DD229404A1 - Verfahren zur herstellung von 5-substituierten 3-mercapto-1,2,4-triazolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Synthese von 5-substituierten 3-Mercapto-1,2,4-triazolen nach einem neuen Syntheseprinzip, naemlich der Cyclisierung ueber 4-Acylthiosemicarbazide, die allerdings nicht isoliert werden. Nachteile bekannter, ueber die Cyclisierung der relativ stabilen 1-Acylthiosemicarbazide verlaufenden Synthesen werden vermieden. Besonders hervorzuheben sind die einfache Arbeitsweise und die hohe Reinheit der Rohprodukte beim erfindungsgemaessen Verfahren. Die erfindungsgemaessen Verbindungen sind als biologisch aktive Verbindungen oder als Bausteine fuer derartige Wirkstoffe von Interesse.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 3-Mercapto-1,2,4-triazoleη

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-sübstituierten 3-Mercapto-l,2_#4-triazolen, welche als biologisch aktive Verbindungen und als Bausteine für derartige Wirkstoffe von Interesse sind,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

,3-Mercapto-i,2,4-triazole sind bereits seit langem bekannt» Ihre Herstellung erfolgt durch Cyclisierung von 1-Acylthiosemicarbaziden, wobei Unterschiede in den Bedingungen der Ringschluß- und Acylierungsreaktion bestehen« Der Ringschluß wird thermisch /M. FreJö, B₀ 29 (1896), 2483/ oder durch Einwirkung von Basen unter Erwärmen, beispielsweise durch Natriumethylat /E₀ Hoggarth, O₀ Chem. Soc. (London) 1949, 1163/ oder durch Natronlauge/C. Ainsworth und R, G, Jones, D₀ Amer, Chem« Soc«, 76 (1954), 5651/ bewirkt. Nachteilig bei diesen Verfahren ist die nicht zu vermeidende Verwendung von Hydrazinsulfat und hochprozentigem Hydrazinhydrat zur Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten Thiosemicarbazids, die Bildung von Nebenprodukten bei thermischer Cyclisierung und ein bis zu 12 Stunden langes Kochen der Reaktionsmischung zur Ringschlußbildung mit Basen·

-4.0EZ.1984*2l595i

Synthesen, die nicht über 1-acylierte Thiosemicarbazide verlaufen, sind bisher nicht bekannt geworden·

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, ein rationelles Verfahren für 5-substituierte 3-Mercapto-i,2,4-triazole zu entwickeln, wobei von einfachen Ausgangsstoffen ausgegangen wird«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 3-Mercapto-l,2,4-triazolen der allgemeinen Formel jL oder tautomerer Formen,

HN — N *

R einen substituierten oder unsubstituierten Rest wie Alkyl, Aryl, Hetaryl oder Aralkyl

darstellt, indem erfindungsgemäß Acylhalogenide der allgemeinen Formel 2,

RCOHaI 2

in der

R die obengenannte Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht,

in einem Lösungsmittel im Temperaturbereich von -70 bis +200 ⁰C mit einem Metallrhodanid und Hydrazin umgesetzt werden, anschließend die entstandene wäßrige Phase oder ein her· gestellter wäßriger Extrakt angesäuert wird und daß man danach den ausfallenden Niederschlag, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, absaugt·

3 Die Umsetzungen verlaufen nach folgendem Schema:

RCOHaI » RCONCS

(Acylisothiocyanat, kann auch isoliert werden)

+ N H₂

_»_ ™ _ fc. I%^^#1«V IWWIII lit* * a

(4-Acylthiosemicarbazid·, wird nicht iso·

RCONHCSNHNh 4-Acy! liert)

^τψ

Oas entstehende Metallhalogenid wird zweckmäßigerweise vor der Zugabe der ausreagierten Mischung aus Acylhalogenid und Metallrhodanid im Lösungsmittel zur Hydrazin-Lösung, die vorzugsweise im Oberschuß eingesetzt wird, durch Filtration abgetrennt«

Des weiteren können auch auf anderen Wegen gewonnene Acylisothiocyanate direkt mit Hydrazin umgesetzt werden·

Die Isolierung des Zielproduktes erfolgt nach Ansäuern der wäßrigen Phase« beispielsweise mit Mineralsäuren oder Essigsäure, durch Absaugen des ausgefallenen Niederschlags, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung»

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 3-Mercapto-l,2,4-triazole sind in IR-Spektren, Schmelzpunkten und Dünnschichtchromatogrammen identisch mit den Werten von Proben, die durch bekannte Verfahren gewonnen wurden·

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht"somit einen schnellen und arbeitstechnisch einfachen Zugang zu 5-substituierten 3-Mercapto-l,2,4-triazolen· Bei guten Ausbeuten werden die Nachteile der bekannten Herstellungsverfahren vermieden· Die Cyclisierungsreaktion verläuft unter milden Bedingungen, störende Nebenprodukte fallen nicht an· Außerdem werden kein

Hydrazinsulfat und kein hochprozentiges Hydrazinhydrat als Ausgangsprodukte benötigt« Die intermediär auftretenden 4-Acyltthiosemicarbazide cyclisieren ohne Isolierung«

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 3-Mercapto-5-phenyl-l_f2_(r4-triazol

