DD239208A1 - Verfahren zur herstellung von 1-o-alkyl-2-o-trifluoralkylglycerophospho-l-serinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-o-alkyl-2-o-trifluoralkylglycerophospho-l-serinen Download PDF

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Abstract

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 1-0-Alkyl-2-0-trifluoralkylglycero-3-phospho-L-serinen zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden diese Verbindungen hergestellt, indem man 1-0-Alkyl-2-0-trifluoralkylglycero-3-phosphorsaeureester in Gegenwart von Phospholipase D mit L-Serinen reagieren laesst.

Description

in der Rein Alkylrest mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen und η = 1, 2,3 ist, und von deren Salzen dadurch gekennzeichnet, daß man 1-0-Alkyl-2-0-trifluoralkyl-glycero-3-phosphorsäureester der allgemeinen Formel II, in der R und η die bereits genannten
CH2-O-R
CH-O-(CH0) -CF., II
i . O
CH9-O-P-O-X
*· ι
O"
Bedeutungen besitzen und X eine CH3-Gruppierung oder einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der auch durch Cl, Br, OH, NH2, NHCH3 · N(CH3I2 oder N(CH3I3 substituiert sein kann, bedeutet, mitL-Serin unter dem katalytischen Einfluß von Phosphorlipase D umsetzt und das entstandene Glycerophosphoserin-Derivat nach an sich bekannten Methoden isoliert.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i-O-Alkyl-2-O-trifluoralkylglycerophospho-L-serinen der allgemeinen Formel 1, in der
CH2-O-R
CH-O-(CH0) -CF, I
, O ά n ö
CH2-O-P-O-CH2-CH-COOH
I (
OH NH2
R ein Alkylrest mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen und η = 1, 2,3 ist, und von deren Salzen.
Die Verbindungen stellen Analoge zu den natürlichen vorkommenden Phosphatidylserinen dar. Sie besitzen gegenüber letzteren eine erhöhte Biostabilität, da sie zum Beispiel durch die Phopholipase A1 und A2 nicht gespalten werden. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische bzw. chemische Industrie.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Phosphatidylserine lassen sich durch Kondensation von Phospatidsäuren, Phosphatidsäurechloriden oder Phosphatidsäureesterchloriden mit geschützten Serinderivaten und anschließender Abspaltung der Serin-Schutzgruppen synthetisieren. Auch die Umsetzung von Diacylglycerolhalogenhydrinen mit geschützten Phosphoserinen ist als Herstellungsweise für Phosphatidylserine bekannt (A. J. Slotboom et al., Chem. Phys. Lipids, 5 [1970] 310-397; H. Ebil, Chem. Phys. Lipids, 26 [1980] 405-429; A. Hermetter et al., Chem. Phys. Lipids, 30 [1982] 35-45). Des weiteren sind sie auch durch enzymatisch katalysierte Umsetzungen aus anderen natürlichen Phospholipiden, wie zum Beispiel Eilecithin, erhalten worden. Verfahren zur Herstellung der Glycerophospho-L-serine vom Typ I sind nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Es ist daher das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zu entwickeln, welches die Herstellung der Glycerophospho-L-serine vom Typ I gestattet.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß werden die i-O-Alkyl^-O-trifluoralkylglycero-S-phospho-L-serine der allgemeinen Formel I erhalten, indem man i-O-Alkyl^-O-trifluoralkylglycero-S-phosphorsäureester der allgemeinen Formel II, in der R und η die bereits
CH2-O-R
CH-O-(CrO-CF,, II
1 R
CH0-O-P-O-X
genannten Bedeutungen besitzen und X eine CH3-Gruppierung oder einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der auch durch Cl, Br, OH, NH2, NHCH3, N(CH3I2 oder N(CH3J3 substituiert sein kann, bedeutet, mit L-Serin unter dem katalytischen Einfluß von Phospholipase D umsetzt. Das Enzym läßt sich aus leicht zugänglichen pflanzlichen Rohstoffen, zum Beispiel aus Weißkohl, nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
Zur Herstellung der Verbindung vom Typ I wird ein Phospholipid vom Typ Il mit überschüssigem L-Serin in einer wäßrigen Acetat- oderTris-Puffer-Lösung oder Suspension pH 4,8 bis 8,5), die Calciumchlorid (0,01 bis 0,1 M) enthält und der Ether oder ein Gemisch von Ether mit weiteren organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform, sowie Phosphorlipase D zugesetzt wurde, bei Temperaturen zwischen 5 und 6O0C, vorzugsweise 400C, unter intensivem Rühren umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 0,5 bis 24 Stunden wird zur Desaktivierung des Enzyms eine 0,1 M EDTA-Lösung zugegeben und das - entstandenen Phosphatidylserin-Analoge isoliert und durch chromatographische Verfahren gereinigt. Die erfindungsgemäß synthetisierten Verbindungen sind cancerostatisch wirksam.
So zeigt zum Beispiel das 1-0-Hexydecyl-2-0-(2,2,2-trifluor-ethylglycero-3-phospho-L-serin eine 100% Wachstumshemmung von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen bei Konzentrationen <10~4M.
Ausführungsbeispiel
1-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phospho-L-serin (Formel I: R = C16H33, η = 1)
a) Zu einer Lösung von 1g L-Serin in 1,9ml 0,1 M Acetatpuffer (pH 5,6) mit 0,1 M CaCI2, werden 40mg 1-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phosphocholin(Formel Il: R = Ci6H33,n = 1,X = CH2-CH2-^(CH3I3),2mitEther/Chloroform (9:1,v/v, ethanolfrei) und 100mg eines aus 500g Weißkohl gewonnenen Phospholipase-D-Präparates gegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei 4O0C wird das Gemisch bei 200C mit 4,35 ml 0,1 M EDTA-Lösung versetzt, die organische Phase durch Einleiten von Stickstoff verdampft und die wäßrige Phase mit dem 4,3fachen Volumen Chloroform/Methanol (5:8, v/v) 30 Minuten gerührt. Darauf wird die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an 20g Carboxymethylcellulose (Servacel CM52)säulenchromatographisch getrennt. Nach Elution mit 75ml Chloroform (Fraktion 1), je 500ml Chloroform/ Methanol (9:1,8:2,7:3,1:1 v/v; Fraktionen 2 bis 5) wird das Glycerophosphpserin-Derivat durch Einengen der Fraktion 5 in reiner Form erhalten (12mg). DC (Merck Kieselgel 60, Fertigplatte): Rf 0,13 (CHCIa/CHaOH/HjO, 50:24:4, v/v/v).
b) Umsetzung von 1g L-Serin und 40mg 1-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3-phosphosäure-2-brom-ethylester (Formel II: R = C16H33, η = 1, X = CH2-CH2-Br) analog a). Nach Aufarbeitung und chromatographischer Trennung des Reaktionsgemisches analog a) werden 1,35mg des Glycerophosphoserin-Derivates erhalten.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von i-O-Alkyl^-O-trifliioralkyl-glycero-S-phospho-L-serinen der allgemeinen Formel I,
    CH9-O-R
    I ά
    CH-O-(CH0) -CFo I
    I O ά n ö "
    CH0-O-P-O-CH9-CH-COOH
    ι I
    OH NH0
    C. ι
DD27856085A 1985-07-03 1985-07-15 Verfahren zur herstellung von 1-o-alkyl-2-o-trifluoralkylglycerophospho-l-serinen DD239208B1 (de)

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