DD245198A1 - Verfahren zur herstellung von 2-aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen - Google Patents

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Volker Hagen
Hans-Joachim Jaensch
Hans-Joachim Heidrich
Hildegard Poppe
Sabine Heer
Angela Hagen
Elisabeth Just
Dieter Lohmann
Gottfried Faust
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen, wobei als Aminoalkylaminosubstituenten Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Acylaminoalkylamino, Piperazino, 4-Methyl-piperazino, 4-Hydroxyalkylpiperazino oder Acylpiperazino in Frage kommen. Das Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine herzustellen. Diese Aufgabe wird in der Weise geloest, dass 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit entsprechend substituierten Aminen und Piperazinen in organischen Loesungsmitteln umgesetzt werden bzw. 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine acyliert werden. Die Verbindungen sind moegliche Kardiotonika, Vasodilatatoren, Bronchodilatatoren und Antiallergika. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel I
in der X Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Dialkylaminoalkylamino, Acylaminoalkylamino, Piperazino, A-Alkylpiperazino, 4-Hydroxyalkyl-piperazino oder4-Acyl-piperazino bedeutet.
Die Verbindungen zeigen kardiotonische und vasodilatatorische Wirkungen. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
3-Cyan-2-ethylamino, 3-Cyan-2-dimethylamino- und 3-Cyan-2-methylamino-5-pyridyl-pyridine sind in der Literatur bekannt (G.Y.Lesher, Ch.J.Opalka, D.F.Page, US-PS 4362734). Beschrieben worden sind auch 2-Amino-bzw. 2-Alkylamino-5-pyridylpyridine (G.Y. Lesher, Ch. J.Opalka, D.F.Page, US-PS 4297360; G.Y.Lesher, Ch. J.Opalka, D.F.Page US-PS 4420617), entsprechende 3-Nitro-Derivate (G. Y. Lesher, Ch.J.Opalka, D. F. Page US-PS 4297360) und 2-Alkylamino-3-carbam1do-5-pyridylpyridine (G. Y. Lesher, Ch.J.Opalka, D.F.Page, US-PS 4373141). Die Darstellung erfolgt durch Umsetzung entsprechender 2-Halogen-5-pyridyl-pyridine mit Aminen.
Bekannt sind weiter 2,3-Diamino- bzw. 2-Alkylamino-3-amino-5-pyridyl-pyridine (G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4297360). Sie werden durch katalytische Hydrierung entsprechender 3-Nitro-Derivate erhalten. Beschrieben sind ferner 2-Amino- und 2-Alkylamino-3-halogen-5-pyridyl-pyridine (US-PS 4297360). 2-Dialkylaminoalkylamino-Derivate sind in der Reihe der 3-Carbamido-, 3-Nitro-, 3-H- und 3-Amino-5-pyridyl-pyridine beschrieben worden. 2-Piperazino-5-pyridyl-pyridine sind bisher nicht bekannt. Die kardiotonische Wirkung einer Reihe der aufgeführten Stoffe ist beschrieben.
Die erfindungsgemäß hergestellten 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine weisen überraschend gute kardiotonische und teilweise zusätzlich vasodilatatorische, bronchodilatatorische und antiallergische Eigenschaften auf. Besonders vorteilhaft ist, daß die Verbindungen in vitro keine Beeinflussung der Herzfrequenz bzw. sogar eine negativ chronotrope Wirkung zeigen.
Ziel der Erfindung
Die Erfindung stellt sich das Ziel, neue biologisch aktive 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine hergestellt werden. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, in dem man
a) 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit Alkylendiaminen, Alkylaminoalkylaminen, Morpholinoalkylaminen, Acylaminoalkylaminen, Piperazin und in 4-Position alkyl- bzw. acylsubstituierten Piperazinen in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, tert. Aminen, Pyridin, Methylglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril bzw. Gemischen dieser Lösungsmittel umsetzt
b) die2-Aminoalkylamino-bzw. 2-Piperazino-Verbindungen ausa) mit Säureanhydriden oder Saurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart tertiärer Amine, zu 2-Acylaminoalkylamino- bzw. 2-(4-Acyl-piperazino)-Verbindungen umsetzt.
Die Reaktion nach b) wird vorteilhaft in Pyridin oder Trialkylaminen als Lösungsmittel vorgenommen.
Die 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine lassen sich mit anorganischen und organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln in die entsprechenden Salze überführen bzw. die Reaktionen können so durchgeführt werden, daß direkt "geeignete Salze der 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine anfallen. Die freien Basen und ihre Salze sind biologisch aktiv. Insbesondere werden kardiotone, vasodilatatorische, bronchodilatatorische und äntiallergische Wirkungen gefunden.
