DE3108539A1 - Synthese von daunosamin-hydrochlorid und bei seiner gewinnung aufretende zwischenprodukte - Google Patents

Synthese von daunosamin-hydrochlorid und bei seiner gewinnung aufretende zwischenprodukte

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Description

Synthese von Daunosamin-hydrochlorid und bei seiner Gewinnung auftretende Zwischenprodukte
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Synthetisieren von Daunosamin-hydrochlorid und von Zwischenprodukten, die in Daunosamin-hydrochlorid umgewandelt werden können. Die Erfindung ist auch auf bestimmte neue Zwischenprodukte gerichtet, die bei der Synthese von Daunosamin-hydrochlorid auftreten bzw. eingesetzt werden.
Doxorubicin ist ein bekanntes Anthracyclin-Antibiotikum, das in der US-PS 3 590 028 beschrieben ist. Doxorubicin und die nahe verwandte Verbindung Daunomycin sind antineoplastische Mittel von anerkannter klinischer Nützlichkeit. Doxorubicinhydrochlorid. das von Adria Laboratories Inc. unter dem Namen Adriamycin^ ' im Handel ist, ist von der Food and Drug Administration für die Verwendung in der klinischen Forschung freigegeben worden; es ist eines der wirksamsten anticarcinogenen Mittel, das gegen zahlreiche Careinom-Formen anwendbar ist.
Zur Zeit wird Doxorubicin kommerziell durch einen Fermentierungsprozeß aus Bodenpilzen gewonnen. Eine geeignete Fermentie*· methode zum Herstellen von Doxorubicin ist in der TIS-PS 3 590 028 beschrieben. Solche Techniken sind von Hause aus teuer und hinsichtlich der Typen der produzierbaren Moleküle eingeschränkt. Wegen der anhaftenden Nachteile der gegenwärtig zugänglichen kommerziellen Methoden zum Erzeugen von Doxirubicin und verwandten Verbindungen, wie Daunomycin, wurden beträchtliche Anstrengungen unternommen, um Verfahren zum Gewinnen solcher Verbindungen durch chemische Synthese zu entwickeln.
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DoxOrubicin besteht aus dem Aglycon Adriamycinon und dem Aminozucker Daunosamin. Xn gleicher Weise besteht Daunomycin, aus dem Aglycon Daunomycinon und dem Aminozucker Daunosamin. So haben Doxorubicin und Daunomycin die folgende Formel
wobei im Falle von Doxorubicin R =OH und im Falle von Daunomycin R = H ist.
Methoden zum Synthetisieren von Doxorubicin und Daunomycin sowie ihrer Aglycone Adriamycinon und Daunomycinon sind bekannt (vgl. Wong et al., Canadian Journal of Chemistry, Vol. 51, Seite ^+66 (1973); Acton et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 17, No. 6, Seite. 659 (197*0; Kende et al., Journal of American Chemical Society, Vol. 97» No. 15» Seite kk25 (1975) und Vol. 98, No. 7, Seite I967 (1976); und Kende et al., US-PS k 021 457). Methoden zum Binden von Daunosamin an die Aglycone sind ebenfalls bekannt (vgl. Acton et al., wie vorstehend, und Smith et al., Journal of American Chemical Society, Vol. 98, No. 7, Seite I969 (1976)).
Keine der bekannten Methoden zum Synthetisieren von Anthraoyclin-Antibiotika, wie Doxorubicin, hat eich als kommerzioll erfolgreich erwiesen. Wegen der Nachfrage und des Mangels an diesen Verbindungen ist eine kommerziell praktische Methode zum Synthetisieren höchst notwendig. Da der Zucker l)aunosami;i
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ein wichtiger Teil dieser Verbindungen ist und da die Synthese der Aglycone Adriamycinon und Daunomycinon sowie die Anbindung von Daunosamin an die Aglycone bekannt sind, sind Methoden zum Synthetisieren von Daunosamin und verwandter Verbindungen als Teil eines Verfahrens zur Gesamtsynthese der Anthracyclin-Antibiotika höchst wünschenswert.
Wenn auch Methoden zum Synthetisieren von Daunosamin bekannt sind, so haben die bekannten Methoden doch ernstliche Nachteile dahingehend, daß ihre praktische Anwendbarkeit eingeschränkt ist. Beispielsweise wird bei dem Verfahren von Marsh et al. (Chemical Communications, Seite 973f 1967) ®ine schwierige Methode angewendet, um Glycal als Ausgangsstoff zu erhalten, wozu auch die potentiell gefährliche Stufe der Herstellung eines Azidderivats mit Natriumazid gehört. Außerdem werden bei dem Verfahren von Marsh et al. Isomeren erzeugt, deren Trennung eine schwierige chromatographische Stufe darstellt. Das von Horton et al. beschriebene Verfahren (Carbohydrate Research, Vo. kk, Seite 227» 1975) erfordert die Verwendung einer Anzahl von sehr teuren Reagentien und führt ebenfalls zur Erzeugung der schwierig zu trennenden Isomeren.
In der US-Patentanmeldung Ser. No. 908 240 vom 22. Mai 1978 ist ein Verfahren zum Synthetisieren von Daunosamin und verwandten Verbindungen sowie von neuartigen Zwischenprodukten beschrieben. In der US-Patentanmeldung Ser. No. 128 298 vom 7·. März 1980 ist unter anderem ein Verfahren zum Synthetisieren von Alkyl-L-ristosaminiden und N-Benzoyl-L-ristosamin beschrieben, wobei Ristosamin in seiner Konfiguration dem Daunosamin analog ist.
