CZ82297A3 - Naphthyl compounds, intermediates and processes for their preparation, and preparations containing thereof - Google Patents

Naphthyl compounds, intermediates and processes for their preparation, and preparations containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ82297A3
CZ82297A3 CZ97822A CZ82297A CZ82297A3 CZ 82297 A3 CZ82297 A3 CZ 82297A3 CZ 97822 A CZ97822 A CZ 97822A CZ 82297 A CZ82297 A CZ 82297A CZ 82297 A3 CZ82297 A3 CZ 82297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
salt
Prior art date
Application number
CZ97822A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291207B6 (cs
Inventor
Henry Uhlman Bryant
George Joseph Cullinan
Jeffrey Alan Dodge
Kennan Joseph Fahey
Charles David Jones
Charles Willis Lugar Iii
Brian Stephen Muehl
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ82297A3 publication Critical patent/CZ82297A3/cs
Publication of CZ291207B6 publication Critical patent/CZ291207B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká oblasti farmaceutické a organické chemie a poskytuje nové naftylové sloučeniny, které jsou vhodné pro ošetřováni různých léčebných indikací spojených s postmenopausálním syndromem, fibroidní chorobou dělohy, endometriózou a proliferací buněk hladkého svalstva aorty. Tento vynález se dále týká meziproduktů a způsobů vhodných pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu a také farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Postmenopausální syndrom je termín, který se používá k popisu různých patologických stavů, které často nepříznivě působí na ženy, které vstupují do fyziologické metamorfózy známé jako menopausa nebo které se v této fyziologické metamorfóze nacházejí. Třebaže řada patologických stavů se předpokládá při použití tohoto termínu, zdrojem největších dlouhotrvajících lékařských problémů jsou tři hlavní účinky postmenopausálního syndromu a to osteoporóza, kardiovaskulární účinky, jako je hyperlipidémie, a rakovina závislá na estrogenu, obzvláště rakovina prsu a dělohy.
Osteoporóza popisuje skupinu chorob, které vznikají z různých etiologií, ale které jsou charakterizovány čistou ztrátou kostní hmoty na jednotku objemu. V důsledku této ztráty kostní hmoty a vyplývajících zlomenin kosti dochází k selhání kostry, která poskytuje příslušnou strukturní ···· • · * ·· ·· * · « • · · ♦ ♦* · • · · · · ···· · ·· ··
- 2 podporu tělu. Nejběžnější typy osteoporózy jsou spojeny s menopausou. Většina žen ztrácí od přibližné 20 do zhruba 60 % hmoty kostí v tabekulární části kosti během 3 až 6 let po odeznění menstruace. Tato rychlá ztráta je obecné spojena se zvýšenou resorpcí a utvářením kosti. Avšak resorpční cyklus je dominantnější a výsledkem je čistá ztráta kostní -hmoty-? — O s t e ορο roza-z j e--be z né a - -zráv a-z i ie—oříemoc ne n nsz i ” postmenopausálními ženami.
Odhaduje, se, že v samotných Spojených státech je 25 milionů žen, které jsou postiženy touto chorobou, výsledky osteoporózy jsou škodlivé pro postižené osoby a také se jim přičítají veliké ekonomické ztráty, v důsledku chronického stavu a potřeby rozsáhlé a dlouhodobé podpory při následcích choroby (hospitalizace a domácí péče zajišťovaná ošetřovatelkami). To je obzvláště hodnověrné u řady starších pacientek. Kromě toho, třebaže osteoporóza se obecně nepokládá za stav ohrožující život, mortalita v rozsahu 20 až 30 % souvisí s fakturami krčků u starších žen. Veliké procento tohoto rozsahu mortality může být přímo spojeno s postmenopausální osteoporózou.
Nej zranitelnější tkání v kosti vzhledem k účinkům postmenopausální osteoporózy je trabekulární kost. Tato tkáň je Často označována jako spongiózní neboli mřížkovitá kost a je obzvláště soustředěna blízko konců kosti (blízko kloubů) a v obratlích páteře. Trabekulární tkáň je charakterizována malými osteoidními strukturami, které navzájem působí, stejně jako více tuhou a hustou kortikální tkání, která vytváří vnější povrch a středovou část dlouhé kosti. Tato navzájem spojená sít trabekulí poskytuje laterální podporu vnější kortikální struktuře a je kritická pro biomechanickou pevnost celkové struktury. U postmenopausální osteoporózy jde «« « • * ·
- 3 ·* ·«·
9 9 99 ·
«·** ·
999
9 především o čistou resorpci a ztrátu trabekulí, co vede k selhání a zlomeninám kosti. Ve světle ztráty trabekulí u postmenopausálních žen není překvapující, že nejběžnéjší zlomeniny jsou ty, které jsou spojeny s kostmi, které jsou vysoce závislé na trabekulární podpoře, například spojeny s obratli a krčkem kosti nesoucím hmotnost, jako je kost
-stetienní- a: předioktíi—:ve' skutečnosti'^zlomeniny krčku.....
a fraktury rozdrceného obratle jsou známkami postmenopausální osteoporózy.
V této dobé je pouze obecně akceptovanou metodou pro ošetřování postmenopausální osteoporózy terapie nahrazující estrogen. Přestože terapie je obecné úspěšná, pacientek vyhovujících této terapii je málo, především proto, že ošetření estrogenem často vytváří nežádoucí vedlejší účinky.
Během premenopausální doby, většina žen podléhá menšímu rozsahu působení kardiovaskulárních chorob než je tomu u mužů porovnatelného věku. Po menopause však rozsah kardiovaskulárních chorob u žen pomalu roste na porovnatelnou míru, která je vidět u mužů. Tato ztráta ochrany se spojuje se ztrátou estrogenu a obzvláště se ztrátou schopnost estrogenu regulovat hladiny lipidů v seru. Povaze schopnosti estrogenu regulovat lipidy v seru se dobře nerozumí, ale evidence údajů ukazuje, že estrogen může způsobit vzrůst receptorů lipidu o nízké hustotě (LDL) v játrech, k odstranění přebytku cholesterolu. Kromé toho se zdá, že estrogen má určitý účinek na biologickou syntézu cholesterolu a že má také jiné příznivé účinky na zdravotní stav z kardiovaskulárního hlediska.
