DD200154A1 - Verfahren zur herstellung von hochreinem ergometrin - Google Patents
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Abstract
Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines industriell anwendbaren oekonomisch guenstigen Verfahrens zur Herstellung von hochreinem Ergometrin mit international geforderter Arzneibuchqualitaet. Dieses Ziel wird dadurch erreicht, dass man das aus Kulturen saprophytischer und parasilitischer Herkunft als Chloroform-Additionsverbindung isolierte Ergometrin-Rohprodukt durch einen 4-stufigen Reinigungsprozess ueber Salz- und Basenbildung und eine neue Ergometrin-Aethylacetat-Additionsverbindung unter Anwendung von verschiedenen organischen Loesungsmitteln bzw. Loesungsmittelgemischen und unter einer Aktivkohlereinigungsstufe zu einem hochreinen Ergometrin von international geforderter Arzneibuchqualitaet ueberfuehrt.
Description
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Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von hochreinem Ergometrin
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem Ergometrin und kann in der pharmazeutischen Industrie bei der Gewinnung des Ergotalkaloide Ergometrin aus Kulturen saprophytischer und parasitischer Herkunft angewendet werden.
Das nach dem Verfahren hergestellte hochreine Ergometrin findet insbesondere in der Salzform als Bimaleinat durch seine ausschließlich uterusaktive Wirkung in der Gynäkologie und Geburtshilfe Anwendung»
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Zur Gewinnung von Ergometrin aus Kulturen saprophytischer und parasitischer Herkunft sind eine Anzahl von Verfahren bekannt, die durch Extraktion und Entfernung eines großen Teils der Ballaststoffe wie zucker, Sterine, Aminosäuren, Farbstoffe, Fette usw. durch Fällungs- oder Extraktionsverfahren ein angereichertes Ergotalkaloidgemisch ergeben, welches in der Hauptsache Ergometrin und sein Isomeres Ergometrinin enthält. Dieses fUr die Therapie wichtige Ergotalkaloid Ergometrin ist jedoch stets bögleitet von Hebenalkaloiden, die auf Grund sehr ähnlicher physikalischer Eigenschaften wie ζ·Β. durch Kristallisation nicht oder nur schwer zu trennen sind.
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Es iat weiter bekannt, daß Brgometrin aich ala Additionsverbindung mit Chloroform abtrennen (DD-PS 130421; DD-PS 138223) und in der Salzform ala Bimaleinat aus organischen Lösungsmitteln (DD-PS 130421; HO-AS RI-449, 6. 10. 71) gewinnen läßt.
Die gleichzeitig bei der Biosynthese der Ergotalkaloide in aaprophytischen und parasitischen Kulturen gebildeten Fettsäuren wirken sich nachteilig auf die Isolierung dea Ergometrina in reiner Form aua· Die Fettbestandteile gelangen bis in das Endprodukt und beeinträchtigen damit erheblich die Qualität der Substanzen, indem ea zu einer unerwünschten Opaleszenz der Prüflösung führt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines industriell anwendbaren ökonomisch günstigen Verfahrens zur Herstellung von hochreinem Ergometrin mit international geforderter Arzneibuchqualität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung beatand darin, ein Verfahren zu entwickeln, welchea ea gestattet, daa aua Kulturen saprophytischer oder parasitischer Herkunft in Form seiner Chloroformadditionaverbindung anfallende Ergometrin-Rohprodukt von Nebenalkaloiden, Farbstoffen und insbesondere von Fettbestandteilen - nach deren Bestimmung - zu befreien und mindestens 98%igea Ergometrin von Arzneibuchqualität herzustellen.
