DD300169A7 - Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b.f]-azepin - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von * das die Vorstufe fuer die grosztechnische Synthese von * darstellt. Letztere Substanz wird als Arzneimittel verwendet. Die wesentlichen Merkmale der Erfindung bestehen darin, dasz man in eine Suspension von Iminostilben in einem inerten Loesungsmittel bei 20-60C Phosgen einleitet, bis das Iminostilben zu einem nahezu aequimolekularen Gemisch aus * und Iminostilben-Hydrochlorid umgesetzt ist, worauf man durch Zugabe einer waeszrigen Base aus dem gebildeten Iminostilben-Hydrochlorid Iminostilben freisetzt und letzteres so, bei Aufrechterhaltung eines sauren Reaktionsmilieus, der vollstaendigen Phosgenierung zugaenglich macht. Nach dem vollstaendigen Umsatz des Iminostilbens wird die Reaktionsmischung langsam auf 80-90C angeheizt und unter Ruehren durch die gebildete Salzsaeure entgiftet.{Iminostilben; Phosgenierung; waeszrige Hilfsbasen; *}

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein technisches Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II). Diese Verbindung stellt die Vorstufe für die großtechnische Synthese von 5-Carbamoyl-5H-dibenz|b,()azepin (III) dar, das als Arzneimittel, vorzugsweise als Antiepileptikum, verwendet wird.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Synthese des 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f]azepins (II) aus Iminostilben (I) (= 5H-Dibenz[b,f]azepin) wurde erstmalig von W. SCHINDLER beschrieben (DE-AS 1.136.707, CH-PS 54.023).

Nach diesem Verfahren wird das Iminostilben (I) in Toluen suspendiert, und in diese Suspension wird Phosgen eingeleitet, wobei sich die Reaktionsmischung bi, auf 70°C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter weiterem Einleiten von Phosgen zum Rückfluß angeheizt und so lange gekocht, bis das Iminostilben vollständig umgesetzt und die Chlorwasserstoff-Entwicklung beendet ist.

Sobald die Reaktionslösung frei von Iminostilben ist, wird die Phosgeneinleitung abgestellt. Das überschüssige Phosgen wird aus der Reaktionsmischung mit trockenem Stickstoff odei trockener Luft entfernt (s. hierzu DE-AS1.001.271, wo das überschüssiga Phosgen nach der beendeten Phosgenierung des 5H-10,11-Dihydro-dibenz|b,f|azepins = Iminodibenzyl gleichfalls m!i trockener Luft ausgeblasen wird).

Die derartig nntgiftete Reaktionslösung wird wie üblich aufgearbeitet, und das durch Kristallisation isolierte 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II) wird in bekannter Weise zum 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f|azepin (III) amidiert. Die bis zum heutigen Zeitpunkt beschriebenen Verfahren arbeiten alle in inerten wasserfreien Lösungsmitteln bei Temperaturen über 100X (beispielsweise in Toluen, in Chlorbenzen oder in o-Dichlorbenzen; siehe hierzu in Betrocht gezogone Patentschriften und Übersichtsanikei von B. RENFROE, C. HARRINGTON und G.R. PROCTOR in „Heterocyclic compounds", Vol.43, „Azepines", Teil I, John Wiley & Sons, New York 1984, Seite 524, Tabelle 118).

Die Dissoziation des bei der Phosgenierung stets entstehenden Iminostilben-Hydrochlorids in Chlorwasserstoffgas und freies Iminostilben wird bei allen technischen Verfahren thermisch vorgenommen, indem man das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des indifferenten Lösungsmittels anheizt und unter Rückfluß Phosgen einleitet.

Die nach dem Stand der Technik durchgeführten Heißtemperaturphosgenierungen arbeiten alle bei 100⁰C und höher, um eine vollständige Phosgenierung des Iminostilbens oder Iminodibenzyls zu erreichen.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von Carbamidsäurechloriden aus sekundären Aminen sind im HCUBEN-WEYL (Band E4, Seite 46-50,1983) in einer Tabelle zusammengefaßt. Als Lösungsmittel werden in der Re Ή vor allem aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen oder Chlorbenzen eingesetzt. Es sind jedoch auch Verfahren in CHCI₃, in 1,4-Dioxan und in Essigsäureethylester beschrieben worden. Arbeitet man bei niederen Temperaturen, so wird bei der Einleitung von Phosgen in eine Lösung des sekundären Amins in einem inerten Lösungsmittel nur die Hälfte des Amins in das gewünschte Carbamidsäurechlorid überführt, weil der bei der Reaktion frei werdende Chlorwasserstoff die andere Hälfte des Amins in das Hydrochlorid überführt. Das Amin-Hydrochlorid scheidet sich in kristalliner Form ab, d. h. die Ausbeute an Carbamidsäurechlorid kann im günstigsten Fall nur 50% betragen.

