DD285344B5 - Verfahren zur herstellung der reinen enantiomeren des 1-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(n-formyl-n-tert.-butyl)-aminopropan - Google Patents

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyD-aminopropan der Formel I. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung optisch aktiver Arzneimittel, wie des Timololmaleat.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verbindung der Formel I wie auch ihre reinen Enantiomeren sind bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.

Die Herstellung von Enantiomerengemischen bei strukturell ähnlichen Verbindungen wird in der DE-OS 3229046 beschrieben, indem man 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Gehalt von 81 % R-Enantiomeren und von 19% S-Enantiomeren mit Ameisensäureestern formyliert und aus den N-Formyl-Verbindungen über Oxazolinium-Derivate mit anschließender Hydrolyse 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminoprcpan mit einem Gehalt von 67% S-Enantiomeren und 33% R-Enantiomeren erhält.

Die dabei als Zwischenprodukte gebildeten N-Formyl-Derivata werden nicht isoliert.

Nach dieser Arbeitsweise gelingt zwar die Inversion von 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit einem Enantiomeronüberschuß, jedoch ist für die Herstellung der reinen Enantiomeren die aufwendige Trennung unter Einsatz kostspieliger chiraler Hilfsstoffe unvermeidbar.

Eine analoge Arbeitsweise wird in der EP-OS 007605 unter Einsatz entsprechender N-Acyl-, vorzugsweise N-Acetyl-Derivate beschrieben.

Es ist weiterhin bekannt, daß das 1-(4-Nitrophonoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan ein wichtiges Zwischenprodukt darstellt.

Einmal kann es direkt zur Herstellung von ß-Rezeptorenblockern wie dem Talinolol eingesetzt werden (DD-PS 93345).

Zum anderen ist aus der DD-PS 263 755 bekannt, daß das 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan leicht zum 1,2-Dihydroxy-3-tert.-butylaminopropan umgewandelt werden kann, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung solcher ß-Rezeptorenblocker darstellt, die eine tert.-Butylamino-propan-2-ol-Seitenkette besitzen.

Drittens aber stellt das 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan ein wertvolles Zwischenprodukt dar, das es gestattet, auf einer relativ niedrigen Veredelungsstufe der ß-Rezeptorenblocker-Synthese Enantiomere herzustellen (vgl.

FI-PS 56374, Beispiel 33), was gegenüber einer Racematspaltung auf der Endstufe ökonomisch erheblich günstiger ist.

Bei Racematspaltungen mit chiralen HilfsStoffen wird in Abhängigkeit von den Einsatzstoffen und der Arbeitsweise das gewünschte Enantiomere entweder im zuerst abgetrennten Gemisch von Diastereomeren oder in dem aus den Mutterlaugen dsr Racematspaltung erhaltenen Gemisch von Diastereomeren erhalten.

Die reinen Diastereomeren werden in beiden Fällen meist erst durch mehrfache Umkristallisation erhalten. Dabei ist im allgemeinen die Reinigung der primär erhaltenen Gemische von Diastereomeren leichter als die der aus den Mutterlaugen der Racematspaltung isolierten Gemische. Das gilt auch für die Racematspaltung des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan.

Im Interesse der Herstellung reiner enantiornerer Verbindungen vom Strukturtyp der ß-Rezeptorenblocker besteht daher ein dringendes Bedürfnis, irgendeine Möglichkeit zu finden, die Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan rein herzustellen.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, aus Enantiomerengemischen rt<t$ 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, die das eine Enantiomere dieser Verbindung im Überschuß enthalten, diesen überschüssigen Teil des betreffenden Enantiomeren ohne Verwendung chiraler Hilfsstoffe in hoher Ausbeute und ökonomisch günstig rein herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, aus Enantiomerengemischen des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan der Formel I, welche die beiden Enantiomeren dieser Verbindung in unterschiedlichen Mengen enthalten, den überschüssigen Teil des einen Enantiomeren ohne Verwendung chiraler Hilfsstoffe in hoher Ausbeute und ökonomisch günstig rein herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Gemische, welche die beiden En, ltiomeren des 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan der Formel I in unterschiedlichen Mengen enthalten und wobei der Anteil des Racemats im Enantiomerengemisch bis zu etwa 40% betregen kann, aus polaren organi. chen Lösungsmitteln umkristallisiert.

