DD202154A5 - Verfahren zur herstellung neuer 13-thia-prostacyclin-derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen razemischen oder optisch aktiven 13-Thia-prostacyclin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R hoch 1 ein Wasserstoffatom, ein Aequivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations o. eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige o. verzweigte Alkylgruppe bedeutet, R hoch 2 eine 4-9 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine monosubstituierte Phenoxymethylgruppe ist, -A-B- fuer eine -CH tief 2-CH tief 2- Gruppe, eine Z oder E -CH=CH- Gruppe oder eine -C=C- Gruppe steht, eines der 'Symbole X und Y Wasserstoff, Methyl oder Aethyl und das andere Hydroxy, Tetrahydropyranyloxy, 1-Aethoxyaethoxy oder Trialkylsylyloxy bedeutet oder X und Y zusammen eine -O-CH tief 2-CH tief 2-O- Gruppe bilden und Z ein Schwefelatom oder eine -SO- Gruppe ist. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen, beispielsweise 5-Jod-13-thia-13,14-dihydro-PG tief 1-methylester, koennen als stabilisierte Analoge des biologisch stark wirksamen Prostacyclins angesehen und z. B. zur Bekaempfung von Kreislaufanomalien eingesetzt werden.

Description

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Verfahren zur Herstellung von neuen iS-Thia-prostacyclin-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven und racemischen 13-Thia-prostäcyclin-Derivaten.

Es handelt sich hierbei einerseits um neue optisch aktive oder raceraische Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin

R ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations oder eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet ;

R eine 4 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine monosubstituierte Phenoxymethylgruppe ist;

-A-B- für eine -CH₂-CH₂- Gruppe, eine Z oder E -CH=CH- Gruppe oder eine -C=C- Gruppe steht, wobei eines der Symbole X und Y Wasserstoff7 Methyl oder Äthyl und das andere Hydroxy-^Tetrahydropyranyloxy, 1-Äthoxy-äthoxy oder Trialkylsyioxy bedeutet; oder X und Y zusammen eine -0-CH₂-CHp-O- Gruppe bilden und Z ein Schwefelatom oder eine -SO- Gruppe darstellt.

a ά 5 4 7

Die vorgenannten biologisch aktiven neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als stabilisierte Analoge des biologisch äußerst wirksamen Prostacyclins angesehen werden,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Das Prostacyclin wurde zum ersten Mal im Dahre 1976 beschrieben (S. Honcada und Mitarbeiter: Nature 265, 663). Die Struktur dieser Verbindung wurde bald aufgeklärt (R.A. Oohason und Mitarbeiter: Prostaglandines, JL2, 915 (1976). Das Prostacyclin ist ein Zwischenprodukt des Arachidonsäuremetabolismus und übt bereits in einer sehr geringen Dosis äußerst starke und wertvolle pharmazeutische Wirkungen aus. Von diesen Wirkungen scheint die blutplättchenaggregationshemmende und vasodilatatorische Wirkung am wichtigsten zu sein. Mit Hilfe dieser Wirkungen kann das Prostacyclin als Arzneimittel zur Verhütung und Behandlung von Kreislaufanoraalien, wie die Arteriosklerose und Thrombose, Verwendung finden. In der Fachliteratur sind über die klinische Anwendung des Prostacyclins mehrere Artikel erschienen (z.B. D.R, Vane und S. Bergströra: Prostacyclin, Raven Press, New York 1979).

Die größte Schwierigkeit bei der praktischen Anwendung des Prostacyclins stellt dessen äußerst große Instabilität dar. Obwohl der chemisch empfindlichste Punkt des Prostacyclinmoleküls die Enolätherstruktur (Cg_g) ist (in Gegenwart einer äußeren oder inneren Protonquelle zersetzt sich das Molekül schnell unter Bildung von 6-0xo-PGF₂ ), ist dessen Metabolismus außergewöhnlich schnell. Im Organismus wird das Prostacyclin durch das Prostaglandindehydrogenaseenzymsystem unter Oxydation der Ci_3-On Struktureinheit schnell desaktiviert. Das Prostacyclin ist in Form der freien Säure instabil; zu den pharmakologischen und klinischen Untersuchungen werden dessen Salze und Ester verwendet.