Seit der Arbeit von H. ERDMANN und P. HUTH (J. Prakt. Chem. [2] 56,7 [1887]) ist bekannt, daß m in den Umsatz vervollständigen kann, wenn man eine inerte wasserfreie Base wie Pyridin in mindestens äquimolekularer Menge zusetzt. Nach HOUBEN-WEYL (s.o.) sind als inerte Basen außer Pyridin noch Triethylamin und naturgemäß das umzusetzende Amin selbst geeignet. Da man stets mindestens äquimolekulare Mengen an inerter Base benötigt, verteuert sich die Kaltphosgenierur.g, und der Verfahrensablauf wird technologisch aufwendig, denn das Amin-Hydrochlorid muß auf jeden Fall zwecks Rückgewinnung der inerten Base abgetrennt werden. Aus diesem Grund besitzt die Kaltphosgenierung in Gegenwart von inerten Hilfsbasen nur Bedeutung für die Umsetzung von temperaturempfindlichen sekundären Aminen, die bei den hohen Temperaturen der Heißphosgenierung verstärkt zu unerwünschten Nebenreaktionen neigen.

In der Technik arbeitet man bevorzugt bei Temperaturen oberhalb von 100⁰C. Im HOUESN-WEYL (s.o.) wird hierzu ausgeführt: „Vorteilhafterweise erhitzt man das Reaktionsgemisch unter weiterem Einleiten von Phosgen auf über 100⁰C, wobei das Arnin-Hydrochlorid in das Carbamidsäurechlorid übergeht." Das bei dieser thermischen Dissoziation frei werdende HCI-Gas reißt beträchtliche Mengen Phosgen mit. Aus diesem Grund muß das Abgas in speziellen Abgasanlagen entgiftet und vernichtet werden. Im Havariefall kann eine derartige Verfahrensweise zu einer ernsthaften Gefährdung der Umwelt führen. (Aufgrund der extremen Giftigkeit des Phosgens besteht vor allem eine Gefahr für angrenzende Wohngebiete.)

Die Arbeitsweise der Heißphosgenierung hat vor allem die folgenden schwerwiegenden Nachteile:

- hohe Abgasbelastungen durch freigesetztes HCI-Gas, durch mitgerissenes ihosgen und mitgeführte Lösungsmitteldämpfe und die daraus resultierenden Umweltschutzprobleme

- lange Reaktionszeiten über 18-24 Stunden mit starken korrosiven Belastungen der Anlagen

- hohe onergetische Aufwendungen und

- eine Vielzahl von Nebenreaktionen sowie Dunkelfärbung des Reaktionsproduktes, die letzten Endes zu entscheidenden Qualitätsminderungen des 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepins führen sowie die

- oberhalb von 90°C verstärkt stattfindende Verengung des Siebenringes des Iminostilbens unter Bildung von unerwünschtem 9-Methylacridin.

Das Iminostilben ist in die Gruppe der temperaturempfindlichen Amine einzuordnen. Aus diesen Gründen wird das Iminostilben vorteilhafterweise nach dem Verfahren von SCHINDLER (DE-AS 1.136.707) phosgeniert.

Die thermische Dissoziation des Iminostilben-Hydrochlorids in freies Iminostilben und HCI-Gas erfolgt erst bei ca. 90°C hinreichend schnell, um für industrielle Zwecke akzeptable Rbaktionszeiten zu erreichen.

Die von SCHINDLER bevorzugte Variante der Zweiteilung der Phosgenierung in eine Phase der Kaltphosgenierung (Umsatz der ersten Halte, 50%) und eine Phase der Heißphosgenierung (Umsatz der zweiten Hälfte) besitzt gegenüber der direkten Heißphosgenierung eindeutige Vorteile, denn erstens wurde auf diese Weise die Ausbeute beträchtlich erhöht, zweitens wurden die oberhalb von 90°C ablaufenden Nebenreaktionen zurückgedrängt und drittans wurden die Qualität und die Farbe verbessert. Trotzdem bleiben aber die beschriebenen Nachteile in der zweiten ReaktionsMufe - vom Beginn des Anheizens auf 90°C und während der thermischen Dissoziation des Iminostilben-Hydrochlorids bis zum Endpunkt der Reaktion - erhalten. Um die schonenden Heaktionsbedingungen der Kaltphosgenierungsphase möglichst vollständig auszunutzen, wird ein Phosgen-Überschuß in die Reaktionsmischung eingeleitet. Heizt man anschließend die Reaktionsmischung zur thermischen Dissoziation des Iminostilben-Hydrocnlorids an, so kann es zum Druckstoß kommen. Auf diese Gefahr wird irr, HOUBEN-WEYL(Band E 4, Seite 744,1983) ebenfalls aufmerksam gemacht. Bei einem Druckstoß reißen die spontan freigesetzten HCI-Gasmengen beträchtliche Mengen Phosgen mit. Die Abgas-Vernichtungsanlage bzw. -Entgiftungsanbge muß folglich groß genug dimensioniert sein, um einen derartigen Druckstoß des Phosgens in die Atmosphäre zu vermeiden.

