DD160188A1

DD160188A1 - Verfahren zur herstellung von ergolinglykosiden und ergolinzuckerorthoestern

Info

Publication number: DD160188A1
Application number: DD21146979A
Authority: DD
Inventors: Karlheinz Seifert; Siegfried Johne
Original assignee: Karlheinz Seifert; Siegfried Johne
Priority date: 1979-03-08
Filing date: 1979-03-08
Publication date: 1983-05-11

Abstract

Die Erfindung ist fuer die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Bedeutung. Ziel ist es, durch partialsynthetische Abwandlung des Ergolins eine Verbesserung bekannter Therapiemoeglichkeiten bzw. eine Ausdehnung auf neue Indikationen zu erreichen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Ergolinglykoside und Ergolinzuckerorthoester zu synthetisieren. Erfindungsgemaess erfolgt die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem wasserfreien organischen Loesungsmittel, meist 1,2-Dichlorethan oder THF, in Gegenwart einer unloeslichen Silberverbindung auf einem festen Traeger, vorzugsweise Fetizon-Reagens (Ag tief 2 CO tief 3 auf Celite), unter Erwaermen. Entacetylierung mit Natriummethylatloesung bei Raumtemperatur liefert Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei in den Formeln R hoch 1 fuer Wasserstoff, Alkyl oder Acyl, R hoch 2 fuer einen Zuckerrest, dessen Hydroxylgruppen acetyliert sind, und R hoch 3 fuer einen Zuckerrest mit freien Hydroxylgruppen steht.

Description

21 U 6 9.

Verfahren zur Herstellung von Ergolinglykosiden und Ergolinzuckerorthoestern

Die Erfindung.betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ergolinglykosiden und Ergolinzuckerorthoestern der allgemeinen Formel III.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Zahlreiche Ergotalkaloide wurden zu unentbehrlichen Arzneistoffen der modernen Medizin. Trotz der Vielzahl therapeutischer Einsatzmöglichkeiten für diese Verbindungen wird die weitere partialsynthetische Derivatisierung des Ergolins angestrebt, um eine Verbesserung bereits bekannter Therapiemöglichkeiten (z.B. Depotwirkung) bzw. eine Ausdehnung auf neue Indikationen zu erreichen. Unter diesem Gesichtspunkt ist die Einführung von Zückerkomponenten in Ergolinderivate sehr interessant.

Die Erfindung ist für die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Bedeutung. .

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bisher ist über Zuckerderivate von Verbindungen mit Ergolinstruktur sehr \^?jenig bekannt. Aus Rattengalle konnten Metabolite von Ergoinetrin und Lysergsäurediethylamid isoliert werden, bei denen es sich wahrscheinlich um die Glucuronide

der in 12-Stellung hydroxylierten Verbindungen handelt (M.B. SLAYTOR und S.E. WRIGHO?, J.ined. pharmac. Chem. j5, (1962)). Aus Kulturen des Mutterkornpilzes wurde Elyinoclavin-O-ß-D-fructosid gewonnen (H.G. FLOSS, H. GÜNTHER, U. MOTHES und I. BECKER, Z. Naturforseng. 22b, 399 (1967)), das nach neueren Untersuchungen eine prolactinhemmende Wirkung zeigt (J.M. CASSADY, G-.S. LI, E.B. ' SPITZNEB und H.G. FLOSS, J. med. Chemistry 17, 300(1974-)).

Die Darstellung von Glykosiden kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen. Bei der Synthese nach Koenigs-Knorr wird der Alkohol mit einem acetylierten Halogenzucker in einem organischen- Lösungsmittel in Gegenwart einer unlöslichen Silberverbindung (meist Ag₂O oder Ag₂COo) bei Baumtemperatur umgesetzt (W. KOENIGS und E. KNOEE,. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 2±t 957 (1901)). Zur Synthese von Steroidglykosiden wird * häufig Benzen als Lösungsmittel verwendet und das bei der Eeaktion entstehende \?asser azeotrop ab.destiliiert (C. MEYSTBE und K. MIESCHER, HeIv. Chim. Acta 27, 231 (1944)). Der Alkohol kann auch mit der acetylierten Halogenose in Gegenwart des Silbersalzes einer Hydroxycarbonsäure (vorzugsweise der 4—Hydroxyvaleriansäure) in Diethylether als Lösungsmittel umgesetzt werden (G. WULFF, G. RÖHLE und W. KRÜGER,' AngeWo.Chem. 82, 480 (197O)).