V literatuře je uvedeno, že postmenopausální ženy, které se podrobily terapii náhrady estrogenu, dosahují návrat • · · • * * » ···*
- 4 ♦· ···· hladin sérových lipidů ke koncentracím u žen v premenopausálním stavu. Tak estrogen by se mohl zdát jako příznivý k ošetřování tohoto stavu. Avšak vedlejší účinky terapie náhrady estrogenu nejsou přijatelné pro mnohé ženy, co omezuje použití této terapie. Ideální terapie tohoto stavu by spočívala v prostředku, který by reguloval hladinu lipidů v seru, jak je tomu s estrogenem, ale vyhnul by se vedlejším účinkům a nebezpečí spojenému s estrogenovou terapií.
Třetím hlavním patologickým stavem spojeným s postmenopausálním syndromem je rakovina prsu závislá na estrogenu a v menším rozsahu rakoviny jiných orgánů, zejména dělohy, spojené s estrogenem. Třebaže takové novotvary nejsou výlučně omezeny na postmenopausální ženy, více převažují u starší, postmenopausální populace. Současná chemoterapie těchto rakovin spoléhá zvláště na použití antiestrogenních sloučenin, jako je například tamoxifen. Třebaže takové smíšené agonisticko-antagonistické látky mají příznivé účinky na ošetřováni takových rakovin, a vedlejší účinky estrogenu jsou tolerovatelné v situacích akutního ohrožení života, nejsou ideální. Například tyto prostředky mohou mít stimulační účinky na určité populace rakovinných buněk v děloze v důsledku jejich estrogenních (agonistických) vlastností a mohou proto být v některých případech kontraproduktivní. Lepší terapie pro ošetřování těchto rakovin by spočívala v přípravcích, kterými je antiestrogenní sloučenina, jež má zanedbatelné nebo žádné estrogenní agonistické vlastnosti na reproduktivní tkáně.
V odezvu na jasnou potřebu nových farmaceutický prostředků, které jsou schopné zmírnit příznaky mimo jiné postmenopausálního syndromu, tento vynález poskytuje nové naftalenové sloučeniny, farmaceutické prostředky s jejich ·« * • · · * · « · *«·· ·
• · ··· · * · obsahem a způsoby použití takových sloučenin pro ošetřování postmenopausálního syndromu a jiných patologických stavů souvisejících s estrogenem, jak bude uvedeno dále.
Fibróza dělohy (fibroidní choroba dělohy) je starý a stále přítomný klinický problém, který přichází pod různými jmény, včetně fibroidní choroby dělohy, hypertrofie dělohy, lieomyomatózy dělohy, myometriální hypertrofie, fibrosis uteri a fibrotické metritidy. V podstatě fibróza dělohy je stav, při kterém dochází k nevhodnému ukládání fibroidní tkáně na stěně dělohy.
Tento stav je příčinou dysmenorei a neplodnosti u žen. Přesné příčině tohoto stavu se špatné rozumí, ale zřejmě se. předpokládá, že jde o nepřiměřenou odezvu fibroidní tkáně na estrogen. Takový stav se vytvoří u králíků denním podáváním estrogenu po dobu 3 měsíců. U morčat se tento stav dosáhne denním podáváním estrogenu po dobu 4 měsíců. Dále u krys estrogen způsobuje podobnou hypertrofii.
Nejběžnější ošetřování fibrózy dělohy spočívá v chirurgických procedurách, které jsou nákladné a někdy jsou zdrojem komplikací, jako je vznik abdominálních srůstů a infekcí, u některých pacientek počáteční chirurgický zásah je pouhým dočasným ošetřením a dochází k opětovném růstu fibroidů. V těchto případech se provádí hysterektomie, která účinně ukončí fibroidy, ale také reprodukční život pacientky. Kromě toho se mohou podávat hormonální antagonisty příbuzné gonadotropinu, přičemž už jejich použití je omezeno skutečností, že mohou vést k osteoporóze. Tak se vyskytuje potřeba nóvýčR-žpůšbbů^dšětřovanlL^fibřóžy-dě’!ohy a způsoby podle tohoto vynálezu uspokojují tuto potřebu.
* ♦ ·
• · · ·«»·«· · • · ·
Endometrióza je stav vážné dysmenorei, který je spojen s vážnými bolestmi, krvácením do endometriálni hmoty nebo peritoneálni dutiny a často vede k neplodnosti. Příčinou příznaků tohoto stavu se zdá být ektopický endometriálni růst, který je nevhodnou odezvou na normální hormonální kontrolu a je umístěn v nepřiměřených tkáních. V důsledku nepřiměřeného umístění endometriálního růstu se u tkáně ukazují z počátku místní odezvy podobné zánětu, které způsobují infiltraci makrofágů a řadu okolností, které vedou k vyvolání bolestivé odezvy. Přesné etiologii této choroby se dobře nerozumí, ale její ošetřování hormonální terapii je odlišné, slabě definované a projevuje se řadou nežádoucích a snad nebezpečných vedlejších účinků.
Jedno z ošetřování této Choroby spočívá v použití malých dávek estrogenu k podpoře endometriálního růstu, přes negativní účinek zpětné vazby na centrální uvolňování gonadotropinu a následující produkci estrogenu ve vaječníku, avšak někdy je zapotřebí používat nepřetržitě estrogenu, ke kontrole příznaků. Toto použití estrogenu může často vést k nežádoucím vedlejším účinkům a rovněž k riziku endometriální rakoviny.
Jiné ošetřování spočívá v nepřetržitém podávání progestinů, co vyvolává amenoreu a potlačením produkce estrogenu vaječníkem se může způsobit regrese endometriálního růstu. Použití trvalé progestinové terapie je často doprovázeno nepřijatelnými vedlejšími účinky progestinů na centrální nervový systém a často vede k neplodnosti, v důsledku potlačení funkce vaječníku.