5,2 g BIeirhodanid werden in 50 ml Toluen 1 Stunde bei ca» 90 ⁰C mit 3,7 ml Benzoylchlorid gerührt und nach Filtration bei 10 bis 15 ⁰C zu 40 ml 15%igem Hydrazinhydrat getropft und noch 30 Minuten nachgerührt· Die wäßrige Phase und nötigenfalls ein wäßriger Extrakt der Toluenphase werden mit 20%iger Salzsäure angesäuert« Nach Absaugen und Waschen des Niederschlages mit kaltem Wasser verbleiben 3,3 g (58 %) 3-Mercapto-5-phenyl-l,2,4-triazol vom Schrap. 257 bis 260 ⁰C (Lit· Ε« Hoggarth, 0« Chem« Soc« (London), 1949, 1163, Schmp« 256 ⁰C nach Behandeln mit Aktivkohle und Umkristallisieren aus Wasser), im MS, IR-Spektrum und Dünnschichtchroma· togramm identisch mit authentischer Probe«

Beispiel 2 3-Mercapto-5-phenyl-l,2,4-triazol

2,6 g Bleirhodanid, 25 ml Toluen und 1,8 ml Benzoylchlorid werden 1 Stunde bei 80 bis 95 ⁰C gerührt und nach Abkühlen tropfenweise bei 10 bis 15 ⁰C mit 20 ml 15%igem Hydrazinhydrat versetzt« Nach 1 Stunde Nachrühren wird mit 20%iger HCl angesäuert, das ausgefallene Material abgesaugt und zwecks Abtrennung vom Bleichlorid mit Aceton extrahiert« Der Acetonextrakt wird eingeengt und in der Wärme mit Wasser versetzt, so daß beim Abkühlen das Zielprodukt auskristallisiert« Ausbeute: 1,5 g (53 %), Schmp. 246 bis 252 ⁰C.

Beispiel 3 3-Mercapto-5-phenyl-l,2,4-triazol

3,1 g KaIiumrhodaηid, 50 ml Toluen und 3,7 ml Benzoylchlorid werden 1 Stunde bei 80 bis 95 ⁰C gerührt· Die abgekühlte und filtrierte Reaktionsmischung wird bei ca· 15 ⁰C zu 30 ml 15%igem Hydrazinhydrat getropft und analog Beispiel 1 aufgearbeitet·

Ausbeute: 1,6 g (28 %), Schmp. 248 bis 252 ⁰C.

Beispiel 4 3-Mercapto-5-phenyl-l,2,4-triazol

Zu 4,8 g 100%igem Hydrazin wird unter Rühren bei 0 ⁰C eine Lösung von 2,5 g Benzoylisothiocyanat in 75 ml Ether getropft, Nach 30 Minuten Nachrühren bei ca· 20 ⁰C, Phasentrennung und Waschen der Ether-Phase mit Wasser werden die wäßrigen Phasen mit Essigsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt 'abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Ausbeute: 1,7 g (64 %), Schrap. 255 bis 259 ⁰C.

Beispiel 5 3-Mercapto-5-methyl-l,2,4-triazol

Analog Beispiel 4 erhält man aus 2,0 g Acetylisothiocyanat 1,0 g (44 %) S-Mercapto-ö-phenyl-l^^-triazol vom Schrap· 260 bis 262 ⁰C (Lit· ¹M. Freund u.a. B., 29 (1896), 2483, Schrap. 260 bis 261 ⁰C).

Claims (9)

Erfindungsanspruch

1» Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 3-Mercapto-1,2,4-triazolen der allgemeinen Formel 1 oder tautomerer Formen,

HN N

R N SH

worin

R einen substituierten oder unsubstituierten Rest wie Alkyl, Aryl, Hetaryl oder Aralkyl

darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß Acylhalogenide der allgemeinen Formel 2,

RCOHaI 2

in der

R die oben genannte Bedeutung besitzt und Hai für Chlor oder Brom steht,

in einem Lösungsmittel im Temperaturbereich von -70 bis +200 ⁰C mit einem Metallrhodanid und Hydrazin umgesetzt werden, anschließend die entstandene wäßrige Phase beziehungsweise ein hergestellter wäßriger Extrakt angesäuert wird und daß man danach den ausfallenden Niederschlag, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, absaugt·

2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Mischung aus Metallrhodanid, Lösungsmittel und Acylhalogenid filtriert, einige Zeit erwärmt und danach zu im Oberschuß oder in annähernd äquivalenter Menge vorgelegtem Hydrazin zugegeben wird*

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel vorzugsweise Toluen verwendet wird.

4· Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung des Acylhalogenids mit dem Metall« rhodanid in einem Temperaturbereich von -5 bis +110 ⁰C erfolgt»

5· Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Hydrazin 5 bis 85%iges Hydrazinhydrat eingesetzt wird·

6· Verfahren nach Punkt 1, 2 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß als Metallrhodanid Bleirhodanid oder Kaliumrhodanid eingesetzt werden«

7· Verfahren nach Punkt 1, 2 und A₁ gekennzeichnet dadurch, daß als Acylhalogenid Benzoylchlorid oder ein substituiertes Benzoylchlorid eingesetzt werden·

8· Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung mit Hydrazin bei Temperaturen von -5 bis +30 ⁰C durchgeführt wird·

9· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Acylisothiocyanat, welches nach einem bekannten Verfahren hergestellt worden ist, direkt mit Hydrazin umgesetzt wird,