3 -

Eine Art und Weise der Stabilisierung des Prostacyclins besteht in der Durchführung von der Wirkung des Prostaglandindehydrogenaseenzymsystems herabsetzenden strukturellen Änderungen am Molekül'.

Ziel der Erfindung:

Mit der Erfindung soll ein.dem Prostacyclin gleichwertiges und ähnliches Mittel mit verbesserter Stabilität bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten an Stelle der 13,14-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein Schwefelatom und eine Methylengruppe oder eine -SO-Gruppe und eine Methylengruppe. Mit Rücksicht darauf, daß der Angriffspunkt des Dehydrogenaseenzymsystems die Stellung 15 und 13-14 ist, kann wegen der erfindungsgemäßen Änderung das Molekül nur in geringerem Maße ein Substrat des Prostacyclindehydrogenaseenzymsystems sein, wobei die wertvolle pharmakologische Wirksamkeit des Prostacyclins erhalten bleibt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen an aus männlichem Blut isoliertem, an Blutplättchen reichem Plasma die durch 1x10" Mol/ml ADP hervorgerufene Aggregation in einer Konzentration von 50-100 mg/ml (ID^₀) (nach der Methode von Born gemessen), und dies entspricht einer 1/10-1/5B PGIp-Wirkung. An aus Kaninchenblut isoliertem, an Blutplättchen reichem Plasma kann eine 50 %±Qe Hemmung

—4 der durch 1x10 Mol/ml ADP hervorgerufenen Aggregation bei der Anwendung der Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer Konzentration von 1-10 g/ml und bei der Anwendung der Salze mit einer Konzentration von 500-900 ng/ml erreicht werden.

L· O & ij Γ) Δ /

Die auf den Blutdruck von mit Pentobarbitural narkotisierten Katzen ausgeübte Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I entspricht etwa einer 1/100 PGI_? Wirkung, d.h. ist um zwei Größenordnungen kleiner als die von PGI_?.

Sowohl die Ä*ggregationshemmung als auch die blutdrucksenkende Wirkung zeigen einen Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung.

In ähnlicher Weise wie das PHI₂ zeigen dia Verbindungen der allgemeinen Formel I an Meeschweinchentracnsa eine kontraktierende Wirkung. Die Aktivität ist etwa um eine GröiSenordnung schwacher als die Wirksamkeit von PGI₉.

Gegenstand der Erfindung sit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei dem man ein 13-Thia-prostaglandin-Derivat der allgemeinen Formel III, worin

1 2 R , R , -A-B, X und Y wie oben definiert sind, gewünschtenfalls nach Oxydation zum entsprechenden 13-Oxyd-Derivat, in Gegenwart einer Base mit einem ^alogenierungsmittel umsetzt , das erhaltene S-Halogen-lS-thia-prostacyclin-Derivat der

allgemeinen Formel II, worin R ,R", A-B-, X, Y und Z die obige Bedeutung haben und E ein Halogsnatom ist, falls E für ein Bromatora steht, nach Abtrennung des Endo-Isomers bzw· falls E für ein Oodatom steht, in Form des Isomerengemisches, mit einer organischen oder anorganischen Base behandelt, und gewünschtenfalls eine für X und/oder Y stehende Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes 13-Thia-prostacyclin-Drivat der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

Die Cyclisierung kann mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, vorzugsweise Dod, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer nicht zu starken Base, zweckmäßig Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt. Die Reak-

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tionstemperatur liegt mit Vorteil zwischen etwa 0°C und 30 C. Als Reaktionsmedium können organische Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan oder Chloroform dienen. Das aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion isolierte Rohprodukt kann durch Chromatographie gereinigt werden.

Bei Einsatz von Ood entsteht das Exo-Isomer uer allgemeinen

1 2 Formel Ha, worin R , R , -A-3, X und Y die obige Bedeutung haben, in einer Menge von über 95 %·, das in einer Menge von etwa 4 % gebildete Endo-Isomer der allgemeinen Formel Hb muß nicht abgetrennt werden.