Die Darstellung von Cardenolid- und Bufadienolidglykosxden gelingt mit Hilfe von .Fetizon-Reagens (Ag₂COo auf Celite) in 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel (J. HARTENSTEIN und G. SATZINGEE, Liebigs Ann. Chem. 1763 (1974)).

Die Entacetylierung kann sowohl durch Basen als auch durch Säuren erfolgen. Als günstig erweist sich in vielen Fällen die .'Abspaltung, .der. Acetylgruppen ,mit Natriummethylat'· . · ;.: · .... (G. ZBMPLEN, Ber.' Dtsch. .Chem. Ges.' £9, 1258 (1926)).

Synthesen von Ergolinglykosiden und Ergolinzuckerorthoestern sind bisher noch nicht beschrieben -worden. .

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Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, durch partialsynthetische Abwandlung des Ergolins eine Verbesserung bekannter Therapiemöglichkeiten bzw. die Erschließung neuer Indikationen zu erreichen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde*, Ergolinglykoside und Ergolinzuckerorthoester zu synthetisieren.

,--^ Erfindungsgemäß werden acetylierte Halogenzucker mit Verbindungen der allgemeinen Formel I zu Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt. Obwohl die Glykosidierung unter Koenigs-Knorr-Bedingungen nicht gelingt, wurde überraschenderweise gefunden, daß die gewünschte Umsetzung in Anwesenheit einer unlöslichen Silberverbindung, insbesondere Ag₂O oder Ag₀CQ-, auf einem festen Träger erfolgreich durchgeführt werden kann. In den Formeln I und II steht E- für Wasser-

P stoff, Alkyl oder Acyl und E für einen Zuckerrest, dessen Hydroxylgruppen acetyliert sind, beispielsweise 2,3,4-Tri-O-acetyl-a-L-arabinopyranosyl, 2,3,4—Tri-O-acetyl-ß-D-xylopyranosyl, 2_J3j4-»6-Tetra-0-acetyl-ß-D~glucopyranosyl und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-galaktopyranosyl. Die Umsetzung erfolgt in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise in 1,2-Dichlorethan oder Tetrahydrofuran (THF). Es wird unter Erwärmen, vorzugsweise unter Bückflußbedingungen, gearbeitet, wobei das Eeaktionsgemisch zweckmäßigerweise ständig gut durchmischt wird, z.B. durch Bühren. Als unlös- : ;.. liehe Silber verbind ung auf festem. Träger wird vorzugsweise ·'; Fetizoh-Eeagens (Ag₂CQ-J auf Gelite) eingesetzt.'. -...·-

V/enn sich in 2-Stellung des acetylierten Halogenzuckers eine axiale Acetylgruppe befindet, ist bei der Eeaktion mit Ver- bindungen der allgemeinen Formel I die Bildung von Ortho-, estern begünstigt. Tatsächlich liefert beispielsweise die Umsetzung von 9,10-Dihydrolysergol mit a-Acetobromnanno-

pyranose D~6-Methyl-8-(3,4,6-tri-O-acetyl-ß-D-mannopyranose-

,2-orthoacetat-methyl)-ergolin-I.

Entacetylierung ergibt Verbindungen eier allgemeinen Formel III,

A O '

wobei E Wasserstoff, Alkyl oder Acyl und E^ einen Zuckerrest mit freien Hydroxylgruppen symbolisiert, beispielsweise a~L-Arabinopyranosyl, ß-D-Xylopyranosyl, ß-D-G-lucopyranosyl, ß~D-Galaktopyranosyl und ß-D-Mannopyranose-1,2-orthoacetyl. Die Entacetylierung erfolgt vorzugsweise mitNatriummet by lat bei Baumtemperatür.