- Die Auftrennung dieses Gemiachea erfolgt erfindungsgemäß durch einen 4-atufigen Reinigungaprozeß über SaIz- und Basenbildung und eine bisher nicht beschriebene kristalline Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung, unter Anwendung von verschiedenen organischen Lösungsmitteln bzw. Lösungamittelgemiachen und führt zu einem
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hochreinen Ergometrin in Form seines Bimaleinats von international geforderter Arzneibuchqualität von mindestens 98%igem Gesamtalkaloidgehalt und der geforderten dünnschichtchromatographischen Reinheit. Die Hauptreinigungseffekte sind:
- Durch die Umsetzung von Ergometrin-Chloroform-Additionsverbindung zum Ergometrin-Bimaleinat in methanolisch-acetonischer Lösung wird ein erheblicher Teil an unbekannten Ergot-Uebenalkaloiden, Farbstoffen und Fett sowie das dem Ergometrin zugeordnete Isomere Ergometrinin vollständig abgetrennt,
- Durch die gleichzeitige Freisetzung der Ergometrin-Baae und kristallinen Bildung der neuen Additionaverbindung Ergome trin-Ä'thylac et at aus Ergometrin-Bimaleinat mit wäßrigem Ammoniak in Gegenwart von Äthylacetat erreicht man eine vollständige Abtrennung der Ergot-Hebenalkaloide und der zur Erreichung der hohen Qualitätsanforderungen an das Endprodukt sich nachteilig auswirkenden Fettbestandteile. Hierzu wurde festgestellt, daß es sich hauptsächlich um folgende Fettbestandteile handelt:
Triglyceride, die vorwiegend Hydroxysäuren (Ricinolsäure) enthalten; Ricinolsäure; Triglyceride gewöhnlicher Fettsäuren·
- Färbende Anteile werden durch Behandlung der methanoliachen Lösungen von Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung mit Aktivkohle entfernt.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert
Beispiel 1: 1. Arbeitsstufe - Umsetzung von Ergometrin-Chloroform-
Additionsverbindung-Rohprodukt zum
Ergometrin-Bimaleinat
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1,11 kg Ergometrin-Chloroform-Additionsverbindung-Rohprodukt werden in 10 1 Methanol in einem Gefäß entsprechender Größe bei Raumtemperatur gelöst, filtriert und daa Filtrat in ein 50 1-Gefäß mit Rtihrer und Bodenauslauf überführt·
Unter Rühren werden 20 1 Aceton zugefügt und sofort mit der vorbereiteten acetonischen Maleinsäurelösung unter Anwendung eines 0,1 molaren Überschusses an Maleinsäure (0,289 kg Maleinsäure in 2,89 1 Aceton) das Ergometrin-Bimaleinat ausgefällt. Den erhaltenen Kristallbrei läßt man 1 Std. stehen, saugt ab, wäscht 2 mal mit je 5 1 Aceton, saugt trocken und trocknet die Substanz an der Luft unter Lichtausschluß nach, Ausbeute: 0,975 kg
2. Arbeitsstufe - Umsetzung von Ergometrin-Bimaleinat
zur Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung
0,975 kg Ergometrin-Bimaleinat werden in 4,875 1 Wasser unter Rühren in einem 32 1-Gefäß mit Rührer und Bodenauslauf suspendiert, mit 4,875 1 Äthylacetat überschichtet, fügt 0,54 1 Ammoniak (25%ig) zu und läßt 15 min. rühren^ Darauf saugt man die auskristallisierte Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung ab, wäscht 2 mal mit je 1,5 1 Äthylacetat nach, saugt scharf trocken und trocknet die Substanz an der Luft unter Lichtausschluß nach
Ausbeute an Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung
0,736 kg
Summenformel der Substanz:
C19H23N3O2*1/2 Mol CH3CO2C2H5
Molgewicht: 369,45
Pp: 128° 0
J; 34,3° + 0,2° (c = 1 in Methanol) x) man
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3. Arbeitaatufe - Reinigung von Ergometrin-Äthyl-
acetat-Additionsverbindung
0,736 kg Ergometrin-Äthylacetat-Additionaverbindung werden in 7,36 1 Methanol bei ca. 400C in einem 32 1-Gefäß mit Heizeinrichtung, Rührer und Bodenaualauf gelöat,'0,147 kg Aktivkohle zugefügt, 15 min gerlihrt, abgesaugt, mit 2 1 Methanol nachgewaschen und daa Filtrat auf 3,7 1 im Vakuum bei 400C konzentriert· Dem erhaltenen Konzentrat fügt man 111 Äthylacetat zu, wobei bereite eine Kriatalliaation einsetzt. Die Mischung wird im Vakuum bei 400C bia auf 7,4 1 konzentriert und man läßt die Mischung bis zur vollständigen Kriatalliaation 15 Std, bei + 30C stehen· Darauf saugt man daa Kristall!- aat ab, wäacht 2 mal mit je 2,5 1 Äthylacetat nach, aaugt scharf trocken und trocknet die Substanz an der Luft unter Lichtauaachluß nach, Ausbeute: 0,569 kg