Třetí ošetřování spočívá v podávání slabých androgenů, které jsou účinné při potlačování endometriózy, avšak ·· · ·· ·· • · · · · · · ·♦· · ·· · .
( ««···· · ··· · • · · · · Hll ♦ ·· **
- Ί ··« * vyvolávají vážné maskulinizační účinky. Několik těchto ošetření endometriózy bylo také přičteno mírnému stupni ztráty kostí hmoty při pokračující terapii. Proto jsou žádoucí nové způsoby ošetřování endometriózy.
Proliferace buněk hladkého svalstva aorty hraje důležitou úlohu při chorobách, jako je ateroskleróza a- restenóza. Vaskulární restenóza po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) se ukazuje jako odezva tkáně, která je charakterizována časnější a pozdější fází. Časnější fáze probíhající hodiny až dny po perkutánní transluminální koronární angioplastice je důsledkem trombózy s určitým vasospasmem, zatímco pozdější fáze se ukazuje jako převládající pro nadměrnou proliferaci a migrací buněk hladkého svalstva aorty. Při této chorobě zvýšená motilita a kolonizace buněk takovými buňkami svalstva a makrofágy přispívá významně k patogenezi choroby. Nadměrná proliferace a migrace vaskulárních buněk hladkého svalstva aorty může být primárním mechanismem k reokluzi koronárních tepen po perkutánní transluminální koronární angioplastice, aterektomii, laserové angioplastice a chirurgickému štěpu arteriálního bypassu, viz Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an
Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, Austin a kol., Journal óf the American College of Cardiology, 8, 369-375 (srpen 1985).
Vaskulární restenóza zůstává hlavní dlouhodobou komplikací po chirurgickém zákroku do blokovaných cév perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), aterektomřřT-iaserovou-angioplastikou-a—chirurgickým-štepem— arteriálního bypassu. U přibližně 35 % pacientek, které se podrobily perkutánní transluminální koronární angioplastice, * · ♦ · · ·♦ · • « · ♦ · · • ··· ··· • · «· • · · ··«· · · • «
nastává reokluze během 3 až 6 měsíců po zákroku. Současná strategie při ošetřováni restenózy zahrnuje mechanický zásah zařízením, jako je stent, nebo farmakologickou terapii, včetně ošetřeni heparinem, heparinem o nízké molekulové hmotnosti, kumarínem, aspirinem, rybím olejem, antagonistou vápníku, steroidy a prostacyklinem. Tyto strategie selhává při omezení rozsah reokluze a je neúčinná pro ošetřování a prevenci vaskulární restenózy, viz Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magie Bulleť, Hermans a kol., American Heart Journal, 122, 171-187 (červenec 1991).
Při patogenezi restenózy nadměrná proliferace buněk a migrace se vyskytuje jako výsledek růstových faktorů produkovaných buněčnými složkami v krvi a poškozené stěny arteriálních cév, které zprostředkují proliferaci buněk hladkého svalstva při vaskulární restenóze.
Přípravky, které inhibují proliferaci a/nebo migraci buněk hladkého svalstva aorty jsou vhodné při ošetřování a prevenci restenózy. Tento vynález poskytuje použití sloučenin jako inhibitorů proliferace buněk hladkého svalstva aorty a tak inhibitory restenózy.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I ·* · · ·· · • · · · · • · « · * * · # · • ···♦ 9 · · ··· * ··· · « · α ο · a ο ··«· · ·· · · ·· ·
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, -OH, -0((^-04 alkyl), -OCOC6H5, -OCO(C-^-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl),
R znamena atom vodíku, -OH, -O(C^-C4 alkyl), -OCOCgH^,
-OCO(C^-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl), n znamená číslo 2 nebo 3 a
R znamena 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Tento vynález také poskytuje intermediární sloučeniny uvedeného obecného vzorce IV, které jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto meziprodukty_vyja~dřuje “'obecný-vzorec IV '
-10··· · · ·« ·· «·· *··· * · · • ♦··· · · · ·♦· · ·· * • · 9 9 « * » «··· · ·· ·· ·· ·
ve kterém
Rla znamená atom vodíku, -OH nebo alkyl),
R2a znamená atom vodíku, -OH nebo -OtC^-C^ alkyl),
R , Y a n mají význam uvedený výše, nebo jde o farmaceuticky přijatelné soli tohoto meziproduktu.
Tento vynález se dále týká farmaceutický prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, a které také popřípadě obsahují estrogen nebo progestin, a použití takových sloučenin, samotných nebo v kombinaci s estrogenem nebo progestinem, pro utišeni příznaků postmenopausálního syndromu, obzvláště osteoporózy, patologických stavů souvisejících s kardiovaskulárním systémem a rakoviny závislé na estrogenu. Pokud se zde používá výrazu estrogen, zahrnuje steroidní sloučeniny, které mají estrogenní aktivitu, jako je například 17p-estradiol, estron, konjugovaný estrogen —{Premarin^R'^)“'koň'ský estrogen,“ lTp-ětKrnylěšťřaďióT 'a'“podob“né. Pokud se zde používá výrazu progestin, ten zahrnuje sloučeniny, které mají progestinovou aktivitu, jako je ·· · © © ©a v* »·aa • a a © · · · · · · * © © © · · · · · · • ···· · © ♦ *·· * *·* · © ©«06 · o ·©·© « ·· ·© ·· *
- 11 například progesteron, norethylnodrel, nongestrel, megestrol-acetat, norethindron a podobné sloučeniny.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné k inhibici fibroidní choroby dělohy a endometriózy u žen a proliferace buněk hladkého svalstva aorty, obzvláště restenózy, u lidí.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ia
Rla znamená atom vodíku, -OH nebo -0(0^-04 alkyl),
R2a znamená atom vodíku, -OH nebo -0((^-04 alkyl),
R znamena 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu a n znamená číslo 2 nebo 3, nebo~jej'ich— farma'ceuti'cky_při'j'aterných“solí“Který spočívá v tom, že
- 12 >·«·* ♦ ··« * »·· * • * · · · · * »· ·· ·· <
a) sloučenina obecného vzorce Illd
R
2b (Illd),
b)
c) ve kterém znamená atom vodíku nebo -OfCj-C^ alkyl),
R2^ znamená atom vodíku OH nebo -O(C1~C4 alkyl),
O z „ V
RJ a n mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s redukčním činidlem v přítomnosti rozpouštědla, které má teplotu varu v rozmezí od přibližně 150 do zhruba 200 °C, a směs se vaří pod zpětným chladičem, pokud R1*3 a/nebo R2b znamená -0(0-^-0^ alkyl), popřípadě se odstraní R^ a/nebo R2*3 skupiny chránící hydroxyskupinu, a popřípadě se reakční produkt ze stupně a) nebo b) zpracuje na sůl.