So zeigen beispielsweise 3-Cyan-2-(3-morpholino-propylamino)- und 3-Cyan-2-[4-(furan-2-yl-carbonyl)-piperazino]-5-(pyrid-4-yl)-pyridin am isolierten, spontanschlagenden Vorhof des Meerschweinchens ausgeprägte und dosisabhängige positiv inotrope Wirkungen bei keiner oder negativ chronotroper Aktivität. Eine deutliche und dosisabhängige positive inotrope Wirkung wurde für eine Reihe von 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen auch in vivo am Hund nachgewiesen. So zeigt z. B.
3-Cyan-2-(3-diethylamino-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin am narkotisierten Hund nach i.v. Applikation eine beträchtliche und dosisabhängige Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dtm3X. Zusätzlich wurden an diesem Modell dosisabhängige signifikante Senkungen des diastolischen Blutdruckes gefunden.
Für beispielsweise 3-Cyan-2-(3-morpholino-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin wurde eine konzentrationsabhängige Hemmung der Noradrenalinkontraktion des Ductusdeferences des Meerschweinchens gefunden, was ebenfalls auf eine periphere vasodilatatorische Wirkkomponente hindeutet.
Die bronchodilatatorische und antiallergische Wirkqualität der Verbindungen wird beispielsweise durch die gute und dosisabhängige Schutzwirkung gegenüber der histamininduzierten Bronchokonstriktion am Meerschweinchen nach oraler Applikation belegt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 3-Cyan-2-(3-morpholino-propylamino)-5-{pyrid-4-yl)-pyridin
1,08g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3g 3-Morpholino-propylamin in 50ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,3g (81 % der Theorie). Schmp. 164-165°C.
Beispiel 2 3-Cyan-2-(3-Diethylamino-propylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
4,3g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 5g 3-Diethylamino-propylamin in 200ml i-Propanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, eingeengt, mit Wasser versetzt, mit CHCI3 ausgeschüttelt, die CHCI3-Phase über MgSO4 getrocknet, eingeengt und unter Zusatz von Hexan gefällt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus i-Propanol umkristallisiert
Ausbeute: 5,4g (87% der Theorie). Schmp. 95,5-96,6°C
Beispiel 3
3-Cyan-2-(1,3-dimethyl-3-dimethylamino-butylamino)-5-{pyrid-4-yl)-pyridin
2,16g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2,5g 2-Dimethyiamino-4-amino-2-methyl-pentan in 100ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, eingeengt, mit Wasser versetzt und stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert
Ausbeute: 2,8g (86,4% der Theorie). Schmp. 115-119°C
Beispiel 4 3-Cyan-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
6,47g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 6,0g Piperazin in 200ml Ethanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird auf ca. 40°C abgekühlt, filtriert, die Lösung mit Aktivkohle versetzt, erneut filtriert, stark eingeengt und mit etwas Wasser zu 2 N NH3 versetzt. Das nach Stehenlassen in der Kälte ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Anschließend wird das zunächst anfallende bei 44-480C schmelzende Hydrat durch Trocknen bei 1100C im Vakuum um in die
wasserfreie Verbindung überführt.
Ausbeute: 3,9g (49,0% der Theorie). Schmp. 120-1230C. ;
-3- Z45 198
Beispiel5 3-Cyan-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
1,3g 2-Brom-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 1,5g Piperazin in 50ml Ethanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Ausarbeitung erfolgt analog Beispiel 4.
Ausbeute: 1,52g (57,3% der Theorie). Schmp. 120-1230C
Beispiel 6 3-Cyan-2-(4-methyl-piperazino)-5-(pyrid-4-yi)-pyndin
2,16g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2,5ml N-Methylpiperazin in 80ml Ethanol 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, am Rotationsverdampfer stark eingeengt und mit wenig Wasser und etwas NH3-Lösung versetzt. Das nach Stehenlassen in der Kälte anfallende bei 39—410C schmelzende Hydrat wird anschließend im Vakuum über P2O5 getrocknet
Ausbeute: 1,67g (59,9% der Theorie). Schmp. 100-1020C.
Beispiel 7 3-Cyan-2-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazino]-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
3,23g 2-Chlor-3-cyan-5-pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3ml N-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin in 80ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, am Rotationsverdampfer stark eingeengt und mit etwas 1 N NH3-Lösung versetzt. Das nach Stehenlassen in der Kälte anfallende niedrigschmelzende Hydrat wird aus wenig Ethanol/Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Anschließend wird über P2O5 im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2,21g (47,6% der Theorie). Schmp. 125-127°C.
Beispiel 8 3-Cyan-2-[4-(furan-2-yl-carbonyl)-piperazino]-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
2,16g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 1,8g N-(Furan-2-yl-carbonyl)-piperazin und 0,7g K2CO3 in 70ml Ethanol
2.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, mit Wasser versetzt, filtriert, der Niederschlag in verd. HCI aufgenommen, wieder mit verd. NH3-Lösung gefällt, abgesaugt und aus Dimethylformamid unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute: 1,98g (55,1 % der Theorie). Schm. 291-293°C.