Dabei scheidet sich der im Überschuß enthaltene Teil des einen Enantiomeren rein und in hoher Ausbeute kristallin ab, während in der Mutterlauge ein nahezu reines Racemat verbleibt.

Die Zusammensetzung der in das erfindungsgerr.äße Verfahrer eingesetzten Enantiomerengemische kann in weiten Grenzen schwanken. Auch ist es gleichgültig, welches der beiden Enantiomoren der Verbindung der Formel I im Enantiomerengemisch im Überschuß vorliegt.

Derartige Enantiomerengemische können beispielsweise erhalten werden bei der Racematspaltung des 1-{4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mittels chiraler Hilfsstoffe, Freisetzung des entsprechenden Enantiomeren aus dem erhaltenen Diastereomeren und Formylierung der erhaltenen Enantiomerengemische.

Auf diese Weise kann das entsprechende Enantiomere in sehr guten Ausbeuten, bezogen auf das im Überschuß enthaltene Enantiomere, iein hergestellt werden.

Für die Umkristallisation geeignete polare organische Lösungsmittel sind Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ketone mit 3 bis 5 C-Atomen wie Aceton oder Methylethylketon, Carbonsäurealkylester aus einbasischen Carbonsäuren und Alkoholen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen wie Ameisensäuremethylester, Essigsäureethylester oder Buttersäurebutylester sowie Carbonsäurenitrile wie Acetonitril.

Die Umkristallisation kann so erfolgen, daß man ein Gemisch aus den beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel I in einem polaren organischen Lösungsmittel in der Wärme löst und die Lösung anschließend der Kristallisation überläßt. Es ist aber auch möglich, die Kristallisation unter Rühren durchzuführen. Außerdem kann es vorteilhaft sein, den Kristallisationsprozeß

durch Animpfen mit dem im Gemisch im Überschuß enthaltenen Enantiomeren einzuleiten.

Bei der Umkristallisation läßt man im allgemeinen auf Raumtemperatur abkühlen, bevor man die ausgeschiedenen Kristalle des reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I von der Mutterlauge abtrennt. Es ist aber auch möglich, vor dem Abtrennen der Kristalle des reinen Enantiomeren auf tiefere Temperaturen als Raumtemperatur abzukühlen, zum Beispiel durch Anwendung von Kühlsole oder durch Kristallisation im Kühlschrank.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß ein Gemisch aus den

beiden Enantiomeren der Verbindung der Formel I, in dem ein Enantiomeres im Überschuß enthalten ist, in einem polaren organischen Lösungsmittel in der Wärme gelöst wird. Die Lösung wird, gegebenenfalls nach Filtration, mit dem im Überschuß enthal enen Enantiomeren angeimpft und anschließend unter Rühren auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei das im Gemisch im Überschuß enthaltene Enantiomere auskristallisiert. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit dem verwendeten Lösungsmittel nachgewaschen und anschließend getrocknet.

Die optische Reinheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte kann durch Bestimmung der spezifischen Drehung ermittelt werden. Da die Enantiomeren der Verbindung der Formel I eine relativ niedrige spezifische Drehung besitzen, hat es sich zur Erhöhung de; Meßgenauigkeit als zweckmäßig erwiesen, eine Probe des Kristallisats durch saure Hydrolyse in das 1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-hydrochlorid zu überführen und die spezifische Drehung dieser Verbindung zu ermitteln.