Um die unerwünschten Nebenreaktionen und die Bildung von 9-Methylacridin zurückzudrängen, arbeitet man zweckmäßig bei Temperaturen von 90-100⁰C. Bei dieser Reaktionstemperatur verläuft zwar die Phosgenierung hinreichend schnell, aber der Dampfdruck des Phosgens ist gegenüber der Phase der Kaltphosgenierung naturgemäß beträchtlich erhöht, so daß es nicht zu verhindern ist, daß der freigesetzte Chlorwasserstoff ständig große Mengen Phosgen mitführt. Dies äußert sich schon in der Tataache, daß für den Umsatz der ersten Hälfte Iminostilben in der Phase der Kaltphosgenierung wesentlich weniger Zeit benötigt wird als für den Umsatz der zweiten Hälfte in der Phase der Heißphosgenierung.

Nach dem vollständigen Umsatz des Iminostilbens muß die Reaktionslösung entgiftet werden. In der Regel wird das überschüssige Phosgen aus der heißen Reaktionslösung mit trockenem Stickstoff aufgeblasen, oder es wird ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert, bis die Roaktionsmischung phosgenfrei ist. Diese Verfahrensweisen der Entgiftung besitzen den Nachteil, daß bei Undichtigkeiten aufgrund des in der Anlage herrschenden Gasdruckes Phosgen austreten kann. Über längere Zeiträume besteht folglich die Gefahr, daß die Umwelt durch Phosgen belastet werden kann.

In der Literatur sind außer dem beschriebenen Verfahren zur direkten Phosgenierung des Iminostilbens (I) noch einige Verfahren zur Synthese des 5-Chlorcarbonyi-5H-dibenz[b,f]azepins (II) beschrieben worden, die vom Imino-dibenzyl (IV) (= 10,11 -Dihydro-5H-dibemlb,f]azepin) ausgehen (sieho hierzu Patentschriften: GB 1.246.606, DD 82.719, DD 100.948, DD 101.671, DD 102.149, DD 102.150, DD 102.151, DD 108.535, DD 133.052, DD 234.862, DD 234.863).

Nach diesen Verfahren wird Iminodibenzyl (IV) in einem siedenden inerten aromatischen Lösungsmittel -vorzugsweise Tolusn oder Chlorbenzen- mit Phosgen umgesetzt, wobei das Phosgen in den Rücklauf eingeleitet wird. Es handelt sich folglich wieder um eine Heißphosgenierung mit allen ihren Nachteilen.

Das erhaltene F Chlorcarbonyl-5H-10,11-dihydro-dibenz[b,f)azepin (V) wird anschließend in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elementarem Brom oder einem selektiven Bromierungsreagenz umgesetzt, wobei die entsprechenden 10-Monobrom- (Vl, R = H) und/oder 10,11-Dibrom-Derivate (VII, R = Br) gebildet werden. Anschließend werden die Brom-Verbindungen (Vl und/oder VII) thermisch dehydrobromiert und/oder dabromiert. Bei diesem thermischen Prozeß erfolgt gleichzeitig ein teilweiser Austausch (30-40%) des Chlor Atoms der B-Chlorcarbonyl-Gruppe gegen ein Brom-Atom. Diese drastischen Reaktionsbedingungen führen zwangsläufig aufgrund der erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen (150°C-170°C) und des frei werdenden Broms zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen (Kernbromierungen, Verharzungen, Crackung, Verfärbung).

Daraus folgt, daß das über derartige Prozee a synthetisierte S-Chlorcarbonyl-5H-dibonz[b,f]azepin (II) außer zahlreichen -vor allem bromhaltigen - Nebenprodukten noch schmierige, teerige Anteile und Farbstoffe enthält, deren Entfernung einen enormen Aufwand erfordert.

Über die Natur und Struktur der erwähnten Nebenprodukte liegen keine Kenntnisse vor. Die üblichen Reinigungsvorfahren führen zu beträchtlichen Verlusten.

Bisher existiert kein Reinigungsverfahren, daß in ökonomisch vertretbarer Weise das Problem des Restbromgehaltes löst. Das alles ist erklärbar, dann der laut HPLC ermittelte Gehalt des auf diese Weise synthetisierten 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepins (II) liegt bei durchschnittlich 90%, d. h. das Vorprodukt- für das Finalprodukt Carbamazepin- enthält ca. 10% Verunreinigungen.

Die Erfindung verfolgt das Ziel, 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel (II) unter äußerst schonenden und milden Reaktionsbedingungen in quantitativer Ausbeute bei wesentlich verbesserter Qualität aus Iminostilben herzustellen, wobei das neuartige Verfahren mit wesentlich verkürzter Reaktionszeit und mit erheblich geringerem Energiebedarf auskommt. Mit der Erfindung sollen ferner eine deutliche Verbesserung des Umweltschutzes und merklich verringerte GefährdungSmomente erzielt wp'den.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel (II) bei verkürzter Reaktionszeit unter Vermeidung der Heißphosgenierungsphase bzw. unter Ausschaltung der bisher üblichen thermischen Dissoziation des Iminostilben-Hydrochlorids in quantitativer Ausbeute und in wesentlich verbesserter Qualität herzustellen.