Bei der Anwendung von Bromierungsmitteln beträgt die Menge des gebildeten Endo-Isoraers der allgemeinen Formel Hb etwa 10 %. In diesem Falle wird das Endo-Isomer durch Säulenchromatographie abgetrennt, und zur Herstellung der Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I werden die Exo-Isomere eingesetzt.

Ein Teil als Ausgangsstoff verwendete Verbindungen der allgemeinen Formel III ist aus der BE-PS 828 925 bekannt. Die dort nicht beschriebenen, an Stelle von 2 eine -SO- Gruppe enthaltenden l3-Thia-prostaglandin-13-oxyde können aus den entsprechenden , an Stelle von Z ein Schwefelatom enthaltenden bekannten 13-Thia-prostaglandin-Derivaten mit Hilfe eines milden Oxydationsmittels (z.B. mit Natriumperjodat) in einem wäßrigen alkoholischen Medium, z.B. in einem Geraisch von Wasser und Methanol, hergestellt werden.

Die Dehydrohalogenierung der S-Halogen-lS-thia-prostacyclin-

1 2 Derivate der allgemeinen Formel II, worin R , R , -A-B-, X, Y und Z die obige Bedeutung haben und E ein Halogenatom, bevorzugt Brom oder Ood ist, kann mit einer organischen oder anorganischen.Base , insbesondere mit 1,5-Diazabicyclo /~4.3.07non-5-en - in einem wasserfreien aprotischen Lö-

sungsmittel, zweckmäßig in Toluol oder Alkohol, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 25⁰C und 15O°C, insbesendere 100-120⁰C.

Die aus dem Reaktionsgemisch durch Waschen, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels isolierten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedürfen im allgemeinen keiner weiteren Reinigung. Sollte eine Reinigung trotzdem erforderlich sein, kann dies mit Ausnahme der freien Säuren, durch Säulenchromatographie erfolgen.

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Kation" bezieht sich auf Äquivalente solcher ein-, zwei- oder dreiwertigen positiven Ladungen, welche in lebenden Organismus in den neuen Verbindungen entsprechenden Dosen keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen. Die pharmazeutisch annehmbaren Kationen SnsBesondere Alkalimetallkationeji (z.3. Natrium, Kalium, Lithium), Erdalkalimetallkationen(z.B. Kalcium, Magnesium), ein Aluminiumkation, ein Aramoniumkation oder aus verschiedenen organischen Aminen ableitbare ein- oder mehrwertige Ammoniumione^ z.B. tris-(Hydroxymethyl)-ammonium-ioneflsein.

Unter dem Ausdruck "1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe" sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- und tert. Butylgruppen und die verschiedenen Amylgruppen zu verstehen. Die "4-9 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen " können die verschiedenen Butyl-, Amyl-, Hej<yl-, Heptyl-, Oktyl- und Nonylgruppen sein.

Der Phenylring der Phenyloxymethylgruppe kann an irgendeiner Stellung einen Halogen- oder Trifluormethylsubstituenten tragen.

Die drei Alkylsubstituenten der Trialkylsylylgruppe können identisch oder verschieden sein und für die oben definierten C-T_-5 Alkylgruppen stehen.

Unter dem Ausdruck "organische Base" sind ein oder mehrere Stickstoffatom(e) enthaltende, lineare, verzweigte oder cyclische Alkylamine zu verstehen _t insbesondere 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en oder Triäthylamin, Die "anorganischen Basen" können aus Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen abgeleitet werden, wie z.B. Alkoholate, Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate usw.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Alkohole enthalten vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatome. Als aprotische Lösungsmittel können mit Vorteil aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan usw. eingesetzt werden.

Als Halogenierungsmittel können in erster Reihe elementare Halogene, wie Ood oder Brom dienen. Zu diesem Zweck können jedoch auch aus der organischen Chemie bekannte andere Halogenierungsmittel eingesetzt werden, z.3. N-Brora-succinimid oder Interhalogene.

Pharmazeutische Präparate enthalten als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindung(en) der allgemeinen Formel I und geeignete, inerte, übliche pharmazeutische Träger.