Die nach, dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen im Tierversuch eine starke Depotwirkung. Sie besitzen außerdem prolactinhemmende und vasokonstriktorische Eigenschaftenc

Ausführüngsbexspiel: ^;

Herstellung von D~6~Methyl-8~(a~L~arabinopyranosyloxymethyl)~ ergolin-I

1,2g (4,7 mMol) 9,10-Dihydrolysergol werden in 200 ml 1 j2-Dichlorethan suspendiert und mit 8,0 g (14,0 mMol Ag₂COo) Silbercarbonat auf Gelite versetzt. 30 ml 1,2-Dichlorethan werden abdestilliert, und anschließend werden 2,0 g(5»9 mMol) 2,3j4-Tri-0-acetyl-ß~L-arabinopyranosylbromid in 80 ml 1,2-Dichlorethan unter Eühren bei Bückflußbedingungen zugetropft. Es wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Filtration und Einengen im Vakuum liefert Säulenchromatographie an Sephadex-LH-20 unter Verwendung von n-Hexan/Chloroform 3*2 als Elutionsmittel 954 mg (37 %) D-6~Methyl-8~(2,3,4-»tri-0-acetyloi-Ij-arabinopyranosyloxymethyl)~ergolin~I. Mit 0,5 η Natriummethyl at lösung wird-5 Minuten lang bei Raumtemperatur entacetyliert.. Neutralisiert wird mit Essigsäure, anschließend zur/Trockne eingeengt und an einer Ki.eselgel~60-Säule chroma-'tographiert. Eluiert wird mit 'Chloroform, dem in·steigendem" ^: Maße Methanol zugesetzt wird. Es fallen 214 mg (30 %) D-6- . .· Methyl-8-(a.-L-arabinopyranosyloxymethyl)-ergolin-I an, die aus Methanol umkristallisiert werden«

Fp; 262-267 ⁰O (Zersetzung); [α]ψ = -60,2° (c = 0,29? ^ridin>, MS (m/e): 388(M⁺), 255, 239₅ 225, 223, 197, 182, 167, 154,144.

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Auf analogue V/eise werden beispielsweise folgende Verbindungen erhalten: .

D-6-Methyl-8-(ß-D-xylop^anosyloxymethyl)--ergolin--I. Fp: 244-24-8 ⁰C (Zersetzung); [a]Jp = -100,0° (c = 0,18; Pyridin); MS (m/e): 388 (M⁺), 255, 239, 225, 223, 197, 182, 167, 154,

D-6~Methyl-8-(ß-D-glucopyranosyloxymeth.yl)-ergolin-I. Fp: 281-284- ⁰O (Zersetzung); [d]jp = -80,6° (c = 0,25; Pyridin); MS (m/e): 418 (M⁺), 256, 239, 225, 223, 197, 182, 167, 154-, 144.

D-6-Methyl-8-(ß-D-galaktopyranosyloxymethyl)-ergolin-I.. Fp: 178-181 ⁰C (Zersetzung); [a]Jp = -59,7° (c = 0,09; Pyridin); MS (m/e): 4-18 (M⁺), 256, 239, 225, 223, 197, 182, 167, 154, 144·.

D-6-Methyl-8-(ß-D-mannopyranose-1,2-orthoaceta-methyl)-ergolin-I.

Fp: 219-222 ⁰C (Zersetzung); [cx]j|p = -28,6° (c = 0,16; . Pyridin); MS (m/e): 460 (M⁺), 442, 4-18, 400, 298, 284, 256, 223, 219, 197, 182, 167, 154-, 144.

Claims

Er f. ind ungsanspr uch

1. Verfahren zur Herstellung von Ergolinglykosiden und Ergolinzuckerorthoestern, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I mit acetylierten Halogenzuckern zu Verbindungen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel III entacetyliert werden, wobei in den Formeln

1 2

E für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl, E für einen Zuckerrest, dessen Hydroxylgruppen acetyliert sind, und E^ für einen Zuckerrest mit freien Hydroxylgruppen steht.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise 1,2~Dichlorethan oder Tetrahydrofuran, in Anwesenheit einer unlöslichen Silberverbindung auf einem festen Träger, vorzugsweise in Gegenwart von Fetizon-Reagens (AgpCCu auf Celite), durchgeführt und anschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel III entacetyliert. wird.

3c Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Erwärmen, vorzugsweise unter Bückflußbedingungen, gearbeitet wird.

4·. Verfahren nach Punkt 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, • daß die Entacetylierung zu Verbindungen der allgemeinen

Formel III mittels Natriummethylat bei Raumtemperatur vor- ·" ··. genommen wird«. .' .. ;...-...·-. ·.. ·.·.-,, · .: · -.,. ' : ;..- .

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