Die Enantiomeren dieser Verbindung besitzen eine spezifische Drehung [α]|2_βνοη 17,75° (c = 4; Methanol).

Bei der Arbeitsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden durch eine einmalige Umkristallisation Produkte mit einer optischen Reinheit von 99% und mehr erhalten. Sollte in Ausnahmefällen diese Reinheit nicht erzielt werden, ist durch eine Wiederholung der Umkristallisation eine Verbesserung der Qualität möglich. Bedingt durch die geringe Menge an abzutrennendem Racemat kann in solchen Fällen die Umkristallisation mit einer vergleichsweise kleinen Menge an Lösungsmittel erfolgen, so daß Substanzverluste außerordentlich gering sind. Zur Vermeidung einer mehrmaligen Umkristallisation setzt man zweckmäßig in Abhängigkeit vom Racematgehalt des eingesetzten Gemisches eine erhöhte Menge Lösungsmittel in die Umkristallisation ein.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Ergebnisse sind überraschond und waren nicht vorhersehbar. In Houben-Weyl, „Methoden der organischen Chemie", Bd.4/2, Seite 512 findet sich zwar ein Hinweis, daß die Abtrennung einer optisch aktiven Verbindung von einem Racemat möglich ist. Es wird auf eine Arbeit von McKenzie und Mitarb, verwiesen (Biochemische Zeitschrift, 250, S. 37611932)). Die Autoren konnten aus einem Gemisch von 2-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-glykolsäure durch fünfmalige Umkristallisation aus Benzen das (-)-Enantiomere in einer Ausbeute von 10%, bezogen auf eingesetztes Enantiomerengemisch, gewinnen. Desgleichen gelang die Gewinnung des reinen (+(-Enantiomeren aus einem Enantiomerengemisch durch zehnmalige Umkristallisation aus Benzen mit einer Ausbeute von 4%, bezogen auf eingesetztes Enantiomerengemisch. Die Gewinnung der reinen Enantiomeren war also außerordentlich arbeitsaufwendig und verlustreich.

Bei der Arbeitsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden diese Nachteile vermieden. Es werden schon durch eine einmalige Umkristallisation Produkte mit über 99%igor optischer Reinheit erhalten. Das im Überschuß enthaltene Enantiomere kann in sehr guten Ausbeuten gewonnen werden. Aus den in der Literatur veröffentlichten Ergebnissen mußte der Fachmann

aber schlußfolgern, daß die Gewinnung des reinen Enantiomeron eines Stoffes aus einem Gemisch seiner optischen Antipoden ohne Zusatz eines chiralen Hilfsstoffos entweder nicht möglich ist oder nur unter großem Materialverlust und durch vielfache Wiederholung der Umkristallisation gelingt. Es war daher völlig überraschend, daß die Gewinnung de- reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I auf diese einfache Weise möglich ist.