Di,e Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie»

-S-

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Ausführunqsbeispiele:

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1 Herstellung von 13-Thia-13,14-dihydro-PGIp-methylester

A)Herstellung von 5-Ood-13-thia-13 ,14-dihydro-PGI-,-methylester , . _.

Einer Lösung von 102 mg (0,314 mMol) 13-Thia-13,14-dihydro- -PGF₀ y -methylester in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan werden unter Umrühren 118 mg (0,44 mMol) zweimal sublimiertes Dod zugegeben, woraufhin eine Lösung von 130 mg (0,94 mMol) Kaliumcarbonat und 20 ml Wasser zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15-20 Stunden lang gerührt. Danach wird Natriumthiosulfat solange zugefügt, bis die Farbe des Oods verschwindet. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit 5 mLn-Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückgebliebene öl wird durch Säulenchromatographie getrocknet (Kieselgel G; Eluiermittel: 7:3 Chloroform-Aceton-Gemisch). Es werden 105 mg der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 65 %.

Nach der Chromatographie enthält das Produkt mehr als 95 % des Exoisomers (Ha) und etwa 4 % des Endo-Isomers (Hb). ^RF(Exo) = °'⁷⁹'· ^RF(Endo) - °'⁹⁰·

IR(NaCl) : 3400, 1720, 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 cm"¹. ¹H-NMR(CDCl₃): cT= 0»89 (3H, m), 1,3 (6H, m), 3,68 (3H, s),

4,0 (4H, mc.) , 4,6 (2H, m).

Ms : M⁺ 514 ( < 1%) , m/e 496 (2, Μ-18) , 369 (3, Μ-18-Ι), 255 (22), 223 (54), 205 (6), 191 (18), 173 (7), 148 (21), 143 (20), 111 (37), 108 (59), 91 (14), 81 (71), 54 (100).

B) Herstellung von 13-Thia»13,14-dihydro-PGI₂-niethylester

Einer Lösung von 142 mg (0,276 tnMol) 5-0od-13-thia-l3,14-dihydro-PGI-j -methylester in 20 ml wasserfreiem Toluol werden unter Argon 0,172 g (1,38 mMole) wasserfreies 1,5-Diazabicyclo/_~4,3,0/non~5-en zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, zweimal mit einer 2 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 106 mg des reinen 13-Thia-13 ,l4-dihydro-PGI₂-iiiethylesters erhalten. R_n. = 0,87 (auf einer, mit Triäthylamin behandelten Kieselgelplatte; Laufmittel: ein festes Kaliumcarbonat enthaltendes 7:3 Chlorof orrn-Aceton-Gemisch ).

IR(NaCl): 3350, 1730, 163.5, 1440, 1360, 1220, 1150, 1110 cm""^{1 1}H-NMR(CDCl₃-pyridin-D₅): 0,34 (eH, rn) , 1,3 (6H, m),

3,58 (3H, s), 4,6 (2H, mc). Ms : M⁺ 396 (8%), m/e 368 (13, M-18), 355 (7), 239 (22), 221 (44), 196 (45), 143 (63), 121 (13), 111 (72), 83 (24, 79 (38), 55 (100).

Beispiel 2

Herstellung von l5-Epi~le-thia-l3,14-dihydro-PGI₂-methylester ________™__,

a) Herstellung von l5-Epi-5-jod-13-thia-13,14-dihydro- -PGI-i-methylester

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- ίο - ζ j b 3 5 4

Einer Lösung von 159 mg (0,409 mMol) 15-Epi-I3~thia-13,14-dihydro-PGFp ,-methylester in 12 ml Dichlormethan wird eine gesättigte wäßrige Lösung von 340 mg (4,1 mMol) Natriumbicarbonat zugegeben. Danach wird bei O⁰C unter starkem Rühren eine Lösung von 114 mg (0,45 mMol) zweimal sublimiertem Jod in 3 ml Dichlormehtan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 0 C und dann 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wird Natriumthiosulfat so lange zugegeben, bis die CJodfarbe verschwindet. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel G; 7:3. Chloroforni-Aceton-Gemisch). Ausbeute: 59 %.