Dále se uvádí po'drobný”p'op'rs' vynálezuv
Jeden znak tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny
- 13 »·· * · · · · · ··· ♦ · · · · · • »··« · · · ··· · ··· ♦ ♦ ♦ » ♦ ·
I··· · ♦· ·· ·· obecného vzorce I
R3-(CH2)n-0,
(I), ve kterém
R1 znamená atom vodíku, -OH, -0(0^-04 alkyl), -OCOC6H5,
-0C0(C3-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl),
R2 znamená atom vodíku, -OH, -0(0^-04 alkyl), -OCOC6H5,
-OCOfC-j^-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4~C6 alkyl), n znamená číslo 2 nebo 3 a
R3 znamená 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Obecné výrazy používané při popisu sloučenin zde uvedených mají jejich obvyklé významy. Například alkyllL.se—vztahu je -k-přímým-nebo—roz vét-veným-a-l-i-f-at-i-ckým--------řetězcům s 1 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl,
- 14 φ«· · · · · et t * tttt e t · *·· · ··· · • » · · · · · •tet · tt «· ·· · isohexyl a podobně. Podobně výraz C^-C^ alkoxy představuje C1-C4 alkylovou skupinu připojenou přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina a podobně. Z těchto alkoxyskupin je methoxyskupina vysoce výhodná.
Výchozí látka pro jednu cestu přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce II uvedeného dále, které se připravují jak je v podstatě popsáno v US patentu č. 4 230 862, vydaném dne 28. října 1980, který se zde zahruje do dosavadního stavu techniky.
ve kterém
Rlb znamená atom vodíku nebo -0((^-04 alkyl) a
Y znamená skupinu vzorce R3-(CH2)n-0-, kde R3 a n mají význam uvedený výše.
Ί Ή
Výhodně R±D znamená methoxyskupinu, Y představuje skupinu vzorce R3-(CH9)n-0-, R3 znamená 1-piperidyl_____ a n značí číslo 2.
Obecné se snadno dostupný tetralon obecného vzorce • *
ve kterém a
R ma význam uvedený výše, nebo jeho sůl, nechá reagovat s acylačním činidlem, jako je fenylbenzoát obecného vzorce
Reakce se obecné provádí v přítomnosti středně silné, báze, jako je natriumamid a probíhá za teploty místnosti nebo teploty nižší,
V následujícím stupni se podle jedné možnosti nechá zvolená sloučenina obecného vzorce II reagovat, po konverzi na enolfosfátový derivát vytvořený in šitu, za podmínek Grignardovy reakce, s Grignadrovým činidlem obecného vzorce
R2k-MgBr,
-----ve-kterém--------R2b znamená atom vodíku nebo -0(0^-04 alkyl),
- 16 • · · • »·»« • · «*« · · aby se dostala sloučenina obecného vzorce lila
ve kterém
R , Rz a Y mají význam uvedený výše, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Tato sloučenina je také známá v oboru (viz například US patent č. 4 230 862 zmíněný výše).
Pokud Y ve sloučenině obecného vzorce lila znamená skupinu vzorce R3-(CH2)n-0-, takové sloučeniny se mohou redukovat nebo zbavit chránící skupiny jako je popsáno dále. Jestliže Y ve sloučenině obecného vzorce III značí methoxyskupinu, použije se jedna ze syntetických cest znázorněných ve schématu I uvedeném dále. Ve schématu I mají R113, R2^, R3 a n význam vysvětlený výše.
- 17 Schéma I
9 «9 99 «« «999 ««9 999« 99 9 • · 9 * 9 « * ·« «
9999 · 9 9 999 9 999 9
9 9 9 9 · 9
9999 9 «9 99 99 9
Δ fi
Illd « · » · * v · · · · · • · ·
I · · * * ··· • · · *· *
- 18 * · ··· · přičemž v obecném vzorci lile
Z znamená odštěpitelnou skupinu.
Každý stupeň syntetické cesty A nebo B ze schématu I se provádí způsoby, které jsou dobře známy odborníkovi v oboru.
.Například sloučeniny obecného vzorce Hic se připravují zpracováním sloučenin obecného vzorce lile s hydrochloridem pyridinu za varu pod zpětným chladičem. Za těchto podmínek by R1*3 a/nebo R2^ měly být alkoxyskupiny, a tyto skupiny se budou dealkylovat na hydroxyskupinu. Při použití tohoto způsobu se vyloučí stupeň odstranění chránící skupiny, jakou je alkoxyskupina nebo alkoxyskupiny v pozdějším stupni, pokud je to žádoucí.
Při jiném provedení se Y v obecném vzorci Illb, značící methoxyskupinu, může selektivně demethylovat zpracováním sloučeniny s ekvivalentem thioethoxidu sodného v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF); za mírně zvýšené teploty, od přibližně 80 do zhruba 100 °C. Proces v tomto stupni se může sledovat standardním chromatograf ickým technickým postupem, jako je chromatografie na tenké vrstvě (TLC).