Außerdem ist durch die Reaktionsführung die Phosgenemission zu beseitigen und eine Selbstentgiftung der Reaktionslösung zu gewährleisten.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man in eine Suspension von Iminostilben (I) in einem inerten Lösungsmittel bei 20-6O⁰C Phosgen einleitet oder eine Lösung von Phosgen im gleichen Lösungsmittel zulaufen läßt, bis das Iminostilben zu einem nahezu äquimolekularen Gemisch aus 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f|azepin (II) und Iminostilben-Hydrochlorid umgesetzt ist, worauf man durch Zugabe einer anorganischen wäßrigen Base aus dem gebildeten Iminostilben· Hydrochlorid Iminostilben freisetzt und bei Aufrechterhaltung eines sauren Reaktionsmilieus der vollständigen Phosgenierung zugänglich macht.

Vorzugsweise wird im Temperaturbereich von 35-5O⁰C gearbeitet. Nach dom etwa 50%igen Umsatz des Iminostilbens zu dem gewünschten Carbamidsäurechlorid (II) beginnt man unter ständigem weiterem Einleiten von Phosgen entweder mit dem Zulauf einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxides oder von verdünntem Ammoniakwasser oder einer wäßrigen Lösung eines Alkalicarbonates bzw. -hydrogencarbonates oder einer wäßrigen Lösung eines infolge Hydrolyse alkalisch reagierenden Salzes (beispielsweise Natriumacetat).

Während des Zulaufes der wäßrigen Base wird die Temperatur bei 35-5O⁰C gehalten.

Nach dem Zulauf der wäßrigen Base wird die Einleitung des Phosgens bis zum 100%igen Umsatz des Iminostilbens fortgesetzt, wobei die angegebenen Temperaturgrenzen eingehalten werden. Der vollständige Umsatz des Iminostilbens wird dünnschichtchromatographisch ermittelt.

In der Endphase der Phosgenierung hält man die Temperatur etwa bei 40-60⁰C, damit das gebildete 5-Chlornarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II) nicht auskristallisiert. Temperaturabweichungen um einige Grad nach oben oder unten besitzen keine Bedeutung. Sobald in der Reaktionslösung kein Iminostilben mehr nachweisbar ist, wird die Phosgeneinleitung beendet. Danach wird die stark saure Reaktionsmischung (die den pH-Wert 1 besitzt) langsam auf 80-90°C erwärmt, so daß das überschüssige Phosgen durch die in der wäßrigen Phase vorhandene Salzssäure hydrolysiert wird. Auf diese Weise wird die Reaktionsmischung in wesentlich kürzerer Zeit und einfacher entgiftet als nach dem Ausblasverfahren der unter Ausschluß von Wasser durchgeführten Heißphosgenierung. Es ist außerordentlich überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren weder das bereits gebildete 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II) noch das eingeleitete Phosgen durch die zugesetzte wäßrige anorganische Base oder die gegen Ende der Phosgenierung vorliegende salzsaure wäßrige Phase in irgendeiner Form merklich zersetzt werden.

Phosgen wird beispielsweise mit 15-20%iger Natronlauge entgiftet (s. .,Organikum", 6. Auflage, Seite 630,1967).

Das 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II) wird als alkaliempfindliches Carbamidsäurechlorid ebenfalls in Gegenwart von wäßrigen Alkalilaugen sofort spontan über das Natriumsalz der betreffenden Carbamidsäure unter Decarboxylierung wieder in

das Iminostilben überführt. ,

Das sind die Gründe, warum man sekundäre Amine normalerweise nicht in Gegenwart wäßrig-alkalischer Lösungen mit Phosgen umsetzen kann.

Im Gegensatz hierzu ist bekannt, daß primäre Amine (RNH]) in einem Zweiphasensystem mit Phosgen und Alkalilauge (siehe HOUBEN-WEYL, Band E 4, Seite 746) zu den entsprechenden Isocyanaten (R-NCO) umgesetzt werden können. Diese Isocyanat-Synthese gibt nur befriedigende Ausbeuten, wenn der Rest R Elektronen in Richtung auf das N-Atom schiebt. Die Ausbeute liegt bei ca. 75%. Außerdem muß bei sehr niedrigen Temperaturen gearbeitet werden, damit das gebildete Isocyanat nicht durch das vorhandene Wasser zum Ausgangsamin zersetzt wird (über die entsprechende Carbamidsäure infolge Decarboxylierung).

Nach dem im HOUBEN-WEYL (Band E 4, Seite 746) beschriebenen Beispiel zur Phosgenierung von tert.-Butylamin werden auf 1 mol Phosgen exakt 2 mol NaOH eingesetzt, d. h., die theoretisch aus dem Phosgen zu erwartende Menge HCI wird neutralisiert.

