general formula (I) together with one or more pharmacologically contain safe auxiliaries or carriers, and their use for Stimulation of erythropoiesis, in particular for the purposes of prophylaxis and / or Treatment of anemia, such as B. premature anemia, chronic anemia Renal insufficiency, anemia after chemotherapy or anemia in HIV- Patient.

Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken. The present invention is illustrated by the following examples which illustrate the However, in no way limit the invention.  

A Bewertung der physiologischen WirksamkeitA Assessment of physiological effectiveness 1. Allgemeine Testmethoden1. General test methods a) Testbeschreibung (in vitro)a) Test description (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden VorläuferzellenCell proliferation of human erythroid progenitor cells

20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered sahne) verdünnt und . für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für S min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfrahrtion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatt mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.20 ml of heparin blood were diluted with 20 ml of PBS (phosphate-buffered cream) and. centrifuged for 20 min (220xg). The supernatant was discarded, the cells were resuspended in 30 ml PBS and pipetted onto 17 ml Ficoll Paque® (d = 1,077 g / ml, Pharmacia) in a 50 ml tube. The samples were centrifuged at 800xg for 20 min. The mononuclear cells at the interface were transferred to a new centrifuge tube, diluted with 3 times the volume of PBS and centrifuged for 5 min at 300xg. The CD34-positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (CD34 Multisort Kit from Miyltenyi). The CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were made in StemCell Technologies Inc. in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 µM 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine). resuspended. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 (interleukin-3) and 0-10 µM test substance were added. 500 µl / well (microtiter plate with 24 wells each) were cultivated for 14 days at 37 ° C in 5% CO 2 /95% air.

Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.The cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 µl 0.9% w / v NaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 μl of the cell suspension were pipetted into 10 μl of benzidine staining solution (20 μg of benzidine in 500 μl of DMSO, 30 μl of H 2 O 2 and 60 μl of concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.

Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet. When the test substances according to the present invention are added, one is added significant increase in cell proliferation of erythroid progenitor cells was observed.  

b) Testbeschreibung Hämatokrit-Mausb) Test description of hematocrit mouse

Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.Normal mice are treated with test substances over several days. The Application is intraperitoneal, subcutaneous or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.

Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus - mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert and der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last Approx. 70 µl blood are applied several times by puncturing the retroorbital Venous plexus - taken with a hematocrit capillary. The samples will be centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. Primary The parameter is the hematocrit increase compared to the initial value of the treated Animals compared to the change in hematocrit in the placebo control (double standardized value).

Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.The administered test substances according to the present invention lead to a significant increase in hematocrit.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emuls ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, i.e. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, especially perlingually or intravenously.  

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg body weight to give effective results.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, from the type of formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.  

B HerstellungsbeispieleB Manufacturing examples Herstellung der AusgangsverbindungenPreparation of the starting compounds Beispiel 1AExample 1A 6-(4-Isocyanatophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon6- (4-isocyanatophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinone

1,2 g (5 mmol) 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden mit 2,14 g (10 mmol) 1,8-Bisdimethylamino-naphthalin in 15 ml trockenem Dichlormethan suspendiert. Es wird bei -5°C eine Lösung von 1,02 g (3,5 mmol) Chlorkohlensäuretrichlormethylester in 10 ml Dichlormehan zugetropft. Es wird 10 Minuten bei -5°C, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, 3 mal mit 1 N Salzsäure, mit Wasser / Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt.1.2 g (5 mmol) of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone with 2.14 g (10 mmol) of 1,8-bisdimethylamino-naphthalene in 15 ml of dry Dichloromethane suspended. A solution of 1.02 g (3.5 mmol) is Chlorocarbonic acid trichloromethyl ester in 10 ml dichloromehane was added dropwise. It will be 10 Minutes at -5 ° C, 30 minutes at room temperature, with dichloromethane diluted 3 times with 1N hydrochloric acid, with water / sodium hydrogen carbonate solution and washed and dried water again. The solution is straightforward without further Cleaning implemented.