Jakmile se sloučenina obecného vzorce Illd připraví, může se nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R3-(CH2)n-Q, ve-k-terém-'----má význam uvedený výše a
• 99 9
Q představuje atom bromu nebo výhodné atom chloru, ·» w • 99 9 • 9 9 9 9 9'
9999
aby se dostaly sloučeniny obecného vzorce Illd. Tato reakce je znázorněna jako poslední stupeň cesty A ve schématu I.
Za normálních alkylačních podmínek se tato reakce uskuteční na každé z hydroxyskupín, které mohou být přítomny v molekule sloučeniny obecného vzorce IIIc. Selektivní alkylace 4-hydroxybenzoylové skupiny se však muže dosáhnout, pokud se reakce provádí v přítomnosti přebytku jemně rozmělněného práškového uhličitanu draselného a za použití ekvivalentu nebo slabého přebytku reakčního činidla obecného vzorce
R3-(CH2)n-Q.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce lile, jako je znázorněno na cestě B ve schématu I, se sloučenina obecného vzorce IIIc nechá reagovat s přebytkem alkylačního činidla obecného vzorce
Z-(CH2)n-Z', ve kterém
Z a Z' znamenají vždy stejnou nebo rozdílnou odštěpitelnou skupinu, v alkalickém roztoku.
Mezi vhodné odštěpitelné skupiny se například zahrnují zbytky sulfonátů, jako je methansulfonát, 4-bromsulfonát, *· *»·
- 20 «« ·« • · · · • * · · • ♦ ··· • » » ·» ·* • * · « · ♦ «·« · • · »» « toluensulfonát, ethansulfonát, isopropansulfonát, 4-methoxybenzensulfonát, 4-nitrobenzensulfonát, 2-chlorbenzensulfonát a podobně, atomy halogenu, jako je brom, chlor, jod a podobně a jiné příbuzné skupiny. Výhodným alkylačním činidlem je
1.2- dibromethan a na ekvivalent sloučeniny se používají alespoň 2 ekvivalenty, výhodně více než 2 ekvivalenty
1.2- dibromethanu.
Výhodný alkalický roztok pro tuto alkylační reakci obsahuje uhličitan draselný v inertním rozpouštědle, jako je například methylethylketon (MEK) nebo Ν,Ν-dimethylformamid.
V tomto roztoku 4-hydroxyskupina benzoylové části sloučeniny obecného vzorce Illd existuje jako fenoxidový ion, který nahrazuje jednu z odštěpujících skupin alkylačniho činidla.
Zmíněná reakce se nejlépe provádí, pokud alkalický roztok obsahující reakční složky a reakční činidla se uvede do varu pod zpětným chladičem a reakce se nechá probíhat do ukončení. Pokud se používá methylethylketonu jako výhodného rozpouštědla, reakční doba trvá od přibližné 6 do zhruba 20, hodin.
Reakční produkt z tohoto stupně, sloučenina obecného vzorce lile, se potom nechá reagovat s 1-piperidinem, 1-pyrrolidinem, methyl-l-pyrrolidinem, dimethyl-l-pyrrolidinem, 4-morfolinem, dimethylaminem, diethylaminem nebo 1-hexamethyleniminem, obvyklým technickým postupem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Illd. Výhodně se nechá reagovat hydrochloridová sůl piperidinu se sloučeninou obecného vzorce lile v inertním rozpouštědle, jako je bezvodý tetrahydrofuran.,._.a _reakční-směs-se-zahřívá - na-teplOtu_v’ro'zmez'í—oď^ přibližné 60 do zhruba 110 °C. Když se směs zahřívá na výhodnou teplotu okolo 90 °C, reakce k proběhnutí potřebuje •β *··*
- 21 ·· » *· · » · · * · · · • · · · · · • ···» · · · ·»* • · « · · ·»·· · ·· ·· ·« · « »« pouze od přibližně 30 minut do zhruba 1 hodiny. Zmény reakčních podmínek však budou ovlivňovat dobu potřebnou pro tuto reakci, k tomu aby proběhla kvantitativné. Samozřejmě průběh tohoto reakčního stupně se může sledovat obvyklými chromatografickými technickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce Illd představují výchozí sloučeninu pro jeden proces přípravy farmaceuticky aktivních sloučenin obecného vzorce la, jak je znázorněno ve schématu II uvedeném dále.
Schéma II
- 22 *« » ·· ·* ··» » » · · » · ·*· «··· · · · • ···· · · · ·«· · ·♦· · • « · · · · · Β··· · ·· ·♦ ·· ·
ve kterém
Rla, R2a, R3 a n mají významy uvedené výše.
Ve schématu II se sloučenina obecného vzorce Illd nebo její sůl přidá ke vhodnému rozpouštědlu a nechá reagovat s redukčním činidlem, jako je například lithiumaluminiumhydrid (LAH). Třebaže se pro tuto reakci může použít volná báze sloučeniny obecného vzorce Illd, je běžnější používat adiční sul s kyselinou, výhodné hydrochloridovou sůl.
Množství redukčního činidla použitého při této reakci je množstvím, které je dostatečné k redukci karbonylové skupiny sloučeniny obecného vzorce Illd a k Vytvoření nových karbinolových sloučenin obecného vzorce IV. Obecně se používá malý přebytek redukčního činidla na ekvivalent příslušné sloučeniny.
Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje libovolné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, které zůstanou inertní za redukčních podmínek. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje diethylether, dioxan a tetrahydrofuran (THF). Bezvodá forma těchto rozpouštědel je výhodná a obzvláště výhodný je bezvodý tetrahydrofuran.
·· · ·» *· ·· ·.·* · · * • · · ««.· * · · • ·*··· * β · » **· · • · · » · · · *··· * ·» ·· ·· ·
- 23 Teplota použitá při tomto reakčním stupni odpovídá teplotě, která je dostatečná k účinnému ukončení redukční reakce. Obecně přiměřená je teploty místnosti, v rozmezí od přibližně 17 do zhruba 25 °C.