Es wird also möglichst in der Nähe des Neutralpunktes gearbeitet. Die Phosgenierung von primären Aminen führt zu dem Carbamidsäurechlorid R-NH-COCI. Durch die elektronenziehende Wirkung der COCI-Gruppe ist das Proton am N-Atom stark acidifiziert. Darauf beruht letzten Endes die Umsetzung dieses Carbamidsäurechlorids mit NaOH zum Isocyanat:

R-NH-COCI + ΟΗ^Θ -Ü!i R-N^e-COCI -^-» R-N=C=O.

Im sauren oder alkalischen pH-Bereich würde selbst das stabilere Isocyanat zersetzt werden. Am Ende läge im sauren pH-Bereich nur noch tert.-Butylamin-Hydiochlorid vor (bezogen auf das angegebene Beispiel, bei ständig weiterer Phosgeneinleitung, um einen 100%igen Umsatz zu versuchen).

Daraus folgt, daß man die Methode zur Phosgenierung von Iminostilben nach dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren nicht mit dem Isocyanat-Verfahren vergleichen kann.

Während ein primäres Carbamidsäurechlorid mit der zugetropften Lauge zum Isocyanat reagiert (es erfolgt kein Angriff an der Carbonylgruppe, sondern es wird zuerst das Proton vom N-Atom abgelöst, danach stabilisiert sich das intermediär gebildete

Anion unter Austritt des Chlorid-Ions zum Isocyanat), wird ein sekundäres Carbamidsäurechlorid sofort durch die zugetropfte Lauge unter unmittelbarem Angriff an der Carbonylgruppe über die nur intermediär existierende Carbamidsäure (unter spontaner Decarboxylierung) zum Ausgangsamin zersetzt

Das sind völlig verschiedene Reaktionsmechanismen und Verbindungsklassen.

In dem von uns beschriebenen Verfahren wird die Phosgenierung des Iminostilbens nach dem 50%igen Umsatz durch Zugabe einer unterschüssigen Menge wäßriger anorganischer Base (in bezug auf die eingeleitete Phosgenmenge, vorzugsweise nur 0,55-0,7? Äquivalente Base auf 1,0 Äquivalent Iminostilben) fortgeführt und nach der Base-Zugabe unter stark sauren pH-Bedingungen überraschenderweise bis zum quantitativen Umsatz geführt.

In völlig unerwarteter Weise verläuft die Phosgenierung des Iminostilbens unter den beschriebenen Bedingungen außerdem wesentlich schneller und unter deutlich milderen, schonenderen Bedingungen. Die Reaktionszeit wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf die Hälfte verkürzt.

Die Bildung der Nebenprodukte wird ebenfalls zurückgedrängt. Unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen wird erstaunlichen//eise nur sehr wenig 9-Methyl-acridin gebildet. Dieses unerwünschte Nebenprodukt wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren au' sehr elegante Art vorteilhafterweise nach der ,Selbstentgiftung" bei der Phasentrennung entfernt. Die entgiftet 3 heiße Reaktionsmischung bleibt bei 80-90°C zur Phasentrennung eine gewisse Zeit stehen. Die untere wäßrige, stark saure Phase wird abgetrennt und verworfen. In dieser wäßrigen Phase sind - außer dem jeweiligen Salz - ungefähr 0,2% der ursprünglich eingesetzten Iminostilbenmenge in Form der verschiedensten Nebenprodukte enthalten. Davon entfallen schätzungsweise 50% auf das 9-Methyl-acridin, das als Hydrochlorid vorliegt. Iminostilben ist in der sauren wäßrigen Lösung in äußerst geringer Menge vorhanden. Die Entgiftung der Reaktionslösung durch die gebildete 7-10%ige Salzsäure besitzt folglich noch einen positiven Effekt, indem basische aminartige Nebenprodukte in Form ihrer Hydrochloride aus der organischen Phase extrahiert werden, d. h„ die wäßrige saure Phase wirkt in bezug auf das Endprodukt Carbamazepin im Sinne einer Vorreinigung. Als inerte Lösungsmittel eignen sich sowohl die aromatischen Kohlenwasserstoffe Benzen, Toluen oder Chlorbenzen als auch die aliphatischen Chlorkohlenwasserstoffe Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, wobei vorzugsweise Toluen oder Chlorbenzen verwendet werden.

Als Basen werden vorzugsweise verdünnte Alkalilaugen oder verdünntes Ammoniakwasser eingesetzt. Die Verwendung dieser Basen - als Vorzugsvariante - garantiert ein abgasfreies Phosgenierungsverfahren bis zum nahezu vollständigen Umsatz des Iminostilbens, d. h., erst kurz vor dem Ende der Reaktion beginnt eins geringfügige Zersetzung des eingeleiteten Phosgens, die sich in einer Kohlendioxid-Entwicklung äußert. Das entweichende Kohlendioxid trägt geringe Mengen Phosgen in die Absorptionsvorlage aus. Gegenüber der bisher praktizierten Heißphosgenierung sind das jedoch nur noch einige wenige Prozente der sonst ausgetriebenen und zu entgiftenden Phosgen- und HCI-haltigen Abgase.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein äquimolekularer Teil des froigesetzten Chlorwasserstoffs durch die zugesetzte Base chemisch gebunden, während der Rest in der wäßrigen Phase gelöst wird.

