DD250465A1

DD250465A1 - Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittels

Info

Publication number: DD250465A1
Application number: DD25382983A
Authority: DD
Inventors: Martin Dunker; Ruediger Bluth; Olaf Joedecke; Ute Joedecke
Original assignee: Univ Berlin Humboldt
Priority date: 1983-08-09
Filing date: 1983-08-09
Publication date: 1987-10-14

Abstract

Verfahren zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Behandlung der Periodontitis, der Gingivitis, von Zahnlockerungen infolge Fehlbelastung, pathologischem Geschehen im Rahmen der Endodontie und der chirurgischen Stomatologie. Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren fuer Arzneimittel vorzuschlagen, wobei dieses einen bereits pharmazeutisch charakterisierten, pharmakologisch-toxikologisch getesteten und klinisch erprobten Wirkstoff bei anderer Indikationsstellung enthaelt. Das Ziel der Erfindung wird dadurch erreicht, indem dieser Wirkstoff, die p-Aminomethylbenzoesaeure (PAMBA), mit festen oder fluessigen Traegerstoffen vermischt und anschliessend in die gewuenschte Arzneiform gebracht wird. Der Wirkstoff wird beim Menschen oral von 30 mg bis 6 g, parenteral von 15 mg bis 3 g, bevorzugt in 3 bis 4 Einzeldosen, oder lokal, bei geeigneter Konfektionierung und Variation der Konzentration (im allgemeinen 5 mg bis 1 g) verabreicht.

Description

Hierzu 4 Seiten Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Behandlung der Peridontitis, der Gingivitis, von Zahnlockerungen infolge Fehlbelastung, sowie die Anwendung im Rahmen der Endodontie und der chirurgischen Stomatologie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zu den weitverbreitetesten Substanzen mit der klinischen Indikationsstellung als Antifibrinolytika gehören:

p-Aminomethylbenzoesäure —PAMBA

E-Aminocapronsäure —EACA

Diaminomethylzyklohexancarbonsäure—AMCA

Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt z. B. als Tablette folgendermaßen, indem außer dem Wirkstoff Füll-, Gleit-, Binde- und Sprengmittel verwendet werden. Solche Mittel sind:

— Stärke

— Dextran

— Natriumcarboxymethylamylpektin

— Aluminiumsilikat

— Fettalkohole

— Natriumalkylsulfate

— Gelatine

PAMBA-Tabletten werden nach folgender Vorschrift hergestellt: 500g PAMBA 100g Tablettengranulat,

bestehend aus 70% Kartoffelstärke 30% Milchzucker Glycerin Gelatinelösung 50g Talkum

650g = 2000 Tabletten

Die Mängel dieser bekannten Verfahren bestehen darin, daß der aus den Zubereitungen oder konfektionierten Präparaten im Organismus freigesetzte Wirkstoff PAMBA (und auch andere Wirkstoffe aus der Pharmakonklasse der Antifibrinolytika) als Therapeutikum, bei oraler, parenteraler oder lokaler Applikation, nur bei den aus der Literatur bekannten Indikationssteilungen,

z. B. als Antifibrinolytikum genutzt werden kann, nicht aber bei o. g. Indikationsstellungen im Rahmen des stomatologischen Fachgebietes.

Ziel der Erfindung ,

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zu entwickeln, das neue Indikationsstellungen für das Fachgebiet der Stomatologie erschließt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels zu entwickeln. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich PAMBA besonders vorteilhaft zur Herstellung von Arzneimitteln eignet:

— gegen Gingivitis (plaquebedingte Gingivitis, akute Gingivitis, akute nekrotisierende ulzerative Gingivitis, traumatogene Gingivitis, hormoneil bedingte Gingivitis und nachfolgende pathologisch-anatomische Veränderungen des Zahnhalteapparates und seiner Umgebung in akuter, subakuter, subchronischer und chronischer Form);

— gegen Periodontitis (juvenile Periodontitis, progressiv akute Periodontitis, periodontaler Abszeß, Periodontitis mit besonderen Gingivaveränderungen, akute Periodontitis, akute nekrotisierende ulzerative Periodontitis, traumatogene Periodontitis, hormoneil bedingte Periodontitis, dösquamative Periodontitis und nach folgenden pathologisch-anatomischen Veränderungen des Zahnhalteapparates und seiner Umgebung in akuter, subakuter, subchronischer und chronischer Form);

— gegen Atrophie des Periodonts (Gingivaatrophie, Periodontatrophie und nachfolgende pathologisch-anatomische Veränderungen des Zahnhalteapparates und seiner Umgebung in akuter, subakuter subchronischer und chronischer Form);

— gegen Gingivahyperplasie (Gingivafibromatose und nachfolgende pathologisch-anatomische Veränderungen des Zahnhalteapparates und seiner Umgebung in akuter, subakuter, subchronischer und chronischer Form);