4. Arbeitaatufe - Umaetzung von gereinigter Ergometrin-
Äthylacetat-Additionsverbindung zum
Ergometrin-Bimaleinat
0,569 kg Ergometrin-Äthylacetat-Additionaverbindung werden bei 30 - 400C im 10 1-Gefäß in 6,8 1 Methanol gelbst, filtriert und die erhaltene methanolische Lösung in ein 32 1-Fällungsgefäß mit Rührer überführt. Unter Rühren fügt man 13,6 1 Aceton zu und fällt sofort Ergometrin-Bimaleinat mit einer vorbereiteten acetonischen Maleinsäurelösung unter Anwendung eines o,1molaren Überachuasea an Maleinaäure (0,165 kg Maleinsäure in 1,65 1 Aceton) aus· Den erhaltenen Kriatallbrei läßt man 1 Std· stehen, aaugt ab, wäacht 2 mal mit je 2 1 Aceton nach, eaugt acharf trocken und trocknet die Subatanz 8 Std· bei 50°C·
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Ausbeute an Ergometrin-Bimaleinat: 0,524 kg = 52,4 % d.Th. Summenformel der Substanz: C19H23N3O2-C4H4O4
Reinheit der Substanz: Gesamtalkaloidgehalt 98 - 100 % DC Reinheit:
keine Verunreinigungen an Nebenzonen Aussehen:
.weißes, kristallines Pulver (oOJ^0= + 48° bis + 57° (c = 0,25 in Wasser) Trockenverlust bis 2 %
Unter Berücksichtigung der Aufarbeitung der angefallenen Mutterlaugen aus den 4 Arbeitsstufen nach dem erfindungsgemäß dargelegten Reinigungeprinzip wird eine Gesamtausbeute an hochreinem Endprodukt von 70 % d, Th. erreicht.
Claims (5)
1, Verfahren zur Herstellung von hochreinem Ergometrin dadurch gekennzeichnet, daß man daa au3 Kulturen aaprophytiacher und parasitischer Herkunft als Chloroform-Additionsverbindung isolierte Ergometrin-Rohprodukt durch einen 4stufigen Reinigungaprozeß über Salz- und Basenbildung und einer neuen Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung unter Anwendung von verschiedenen organischen Lösungsmitteln bzw, Löaungamittelgemiachen und unter einer Aktivkohle-Reinigungsstufe zu einem hochreinen Ergometrin von international geforderter Arzneibuchqualität Überführt,
2, Verfahren nach Pkt. 1 dadurch gekennzeichnet, daß man das Ergometrin-Chloroform-Additionsverbindung-Rohprodukt in methanolisch-acetonischer Lösung im Verhältnis Methanol:Aceton =1:2 mit einem 0,1molaren Überschuß an Maleinsäure zu einem kristallinen Ergometrin-Bimaleinat umsetzt,
3, Verfahren nach Pkt, 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß man das Ergometrin-Bimaleinat nach Suspension in Wasser in Gegenwart yon überschichtetem Äthylacetat und Ammoniak in eine kristalline Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung überführt,
4, Verfahren nach Pkt, 1 und 3 dadurch gekennzeichnet, daß man die in Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung enthaltenen Farbstoffe mit Hilfe von Aktivkohle,, vorzugsweise einem Zusatz von 20%, in Gegenwart von Methanol abtrennt,
5, Verfahren nach Pkt, 1 und 4 dadurch gekennzeichnet, daß man die Ergometrin-Äthylacetat-Additionsverbindung in methanolisch-acetonischer Lösung im Verhältnis Methanol:Aceton 1:2 mit einer acetoni-
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sehen Maleinsäurelösung unter Anwendung eines 0,1molaren Überschusses an Maleinsäure in ein weißes kristallines Ergometrin-Bimaleinat von international geforderter Arzneibuchqualität umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD23259881A DD200154A1 (de) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | Verfahren zur herstellung von hochreinem ergometrin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD23259881A DD200154A1 (de) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | Verfahren zur herstellung von hochreinem ergometrin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD200154A1 true DD200154A1 (de) | 1983-03-23 |
Family
ID=5532986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD23259881A DD200154A1 (de) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | Verfahren zur herstellung von hochreinem ergometrin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD200154A1 (de) |
-
1981
- 1981-08-14 DD DD23259881A patent/DD200154A1/de not_active IP Right Cessation
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