Der Einsatz der wäßrigen Lösungen der Alkalicarbonate bzw. Hydrogencarbonate ist prinzipiell möglich. In diesem speziellen Fall setzt aber mit dem Beginn des Zulaufes dieser Lösungen zum Reaktionsgemisch sofort eine Kohlendioxidentwicklung ein, so daß spätestens nach dem 5u%igen Umsatz Phosgen in das Abgas gelangt. Onwohl hier weniger Phosgen ausgetragen wird air, nach dem Heißphosgenierungsverfahren, stellt die Verwendung von Alkalilauycn oder Ammoniakwasser die bevorzugte Verfahrensvariante dar.

Der Einsatz der letzteren Basen ist jedoch von Reaktionsbeginn an nicht möglich, denn unter alkalischen Bedingunnen - c'. h. in Gegenwart überschüssiger wäßriger Baselösungen - wird das Phosgen sofort zersetzt.

Schwerlösliche nahezu neutral reagierende Carbonate wie beispielsweise Calciumcarbonat können als wäßrige Suspension bereits zu Beginn der Phosgenierung als Säurefänger eingesetzt werden. Aber in diesem Fall setzt die CO₂-Entwicklung - und damit das Austreiben von Phosgen-wesentlich zeitigerein als beim Zulauf einer wäßrigen Alkalicarbonat-Lösung nach dem ca. 50%igen Umsatz des Iminostilbens.

Die wäßrigen Lösungen der Alkalicarbonate oder die wäßrigen Suspensionen der Alkalihydrogencarbonate oder Erdalkalicarbonate sind für großtechnische Phosgenierungen (Ansatzgröße bis 600kg Iminostilben) desh&'b nicht sonderlich geeignet.

Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, daß man nach dem ca. 50%igen Umsatz des Iminostilbens eine wäßrige Suspension eines Erdalkalioxides - vorzugsweise CaO oder MgO - bzw. Erdalkalihydroxides zulaufen läßt. Für ein Äquivalent Iminostilben setzt man 0,55-1,00 Äquivalente Base ein- vorzugsweise jedoch nur 0,55-0,75 Äquivalente Base. Beispielsweise benötigt man für 1 mol Iminostilben 0,55-0,75mol NaOH, KOH oder NH₃ bzw. 0,28-0,38mol CaO. Eine weitere besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht auch darin, daß man bereits nach ca. 10-20%igem Umsatz des Iminostilbens mit dem Zulauf der wäßrigen Baselösung beginnt, wobei man die Einleitungsgeschwindigkeit des Phosgens und die Zulaufgeschwindigkeit der wäßrigen Base so regelt, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung nie in den alkalischen Bereich abgleitet.

Ausführungsbelsplele Beispiel 1

160g Iminostilben (I) (0,835 mol) werden in 800ml Toluen suspendiert. Diese Suspension wird auf 35-40⁰C erwärmt. In diegerührte Suspension leitet man Phosgen ein. Die Reaktion ist leicht exotherm. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt aufungefähr 50°C an. Bei großtechnischen Ansätzen wird die Temperatur der Reaktionsmischung durch Kühlung bei 40-50°Cgehalten.

Nach dem 50%igen Umsatz (ca. 1,5 Std. Reaktionszeit) des Iminostilbens zum 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f jazepin (II) steigt die Temperatur der Reaktionsmischung nicht mehr an, und die Iminostilben-Farbe ist verschwunden. Unter ständigem weiterem Einleiten von Phosgen beginnt man an diesem Punkt mit dem langsamen Zulauf von verdünnter Natronlauge (20g NaOH = 0,50mol, gelöst in 150ml Wasser). Der Zulauf der Lauge ist nach 30-50Min. beendet. Das iminostilben-Hydrochlorid geht in Lösung. Es wird weiter Phosgen

eingeleitet.

Die Reaktionslösung nimmt mit fortschreitender Reaktion eine immer hellere Farbe cn. Gegen Ende der Reaktion geht die Farbe

des Schaumes der Reaktionslösung von gelbbraun über gelb in weiß über. Diese weiße Schaumkrone auf der gerührten

Reaktionslösung und die beginnende CCVEntwicklung Kurz vor dem Ende der Reaktion sind wichtige Hinweise auf den

vollständigen Umsatz des Iminostilbens.

Gegen Ende der Reaktion wird die Temperatur bei nahezu 50⁰C gehalten, damit das gebildete Chlorcarbonyl-Iminostilben nicht

auskristallisiert. Die Phosgeneinleitung wird beendet, wenn in der Reaktionslösung kein Iminostilben mehr nachweisbar ist. Eswerden 100ml Wasser zugesetzt, um das gebildete NaCI in Lösung zu halten.