Herstellung der WirkstoffeManufacture of active ingredients Beispiel 1example 1 N-[4-(4-Methyl-1,4,5,6,-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)-phenyl]-N'-(2- aminocarbonylphenyl)-harnstoffN- [4- (4-methyl-1,4,5,6, -tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl) phenyl] -N '- (2- aminocarbonylphenyl) urea

Ein Drittel der Dichlormethan-Lösung aus Beispiel 1A werden auf 15 ml verdünnt und mit 142,5 mg (1,05 mmol) Salicylamid versetzt. Zuerst tritt Lösung ein, dann fallen farblose Kristalle aus. Es wird über Nacht gerührt, abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Man erhält 120 mg Kristalle vom Schmelzpunkt 212-213°C.A third of the dichloromethane solution from Example 1A is diluted to 15 ml and mixed with 142.5 mg (1.05 mmol) of salicylamide. Solution comes first, then  colorless crystals precipitate. It is stirred overnight, suction filtered and with ethanol washed. 120 mg of crystals with a melting point of 212-213 ° C. are obtained.

Beispiel 2Example 2 3-Chlor-N-[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)-phenyl]-benzamid3-chloro-N- [4- (4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl) phenyl] benzamide

Zu einer Lösung von 101 mg (0,5 mmol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5- dihydro-2H pyridazin-3-on in 2 ml DMF gibt man 175 mg (1,0 mmol) 3-Chlor­ benzoylchlorid und rührt 90 Minuten bei 20°C. Nach Zugabe von 5 ml einer 0,25 M HCl-Lösung läßt man über Nacht bei 4°C stehen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, 0,5 M NaOH und erneut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 87 mg (51%)
Rf = 0,46 (EtOAc/CyclohexanlHOAc 5 : 5 : 1).To a solution of 101 mg (0.5 mmol) of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-2H pyridazin-3-one in 2 ml of DMF is added 175 mg (1.0 mmol) 3-chloro benzoyl chloride and stirred at 20 ° C for 90 minutes. After adding 5 ml of a 0.25 M HCl solution, the mixture is left to stand at 4 ° C. overnight. The resulting precipitate is filtered off, washed with water, 0.5 M NaOH and again with water and dried in a high vacuum.
Yield: 87 mg (51%)
Rf = 0.46 (EtOAc / Cyclohexane / HOAc 5: 5: 1).

Beispiel 3Example 3 Cycloheptancarbonsäure [4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)- phenyl]amidCycloheptane carboxylic acid [4- (4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl) - phenyl] amide

Zu einer Lösung von 75 mg (0,53 mmol) Cycloheptancarbonsäure und 71 mg (0,35 mmol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H pyridazin-3-on in 1,4 ml DMF gibt man bei 0°C eine Lösung von 80 mg (0,42 mmol) EDC Hydrochlorid und 51 mg (0,42 mmol) DMAP in 1.2 ml DMF. Man rührt 60 Minuten bei dieser Temperatur und 16 h bei 20°C. Nach Zugabe von 5 ml 1 M HCl-Lösung wird mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 M NaOH und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Na2SO4, engt ein und entfernt Lösungsmittelspuren im Hochvakuum.
Ausbeute: 103 mg (89%)
Rf = 0,47 (EtOAc/ Cyclohexan/HOAc 5 : 5 : 1).To a solution of 75 mg (0.53 mmol) cycloheptan carboxylic acid and 71 mg (0.35 mmol) 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-2H pyridazin-3-one in 1 , 4 ml of DMF are added at 0 ° C a solution of 80 mg (0.42 mmol) of EDC hydrochloride and 51 mg (0.42 mmol) of DMAP in 1.2 ml of DMF. The mixture is stirred at this temperature for 60 minutes and at 20 ° C. for 16 h. After adding 5 ml of 1 M HCl solution, the mixture is extracted with EtOAc. The combined organic phases are washed with 1 M NaOH and with water. It is dried over Na 2 SO 4 , concentrated and traces of solvent are removed in a high vacuum.
Yield: 103 mg (89%)
Rf = 0.47 (EtOAc / Cyclohexane / HOAc 5: 5: 1).

Beispiel 4Example 4 1-(4-Methoxyphenyl)-3-[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)- phenyl]-harnstoff1- (4-methoxyphenyl) -3- [4- (4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl) - phenyl] urea

Zu einer Lösung von 50 mg (0,25 mmol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5- dihydro-2H pyridazin-3-on in 3 ml DMF gibt man einen Tropfen Triethylamin und 51 mg (0,34 mmol) 4-Methoxyphenyl-isocyanat und rührt 16 h bei 20°C. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigester und Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 83 mg (92%)
Rf = 0,29 (EtOAc/CyclohexanlHOAc 5 : 5 : 1).A drop of triethylamine and 51 mg are added to a solution of 50 mg (0.25 mmol) of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-2H pyridazin-3-one in 3 ml of DMF (0.34 mmol) 4-methoxyphenyl isocyanate and stirred for 16 h at 20 ° C. The resulting precipitate is filtered off, washed with ethyl acetate and ether and dried in a high vacuum.
Yield: 83 mg (92%)
Rf = 0.29 (EtOAc / Cyclohexane / HOAc 5: 5: 1).