— gegen Zahnlockerungen infolge Fehlbelastung durch traumatische Okklusion, infolge angeborener und erworbener Zahnfehlstellungen, während und nach kieferorthopädischer bzw. orthodontischer Behandlung und infolge altersbedingter, chronisch-destruktiver Prozesse;

— bei pathologisch-anatomischen Veränderungen der Pulpa, des Periodonts und seiner Umgebung in akuter, subakuter, subchronischer und chronischer Form, die im Rahmen der Endodontie bei pathologischen Prozessen in Form der Pulpitis acuta coronalis, der Pulpitis acuta radicularis, der Pulpitis chronica clausa, der Pulpitis chronica aperta granulomatosa und Pulpitis chronica aperta ulcerosa auftreten können;

— bei pathologisch-anatomischen Veränderungen des Zahnhalteapparates und seiner Umgebung in akuter, subakuter, subchronischer und chronischer Form die im Rahmen der chirurgischen Stomatologie als unspezifische Weichteilerkrankungen (Erkrankungen, die sich klinisch in Form des Ödems, des Infiltrates, des Abszesses und der Phlegmone darstellen, der odontogen bedingten subperiostalen und submukösen Infektionen, der odontogen bedingten Zysten, des Dolor post extractionem, der Dentitio difficilis sowjeVbn Infektionen im Bereich eines retinierten Zahnes, der Osteomyelitis und iatrogen bedingten Verletzungen). -^

Als erfindungsgemäßes Verfahren eines solchen Arzneimittels kommen alle an sich bekannten Verfahren in Frage, die die Herstellung der üblichen oralen und parenteraleri Applikationsformen, wie Tabletten, Pulver, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen sowie Konfektionierungen zur örtlichen Applikation zum Inhalt haben. Dabei wird der Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt und anschließend in die gewünschte Arzneiform gebracht.

Der Wirkstoff wird beim Menschen oral oder rektal in Tagesdosen von 30 mg bis 6g, die bevorzugt in 3 bis 4 Einzeldosen verabreicht werden, appliziert.

Bei parenteraler Applikation genügt im allgemeinen eine Menge von 15 mg bis 3 g.

Bei örtlicher Applikation werden im allgemeinen 5 mg bis_1 g Wirkstoff angewandt.

Die Vorteile des erfindüngsgeTnäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik sollen mit einigen VersuchsergebnTssen7~~~~ über die Wirkung des so hergestellten Arzneimittels belegt werden.

1. Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von PAMBA bezüglich der genannten Indikationsstellungen wurde mit bekannten Methoden geprüft und mit der Wirkung bekannter Pharmaka verglichen.

2. Wirksamkeit im Tierversuch

Einige Versuchsergebnisse bezüglich des Wirkungsvergleiches von PAMBA und D-Penicillamin, wobei letzteres neben seinem Einsatz als Chelatbildner bei Schwermetallintoxikationen auch bei rheumatoiden Arthritiden therapeutisch genutzt wird, werden in den Abbildungen 1 bis 4 dargestellt.

An einem typischen experimentellen Tiermodell, mit Relevanz zu o. g. pathologischen Prozessen beim Menschen, konnte gezeigt werden, daß bei Applikation des hergestellten Arzneimittels mit dem Wirkstoff PAMBA der Hydroxyprolin- und Kollagengehalt im entnommenen Gewebe bei starker Belastung des Zahnhalteapparates und seiner Umgebung signifikant vermindert ist. Im Gegensatz dazu war D-Penicillamin wirkungslos. Der besondere Vorteil des erfinderischen Verfahrens liegt darin, daß bei Anwendung des Arzneimittels am Menschen bei o. g. Indikationsstellungen der pathologisch-physiologische Circulus vitiosus, ausgelöst durch die genannten Primärerkrankungen sowie nachfolgend begleitet durch eine Proliferation von Kollagengewebe, das dann seinerseits die entsprechenden degenrativen Veränderungen verstärkt, unterbrochen wird.

Von PAMBA konnte eine 1%ige wäßrige, kalte Lösung bzw. eine4%ige wäßrige, warme Lösung hergestellt werden. Außerdem ist die Substanz gut löslich in Alkohol, Dimethylsulfoxid und Dimethyllformamid.

Ausführungsbeispiel

1. 300g PAMBA mit 35g Kartoffelstärke und 15g Milchzucker vermischt und anschließend mit Glyzerin, Gelatinelösung und 25g Talkum granuliert. Aus den Granulaten werden 1 000 Tabletten gepreßt. Die Tabletten stehen dann zur oralen Applikation zur Vefügung.