Anschließend heizt man die Reaktionsmischung, die den pH-Wert 1 besitzt, langsam von 50⁰C auf 80-90⁰C an. Überschüssiges Phosgen wird unter diesen Bedingungen schnell hydrolytisch zersetzt. Sobald die Reaktionsmischung phosgenfrei ist, wird die untere wäßrige saure Phase abgetrennt und verworfen. Diese wäßrige Phase wirkt reinigend auf das gebildete 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II), denn sie enthält mehrere aminartige Nebenprodukte (0,2-0,3g) in Form ihrer Hydrochloride, vor allem 9-Methyl-acridin. Aus der wäßrigen Phase können die

aminartigen Nebenprodukte mit NaOH freigesetzt werden.

Die toluenische Phase kann mit verdünnter Salzsäure extrahiert und mit Wasser nachgewaschen werden, wenn dies erforderlich

ist. Nach erneuter Phasentrennung wird die toluenische Lösung des Chlorcarbonyl-Iminostilbens (II) destilliert. Nach der

Entfernung des Lösungsmittels wird die verbleibende Schmelze des Chlorcarbonyl-Iminostilbens in Methanol gefällt. Die

methanolische Suspension wird abgekühlt, und das kristallisierte Chlorcarbonyl-Iminostilben wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute:	197-20Og 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II)
	93- 94%d.Th.
F.:	157-1580C
Gehalt It. HPLC:	99,8-100%ig
Gehalt It. DC:	99,7-99,9%ig

Das auf diese Weise erhaltene 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II) liefert nach den in der Patentliteratur beschriebenen Amidierungsverfahren ein Roh-Carbamazepin, das bereits nach einer einzigen Umkristallisation aus Methanol-Wasser ein Rein-Carbamncpin ergibt, das allen Anforderungen der internationalen Pharmakopöen entspricht (maximale Einzelverunreinigung S0,01 %). Aus der methanolischen Fällungsmutterlauge erhält man nach dem Einengen weitere 5-1Og 5-Chlorcarbonyl-5H-

dibenz[b,f]azepin (II).

Die Gesamtausbeute beträgt somit 205-207g, das sind 96,5-97,6% d.Th. Das aus der methanolischen Mutterlauge gewonnene Chlorcarbonyl-Iminostilben (II) wird gesammelt und gesondert

verarbeitet.

Beispiel 2

160g Iminostilben werden in 800ml Toluen suspendiert. In diese Suspension wird nach Beispiel 1 bei 35—40°C Phosgeneingeleitet. Nach dem 50%igen Umsatz des Iminostilbens beginnt man mit dom langsamen Zulauf von 70 ml 12,7%igem

Ammoniakwasser (Dichte = 0,95g/cm³ bei 15⁰C; 0,50mol NH₃), wobei die Phosgeneinleitung ständig fortgesetzt wird. Das

verdünnte Ammoniakwasser wird in ca. 1 Std. zugetropft.

Anschließend wird die Phosgeneinleitung bis zum vollständigen Umsatz des Iminostilbens fortgesetzt. Danach wird die Reaktionslösung langsam von ca. 50°C auf 80-90⁰C angeheizt und bei dieser Temperatur gerührt, bis kein Phosgen mehr

nachweisbar ist (Dauer der Entgiftung ca. 1 Std.). Die entgiftete Reaktionsmischung wird mit 100ml Wasser versetzt, um das

Ammoniumchlorid zu lösen. Danach werden 4g Aktivkohle zugegeben. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei 80-90⁰C gerührt und anschließend filtriert. Die Kohle wird mit 50ml heißem Toluen gewaschen. Vom Filtrat wird die saure wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Die

toluenische Lösung wird nach Beispiel 1 behandelt. '

Ausbeute: 195-205g 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz-|b,f]azepin (II)

92,0-96,5% der Theorie F.: 157-158⁰C

Gehalt It. HPLC: 99,8-100%ig Aus der methanolischen ι iillbadmutterlauge erhält man nach der Destillation weitere 3-1Og Chlorcarbonyl-Iminostilben (II). Beispiel 3

160g Iminostilben werden in 800 ml Chlorbenzen suspendiert. Diese Suspension wird nach Beispiel 1 mit Phosgen behandelt.

Nach dem 50%igen Umsatz des Iminostilbens beginnt man mit dem Zulauf von verdünnter Kalilauge (30g KOH = 0,55 mol,

gelöst in 170 ml Wasser). Die Lauge wird unter weiterer Phosgeneinleitung in ungefähr 45 Minuten gleichmäßig zugetropft.

Während der Phosgenierung wird die Temperatur bei 35-45°C gehalten, vorzugsweise bei 34-40⁰C. Aufgrund der besseren Löslichkeit des 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepins (II) in Chlorbenzen (gegenüber Toluen) kann bei Ca. 4O⁰C gearbeitet

werden, ohne daß das Reaktionsprodukt zu kristallisieren beginnt. In Toluen muß unterhalb von 4O⁰C mit der Kristallisation des

Chlorcarbonyl-Iminostilbens (II) gerechnet werden. Nach dem vollständigen Umsatz des Iminostilbens wird die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 oder 2 entgiftet. Um das gebildete KCI in Lösung zu halten, werden 80ml Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit 4g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei 80-90⁰C gerührt und danach filtriert. Die Kohle wird mit 50ml heißem Chlorbenzen gewaschen. Die wäßrige Phase wird bei 80-9O⁰C (evtl. uniar Zusatz eines

oberflächenaktiven Stoffes zur Brechung der Emulsionsschicht) abgetrennt und verworfen.