Die Erfindung gibt eine praktische Methode zum Synthetisieren von Daunosarain-hydrochlorid an. Außerdem ist die Erfindung auf neue Zwischenprodukte und auf Verfahren zu ihrer Herstellung gerichtet, die zum Synthetisieren von Daunosamin-hydrochlorid
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wertvoll sind. Schließlich können bei dem hier beschriebenen Syntheseverfahren als Ausgangsetoffβ die leicht zugänglichen und billigen Verbindungen D-Glukose und D-Galaktöse verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden die bekannten Verbindungen L-Fucal oder 6-Desoxy-L-idal, die aus D-Galaktöse bzw. aus D~Glukose erhältlich sind, als Ausgangsstoffe zur Gewinnung von Alkyl-L-daunosaminiden verwendet. Diese letzteren Verbindungen können in L-Daunosamin-hydrochlorid umgewandelt werden.
Das Verfahren nach der Erfindung besteht aus folgenden Stufen:
a) Oxydieren von entweder L-Fucftl oder 6-Desoxy-L-idal,
b) Umsetzen des erhaltenen 1,5«Aahydro-3-oxo-2,3,6-tridesoxy-L-threo-hex-1-enitols mit einem blockierenden Mittel zur Gewinnung einer Verbindung der Formel
-O
in der R eine blockierende Gruppe ist,
c) Umwandeln der erhaltenen Verbindung durch Alkyloxymercurierung in eine Ketose der Formel
in der R1 eine C,-Cg-Alkylgruppe ist,
d) Umwandlung der erhaltenen Ketose in ein Oxim der Formel
-0
NOH VHgCl
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e) Demercurierung des Oxime zu einer Verbindung der Formel
f) Reduzieren der erhaltenen Verbindung unter gleichzeitiger Entfernung der blockierenden Gruppe zur Gewinnung von Alkyl-L-Daunosaminiden.
Das L-Fucal, das in Stufe a) verwendet wird, kann durch Acetylierung von L-Fucose, Bromieren des erhaltenen Fucosetetraacetats zu 2,3,^-Tri-O-aeetyl-L-fucopyranosylbromid, Reduzieren des Bromide zu 3»^-Di-O-acetyl-L-fucal und Deacetylierung des Fucals zu L-Fucal erzeugt werden.
Das in Stufe a) verwendete 6-Deeoxy-L-idal kann durch Acetylieren von 6-Besoxy~L-idose, Bromieren des erhaltenen Xdosetetraacetats zu 2,3»^-Tri-0-acetyl-6-desoxy-L-idopyranosylbromid, Reduzieren des Bromide zu 3»^-Di-0-acetyl-6-desoxy-L-idal und Deacetylieren des Idals zu 6-Desoxy-L-idal erhalten werden.
Wenn auch die in Stie e) erzeugte Verbindung direkt unter gleichzeitiger Entfernung der blockierenden Gruppe reduziert werden kann, so ist es doch angebracht, sie zunächst mit einem blockierenden Mittel zur Gewinnung einer Verbindung der Formel
umzusetzen, wobei R eine blockierende Gruppe ist, und dann die erhaltene Verbindung unter gleichzeitiger Entfernung der blockierenden Gruppen zu Alkyl-L-daunosaminiden zu reduzieren.
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Die durch das obige Verfahren erzeugten Alkyl-L-daunosaminide können durch Umsetzen des Daunosäminids mit Salzsäure in L-Daunosamin-hydrochlorid umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung let auch auf neuartige Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung gerichtet, die zum Synthetisieren von Daunoeamin-Hydrochlorid lbrauchbar sind. Zu solchen Zwischenprodukten gehören solche der Formel
.0 CH3
O 0
wobei R2 = CH3C-, CgH5G- oder H ist.
Die Erfindung schafft außerdem wertvolle Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung» die zum Synthetisieren von Daunosamin-hydrochlorid brauchbar sind, wie solche der Formel
O O
Il Il
wobei R1 eine C.-Cg-Alkylgruppe, R β CHgC- oder CgH15C-,
O 0
R3 = O=, HON=, CH3C-ON=! oder CgH5C-ON= und R^ = HgCl oder H
ist, mit der Maßgabe, daß im Falle von R^ = HgCl R„ = 0= oder HON= ist und daß im Falle von R^ = H R„ nicht 0= ist.
Bei dem Syntheseverfahren nach der Erfindung kann D-Galaktose, ein leicht zugänglicher und billiger Stoff, als Ausgejagsmaterial verwendet werden. Unter Anwendung der Methode von Dejter-Juszynski und Flowers (Synthesis of L»fucoset Carbohydrate Research, Vol. 28, Seiten 144-146, 1973) wird D-Galaktose in L-Fucose der Formel (1) umgewandelt:
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(1)
Nebenbei bemerkt sind bei der obigen Strukturformel sowie auch bei anderen hier angegebenen Strukturformeln einige der Wasaerstoffatome der Übersichtlichkeit halber weggelassen, wie es in der Fachliteratur üblich und dem Fachmann durchaus verständlich ist.