Beispiel 5Example 5 1,3-Bis-[4-(4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)-phenyl]-harnstoff1,3-bis- [4- (4-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl) phenyl] urea

Eine Lösung von 150 mg (0,74 mmol) 6-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro- 2H pyridazin-3-on und 120 mg (0,74 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol in 15 ml abs. Toluol wird 16 h refluxiert. Man läßt abkühlen und gibt das Gemisch auf 10 ml Wasser und läßt abkühlen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 97 mg (61%)
Rf = 0,23 (EtOAc/Cyclohexan/HOAc 7 : 2 : 1).A solution of 150 mg (0.74 mmol) of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydro-2H pyridazin-3-one and 120 mg (0.74 mmol) of N, N- Carbonyldiimidazole in 15 ml abs. Toluene is refluxed for 16 h. The mixture is allowed to cool and the mixture is poured into 10 ml of water and allowed to cool. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Yield: 97 mg (61%)
Rf = 0.23 (EtOAc / cyclohexane / HOAc 7: 2: 1).

In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 bis 5 werden die in den folgenden Tabellen 1, 2, 3, 4 und 5 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Bei den Strukturen, die den oder die Reste
The compounds listed in the following Tables 1, 2, 3, 4 and 5 are prepared analogously to the instructions in Examples 1 to 5. With the structures that the or the remnants

beinhalten, ist stets eine
is always one

-Funktion gemeint. -Function meant.  

Tabelle 1 Table 1

Tabelle 2 Table 2

Tabelle 3 Table 3

Tabelle 4 Table 4

Tabelle 5 Table 5

Claims (11)