Délka reakční doby pro tento stupeň odpovídá době, která je nezbytná k proběhnutí reakce. Obvykle tato reakce spotřebuje od přibližně 1 do zhruba 20 hodin. Optimální doba se může stanovit sledováním postupu reakce běžným chromatograf ickým technickým postupem.
Karbinolové produkty z tohoto reakčního stupně (sloučeniny obecného vzorce IV) se extrahují v podstatě způsobem, který je popsán v příkladu 7 dále. Jde o nové sloučeniny, které jsou vhodné pro způsoby zde popsané.
Jakmile se připraví karbinol podle tohoto vynálezu, taková sloučenina se přidá do inertního rozpouštědla, jako je například ethylacetát, a potom se přidá silná protická kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, aby se dostaly nové sloučeniny obecného vzorce la. Tato reakce se obvykle provádí za teploty místnosti, v rozmezí od přibližně 17 do zhruba 25 °C, a obvykle ke svému ukončení spotřebuje od několika minut do přibližně 1 hodiny. Krystalizace konečné sloučeniny se provádí obvyklými technickými postupy, zejména jak je popsáno v příkladu 1 dále.
Dealkylace/odstranění chránící skupiny z koncově chráněných hydroxyskupin se může provést před přípravou sloučeniny obecného vzorce IV, před přípravou sloučenin obecného vzorce la nebo poté, co se připravily chráněné sloučeniny obecného vzorce la, způsoby známými odborníkovi · ·· 99 • ·· · · · · · * ·· ««· · * « φ 9999 99 *»· « ··· · • · « · · · * »«»« 9 99 99 99 ·
- 24 v oboru. Je vsak výhodné, dealkylovat a chránit sloučeninu obecného vzorce Ia po její přípravě.
Reakce znázorněná ve schématu II poskytuje nové, farmaceuticky aktivní sloučeniny obecného vzorce Ia, ve
T JI O kterých R a R znamenají vždy atom vodíku, hydroxyskupinu nebo C^-C^ alkoxyskupinu. Výhodné sloučeniny obecného vzorce *1 «a O a λ
Ia jsou sloučeniny, ve kterých R a R znamenají vždy methoxyskupinu, nebo Rla a R2a znamenají vždy hydroxyskupinu, R3 představuje piperidyl a n znamená 2. Tyto výhodné sloučeniny, přičemž posledně jmenovaná sloučenina je obzvláště výhodná, se mohou používat jako farmaceutické prostředky nebo se mohou dále upravit, aby poskytly jiné sloučeniny obecného vzorce I, které jsou také vhodné k provádění způsobů podle tohoto vynálezu.
Jako alternativa k reakcím znázorněným ve schématu II se může použít nový jednostupňový proces pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ia podle tohoto vynálezu, redukcí ketonu obecného vzorce V uvedeného dále. Obzvláště výhodně, pokud Rla a/nebo R2a znamenají -OfCj-C^^ alkyl) se tyto chráněné hydroxyskupiny mohou odstranit před použitím tohoto nového způsobu nebo se popřípadě mohou odstranit in šitu, podle přítomného jednostupňového redukčního procesu. Kromě toho sloučenina z tohoto procesu, která může obsahovat 1 nebo 2 nechráněné nebo chráněné hydroxyskupiny, se může popřípadě zpracovat na sůl známým způsobem nebo jak je zde popsáno.
Při tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce V ·· ····
- 25 ·« * ·· ·· ·· »«·· ♦ · · »·· · « · · »· ♦ • ··»· · » · ··· » ··· · • * · « · · · ···· « ·· ·· ·· *
ve kterém
Rla, R2a, R3 a n mají význam uvedený výše, nebo její sůl, nechá reagovat s redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natrium-bis(2-methoxyethoxyaluminiumhydrid) (Red-A1^R^) v přítomnosti rozpouštědla, které má teplotu varu v rozmezí od přibližně 150 do zhruba 200 °C.
Sloučenina obecného vzorce V se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce IHb (jak je popsána výše) se zhruba 2 ekvivalenty 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochínonu (DDQ) v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je například dioxan, dichlormethan, toluen, dichlorethan nebo benzen. Reakční směs se obvykle vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně 1 až 2 hodin a potom nechá míchat za teploty místnosti během časového období od přibližně 36 do zhruba 72 hodin. Výsledná sloučenina obecného vzorce VI ·· ···· ·· · « · ·· ·· • · · · · « · • Β « * · ♦ » * • ·«·· · · · «·· · ·· · • * · · · · · ·»♦· ·· ·» · ·
f ve kterém ] Rxd a RZD mají význam uvedený výše, se potom demethyluje, jak je popsáno svrchu, a alkyluje sloučeninou obecného vzorce
R3-(CH2)n-Q, ' ve kterém
R ma význam uvedený výše, způsoby, které jsou uvedeny svrchu.
Pro přítomnou redukční reakci, množství použitého redukčního činidla při této reakci je množstvím dostačujícím k redukci karbonylové sloučeniny ve sloučenině obecného vzorce v, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce la. Obecně f se používá mírný přebytek redukčního činidla na ekvivalent příslušné sloučeniny.
U rozpouštědla použitého při tomto způsobu je
- 27 • Φ φ • · · • φ φ • φφφφ • · ·*·» φ φφ • φ φ • * · φ φ · « « ·♦· ·· φφ •Φ φφφφ • φ φ • φ φ Φ·Φ φ φ · ·· φ vyžaduje, aby mělo relativně vysokou teplotu varu, v rozmezí od přibližně 150 do zhruba 200 °C, jako reprezentují rozpouštědla, kterými například jsou n-propylbenzen, diglym (1,1'-oxybis[2-methoxyethan]) a anisol. Z těchto rozpouštědel je výhodným rozpouštědlem n-propylbenzen pro sloučeniny obecného vzorce V, pokud Rla a/nebo R2a znamená skupinu vzorce -OCH3 a -C6H4~4 ' -OfC-^-C^ alkyl). Red-Al se používá jak jako rozpouštědlo, tak jako a redukční činidlo, jestliže Rla představuje skupinu vzorce -OH a/nebo R2a znamená skupinu vzorce -C6H4-4'-OH.