Daß die Gewinnung der reinen Enantiomeren der Verbindung der Formel I ohne chiralen Hilfsstoff nicht naheliegend war, geht auch aus der DE-OS 3 223046 hervor. Darin warden Enantiomerengemische von Ve ι bindungen, die strukturell dor Verbindung der Formel I dieser Erfindung nahestehen und in denen ein Enantiomeres im Überschuß enthalten ist, über die botreffenden Oxazoliniumsalze und deren anschließender hydrolytischer Spaltung der Inversion unterworfen. Obwohl in der zitierten Offenlegungsschrift ausdrücklich auf Seite 5 betont wird, daß die Hydrolyse der Oxazoliniumsalze auch so gelenkt werden kann, daß die N-Formyl-Derivate entstehen, wird von dieser Möglichkeit kein Gebrauch gemacht. Statt dessen werden in den Ausführungsbeispielen die Oxazoliniumsalze zu dem zugrundeliegenden 1 -(subst. Phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan hydrolysiert, das anschließend der Racematspaltung mit (-!-Mandelsäure unterworfen wird. Die Wahl dieser Versuchsbedingungen läßt nur den Schluß zu, daß die Gewinnung von reinen Enantiomeren der betreffenden Formyl-Vorbindung für unmöglich erachtet wurde, was andererseits die üborraschenden Ergebnisse der vorliegenden Erfindung unterstreicht.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht vor allem in der Einsparung teurer chiraler Hilfsstoffe, wie sie für die Gewinnung von reinen Enantiomere^ eines Stoffes benötigt werden. So wurden bisher die reinen Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan aus dem Racemat unter Zuhilfenahme von (+)- oder (-)-Dibenzoylweinsäure hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine neue, ökonomisch günstige Möglichkeit zur Gewinnung der reinen Enantiomeren dieser Verbindung. Gemische, welche die beiden Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan in unterschiedlichen Mengen enthalten, werden mit Ameisensäure formyliert, das reine Enantiomere auf der Stufe der Formylverbindung abgetrennt und von diesem die Formylgruppe wieder abgespalten. So ist es möglich, auf einfache Weise und ohne Zuhilfenahme teurer chiraler Hilfsstoffe die reinen Enantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan herzustellen.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

20g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (16g (R)-Enantiomeres, 4g Racemat) wurden in 100 ml Methanol in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen auf 50⁰C wurde die Lösung mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft.

Nach 20stündigem Stehen bei Umgebungstemperatur wurden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 15ml Methanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 15g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131-134⁰C.

Zur Überprüfung der optischen Reinheit wird eine Mischung aus 5g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyD-aminopropan, 7,5ml Wasser und 14,5ml konzentrierte Salzsäure eine halbe Stunde in einem auf 8O⁰C erwärmten Bad gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Diese wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit einer Mischung aus 5ml Wasser und 10 ml konzentrierter Natronlauge versetzt, worauf sich das !R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan abscheidet. Dieses wird in zweimal 25 ml Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Wassor gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand unter Erwärmen in 25 ml Isopropanol gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Salzsäuregas in Isopropanol das (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Kydrochlorid gefällt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt und bei 100°C getrocknet.

Ia)Se des hergestellten (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,63° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 99,3%.

Beispiel 2

100g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (67% (R)-Enantiomeres, 33% Racemat) wurden in 800 ml Methanol in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen auf 46⁰C wurde die Lösung mit den reinen (R)-Enantiomeren angeimpft.

Anschließend wurde unter Rühren innerhalb von 2 Stunden auf 22⁰C abgekühlt und noch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt, zweimal mit 25 ml Methanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 55g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 132-134⁰C.

[a]Ue des hieraus hergestellten (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,75° (c = 4; Methanol), das entspricht 6inor optischen Reinheit von 100%.

Beispiel 3

20g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy,-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (16g (R)-Enantiomeres,4g Racemat) wurden in 100ml Aceton in der Hitze gelöst. Nach dem Abkühlen auf 45⁰C wurde die Lösung mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft und anschließend 20 Stunden bei Umgebungstemperatur aufbewahrt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt, mit 10ml Aceton gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 12,8g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl)-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 130-132°C.

[α]$β des daraus hergestellten (Rl-i-M-NitrophenoxyM-hydroxy-S-tart.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,50° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 98,6%.

Aus der Mutterlauge schieden sich beim Stehen im Kühlschrank3g Kristalle mit einem Fp. 130-132°C ab.

[a]%U des daraus hergestellten (RM-H-Nitrophenoxyl^-hydroxy-S-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,38° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 97,9%.

Beispiel 4

1Ü0g1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan(67%(R)-Enantiomeres, 33% Racemat) wurden in 40OmI Aceton in der Hitze gelöst. Die Lösung wurde auf 40°C abgekühlt, mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft, anschließend unter Rühren innerhalb 2 Stunden auf 22°C abgekühlt und noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt, mit 50ml Aceton gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 63g (R)-1-(4-Nitroph9noxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131-133,5°C.