1. Verwendung von substituierten S-Methyldihydropyridazinonen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl, Hydroxy, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht,
oder aber
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl und (C6-C10)-Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen substituiert ist,
oder aber
R2 für (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C6-C10)-Arylthio, Dihydropyridinon oder für einen gegebenenfalls benzokondensierten 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Halogen, (C3-C6)-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Carboxyl oder durch mono-, di-, oder trihalogensubstituiertes Phenoxy-substituiertes (C1-C6)-Alkyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C6-C10)-Arylcarbonyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch (C1-C6)-Alkoxy oder (C,-C6)-Alkyl substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C10)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C,-C6)-Acyloxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9,
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R9 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist,
oder
(C1-C10)-Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder gesättigten, gegebenenfalls auch benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder einem Rest -NR10 als Ringglied substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, (C3-C6)- Cycloalkyl, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR11R12,
worin
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden, sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl substituiert sind, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C6)-Alkoxycarbony1 oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Arylcarbonyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder (C6-C10)-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C<- C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 und -SO2- NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C4)-Alkoxy oder (C2-C6)-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist,
und ihrer Tautomeren sowie deren jeweilige Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. 1. Use of substituted S-methyldihydropyridazinones of the general formula (I)
in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, halogen or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 2 for residues of the formulas
stands,
or but
R 2 stands for (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which is optionally substituted one to four times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 - C 6 ) alkoxycarbonyl, hydroxyl, carboxyl and (C 6 -C 10 ) aryl, aryl optionally being substituted one to three times, identically or differently, by halogen,
or but
R 2 for (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryloxy, (C 6 -C 10 ) arylthio, dihydropyridinone or for an optionally benzo-fused 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems listed optionally being substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, halogen, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, optionally substituted by carboxyl or by mono-, di- or trihalosubstituted phenoxy-substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, phenoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, (C 6 -C 10 ) arylcarbonyl and a radical of the formula -NR 3 R 4 ,
wherein
R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) acyl,
and / or the ring systems listed above are optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted one to three times, identically or differently, by (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C, -C 6 ) alkyl,
or but
R 2 represents (C 1 -C 10 ) alkyl which is optionally mono- to trisubstituted, identically or differently, by substituents which are selected from the group: halogen, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl , (C, -C 6 ) acyloxy and radicals of the formulas -NR 5 R 6 , -SC (= S) -NR 7 R 8 or -OR 9 ,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
R 9 denotes hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which is optionally substituted by (C 6 -C 10 ) aryl,
or
(C 1 -C 10 ) alkyl optionally by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or by a 5- to 6-membered, aromatic or saturated, optionally also benzo-condensed heterocycle with bis is substituted to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or a radical -NR 10 as a ring member,
wherein
R 10 denotes hydrogen, phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
wherein the ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, (C 3 -C 6 ) - cycloalkyl, halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, phenoxy, (C 1 -C 8 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl and a radical of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
or the ring systems mentioned above are optionally substituted by (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn can be substituted by halogen,
or but
R 2 represents (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl 1 or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
wherein
R 13 and R 14 are identical or different and denote hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 6 -C 10 ) arylcarbonyl or (C 1 -C 6 ) acyl,
or (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a 5- to 6-membered heterocycle with up to 3 heter atoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed optionally substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C <- C6) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) Alkoxy, halogen, nitro, trifluoromethyl and residues of the formula -CO-NR 15 R 16 and -SO 2 - NR 17 R 18 ,
wherein
R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are identical or different and are hydrogen, (C 6 -C 10 ) aryl or (C 1 -C 6 ) alkyl,
or
R 13 or R 14 denotes (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can optionally be substituted one to three times, identically or differently, by halogen,
or but
R 2 represents (C 1 -C 4 ) alkoxy or (C 2 -C 6 ) alkenyl, which is optionally substituted by (C 6 -C 10 ) aryl,
and their tautomers and their respective salts
for the production of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of anemias. 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht,
oder aber
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, oder Brom substituiert sind,
oder aber
R2 für Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Phenylthio, Dihydropyridinon, Pyridyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkyl, Phenyl, Napthyl, Phenoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Benzoyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden, sind und Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C1-C3)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1- C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (C1-C4)-Acyloxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(= S)-NR7R8 oder -OR9,
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden, sind,
R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Napthyl substituiert ist,
oder
(C1-C8)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pvridyl, Thienyl, Furyl oder durch einen Rest -NR10 substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR11R12,
worin
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder aber
R2 für (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)- Acyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohepty1 oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 oder -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C2-C6)-Alkenyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.2. Use according to claim 1, wherein in the abovementioned general formula (I)
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or bromine,
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 2 for residues of the formulas
stands,
or but
R 2 stands for cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, hydroxyl, carboxyl, phenyl and naphthyl, where phenyl and naphthyl are optionally mono- to triple, identical or different, substituted by fluorine, chlorine or bromine,
or but
R 2 represents phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylthio, dihydropyridinone, pyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, furyl or thienyl, the ring systems listed optionally being substituted one to three times, identically or differently, by substituents selected from the group: Trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 - C 4 ) - alkoxycarbonyl, benzoyl and a radical of the formula -NR 3 R 4 ,
wherein
R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 3 ) acyl,
and / or the ring systems listed above are optionally substituted by phenyl, which for its part is optionally monosubstituted to disubstituted by identical or different, by fluorine, chlorine, hydroxyl, (C 1 - C 4) alkyl or (C 1 -C 4) - Alkoxy can be substituted,