L-Fucose wird dann mit Essigsäureanhydrid zu Fucosetetraacetat acetyliert. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Suspendieren von L-Fucose in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, und langsames Zusetzen von Essigsäureanhydrid durchgeführt. Das Gemisch wird gerührt» in einen Eiswasser enthaltenden Scheidetrichter gegossen lind mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zum Entfernen aller Reste an Pyridin und Essigsäure gemeinsam mit Toluol verdampft. Das Fucosetetraacetat wird dann zu 2,3,4-Tri-O-acetyl-L-fucopyronosylbromid der Formel (2)
(2) OAC
bromiert. Es ist anzumerken, daß in der vorstehenden Formel und auch anderen Sf«llen 11Ac" stete eine Acetylgruppe, d.h. 0
CHL-C-, bedeutet. Das Fucosetetraacetat wird mit Bromwasserstoff in Essigsäure bromiert. Das Gemisch wird in gleicher Weise behandelt wie das zur Bereitung des Fucosetetraacetats, d.h. durch Chloroformextraktion aus Eiswasser.
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Das Bromid der Formel (2) wird dann au 3,4-Di-O-acetyl-L-Fucal der Formel (3)
(3)
reduziert. Die Reduktion wird durch Behandeln eines Gemisches aus dem Bromid der Formel (2) und einer Natriumacetat enthaltenden Essigsäurelösung sowie einem aktivierten Zinkstaub durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat uäRd Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert: und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die Verbindung der Formel (3) wird dann durch Vakuumdestillation zu einem Sirup gereinigt, der beim Stehenlassen auskristallisiert«
Die Verbindung der Formel (3) wird zu L-Fucal der Formel
deacetyliert. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der Formel (3) in Methanol gelöst,und der pH-Wert wird durch Zusetzen von Natriummethoxid in Methanol auf 8 bis 9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird dann neutralisiert und das Lösungsmittel abgedampft. Das rohe L-Fucal wird schließlich durch Umkristallisieren gereinigt.
Als Alternative zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren, bei dem D-Galaktose als Ausgangematerial verwendet wird, kann auch D-Glukose als Ausgangsstoff eingesetzt werden. Die D-Glukose wird zunächst in 5,6~Anhydro-3-oxo-0-benzyl-1,2-üisopropyliden-ß-L-idofuranose durch das von Naya und Whistler
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beschriebene Verfahren (improved Synthesis of 5-Thio-D-glucose, J. Organic Chem.f Vol. 3h, Seite 97, 1969) umgewandelt. Diese Verbindung wird nach der von Blidenbacker und Reichstein beschriebenen Methode (Synthese des L-Glucomethylose-3-methyläthers und seine Identifizierung mit Thevetose, Helvetica Chimica Acta, Vo. 31, Seite 1669, 19^8) in 6-Desoxy-1,2-O-isopropyliden-ß-L-idofuranose umgewandelt. Die Hydrolyse dieser Verbindung ergibt 6-Desoxy-L-idose der Formel (1')
Die Hydrolyse wird 16 Stunden lang in 0,05 m H2SO^ unter Stickstoff durchgeführt.
Diese Verbindung wird in 2,3,^-Tri-0-acetyl-6-desoxy-L-idopyranosylbromid der Formel (21)
umgewandelt. Das Verfahren für diesen Schritt ist identisch mit dem zum Umwandeln von L-Fucose (Verbindung 1) in Verbindung der Formel (2) beschriebenen Verfahren, das genau befolgt wird, nur mit der Ausnahme, daß statt L-Fucose hier 6-Desoxy-L-idose eingesetzt wird.
Die Verbindung der Formel (21) wird zu 3,4-Di-O-acetyl-6-desoxy-L-idal der Formel (31)
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reduziert, und zwar nach einem Verfahren, das mit dem zum Reduzieren von Verbindung nach Formel (2) zu Verbindung nach. Formel (3) beschriebenen identisch ist, nur mit der Ausnahme, daß anstelle von Verbindung (2) hier Verbindung (2·) eingesetzt wird. Die Verbindung der Formel (31) wird durch Destillation und/oder Umkristallisieren gereinigt.
Die Verbindung der Formel (31) wird dann zu 6-Desoxy-L-idal der Formel (k')
-O
deacetyliert. Das hierzu angewendete Verfahren ist identisch mit dem für die Deacetylierung von Verbindung der Formel (3) zu Verbindung der Formel (k) beschriebenen Verfahren, nur mit der Ausnahme, daß anstelle von Verbindung (3) hier Verbindung (31) eingesetzt wird.
Die nächste Stufe der Synthese v*>n Alkyl-L-daunosaminiden ist die Oxydation von Verbindung der Formel (k) oder (4·) zu 1 ,5-Anhydro-3-oxo-2,3 »6-trideso3t|r-L-threo-hex-1-enitol der Formel (5):
-0
HO, , (5)
er
Zu diesem Zweck wird Verbindung nach Formel (h) oder (41) in einem Kolben in Benzol gelöst und dann mit Silbercarbonat auf Gelite (Petizonsches Reagens) versetzt. Das Gemisch wird zum Entfernen eines Teils des Lösungsmittels destilliert und dann am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird weiterhin durch Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch Verbindung nach Formel (5) erhalten wird.
Das Petizonsche Reagens, das bei der vorstehenden Oxydatiorisstufe verwendet wird, wird durch Auflösen von Silbernitrat in
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destilliertem Wasser, Zusetzen von Celite und anschließendes Zusetzen von Kaliurabicarbonat in destilliertem Wasser ei-halten. Aus der gut durchgeführten Suspension wird das Reagens abfiltriert und getrocknet. Das Fetizonsche Reagens wird in einer braunen GlasflascheiTäHSi Raumtemperatur aufbewahrt.