[alwe des hieraus hergestellten (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,63° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 99,3%.

Werden im obigen Beispiel anstelle von 400ml Aceton 600ml Essigsäureethylester eingesetzt, erhält man bei sonst gleicher Arbeitsweise 66g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 132-135°C.

Ia]£« des daraus hergestellten (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,75° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 100%.

Beispiel 5

20g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-iormyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (12g (R)-Enantiomeres, 8g Racemat) wurden in 200ml Essigsäureethylester in der hutze gelöst. Nach dem Abkühlen auf 71⁰C wurde die Lösung mit dem reinen (R)-Enantiomeren angeimpft und anschließend 19 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 15ml Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 1 '7g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 130-131,5°C.

lalwe des daraus hergestellten (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,38° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 97,9%.

Verfährt man wie im obigen Beispiel, aber setzt anstelle von 200ml Essigsäureethylester 100ml Acetonitril für die Umkristallisation sin, dann erhält man 11,7g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.:

MUi des daraus hergestellten (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,50° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 98,6%.

Beispiel β

20g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (16g (R)-Enantiomeres, 4g Racemat) wurden in 200 ml 96%igom Ethanol in der Hitze gelöst. Die Lösung wurde zunächst eine halbe Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, dann auf 18-20⁰C abgekühlt und noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 20ml 96%igem Ethanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 15,2g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-{N-formyl-N-tort.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131-132,5°C.

[a]äe des daraus hergestellten (RM-M-Nitrophenoxyl^hydroxy-S-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,75°, (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 100%.

Ersetzt man bei der Umkristallisation das Ethanol durch 200ml Isopropanol, dann erhält man 15,5g (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131-134°C.

[aJwe des daraus hergestellten (R)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: +17,75° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 100%.

Beispiel 7

20g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan (12g (S)-Enantiomores, 8g Racemat) vvjrden in 200ml Methanol in der Wärme gelöst. Nach dem Abkühlen auf 32⁰C wurde die Lösung mit dem (S)-Enantiomeren angeimpft, 2 Stunden bei Umgebungstemperatur und 1 Stunde bei einer Innentemperatur von 18-20°C gerührt. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit 20ml Methanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 11g (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131-134°C.

(α)|3_β des daraus hergestellten (S)-1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: -17,50° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 98,6%.

Verfährt man wie im obigen Beispiel, ersetzt aber bei der Umkristallisation das Methanol durch 250 ml Essigsäureethylester, dann erhält man 11,6g (S)-1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-formyl-N-tert.-butyl)-aminopropan, Fp.: 131-133⁰C.

[alwe des daraus hergestellten (S)-1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Hydrochlorid: -17,75° (c = 4; Methanol), das entspricht einer optischen Reinheit von 100%.

44·

- ff \- 0 - C

CH-

CH₀ - CH - CH₉ - N - C -CH

OH

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Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung der reinen L-nantiomeren des 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-fot;,iyl-N-tert.-butyl)-aminopropan der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Gemische, welche die beiden Enantiomeren dieser Verbindung in unterschiedlichen Mengen enthalten und wobei der Anteil des Racemats im Enantiomerengemisch bis zu etwa 40% betragen kann, aus polaren organischen Lösungsmitteln umkristallisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als polare organische Lösungsmittel Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ketone mit 3 bis 5 C-Atomen wie Aceton oder Methyl-ethyl-keton, Carbonsäurealkylester aus einbasischen Carbonsäuren und Alkoholen mit jeweils 1 bis 4 C-Atoman wie Ameisensäuremethylester, Essigsäureethylester oder Buttersäurebutylester, sowie Carbonsäurenitrile wie Acetonitril eingesetzt werden.

3. Verfahron nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zu Beginn der Kristallisation mit dem im Überschuß enthaltenen Enantiomeren angeimpft wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation unter Rühren durchgeführt wird.