DD245879A1 - Verfahren zur stereoselektiven herstellung von (20r)-20-hydroxy-19-nor-5 beta, 14 beta-pregnan-verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von (20R)-20-Hydroxy-19-nor-5b,14b-pregnan-Verbindungen zu entwickeln. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende 20-Oxo-Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten wasserfreien Loesungsmittel mit einem Lithium-trialkyl-hydrido-borat bei einer Temperatur von 20C bis Raumtemperatur umgesetzt wird. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie.

Description

CH

C=O

worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest bedeutet, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel mit einem Lithium-trialkyl-hydrido-borat bei Temperaturen von —20⁰C bis Raumtemperatur gegebenenfalls unter Schutzgas im Verhältnis 1:1,1 bis 5 umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lithium-trialkyl-hydrido-borat Lithium-triethyl-hydrido-borat oder Lithium-tributyl-(2)-hydrido-borat eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Gemische davon dienen.

4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -10⁰C und 0⁰C gegebenenfalls unter Schutzgas durchgeführt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von (2OR)-20-Hydroxy-19-nor-5/3,14/3-pregnanverbindungen der allgemeinen Formel I,

CH

R²O-C-H

worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest und R² ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten. Die Verbindungen sind für die pharmazeutische Industrie als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung herzwirksamer Arzneimittel, von großem Interesse.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt.

Bekanntermaßen entstehen bei der Reduktion von 20-Oxo-steroiden mit komplexen Metallhydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid (US-Patent 4.013.688), Natriumborhydrid (US-Patent 3.969.345) oder Kaliumborhydrid (EP 0101 383), Gemische der 20a- und 20/3-Hydroxy-verbindungen, die vielfach erst nach Acetylierung oder Benzoylierung durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden können. Eigene Versuche zur präparativchromatographischen Trennung eines nach Reduktion von 14-Hydroxy-3^-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-19-nor-5/3,14ß-pregnan-20-on mit Natriumborhydrid in Methanol erhaltenen Gemisches der (20R)-und (2OS)-20-Hydroxy-verbindungen (geschätztes Verhältnis: 3:1) erwiesen sich als äußerst schwierig und verlustreich (WEILAND, J., unveröffentlicht).

Ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Il (mit R¹ = Benzyl) ist beschrieben worden. Die Darstellung der entsprechenden 3/3-Hydroxy-verbindung erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung des3ß-Benzylethers mit Pd(OH)₂ (20% Pd) an Aktivkohle (PEARLMAN, W. M., Tetrahedron Letters 1967,1663) und Cyclohexan in Ethanol. Glykoside der allgemeinen Formel Il sind bisher nicht bekannt. Sie werden in an sich bekannter Weise synthetisiert.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, Verbindungen der allgemeinen'Formel I zu synthetisieren.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches und ökonomisch günstiges Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I zu finden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, indem Verbindungen, der allgemeinen Formel I

worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest bedeutet, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.

Als Reduktionsmittel dienen Lithium-trialkyl-hydrido-borate, wie Lithium-triethyl-hydrido-borat oder Lithium-tributyl-(2)-

t-ϊ ^ll/wl. ]n\ir\r\r\r\-\r\r\r*s+ r^tm 1\Λ i-t I O Λ

Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen -20°C und der Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen — 10°Cund0°C,

gegebenenfalls unter Schutzgas. .,

Als Lösungsmittel werden z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Gemische davon eingesetzt.

Die Reduktion der 20-Oxo-gruppe ist in der Regel nach wenigen Minuten beendet, was durch dünnschichtchromatographische Verfolgung der Reaktion leicht ermittelt werden kann. Die Reaktionsmischung wird in üblicher Weise aufgearbeitet, indem man zunächst das überschüssige Lithium-trialkyl-hydrido-borat z. B. durch Zugabe von Aeton oder Essigsäure zerstört, die Lösung einengt, den Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel aufnimmt und mit Wasser extrahiert.

Überraschend bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft und allein die Verbindungen der allgemeinen Formel I in fast quantitativer Ausbeute erhalten werden. Ein entscheidender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht somit darin, daß die aufwendige Trennung eines Stereoisomerengemisches, die stets

mit einer Verringerung der Ausbeute verbunden ist, entfällt. ' .