Gemäß einer bevorzugten alternativen Oxydationsmethode kann entweder Verbindung nach Formel (k) oder (^1) mit einer speziell bereiteten Suspension von Mangandioxid in Tetrahydrofuran umgesetzt werden. Das hierbei verwendete Mangandioxid wird durch Auflösen von Kaliurapermanganat in destilliertem Wasser, Erhitzen und gleichzeitiges Zusetzen von Mangansulfat-monohydrat in Wasser und einer Natriurahydroxidlösung bereitet. Die Suspension wird gerührt, filtriert und gewaschen. Der erhaltene schokoladenbraune Feststoff wird dann getrocknet, wobei Mangandioxid erhalten wird» das für die Verwendung in der Oxydationsstufe geeignet ist«
Gemäß einer weiteren alternativen vorzugsweisen Oxydationsmethode kann Verbindung der Formel (k) oder (41) mit Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Methylenchlorid, katalysiert durch Essigsäureanhydrid, umgesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (5) wird dann mit einem blockierenden Mittel zu einer Verbindung der Formel (6) umgesetzt:
wobei R eine blockierende Gruppe ist.
Beispiele für geeignete blockierende Gruppen, die stets bei dem erfindungsgemäße^n Verfahren eingesetzt werden können, sind
0 O
die Acetylgruppe (CHLC-) und die Benzoylgruppe (CrH-C-). Diese Gruppen können durch Umsetzen von Verbindung der Formel (5)
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mit solchen Verbindungen wie Essigsäureanhydrod bzw. Benzoylchlorid eingeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das ein guter Säurefänger ist, wie J'yridin, Natriumhydroxidlösung oder Chinolin. Na h der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter verminderbem Druck abgezogen, und der Rückstand wird mehrere Male mit Toluol eingedampft. Das Produkt wird durch Destillation, Umkristallisation und/oder Säulenchromatographie gereinigt. Wenn das bevorzugte Reaktionsmittel, Essigsäureanhydrid, mit Verbindung der Formel (5) umgesetzt wird, wird 1 ,5-Anhydro-3-oxo-'l-ü-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-threo-hex-i-enitol erhalten.
Die Verbindung der Formel (6) wird dann alkyloxymercuriert zu einer Ketose der Formel (7)
(7) HgCl
in der R eine blockierende Gruppe, wie vorstehend beschrieben, und R1 eine C1-Gg-Alkylgruppe ist. Wenn R die bevorzugte Acetylgruppe und R1 die Methylgruppe ist, ist die erhaltene Verbindung Methyl-2-chloromercuri-3-oxo-4-0-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-xylo-lyxo-hexopyranoBid. Für die Alkyloxymercurierung wird vorzugsweise Quecksilberacetat und Quecksilberchlorid in Methanol gelöst und das Gemisch am Rückfluß gehalten. Die Verbindung dei Formel (6) als methanolisehe Lösung wird dann zu dem am Rückfluß gehaltenen Gemisch zugesetzt. Wenn die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zusammen mit Toluol eingedampft, um die bei der Umsetzung gebildete Essigsäure zu entfernen. Das Produkt wird durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt.
Die Ketose der Formel (7) wird dann in ein Oxim der Formel (β) umgewandelt:
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NOH 1HgCl (8)
in der R und R' die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Wenn K die bevorzugte Ac6tylgruppe und H1 die Methylgruppe ist, ist die erhaltene Verbindung Methyl^-chloromercuri-S-oximino-4-0-acetyl-2,3»6-tridesoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranosid. Die Oximbildung kann durch Umsetzen der Ketose der Formel (7) mit Hydroxylamin durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (8) wird dann zu einer Verbindung der Formel (9)
(9)
demercuriert, in der R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Wenn R die bevorzugte Acetylgruppe und R1 die Methylgruppe ist, ist die erhaltene Verbindung Methyl-3-oximino-4-O-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-threo-hexopyranosid. Für die Demercurierung wird vorzugsweise die Verbindung der Formel (8) in Methanol gelöst und mit Triäthylamin und danach mit Natriumborohydrid versetzt. Die erhaltene Suspension wird durch Celite filtriert, um elementares Quecksilber abzutrennen, und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Diäthyläther aufgeschlämmt, und Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, um Verbindung nach Formel (9) zu erhalten, die durch'Umkristallisieren oder säulenchromatographisch gereinigt werden kann.
Während das Oxim der Formel (9) direkt unter gleichzeitiger Entfernung der blockierenden Gruppe zu Alkyl-I.-daunosaminiden reduziert werden kann, ist es angebracht, es zunächst mit einem blockierenden Mittel zu einer Verbindung der Formel (io)
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ro)—/"■ do)
MOR
umzusetzen, in der R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Das blockierende Mittel kann dasselbe sein wie bei der Umsetzung von Verbindung der Formel (5)» nämlich Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid. Wie bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung bezüglich Verbindung nach Formel (5) wird die Umsetzung des Oxime nach Formel (9) vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das ein guter Säurefänger ist, wie Pyridin, Natriumhydroxidlöeung oder Chlnolin. Wenn das bevorzugte Reaktionsmittel, nämlich Esalgsaureanhydrid, mit dem bevorzugten Oxim nach Formel (9) umgesetzt wird und wenn R1 die Methylgruppe ist, wird Methyl-3~acetyloximino-4-0-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-threo-hexopyranosid erhalten.