Die Chlorbenzenphase wird nach Beispiel 1 aufg - arbeitet.

Ausbeute:	190-193 g5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin(II)
	90-91,5%d.Th.
F.:	157-1580C
Gehalt It. HPLC:	99,75-100%ig

Aus der methanolischen Fällbadmutterlauge erhält man weitere 10-15g Chlorcarbonyl-Iminostilben (II). Beispiel 4

160g Iminostilben werden in 800 ml Chlorbenzen suspendiert und bei 35-50⁰C mit Phosgen behandelt, bis die Iminostilben-Farbeverschwunden ist. Zu dem annähernd äquimolekularen Gemisch aus 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f)azepin (II) und Iminostilben-

Hydrochlorid tropft man unter weiterer Phosgeneinleitung innerhalb von 1 Std. eine Lösung von 41 g (0,50mol) Natriumacetat in

150ml Wasser, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf 40°C absinken darf.

Nach dem Zulauf der Acatatlösung wird bei 40-45'C weiter Phosgen eingeleitet bis zum vollständigen Umsatz des Iminostilbens. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 80-90⁰C angeheizt und entgiftet. Die phosgenfreie Reaktionsmischung wird in einen Scheidetrichter überführt. Nach der Abtrennung der nach Essigsäure riechenden wäßrigen Phase wird die Chlorbenzenlösung

wie in Beispiel 1 bis 3 beschrieben aufgearbeitet.

Ausbeute: 192-194 g 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f]azepin (II)

90,5-91,5% d. Theorie F.: 156-158°C

Beispiel 5

160g Iminostilben werden in 800 ml Toluen suspendiert und nach Beispiel 1 mit Phosgen umgesetzt. Nach dem 50%igen Umsatzdes Iminostilbens beginnt man bei ca. 40 "C unter weiterer Phosgeneinleitung mit der langsamen Zudosierung von 14g (0,25mol)

CaO in 170ml Wasser (diese Suspension wird gerührt, um sie homogen zu halten). Die Zugabe der CaO-Wasser-Suspension

erfolgt in ca. 45 Minuten.

Anschließend wird bis zum totalen Iminostilben-Umsatz weiter Phosgen eingeleitet, wobei nach Möglichkeit bei 40-45⁰C

gearbeitet wird. Die Reaktionsmischung wird wie üblich entgiftet und danach wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.

Ausbeute: 197-201 g5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin (II) 93-94,5% d. Theorie

Die Aufarbeitung der methanolischen Fällbadmutterlauge ergibt weitere 5-1Og Chlorcarbonyl-Iminostilben (II). Beispiel 6

160g Iminostüben werden in 800ml Toluen suspendiert. Bei ca. 4O⁰C beginnt man mit dem Einleiten des Phosgens. Nach ca.

10-20%igem Umsatz des Iminostilbens erfolgt die langsame Zudosierung von verdünnter Natronlauge (24g NaOH = 0,60mol,gelöst in 200 ml Wasser). Die Geschwindigkeit der Phosgeneinleitung und die zudosierte Menge der verdünnten Natronlaugewerden so aufeinander eingeregelt, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Laugezugabe nie in den alkalischen

Bereich abgleitet. Die Phosgenierung wird bei 40-5O⁰C durchgeführt. Nach dem vollständigen Umsatz des Iminostilbens wird nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 197-20Og 5-Chlorcarbonyl-5 H-dibenz[b,f]azepin (II)

93- 94 %d. Theorie F.: 157-158⁰C

Formelschema 30011.3

Formel I Formel

Formel II Formel IJI

G—NH,

Il

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f jazepin durch Umsetzung von Iminostilben mit Phosgen in einem Zweiphasen-Lösungsmittelsystem unter Anwendung von Chlorbenzen oderToluen und einer anorganischen wäßrigen Base, dadurch gekennzeichnet, daß in eine auf 20-60⁰C erwärmte Suspension von Iminostilben im organischen Lösungsmittel zunächst Phosgen bis zu dessen 10- bis 50%igem Umsatz eingeleitet wird und anschließend unter weiterer Phosgeneinleitung und Aufrechterhaltung oines sauren pH-Wertes die wäßrige anorganische Base in einer Menge von 0,5 bis 1,0 Äquivalenten pro Äquivalent Iminostilben zur Reaktionsmischung gegeben wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß luf 1 Äquivalent Iminostilben vorzugsweise 0,55-0,75 Äquivalente Alkali bzw. Base eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als wäßrige anorganische Base bevorzugt verdünnte Alkalilauge verwendet wird.