Beispiel 9 3-Cyan-2-(2-amino-ethylamino)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
2,16g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3 ml Ethylendiamin in 80 ml Ethanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, heiß filtriert, am Rotationsverdampfer eingeengt, mit etwas Wasser und NH3-Lösung versetzt und in der Kälte stehen gelassen. Der ausfallende Niederschlag wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,3g (54,4% der Theorie). Schmp. 158-1600C.
Testung auf biologische Wirkungen: Beispiel 10 Isolierter, spontanaktiver Vorhof des Meerschweinchens
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400-50Og verwendet.
Am isolierten, spontanaktiven Vorhof erfolgte nach einer 60 Min. währenden Adaptationszeit der Organpräparate in 32°C temperierter carbogen-durchperlter Tyrodelösung die Untersuchung der Beeinflussung von Inotropie und Frequenz unter Einwirkung der 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine der Formel I. Die Verbindungen zeigten eine teilweise starke und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung.
So wurden beispielsweise bei Gabe der Verbindungen von Beispiel 1 und 4 in Konzentrationen von 1,0 · 10~4mol/l eine 52%ige bzw. 53%ige Steigerung der Inotropie und bei Gabe der Verbindung von Beispiel 7 in einer Konzentration von 1 10~5mol/l eine 35%ige Steigerung der Inotropie bei gleichzeitiger Senkung der Herzfrequenz gefunden.
Beispiel 11 Narkotisierter Hund i.v.
Die Untersuchungen wurden an Bastardhunden in Chloralose-Urethan-Narkose bei Prämedikation mit Morphinhydrochlorid unter spontaner Atmung durchgeführt. Der liksventrikuläre Druck wurde mittels Tipmanometer und der arterielle Druck wurde über Herzkatheter via A. brachialis gemessen (vgl. K. Femmeret. al., Pharmazie 30,642 [1975]). Unter dem Einfluß der 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine wurde eine dosisabhängige deutliche Steigerung der Kontraktilität des Herzens sowie eine signifikante Senkung des peripheren Gesamtwiderstandes beobachtet. So zeigt beispielsweise die Verbindung von Beispiel 2 bei einer Dosis von 9,0 10~6mol/kg eine50%ige Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dtm3)<und bei einer Dosis von
3.6 · 10""6mol/kg eine 10%ige Senkung des diastolischen Blutdruckes als relevantes Maß einer Abnahme des peripheren Gesamtwiderstandes. -
Beispiel 12 Noradrenalinantagonismus in vitro
Die in Warmblüterphosphattyrode präparierten Samenleiter von Meerschweinchen (ca. 400g Körpermasse) wurden 60 Min. im Organbad adaptiert. Anschließend wurden die Kontraktionen unter Gabe von Noradrenalin isotonisch registriert.
Die 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine der Formel I wurden 1 Min. vor den jeweils submaximal reagierenden Noradrenalinkonzentrationen in das Organbad appliziert. Die Verbindungen bewirkten teilweise eine konzentrationsabhängige Hemmung der Noradrenalinkontraktion in vitro, was auf eine periphere vasodilatatorische Wirkkomponente hindeutet.
Für die Verbindung von Beispiel 1 ergibt sich beispielsweise ein ED50-Wert von 1,8 · 10~4mol/l.
Beispiel 13 Inhalatativer Histaminbronchospasmus
Eine in einem Ultraschallverdampfer vernebelte, 0,1%ige Histaminlösung induziert an männlichen Meerschweinchen (Körpermasse 200-30Og) innerhalb von 2-3 Min. typische Bronchialkonstriktionen. Durch orale Verabreichung geeigneter ~" Dosen der 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine 60 Min. vor der inhalativen Histamingabe wurdendie Tiere innerhalb einer festgelegten Expositionszeit von den durch Histamin verursachten Bronchialkonstruktionen geschützt. Für die Verbindung von Beispiel 1 ergibt sich beispielsweise aus je 10 Tieren pro Dosis ein ED50-WeIt von 2,0 · 10~4mol/kg.

Claims (3)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel I, in der
    CN
    X Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Dialkylaminoalkylamino, Acylaminoalkylamino, Piperazino, 4-Alkyl-piperazino, 4-Hydroxyalkyl-piperazino oder 4-Acyl-piperazino bedeutet und gegebenenfalls der entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit den entsprechenden Aminen bzw. Piperazinen zu 2-Aminoalkylamino-Verbindungen
    und
    b) die 2-Aminoalkylamino- bzw. 2-Piperazino-Verbindungen aus a) mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart tertiärer Amine, zu den 2-Acyl-aminoalkylamino- bzw. 2-Acylpiperazino-Verbindungen umgesetzt werden
    und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Trägerstoffen vermischt werden.
  2. 2. Verfahren nach'Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen mit Aminoalkylaminen in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen, Pyridin, Methylglykol, Dimethylformamid, Acetonitril oder Gemischen dieser Lösungsmittel erfolgt.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere Hydrogenhalogenide, Sulfate, Acetate, Fumarate, Tartrate und Lactate hergestellt werden.
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