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte z. B-. zur Herstellung herzwirksamer Arzneimittel.

Die Absolutkonfiguration am C-20 der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde am Beispiel des 19-Nor-5ß,14/3-pregnan-3/3,14,20-triol-3,20-diacetats (siehe Ausführungsbeispiel 3) mit Hilfe der Röntgenkristallstrukturanalyse bestimmt und erwies sich als (2OR).

Die angegebenen Rf-Werte beziehen sich auf die Dünnschichtchromatographie an DC-Alufolien Kieselgel 60 F254 (Merck) mit dem Laufmittel Chloroform/Methanol (9:1).

Das Verfahren wird durch die folgenden Beispiele beschrieben, ohne dadurch eingeschränkt zu werden.

Beispiel 1

a) 850 mg (2,07mMol)3/3-Benzyloxy-14-hydroxy-19-nor-5/3,14/3-pregnan-20-onwerdenin4rnl Ethanol mit 4ml Cyclohexenund 120 mg Pd(OH)₂ an Aktivkohle (zuvor in 2 ml Ethanol suspendiert) 60 Min. unter Argon zum Sieden erhitzt. Es wird abgesaugt, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Benzen-Ether-Aceton (90:10:0 bis 60:40:0 und 55:40:5 bis 45:40:15) Chromatographien. Die erhaltene Substanz wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert.

Ausbeute: 530mg (80% d. Th.) SfrM-Dihydroxy-ig-nor-S/^jS-pregnan^O-on vom F. 168-172°C; [a]_D +55,5° (c = 1; Chloroform).

C₂₀H₃₂O₃ (320,5) Ber.C74,96 H 10,07

Gef.C75,07 9,91

DC: R_f = 0,51.

b) 320mg (1 mMol) 3/8,14-Dihydroxy-19-nor-5/3,14/3-pregnan-20-on in 30ml wasserfreiem Benzen werden mit 1770mg FETIZON-Reagens (entsprechend 3mMol Ag₂CO₃) und 539 mg (1 mMol)2,3,4-Tri-0-benzoyl-a-L-rhamnopyranosylbromid in 8ml Benzen versetzt und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht bei Raumtemperatur gerührt. Im Abstand von jeweils 30 Min. werden noch dreimal die angegebenen Mengen FETIZON-Reagens und Tribenzylrhamnosylbromit zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 4 Stunden wird die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und im Wasserbad auf 55 °C erwärmt. Unter Rühren wird im Abstand von jeweils 30 Min. insgesamt fünfmal je 1 ml 10%ige wäßrige KHCO₃-Lösung zugetropft. Wenn die Reaktion nach ca. 3-4 Stunden beendet ist (DC-Kontrolle), wird die Lösung im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und an 45 g Kieselgel 60 (Merck, 70-230 mesh) chromatographiert. Gradientenelution mit Chloroform-Essigsäureethylester-Gemischen (10:0 bis 2:8) liefert neben 57mg der Ausgangsverbindung 246 mg (64%, bezogen auf umgesetztes Äusgangsprodukt) 14-Hydroxy-3/3-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-19-nof-5/3,14ß-pregnan-20-on. Kristallisation aus Methylenchiorid-Hexan ergibt Nadeln vom F. 182-184°C. Massenspektrum (Hochauflösung): u.a. 466,2946 (C₂₆H₄₂O₇; M⁺), 448,2844 (C₂₆H₄₀O₆; M⁺ - H₂O), 320,2341 m/z (C₂₀H₃₂O₃; Aglykon).

DC: R_f = 0,15.

c) 120mg (0,26mMol) 14-Hydroxy-3/3-(o;-L-rhamnopyranosyloxy)-19-nor-5/3,14/3-pregnan-20-on in 10ml Tetrahydrofuran werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren bei -10°C mit 1 ml einer 1 M Lösung von Lithium-triethyl-hydrido-borat in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 10 Min. wird die Reaktion durch Zugabe von 5 ml Aceton beendet, die Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 25 ml Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser extrahiert, bis die wäßrige Phase neutral reagiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und ergibt nach SC an 15g Kieselgel 60 (Elution mit Chloroform/ Ethanol = 5:0bis4:1) 110mg (91 %d.Th.) (2OR)-3^-(a-L-Rhamnopyranosyloxy)-19-nor-50-14/3-pregnan-14,2O-diol. Nadeln vom F. 222-224⁰C (Chloroform-Ethanol-Hexan).