or but
R 2 represents (C 1 -C 8 ) alkyl which is optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl , Carboxyl, (C 1 -C 4 ) acyloxy and radicals of the formulas -NR 5 R 6 , -SC (= S) -NR 7 R 8 or -OR 9 ,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
R 9 denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl,
or
(C 1 -C 8 ) alkyl optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pvridyl, thienyl, furyl or by a radical -NR 10 ,
wherein
R 10 denotes hydrogen, phenyl or (C 1 -C 3 ) alkyl,
where the ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, carboxyl and a radical of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
or the ring systems mentioned above are optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine or bromine,
or but
R 2 represents (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
wherein
R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) acyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, benzoyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohepty1 or phenyl, pyridyl, thienyl or furyl, where the ring systems listed are optionally substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) - alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl and residues of the formula -CO-NR 15 R 16 or -SO 2 -NR 17 R 18 ,
wherein
R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are identical or different and are hydrogen, phenyl, naphthyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
or
R 13 or R 14 denotes (C 1 -C 4 ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine or chlorine,
or but
R 2 represents (C 2 -C 6 ) alkenyl, which is optionally substituted by phenyl. 3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und Ihr Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht,
oder aber
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Carboxyl, Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
oder aber
R2 für Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Phenylthio, Dihydropyridinon, Pyridyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkyl, Phenyl, Napthyl, Phenoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Acyl bedeuten,
und/oder die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C3)- Alkoxy substituiert sein kann,
oder aber
R2 für (C1-C7)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Acetoxy und Resten der Formeln -NR5R6, -S-C(=S)-NR7R8 oder -OR9,
worin
R5, R6, R7 und R8, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R9 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Napthyl substituiert ist,
oder
(C1-C7)-Alkyl gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder durch einen Rest -NR10 substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
wobei die zuvor aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)- Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C3)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR11R12,
worin
R11 und R12, gleich oder verschieden, die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder die zuvor genannten Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder aber
R2 für (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)- Acyl oder Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeuten, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl und Resten der Formel -CO-NR15R16 oder -SO2-NR17R18,
worin
R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten,
oder
R13 oder R14 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder aber
R2 für Vinyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist. 3. Use according to claim 1, wherein in the above general formula (I)
A, D, E and G are the same or different and are hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or bromine,
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl,
R 2 for residues of the formulas
stands,
or but
R 2 stands for cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) Alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, hydroxyl, carboxyl, phenyl and naphthyl, where phenyl and naphthyl are optionally substituted one to three times, identically or differently, by fluorine, chlorine or bromine,
or but
R 2 represents phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylthio, dihydropyridinone, pyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, furyl or thienyl, the ring systems listed optionally being substituted one to three times, identically or differently, by substituents selected from the group: Trifluoromethyl, nitro, hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 - C 4 ) - alkoxycarbonyl and a radical of the formula -NR 3 R 4 ,
wherein
R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -acyl,
and / or the ring systems listed above are optionally substituted by phenyl, which in turn is monosubstituted or duplicate, identically or differently, by fluorine, chlorine, hydroxyl, (C 1 -C 3 ) -alkyl or (C 1 -C 3 ) -alkoxy can be substituted
or but
R 2 stands for (C 1 -C 7 ) alkyl, which is optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) Alkoxycarbonyl, carboxyl, acetoxy and radicals of the formulas -NR 5 R 6 , -SC (= S) -NR 7 R 8 or -OR 9 ,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
R 9 denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, which is optionally substituted by phenyl or naphthyl,
or
(C 1 -C 7 ) alkyl optionally substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl or by pyridyl, thienyl, furyl or by a radical -NR 10 ,
wherein
R 10 denotes hydrogen, phenyl or (C 1 -C 3 ) alkyl,
wherein the ring systems listed above are optionally substituted one to three times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: hydroxy, cyano, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 3 ) Alkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl, carboxyl and a radical of the formula -NR 11 R 12 ,
wherein
R 11 and R 12 , identical or different, have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with these,
or the ring systems mentioned above are optionally substituted by phenyl or naphthyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine or bromine,
or but
R 2 represents (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
wherein
R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 3 ) acyl or phenyl, pyridyl, thienyl or furyl, the ring systems listed optionally being substituted up to 2 times, identically or differently, by substituents , which are selected from the group: hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl and Radicals of the formula -CO-NR 15 R 16 or -SO 2 -NR 17 R 18 ,
wherein
R 15 , R 16 , R 17 and R 18 are identical or different and are hydrogen, phenyl, naphthyl or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
or
R 13 or R 14 denotes (C 1 -C 4 ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted once or twice, identically or differently, by fluorine or chlorine,
or but
R 2 represents vinyl, which is optionally substituted by phenyl. 4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.4. Use according to one of claims 1 to 3 for the production of Medicines or pharmaceutical compositions for Prophylaxis and / or treatment of premature anemia, Anemia with chronic renal failure, anemia after Chemotherapy and anemia in HIV patients. 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.5. Use according to one of claims 1 to 3 for the production of Medicines or pharmaceutical compositions for Stimulation of the erythropoiesis of autologous blood donors. 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel oder Zusammensetzungen peroral appliziert werden.6. Use according to any one of claims 1 to 5, characterized characterized in that the drugs or compositions be administered orally. 7. 5-Methyldihydropyridazinone mit folgender Struktur:
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.7. 5-methyldihydropyridazinones with the following structure:
and their tautomers and their respective salts. 8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein 5-Methyl-dihydropyridazinon der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.8. Medicament or pharmaceutical composition containing at least one 5-methyl-dihydropyridazinone of the general formula (I), as previously defined, and pharmacologically acceptable auxiliary and carriers. 9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. 9. Medicament or pharmaceutical composition according to Claim 8 for the prophylaxis and / or treatment of anemia.   10. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 oder 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.10. Medicament according to claim 8 or 9 for prophylaxis and / or Treatment of premature anemia, chronic anemia Renal failure, anemia after chemotherapy and anemia in HIV patients. 11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.11. Medicament or pharmaceutical composition according to Claim 8 for the stimulation of erythropoiesis in autologous blood donors.
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