Nach der Chroamtographie enthält das Produkt mehr als 95 % des Exo-Isomers (Ha) und 4% des Endo-Isomers (lib). ^RF(Exo)⁼ °'⁶⁷'· ^RF( Endo) = °'⁷⁸'

IR(NaCl):3400, 172OT 1460, 1360, 1220, 1160, 1050 cm"¹.

Ms : M⁺ 514 ( < 1 %), m/e 496 (1, M-18) , 369 (4, M-18-I), 244 (20), 223 (58), 205 (7), 191 (17), 173 (7), 148 (21), 143 (22), 111 (38), 108 (60), 91 (14), 81 (71) , 54 (100), 45 (60).

B) Herstellung von l5-Epi-13-thia-13,14-dihydro- -PGIp-methylester

Einer Lösung von 94 mg (0,18 mMol) l5-Epi~5-jod-l3-thia- -13,14-dihydro-PGI·, -methylester in 10 ml wasserfreiem Toluol werden unter Stickstoff 0,112 g (0,9 mMol) wasserfreies 1,5-Diazabicyclo^~4.3.O/non-5-en zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, zweimal mit einer 2 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung ge

ll -

_ 11

waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 68 mg der oben genannten reinen Verbindung erhalten. Ausbeute: 98 %. R = 0,82 (auf einer, mit Triethylamin behandelten Kieselgelplatte; Laufmittel: festes Kaliumcarbonat enthaltendes, 7:3 Chloroform-Aceton-Gemisch) IR(NaCl): 3350, 1720, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150 cm""¹.

₃n-D₅): d~0,86 (3H, m), 1,3 (6H, m),

3,62 (3H, s), 4,6 (2H, mc). Ms : M⁺ 386 (7), m/e 368 (13, M-18), 355 (6), 239 (21).

221 (35), 196 (28), 195 (12), 143 (43), 138 (12), 137 (10), 131 (12), 121 (29), 115 (15), 111 (50), 109 (14), 97 (16), 95 (22), 83 (21), 81 (20), 79 (33), 67 (19), 59 (18), 55 (100). 43 (25), 41 (S3).

Beispiel 3

Herstellung von 13-Thia-13 ,l4-dihydro-l5-dehydro- -PGIp-methylester-äthylen-ketal

A) Herstellung von 5-3od~l3-thia-l3,I4~dihydro-15~ -dehydro-PGI₂-methyrester-äthylan-ketal

Einer lösung von 147 mg (0,341 mMole) 13-Thia-13,14-dihydro- -15-dehydro-PGFp , - methylester-äthylen-ketal in 7 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 140 mg (1,02 mMol) Kaliumcarbonat in 1 ml Wasser zugegeben, woraufhin dem Gemisch eine Lösung von 112 mg (0,443 mMol) zweimal sublimiertem Dod in 2 ml Dichlormethan zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt, woraufhin eine gesättigte wäßrige Natriumthiosulfatlösung solange zugegeben wird, bis die Oodfarbe verschwindet. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Dichlormethan

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extrahiert. Die vereiniten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt ( Kieselgel; 7:3 Chloroform-Aceton Gemisch). Es werden 120 mg der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 64 %.

Nach der Chromatographie enthält das Produkt mehr als 95 % des Exo-Isomers (Ha).

^RF(Exo) ⁼ °'^{86; R}F(Endo)⁼ °'⁹²

IR(NaCl): 3370, 1720, 1440, I4l'o, 1360, 1220, 1180, 1160, 1110, 1060, 1040 cm"*¹.

¹H-NMR(CDCl₃): cT 0,9 (3H, m), 1,3 (6H, m), 3,68 (3H, s),

4,0 (5H, mc), 4,6 (2H₁ mc).

Ms : M⁺ 556 (<1 %) , m/e 497 (2), 496 (8), 495 (23), 494 (100), 463 (4), 438 (4), 386 (7), 368 (7), 254 (8), 223 (11), 209 (8), 189 (8), 144 [A), 143 (35), 127 (7), 115 (10), 111 (38), 99 (36), 91 (13), 81 (28), 79 (34), 71 (27), 55 (40), 44 (51).