- Massenspektrum (Hochauflösung): u.a. 450,2996m/z (C₂₆H₄₂O₆; M⁺ - H₂O). DC: R, = 0,09.

Beispiel 2

60mg (0,13mMol) 14-Hydroxy-3^-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-19-nor-5/3,14/3-pregnan-20-on in 5ml Tetrahydrofuran werden analog Beispiel 1 mit 0,5ml einer 1 M Lösung von Lithiumtributyl-(2)-hydrido-borat in Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 52 mg (86%d.Th.) (2OR)-3ß-(a-L-Rhamnopyranosyloxy)-19-nor-5/3,14/3-pregnan-14,20-diol. Das Produkt ist in jeder Weise identisch mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung.

Beispiel 3

a) 80mg (0,25mMol) 3/8,14-Dihydroxy-19-nor-5/3,14/8-pregnan-20-on in 6ml Dioxan/Tetrahydrofuran (2:1) werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren bei 0⁰C mit 1 ml einer 1 M Lösung von Lithium-triethyl-hydrido-borat in Tetrahydrofuran versetzt, nach 10Min. werden 5ml Aceton zugegeben, die Lösung zurTrockne eingeengt und der Rückstand, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.

SCan Kieselgel 60 (Elution mit Chloroform/Essigsäureethylester = 8:2) ergibt75mg (93%d.Th.)(2OR)-19-Nor-5/3-14/3-pregnan-

3jS,14,20-triol. ~

Prismen vom F. 172-175°C (Ether-Pentan), '

Massenspektrum: u.a. 322 (M⁺), 304m/z (M⁺ - H₂O).

DC: Rf = 0,34.

b) 55mg (0,17mMol) (2OR)-19-Nor-5/3,14/3-pregnan-3/3,14,20-triol werden in 4ml. Pyr.idin/Acetanhydrid (1:1) bei Raumtemperatur acetyliert. Nach 24 Stunden wird wie üblich aufgearbeitet. Ausbeute: 57 mg (82% d.Th.) (2OR)-19-Nor-5ß,14/3-pregnan-3^,14,20-triol-3,20-diacetat.

F. 157-159°C(Ether-hexan). ~

Massenspektrum (Hochauflösung): 406,2714m/z (C₂₄H₃₈O₅; M⁺).

C₂₄H₃₃O₅ (406,6) Ber.C70,90 9,42 . . .

Gef.C71,20 H 9,70

DC: R_f = 0,66.

Beispiel 4

90mg (0,25mMol) Sß-Acetoxy-M-hydroxy-ig-nor-öß-Mß-pregnan^O-on in 5ml Tetrahydrofuran werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren bei -1O⁰C mit 1 ml einer 1 M Lösung von Lithiumtriethyl-hydrido-borat in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 10 Min. werden einige Tropfen Essigsäure zugegeben, die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.

SCan Kieselgel60(Elution mitChloroform/Essigsäureethylester = 9:1 (ergibt78mg(86%d.Th.)(2OR)-19-Nor-5/3-14,S-pregnan-3/3,14,20-triol-3-acetat.

Kristallisation aus Essigsäureethylester liefert Plättchen vom F. 163-166⁰C.

Massenspektrum (Hochauflösung): u.a. 364,2606 (C₂₂H₃₆O₄; M⁺), 319,2281 (C₂₀H₃i0₃; M⁺ - C₂H₅O), 286,2296m/z (C₂₀H₃₀O; M⁺ - CH₃COOH - H₂O).

DC: R, = 0,53.

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von (2OR)-20-Hydroxy-19-nor-5/3,14ß-pregnan-verbindungen der allgemeinen Formel I,

   worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest und R²ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine 20-Oxo-verbindung der allgemeinen Formel II,