2. 60mg PAMBA werden in physiologische Kochsalzlösung eingebracht und dann mit NaOH neutralisiert unter Bildung des Natriumsalzes der p-Aminomethy!benzoesäure und stehen in Ampullenform zur Verfügung (2 ml).

3. 300mg PAMBA werden in physiologische Kochsalzlösung eingebracht und mit NaOH neutralisiert unter Bildung des Natriumsalzes der p-Aminomethylbenzoesäure. Die so hergestellten Lösungen und andere Konzentrationsreihen werden konfektioniert in 10-ml-Flaschen mit Schraubverschluß und stehen zur lokalen Applikation, z.B. Pinselung u.a. der Gingiva, zur Verfugung.

4. Gelatinefolien mit einem Gehalt von 1 % des Natriumsalzes der p-Aminomethylbenzoesäure sowie Gelatinefolien mit höheren oder niedrigeren Gehalten des Natriumsalzes der p-Aminomethylbenzoesäure stehen zur lokalen Applikation, u. a. auf die' Gingiva, zur Verfügung.

5. Andere Konfektionierungen zur örtlichen Applikation, u. a. auf die Gingiva, bei Variation des Gehaltes an Natrium-p-Aminomethylbenzoat wurden analog entwickelt.

Legenden

Einfluß von p-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA) auf den Hydroxyprolingehalt der Gingiva und des Zahnhalteapparates von männlichen Wistarratten im Belastungstest.

Belastung des Zahnhalteapparates durch einen Zugfederdraht zwischen Nagezahn und erstem Molaren über einen Zeitraum von 4 Wochen. Tägliche zweimalige lokale Applikation von PAMBA (20 mg/kg Körpergewicht) ins Vestibulum in Höhe des ersten Molaren.

Kontrolltieren (K) wurde unter den gleichen experimentellen Bedingungen 0,9%ige NaCI-Lösung appliziert. Injektionsvolumen 0,2 ml/100g Körpergewicht. Gewebsproben wurden nach 4 Wochen dem Zahnhalteapparat entnommen. Gewichte der Vesuchs- und Kontrolltiere unterschieden sich während der Versuchsdauer nicht signifikant. Haltungsbedingungen der Versuchstiere:

12Std. Hell-Dunkel-Rhythmus, Wasser und Futter ad libidum.

Auftragung des Mittelwertes (x) und des Standardfehlers des Mittelwertes (S_x) η = Anzahl der Versuchstiere. Berechnung der Sig'nifikanzschwellen fürt nach Student. Irrtumswahrscheinlichkeit: ρ < 0,025 - *; ρ < 0,001 - κχ.

Abb. 2

Einfluß von p-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA) auf den Kollagengehalt der Gingiva und des Zahnhalteapparates von männlichen Wistarratten im Belastungstest.

Versuchsdurchführung s. Legende der Abb. 1 Auftragung von χ und S_x, ρ < 0,025 — χ; ρ < 0,001 — xx.

Einfluß von D-Penicillamin (DPC) auf den Hydroxyprolingehalt der Gingiva und des Zahnhalteapparates von männlichen Wistarratten im Belastungstest.

Tägliche einmalige orale Applikation von DPC(166mg/kg Körpergewicht) in 1%igerÄthoxoselösurvg (0,5ml/100g Körpergewicht) über einen Zeitraum von 4 Wochen. Kontrolltiere erhielten 0,5ml/100g Körpergewicht Äthoxose.

Versuchsdurchführung s. Legende der Abb. 1. Auftragung von χ und S_x. Unterschiede zwischen Versuchs- und Kontrolltieren nicht signifikant.

Einfluß von D-Penicillamin (DPC) nach oraler Applikation auf den Kollagengehalt der Gingiva und des Zahnhalteapparates von männlichen Wistarratten im Belastungstest.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Behandlung der Periodontitis, der Gingivitis, von Zahnlockerungen infolge Fehlbelastung, der pathologischen Geschehen im Rahmen der Endodontie und der chirurgischen Stomatologie, gekennzeichnet dadurch, daß Antifibrinolytika, insbesondere p-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA) und E-Aminocapronsäure (EACA) mit festen, flüssigen oder gasförmigen Trägerstoffen oder anderen bekannten Wirkstoffen gemischt und anschließend in allen üblichen Applikationsformen, wie Tabletten, Pulver, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen sowie in geeigneten Konfektionierungen zur lokalen Applikation gebracht wird.

2. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß Arzneiformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln oder Suppositorien, von 30 mg bis 6g Wirkstoff, Ampullen von 15 mg bis 3 g Wirkstoff und Konfektionierungen bei Variation des Wirkstoffgehaltes zur örtlichen Applikation im Rahmen der Indikationsstellungen des Fachgebietes der Stomatologie hergestellt werden.