Die Verbindung nach Formel (1O) wird dann reduziert unter gleichzeitiger Entfernung der blockierenden Gruppen zur Gewinnung von Alkyl-L-daunosaminden dfr Formel (11):
.0
«3 Vor·
(H) MH2
Wenn W die Methylgruppe ist, ±at diese verbindung Methyl-L-daunosaminid. Die Reduktion wia?d vorzugsweise durchgeführt, indem Verbindung der Formel (1O) in Tetrahydrofuran gelbst und dann mit Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel versetzt wird, wonach am Rückfluß gehalten wird. Dann wird Wasser und danach Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wird schließlich durch Celite filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Das Daunosaminid der Formel (11) kann dann durch Umkristallisieren oder säulenchromatographisch gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (11) kann gewünschtenfalls in L-Daunosamin-hydrοclilorid der Formel (12)
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31QS539
-^ OH
(12) NH3Cl
umgewandelt werden* indem Verbindung der Formel (1I) in salzsäure gelöst wird. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, durch Gelite filtriert und eingedampft. Das erhaltene .'.uterial kristallisiert beim Zusatz von Aceton aus.
L-Daunosamin-hydrochlorid kann in ein Derivat umgewandelt werden, das für die Umsetzung mit den Aglyconen Adriamycinon (als i4-p-Methoxytritylderivat) oder Daunomycinon gemäß bekannten Methoden geeignet ist. Beispielsweise kann nach der vorstehend erläuterten Methode von Acton et al. L-Daunosaminhydrochlorid mit Trlfluoressigsäureanhydrid zu N-Trifluoroacetyl-L-daunosamin umgesetzt werden, welches mit p-Nitrobenzoylchlorid wiederum zu 1,4-Bis(o-p-nitrobenzoyl)-N-trifluoroacetyl-L-daunosamin umgesetzt wird. Die Behandlung dieses Stoffes mit wasserfreiem Bromwasserstoff liefert 4-(0-p-Nitrobenzoyl)-N-trifluoroacetyl-L-daunosaminyIbromid. Das Zuckerbromid kann mit Daunomycinon oder dem blockierten Adriainycinonderivat in Gegenwart von Quecksilbercyanid, Quecksilberbromid \ind gepulvertem Molekülsieb zu Daunorubicin-hydrochlorid oder Doxorubicin-hydrochlorid kondensiert werden in Abhängigkeit von dem verwendeten Aglycon, wonach die blockierenden Gruppen entfernt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen, bedeuten jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 10 g L-Fucose in 50 ml Pyridin werden langsam 50 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 bis 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in einen lOiswasser enthaltenden Scheidetrichter gegossen. Das erhaltene Gemisch wird 3- bis 4-mal mit 50 ral-Anteileii Chlorofox'm extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und wäßrigem
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Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand von rohem Fucosetetraacetat erhalten wird« Das rohe Tetraacetat wird gemeinsam mit Toluol einigemal« eingedampft, um alle Reste an Pyrldin oder Essigsäure zu entfernen. Das Fucoeetetraacetat wird dann mit 32 ^igem Bromwasserstoff und Essigsäure 2 Stunden behandelt, und das Gemisch wird in gleicher Weise behandelt, wie es vorstehend für das Tetraacetat beschrieben wurde, d.h. es wird mit Chloroform in einem Eiswassergemisch extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt ist 2,3,4-Tri-O-acetyl-L-fucopyranosylbromid.
Beispiel 2
Das vorstehend für die Gewinnimg des Fucopyranosylbromids beschriebene Verfahren wird genau befolgt, mit derAusnahme, daß anstelle von L-Fucose hler 6-Desoxy-L-idose verwendet wird. Das erhaltene Produkt ist 2,3»4VTri~0-acetyl-6-desoxy~L-idopyranosylbromid.
Beispiel 3 : i
Das Rohprodukt nach Beispiel 1 wird in einer 50 ^igen Lösung von Natriumacetat enthaltender E*8igeäure mit aktiviertem Zinkstaub behandelt. Die Temperatur der Umsetzung wird 2 bis 3 Stunden lang auf 0 bis 10 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene 3,4-Di-O-acetyl-L-fucal wird durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei ein Sirup erhalten wird, der beim Stehenlassen kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 47 bis 49° C hat.
Beispiel 4
Das Verfahren nach Beispiel 3 Vird verfolgt, nur mit der Ausnahem, daß das Rohprodukt des Beispiels 2 anstelle des Rohproduktes des Beispiels 1 verwendet wird. Das erhaltene
3,^-Di-0-acetyl-6-desoxy-L~idal wird durch Destillation und/ oder Umkristallisieren gereinigt.
Beispiel 5 :
10 g des Produktes nach Beispiel 3 werden in 100 ml Methanol gelöst, und der pH-Wert wird durch Zutropfen einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol auf 8 bis 9 eingestellt. Das Gemisch wird über Nacht bei 0 bis 5 C stehengelassen, wonach die Deacetylierung stattgefunden hat, wie dünnschichtchromatographisch überwacht werden kann. Das Reaktionsgemisch wird mit wenigen Tropfen Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel verdampft. Das rohe L-Fucal wird durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt.