Teplota použitá při této reakci odpovídá teplotě, která je dostačující k úplnosti redukční reakce. Výhodně se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně 15 minut až zhruba 6 hodin, potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zpracuje normalizovanými postupy [viz například Fieser a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, sv. 1, str. 584 (1968)] a jak je zde dále popsáno v příkladech. Optimální množství času k proběhnutí této reakce činí od přibližně 10 minut do zhruba 1 hodiny a může se stanovit, sledováním průběhu reakce normalizovanými technickými postupy.
Připravené sloučeniny obecného vzorce la z jednostupnové reakce se extrahují v podstatě jak je popsáno v příkladu 2 dále. Výhodné sloučeniny obecného vzorce la z této reakce jsou stejné, jako jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce la popsané výše, a mohou se používat jako farmaceuticky aktivní přípravky pro způsoby zde dále popsané, nebo se mohou dále zpracovat na své deriváty, k dosažení jiných nových sloučenin obecného vzorce I, které jsou také vhodné při způsobech podle tohoto vynálezu.
- 28 • fl 9
9 9*99 ·* 9« • · · 9 9 9 · · · 9 • 9999 * 9 9 9*9 9 999 9 * 9 9 9 * 9 9 >··· 9 99 9* «9 9
Například pokud Rla a/nebo R2a ve sloučenině obecného vzorce la znamenají C|-C4 alkylem chráněné hydroxyskupiny (tedy nejsou dealkylovány jako poskytuje jedna možnost volby ve schématu 1), takové skupiny se mohou odstranit obvyklými dealkylačními technickými postupy, jako je popsáno v příkladu 2 dále, k přípravě obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce la.
Jiné výhodné sloučeniny obecného vzorce la se připravují náhradou hydroxyskupín Rla a/nebo R2a nově vzniklých sloučenin obecného vzorce la částí vzorce -O-CO-ÍC-j^-Cg alkyl) nebo -0-S02-(C4-Cg alkyl) dobře známými způsoby (viz například US patent č. 4 358 593).
Například pokud je žádoucí skupina vzorce -O-CO-fCj-Cg alkyl), nechá se reagovat dihydroxysloučenina obecného vzorce la s činidlem, jako je chlorid, bromid, kyanid nebo azid kyseliny nebo s vhodným anhydridem nebo smíšeným anhydridem. Reakce se obvykle provádí v bázickém rozpouštědle, jako je pyridin, lutidin, chinolin nebo isochinolin, nebo v terciárním aminu, jako rozpouštědle, jakým je triethylamin, tributylamin, methylpiperidin a podobně. Reakce se může též provádět v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát, dimethylformamid, dímethylsulfoxid, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril, aceton, methylethylketon a podobně, ke kterým se přidal alespoň jeden ekvivalent látky zachycující kyseliny (s výjimkou jaká je uvedena dále), jako je terciární amin. Pokud je žádoucí, mohou se používat acylační katalyzátory, jako je 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, viz například Haslam a kol., Tetrahedron, 36 , 2409-2433 (1980).
--------. - Acyl-aóní reakce-, které poskytuj í svrchu- zmíněné ·« ··· ·· · ·· ·· • · · · · · · ♦ · * • · « · » » · · · • ♦··· · ♦ · »*ι · ··« · • · · · · · · v · » · · *· ·· · · *
- 29 koncové skupiny R1 a R2 sloučenin obecného vzorce I se provádějí za mírných teplot, v rozmezí od přibližné -25 do zhruba 100 °C, často pod inertní atmosférou, jak je plynný dusík. K průběhu této reakce je však obvykle přiměřená teploty místnosti.
Acylace těchto hydroxyskupin se také může provádět . reakcemi vhodných karboxylových kyselin katalyžovaných kyselinou v inertních organických rozpouštědlech nebo teplem. Mohou se použít též kyselé katalyzátory, jako kyselina sírová, kyseliny polyfosforečné, kyselina methansulfonová a podobně.
Svrchu uvedené skupiny R1 a/nebo R2 sloučenin obecného vzorce I se mohou také dostat vytvoření aktivního esteru vhodné kyseliny, jako esterů vzniklých s takovými známými reakčními činidly, jako je dicyklohexylkarbodiimid, acylimidazoly, nitrofenoly, pentachlorfenol, N-hydroxysukcinimid a 1-hydroxybenzotriazol, viz například Bull. Chem. Soc. Japan, 38, 1979 (1965) a Chem. Ber., 788 a 2024 (1970).
Každý z výše uvedených technických postupů, který poskytuje skupinu vzorce -O-CO-(C^-Cg alkyl), se provádí v rozpouštědlech, jaké jsou rozebrány výše. Technické postupy, které nevedou k produkci kyselého produktu v průběhu reakce, samozřejmě nevyžadují použití látky zachycující kyselinu v reakční směsi.
Jestliže je žádoucí sloučenina obecného vzorce I, ve které skupina R^a a/nebo R2a sloučeniny obecného vzorce la se konvertuje na skupinu vzorce -O-SO2-(C4-C6 alkyl), dihydroxysloučenina obecného vzorce la se nechá reagovat například
- s anhydridem kyseliny sulfonové nebo derivátem příslušné ·· *···
- 30 t« · ·· ·· • * · ««·» · · · «·» »·«» · » · • a··» · · · ««· · ··· · • ♦ * · · · · ««Μ · ·« ** * · * sulfonové kyseliny, jako je sulfonylchlorid, sulfonylbromid nebo sulfonylamoniová sul, jak popisuje King a Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97, 2566-2567 (1975). Dihydroxysloučenina se může také nechat reagovat s vhodným anhydridem kyseliny sulfonové nebo smíšeným anhydridem sulfonové kyseliny. Takové reakce se provádějí za podmínek, které jsou vysvětleny výše při rozboru reakce halogenidů kyselin a podobně.