B) Herstellung von 13-Thia-13,l4-dihydro-l5-dehydro- -PGIp-methylester-äthylen-ketal

Einer Lösung von 77 mg (0,136 mMol) 5~0od-13-thia-l3,14-dihydro-15-dehydro-PGI·]-methylester-äthylen-ketal in 10 ml wasserfreiem Toluol werden unter Argon 0,084 g (0,679 mMol) wasserfreies 1,5-Diazabicyclo^ 4,3,0/non-5-en zugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch unter Argon eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, zweimal mit einer 2 %igen gesättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 58 mg der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 98 %.

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R_ = 0,94 (auf einer mit Triethylamin behandelten Kieselgelplatte; Laufmittel: festes Kaliumcarbonat enthaltendes, 7:3 Chloroform-Aceton Gemisch).

IR(NaCl): 3350, 1720, 1635, 1440, 1350, 1220, 1150, 1110, 1030 cm"¹. '

¹H-NMR(CDCl₃-PYrXdXn-D₅): öO,86 (3H, m) , 1,20.(6!-!, m), "} 3,63 (3H₍ s), 4,1 (4H, mc),

4,6 (2H, m).

Ms : M⁺ 428 ( <1%) , m/o 397 (1), 386 (3)·, 385 (7), 384 (26), 366 (5), 353 (8), 285 (6), 271 (18), 270 (20), 253 (17), 252 (8), 239 (21), 238 (9), 237 (8), 222 (6), 221 (22), 209 (7), 199 (15), 196 (30), 195 (18), 189 (12), 167 (16), 143 (100), 141 (7), 135 (8), 133 (7), 123 '(8), 121 (14), 111 (52), 99 (20), 95 (23) , 91 (9) , 83 (19) , 81 (25), 79 )28), 73 (16), 71 (24), 55 (48), 43 (60), 41 (38).

Beispiel 4

Herstellung von 13-Thia-13₍l4-dihydro-PGF₂ , -methylester-13-oxyds und des 15-Epi-I3~thia-Ie,14-dihydro- -PGF -methylester-l-oxyd

2

Einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von 0,243 g (1,135 mMol) Natriumperjodat werden bei 0 C 0,420 g (1,08 mMol) eines Gemisches aus 13-Thia-13,l4-dihydro-PGF₀ . -methylester und l5-Epi-13-thia-13,l4-dihydro-PGF₂j.-methylester in 5 ml Methanol tropfenweise zugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch bei O⁰C 3 Stunden lang gerührt wird. Dem Reaktionsgemisch wird so viel Wasser zugegeben, daß das ausgeschiedene kristalline Natriumjodat in Lösung geht. Die wäßrige Lösung wird mit 20 ml Dichlorraethan extrahiert, das Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und der ölige Rückstand durch

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Säulenchromatographie gereinigt. Die Isomere werden voneinander getrennt (Kieselgel G; 7:3 Chloroform-Aceton Gemisch), Es v/erden 0,152 mg 13-Thia-13_;14-dihydro-PGF„ ,-methylester- -1-oxyd und 0,139 g 15-Epi-l3-thia-le,I4~dihydro-PGF„ . methylester-1-oxyd erhalten. Gesamtausbeute: 0,291 g (66,5 %).

Rp - 0,27 (Chloroform-Aceton 7:3); Rp. /_l5__{E ±}\ = 0,22 (Chloroforra-Aceton 7:3).

Ms : M⁺ 404 (7), m/e (389 (2), 387 (5)m 373 (5), 333 (10), 285 (12), 284 (20), 242 (15), 241 (10), 224 (30), 222 (18), 210 (22), 204 (20), 185 (40), 173 (25), 153 (40), 147 (30), 86 (70), 45 (100).

Ms-15-opi: M⁺ 404 (6), m/e (389 (2), 387 (6), 373 (4),

333 (10), 285 (12), 284 (16), 242 (16),

241 (10), 224 (30), 222 (16), 210 (22),

204 (20), 185 (40), 173 (23), 153 (36),

147 (34), 86 (62), 45 (100).