Beispiel 6
Es wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise verfahren, nur mit der Ausnahme, daß das Produkt des Beispiels k anstelle des Produktes nach Beispiel 3 eingesetzt wird. Das erhaltene Produkt ist 6-Deso-xy-L«*idal,
Beispiel 7
In einem 250 ml-Rundkolben wird 1 g L-Fucal nach Beispiel 5 in 100 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 20 bis 25 g Silbercarbonat auf Celite (Fetizonsch.es Reagens) ,hergestellt auf die nachstehend beschriebene Weise, zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt. Der Kolben ist für eine einfache Destillation ausgerüstet, und 20 bis 25 ml Lösungsmittel werden abdestilliert. Während dieser Zeit wird das gelbe Fetizonsche Reagens dunkelbraun. Die Destillationsvorrichtung wird durch einen effizienten Rückflußkühler ersetzt und das Gemisch eine Stunde lang am Rückfluß gehalten, wonach die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wie durch dünnschichtchromatographische Überwachung nachweisbar ist. Das heiße Gemisch wird durch Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,5-Anhydro-3-oxo-2,3f6-tridesoxy-L-threohex-1-enitol erhalten wird.
Bereitung von Fetizonschem Reagenst In 200 ml destilliertem Wasser werden 3k g Silbernitrat gelbst und dann 30 g Gelite zugesetzt. Dann wird vorsichtig und in mehreren Anteilen eine Lösung von 21 g Kaliumbicarbonat in 390 ml destilliertem Wasser zugesetzt. 10 Minuten nach dem letzten Bicarbonatzusatz wird von der gut durchgerührten Suspension das Reagens abfiltriert} es wird 15 bis 30 Minuten lang luftgetrocknet und dann in einen 1-1-Kolben übergeführt und auf einem Trommelverdampfer einige Stunden lang von dem größten Teil des Wassers befreit. Die Ausbeute an Fetizonschem Reagens beträgt 58 g. Das Reagens wird in einer braunen Glasflasche zum Schutz gegen Licht und bei Raumtemperatur aufbewahrt.
Beispiel 8
Gemäß einer Alternative zu Beispiel 7 kann 1 g L-Fucal durch 15 bis 20 g speziell bereitetes Mangandioxid (nachstehend erläutert) in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oxydiert werden. Wie bei dem Verfahren nach Beispiel 7 ist das Produkt 1,5-Anhydro-3-oxo-2,3»6-tridesoxy~L-threo-hex-1-enitol. Der Nachteil dieser Methode liegt in der langen Umsetzungszeit von 2k bis k8 Stunden, Das Reaktionetnittel ist jedoch relativ billig und leicht herzustellen.
Bereitung von aktiviertem Mangandioxid: 48 g Kaliumperraanganat werden in 300 ml destilliertem Wasser auf 90° C erhitzt. Zu dieser Lösung werden gleichzeitig kZ g Mangansulfat-raonohydrat in 75 ml Wasser und 60 ml kO $iges Natriumhydroxid über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten zugesetzt. Die Suspension wird 1 Stunde lang bei 85 bis 90°. C geführt, filtriert und mit Wasser gewaschen, bis das Waschw&eser klar bleibt. Dei' schokoladenbraune Feststoff wird über Jfacht bei I60 C getrocknet, wobei kl g Mangandioxid erhalten, werden.
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Deispiel 9
Eine zweite Alternative zu Beispiel 7 besteht darin, daß h g Chromtrioxid zu einer Lösung von Methylenchlorid, die 1,61 ml Pyridin enthält, zugesetzt werden und das Gemisch 15 Minuten lang bei 25° C gerührt wird. Zu dieser Lösung werden 1,3 g I,-Fucal zugesetzt, wonach rasch 0,95 ml Essigsäureanhydrid zugegeben werden. Die Reaktion wird durch DünnschichtChromatographie überwacht. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 5 bis 10 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine mit Äthylacetat beladene Silikagelsäure gegossen, um die Chromverbindungen auszufällen, und das Produkt wird als eine Fraktion eluiert. Das erhaltene 1,5-Anhydro-3-oxo-2,3,6-tridesoxy-L-threo-hex-1-enitol wird durch Umkrstallisieren gereinigt.
Beispiel 10
Das Verfahren nach Beispiel 7 wird befolgt, nur mit. der Ausnahme, daß das Produkt des Beispiels 6 (6-Desoxy-L-idal) anstellt von L-Fucal verwendet wird. Es wird dasselbe Produkt gebildet.
Beispiel 11
Das Verfahren des Beispiels 8 wird befolgt, nur mit der Ausnahme, daß das 6-De»oxy~L-idal anstelle von L-Fucal verwendet wird. Es wird dasselbe Produkt gebildet.
Beispiel 12
Das Verfahren des Beispiels 9 wird befolgt, nur mit der Ausnahme, daß anstelle von 6-Desoxy-L-idal hier L-Fucal verwendet wird. Es wird dasselbe Produkt gebildet.
Beispiel 13
Die gemäß den Beispielen 7 bis 12 hergestellte Verbindung (1 ,5-Anhydro-3-oxo-3,3»6--tridesoxy-L-threo-hex-1 -enitol) wird
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mit Essigsäureanhydrid/Pyridin (1 j 1) über Nacht bei Raumtemperatur behandelt, Dae Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand einigemal· zusammen mit Toluol verdampft, um die vollständige Entfernung von Essigsäureanhydrid und Pyridin sicherzustellen. Das erhaltene rohe 1,5-Anhydro-3-oxo-4-0-acetyl-2,3> 6-tridesoxy-L-threo-hex-1-enitol wird durch Destillation, Umkristallisation und/oder Säulenchromatographie gereinigt.
Beispiel 14
Frisch umkristallisiertes Quecksilberacetat (Ot5 Moläquivalente) und kristallines Quecksilberchlorid (0,5 Moläquivalente) werden gelöst/suspendiert in Methanol (70 ml Methanol pro Gramm Hg(ll)-Salz), und das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 bis 1,5 Stunden wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit der Verbindung nach Beimpiel 13 (1 Moläquivalent) in methanolischer Lösung versetzt. Das Gemisch wird einige Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie auf die Anwesenheit der langsamer sich bewegenden 2-ChIormor^uri-Derivate überwacht. Wenn die Dünnschichtchromatographie die Beendigung der Reaktion anzeigt, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand einige Male mit Toluol zusammen verdampft, um bei der Reaktion gebildete Essigsäure zu entfernen. Das rohe erhaltene Methyl-^-chlormercuri^-oxo-^-O-acetyl-2,3»6-tridesoxy-L-xylorlyxo-hexc>pyranosid wird durch Umkristallisieren oder säulenchromatographisch gereinigt.
Beispiel 15
Frlsdi umkristallisiertes Hydroxylamin-hydrochlorid (6 MoI-quivalente) und Kaiiumhydroxid (6 Moläquivalente) werden in 99,5 #igem Äthanol gelöst (100 ml Äthanol pro Gramm NH20H«HCl) und das erhaltene Kaliumchlorid., »bfiltriert. Die gemäß Beispiel Ik erhaltene Verbindung (1 Moläquivalent) wird dann in Äthanol gelöst und zu der Lösung von überschüssigem Hydroxylamin zugegeben. Das weiße, wolkige Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene pulverförmige
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Me thyl^-chloromercuri-S-oximino-^— 0-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranosid wird filtriert. ¥eiteres Pi-äparat kann durch, geeignete Aufarbeitung des Filtrats erhalten werden. Es wird durch Umkristallisation gereinigt.
Beispiel i6
Das Produkt des Beispiele 15 (i Moläquivalent) wird in Methanol gelöst (25 ml Methanol pro Gramm Produkt nach Beispiel I5) und die Lösung auf O C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden rasch 3,5 Moläquivalente Triäthylamin zugesetzt, wonach rasch in mehreren Anteilen Natriumborohydrid (0,5 Moläqnivalente) zugesetzt werden. Es ist sofortige Demercurierung zu beobachten. Die Suspension wird 10 Minuten bei 0° C und dann 20 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das elementare Quecksilber wird durch Celite abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit heißem Diäthyläther auf geschlämmt und zum Entfernen von "unlcii. 1 ichem Triäthylammoniumchlorid filtriert. Das ätherische Piltrat wird eingedampft, wobei rohes Methyl-3-oximino-4-0-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-threo-hexopyranosid erhalten wird, das durch Umkristallisieren oder säulenchromatographisch gereinigt wird.
Beispiel 17
Die Verbindung nach Beispiel 16 wird in einem Überschuß an Essigsäureanhydrid/Pyridin (1:1) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zusammen mit Toluol einlgemale verdampft, um letzte Spuren an Pyridin und/oder Essigsäureanhydrid zu entfernen. Das erhaltene Methyl-3-acetyloximino-4-O-acetyl—2,3 , 6-tridesoxy-L-threo-h.exopyranosid wird durch Umkristallisieren gereinigt.
Beispiel 18
Die Verbindung nach Beispiel 17 (1 Moläquivalent) wird in Tetrahydrofuran bei 0° C gelöst, und die Lösung wird durct !einblasen von trockenem Stickstoff 10 bis I5 Minuten lang
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entgast. Anteile von Lithiumalvuniniumhydrid (2 Moläquivalente) werden langsam unter kräftigem Rühren zugesetzt. Man läßt die Reaktion 30 Minuten lang bei 0° C ablaufen und erhitzt das Gemisch dann am Rückfluß 1 bis 2 Stunden lang unter Stickstoff. Die Beendigung der Reduktion kann durch Überwachung mit Dünnschichtchi-omatographie (ein starker, langsam bewegender Ninhydrin-Positlvfleck wird beobachtet) beurteilt werden. Es wird vorsichtig Wasser und danach 1 η Natriumhydroxid zum Zerstören des überschüssigen Hydrids zugesetzt. Das Gemisch wird durch Gelite filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Methyl-L-daunosaminid wird durch Umkristallisieren oder säulenchromatographisch gereinigt.
Beispiel 19
Die Verbindung nach Beispiel 18 'Wird in 0,5 η Salzsäure gelöst und 3 Stunden lang bei 100° C erhitzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene L-Daunosamin-hydrochlorid kristallisiert bei Zusatz von Aceton und hat einen Schmelzpunkt von 168 bis 170° C*
1300&2/ΟΪ13

Claims (6)

  1. Patentanwälte
    3Ϊ08539
    D-8 MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 40
    D-1 BERLIN-DAHUEM S3 · PODBIEL5KIALLEE ββ
    BKItLINt DIPL.-INa. R. MÜLLKR-BÖRNER
    MÜNCHEN: DIPL.-IN«. HANS-HEINRICH WEY DIFLoINa. KKKEHARD KURNER
    Purdue Research Foundation
    West Lafayette, Indiana (USA) München, den 6. März 1981
    31 311
    Patentansprüche :
    ( 1.!Verfahren zur Herstellung von Alkyl-L-daunosamxniden, Vy gekennzeichnet durch
    a) Oxydieren von L-Fucal oder 6-Deaoxy-L-idal,
    b) Umsetzen des erhaltenen \,5—Anhydro-3-oxo-2,3,6-trides· oxy-L-threo-hex-1-enitols mit einem blockierenden Mittel zu einer Verbindung der Formel
    in der R eine blockierende Gruppe ist,
    c) Alkyloxymercurierung der erhaltenen Verbindung zu einer Ketose der Formel
    -O
    OR1
    w / RO
    /P
    HgCl
    MÜNCHEN: TELEFON (O ββ) 228580 KABEL: PROPINDUS -TELEX 002*244
    «ERLIN: TELEFON (03O) 8313IJ8S KABELi PHOPINOUS · TELEX OI 84 OÖ7
    130052/0713
    in der R1 eine C1--Cg-Alkylgruppe ist,
    d) Umwandeln der Ketose in ein Oxim der Formel
    NOH HgCl
    e) Deraercurierung des Oxims zu einer Verbindung der Formel
    f) Reduzieren der erhaltenen Verbindung unter gleichzeitiger Entfernung der blockierenden Gruppe zur Gewinnung von Alkyl-L-daunosaminiden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe f) darin besteht, daß die in Stufe e) erhaltene Verbindung mit einem blockierenden Mittel zu einer Verbindung der Formel
    OR1
    umgesetzt wird, wobei R eine blockierende Gruppe ist, und daß dann die erhaltene Verbindung unter gleichzeitiger Entfernung der blockierenden Gruppen zu Alkyl-L-daunosaininiden reduziert wird.