Beispiel 5

Herstellung von 13-Thia-13 ,l4-dihydro-PGI₂- -natriurasalze

71 mg (0,138 mMol) 13-Thia-13,l4-dihydro-PHI₂-methyiester werden in 0,3 ml Methanol gelöst, wonach der Lösung 2 ml einer 0,1 N wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Liophylisierung der Lösung werden 76 mg des obigen weißen Natriumsalzes erhalten.

- 15 -

Hierzu 2, Blatt Pormelblätter

- 18 -

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Claims (8)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven oder racemisehen l3-Thiaprostacyclin~Def*ivaten der allgemeinen Formel I₁ worin

   R ein WasserstÖffatom, ein Äquivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations oder eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet,

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   R eine 4-9 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine raonosubstituierte Phenoxymethylgruppe ist,

   -A-B- für eine -CHp-CHp- Gruppe, eine Z oder E -CH=CH-Gruppe oder eine -C=C- Gruppe steht,

   eines der Symbole X und Y Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und das andere Hydroxy, Tetrahydropyranyloxy, 1-Äthoxy- -äthoxy oder Trialkylsyl^yloxy bedeutet, oder

   X und Y zusammen eine -0-CHp-CH₂-O- Gruppe bilden, und Z ein Schwefelatosn oder eine -SO- Gruppe ist,

   gekennzeichnet dadurch, daß man ein 13-Thia-prostaglandin-

   1 2 -Derivat der allgemeinen Formel III, worin R ,R , -A-3-, X und Y die obige Bedeutung haben, gewünschtenfalls nach Oxydation zum entsprechenden 13-Oxyd-Derivat - in Gegenwart einer Base mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, das erhaltene 5~Halogen~l3-thia-prostacyclin-Derivat der allge-

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   meinen Formel II, worin R , R , -A-B, X, Y und Z die obige Bedeutung haben und E ein Halogenatom ist, falls E für ein Bromatom steht, nach Abtrennung des Endo-Isomers bzw. falls E für ein Oodatom steht, in Form des Isomerengemisches mit einer organischen oder anorganischen Base behandelt und gewünschtenfalls eine für X und/oder Y stehende Schutzgruppe

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   durch Hydrolyse entfernt und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes 13-Thia-prostacyclin-Derivat der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Oxydation mit Natriumperjodat durchführt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als f-Jalogenierungsmittel ein Oodierungsmittel verwendet.
4. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Halogenierung in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten oder Aikalimetallcarbonaten mit elementarem ZJod durchführt.
5. 5. Verfahren noch Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Halogenierung in einem mäßig polaren aprotischen Lösungsmittel durchführt.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man ein S-Halogen-lS-thia-prostacyclin-Derivat der allgemeinen

   Formel II mit 1,5-Diazabicyclö/""4.3.o7non-5-en behandelt.
7. 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in Toluol als Medium am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
8. 8. Verfahren nach Punkt I^ bis 7 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R Wasserstoff oder ein Äquivalent eines pharmazeutisch geeignetes Kations bedeutet und R , -A-B-, X, Y und Z die im Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe ist und R , -A-B-, X, Y und Z die im Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer wäßrigen Alkalimetallhydroxydlösung verseift und

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   mit einer Säure behandelt und gewünschtenfalls die so erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein ein pharmazeutisch geeignetes Kation enthaltendes Salz überführt.

   Verfahren nach Punkt·1, gekennzeichnet dadurch, daß man 5-öod-13-thia-l3,l4-dihydro~PGl-, —raethylester , 15-Epi-15-j od-13-thia-13,14-CHhYcIrO-PGI₁-

   -methylester, 5-0od-13-thia-13 ,^-dihydro-lS-dehydro-PGI-, -methylesteräthylen-ketal, 13-Thia-13,14-dihydro-PGIp» -methylester, l5-Epi-13-thia-13,l4-dihydro~PGI₂-methylester , 13-Thia-13,l4-dihydro~l5-dehydro-PGI₂-methylester, 13-Thia- -13_/14-dihydro-PGI₂-natriurasalz, 13-Thia-13,14-dihydro-PGF₂ , -methylester-13-oxyd oder l5-Epi-13-thia-l3,14-dihydro- -PGF₂- -methylester-13-oxyd herstellt.