    130052/0713
    31Q8539
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß L-Fucal durch Acetylieren von L-Fucose, Bromieren des erhaltenen Fucosetetraacetats zu 2,3,4-Tri-O-acetyl-L-fucopyranosylbromid, Reduzieren dee Bromida zu 3»^-Di-0-acetyl-L-fucal und Deacetylieren dieses Fucale zu L-Fucal gewonnen wird.
  4. k. Verfahren nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, daß 6-Desoxy-L-idal durch Acetylieren von 6-Deeoxy-L-idose, Bromieren des erhaltenen Idoeetetraacetats zu 2,3,^-Tri-O-acetyl-o-desoxy-L-idopyranoaylbromid, Reduzieren dieses Bromide zu 3,^-Di-O-acetyl-o-desoxy-L-idal und Deacetylieren dieses Idals zu 6-Desoxy-L-±d*l erhalten wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkyl-L-daunosaminide durch Umsetzen mit Salzsäure in L-Daunosamin-hydrochlorid umwandelt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 1,5-Anhydro-3-oxo-2,3,6-tridesoxy-L-threo-hex-1-enitol durch Oxydieren von L-Fucal oder 6-Desoxy-L-idal.
    7. Verfahren zur Herstellung vont1,S-2,3,6--Pridesoxy—L-threo-hex*1«»enltol durch Acetylieren von 1,5-Anhydro-3-oxo-2,3,6-trideaoxy-L-threo-hex-1-enitöl.
    8. Verfahren zur Herstellung von Methyl-2-chloromercuri-3-oxo-4-0-acetyl-2,6-didesoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranosid durch Meth oxymercurierung von 1 ,5-Anhydrö-3-o3co-4-0-acetyl-2,6-didesoxy-L-threo-hex-1-enitol.
    9. Verfahren zur Herstellung von Methyl-2-ohloromercuri-3-oximino-4-acetyl-2,3»6-trideeoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranosid durch Umwandlung von Methyl-2*»chloromercuri-3-oxo-^-0-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranosid in ein Ox im.
    10. Verfahren zur Herstellung von Methyl-oximino-4-O-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-thz>eo-hexopyranosid durch Demercurieren von Methyl-2-chloromercuri-3-oximino-4-0-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-xylo,lyxo-hexopyranosid.
    11. Verfahren zur Herstellung von Methyl-3-acetyloximino-4-0-acetyl-2,3»6-trideeoxy-L-threo-hexopyranosid durch Acetylie· ren von Methyl-3*ox±roino-4-0-Acetyl-2,3t6-tridesoxy-L-threo-hexopyraäosid.
    12. Verfahren zur Herstellung von Methyl-L-daunosarainid durch Reduzieren von 3-Acetyloximino-4-0-acetyl-2,3,6-tridesoxy-L-threo-hexopyranoeid unter gleichzeitiger Deacetylierung.
    13. Verbindung der Formel
    O O
    ti it
    in der R2 = CH„C-t CgH-C- oder H ist.
    1*1. Verbindung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß R2 = H ist.
    15· Verbindung nach Anspruch 13· dadurch gekennzeichnet, daß
    R0 = CH0C- oder Cv-H-C- ist.
    2 3„ ο 5„
    0 0
    16. Verbindung der Formel
    130052/0713
    ο ο
    Il Il
    in der R1 eine C. -Cg-Alkylgruppe, R = CH3C- oder CgH-C-
    O O
    R = O=, HON=, CH3C-ON= oder C6H5C-ON=,
    Hl = HgCl oder H ist, mit der Maßgabe, daß im Falle von R^ = HgCl R3 gleich Oe oder HOH= und daß im Falle von R^ = H R„ nicht 0= iet.
    17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R3 = O= und R^ s HgCl ist.
    18. Verbindung nach Anspruch i6, dadurch gekennzeichnet, daß R = HON= und R^ = HgCl ist.
    19. Verbindung nach Anspruch t6, dadurch gekennzeichnet, daß R = HON= und R^ = H ist.
    20. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
    0 0
    R3 = CH3C-ON= oder CgH5C-ONa und R^ = H ist.
    130052/0713
DE19813108539 1980-03-07 1981-03-06 Synthese von daunosamin-hydrochlorid und bei seiner gewinnung aufretende zwischenprodukte Withdrawn DE3108539A1 (de)

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