Uvedeno v souhrnu, sloučeniny obecného vzorce la s jejich různě definovanými substituenty a od nich odvozené sloučeniny, jak jsou definovány výše, jsou představeny jako sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
I když forma volné báze sloučenin obecného vzorce I se může použít při způsobech podle tohoto vynálezu, je výhodné připravovat a používat formu farmaceuticky přijatelné soli. Tak sloučeniny použité při způsobech podle tohoto vynálezu především tvoří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, a to se široce rozmanitými organickými nebo anorganickými kyselinami, a zahrnují fyziologicky přijatelné soli, které se často používají ve farmaceutické chemii. Takové soli jsou také částí tohoto vynálezu. Mezi typické anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodiková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobné. Mohou se také použít soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové kyseliny a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkanové kyseliny a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trif luoracetát., akrylát, askorbát, -benzoát, - 31 ««* * · ·» Μ MM • ♦ · · » » · ·» » • ···· · » · ·«· · «·· · • · · ♦ « · · β · · · · · · * · «· · chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Výhodnou solí je sůl hydrochloridová.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se obvykle tvoří reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím kyseliny nebo jejím přebytkem. Reakční složky se běžně uvádějí do styku ve vzájemném rozpouštědle, jakým je diethylether nebo ethylacetát. Sůl se normálně vysráží z roztoku během přibližně 1 hodiny až 10 dnů a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo stripuje obvyklými způsoby.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zlepšené charakteristiky rozpustnosti ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a tak jsou často vhodnější pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Příklady provedeni vynálezu _______Dále_uvedené._př.íklady.„jso.u^.předloženy-k™bližší-- 32 »» » ·* ·· ·· ·*·· ··· · · · * * » « • ♦·♦· * · · ··· · ··· · • · · · · ♦ · »«*» · ·· »· ♦· ♦ ilustraci přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu. Žádný z dále uvedených příkladů není zamýšlen jako omezení vynálezu z tohoto důvodu.
NMR hodnoty v dále uvedených příkladech se vytvářejí na zařízení GE 300 MHz NMR Instrument a jako rozpouštědlo se používá bezvodý d-g DMSO, pokud není uvedeno jinak.
Příprava 1
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl](4-methoxyfenyl)methanonu
OMe
K suspenzi natriumhydridu (12,75 g, 60% disperze v oleji, předem promyto hexany, 0,32 mol), míchané v tetrahydrofuranu (THF) (650 ml) za teploty 0 °C, se přidá roztok (3,4-dihydro-2-hydroxy-6-methoxy-l-naftylenyl)(4-methoxyfenyl Jmethanonu (90,0 g, 0,29 mmol, viz například US patent č. 4 230 862) a difenylchlorfosfátu (77,8 g, 0,29 mol) v tetrahydrofuranu (750 ml). Rychlost přidávání je taková, že se reakční teplota udržuje pod 8 °C. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 3 hodin, potom se přikape 4-MeOCgH^MgBr (1,5 ekvivalentu 0,064-g/ml roztoku v tetrahydrofuranu) a výsledná směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Po 12 hodinách se roztok ochladí přidáním studeného vodného roztoku chloridu amonného. Organický podíl se oddělí ze směsi a vodný podíl se extrahu j e_ _ethy 1 a c etá tem___Spoj ené - organic ké---• * * ·
- 33 ·· · · · ·· • · · · « · • ···· « * · ««* * ··· * • » · · « · · «·· t · ·· · · · · extrakty se vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří.
K výslednému oleji se přidá acetonitril (1 litr), načež se vytvoří sraženina. Tuhé látky se odfiltrují a filtrát se odpaří, aby se dostal olej, který se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, eluování methylenchloridem). Požadovaná sloučenina se následně čistí krystalizací z methanolu. Tak se dostane 96,7 g (výtěžek odpovídá 83 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté krystalické tuhé látky, která má teplotu tání 172 až 173 °C.
XH-NMR (DMSO-dg) & 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,60. - 6,90 (komplex, 7H) , 3,74 (s, 3H) ,
3,71 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,69 (m, 2H),
MS (FD) m/e 400 (M+).
Příprava 2
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl](4-hydroxyfenyl)methanonu
K roztoku ethanthiolu lithia [připraven přidáním n-butyllithia (87,8 ml 1,6-M roztoku v hexanech, 140 mmol) k roztoku ethanthiolu (12,1 ml, 164 mmol), míchanému za teploty 0 °C v ethyletheru (400 ml), s následujícím krátkým zamícháním a odpařením], míchanému v dimethylformamidu (400 ml), se přidá sloučenina z přípravy 1 (46,7 g, 117 mmol). Směs se potom zahř ívá na. .teplo.tu„L0.0_£c..__Eo„l_hod i né. .se... —... ..
- 34 «» ·
reakční směs odpaří a výsledný hnědý olej se rozpustí v chloroformu. Tento roztok se extrahuje vodným roztokem chloridu amonného. Vodný podíl se uvádí do styku s 1-N kyselinou chlorovodíkovou, až se dosáhne hodnoty pH 5 a potom se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří. Výsledný hnědý olej se čistí velmi rychlou chromatografii (silikagel, gradientově eluování ethylacetátem s hexany. Dostane se 30,0 g (výtěžek odpovídá 66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žlutého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,74 (m, 2H), 7,16 (m, 2H),
6,85 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,77 (s, IH), 6,65 (m, 5H), 6,11 (s, IH), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,77 (m, 2H) , 13C- (75 MHZ, CDC13 S 201,1, 162,4, 159,7, 159,6,
137,5, 137,2, 134,6, 134,2, 133,3, 130,6, 129,6, 127,6,
127,2, 116,5, 114,7, 114,5, 112,3, 56,2, 56,0, 30,7, 29,6.
Analýza (%):
vypočteno: C, 77,70, H, 5, nalezeno: C, 77,46, H, 5,91,
MS (FD) m/e 386 (M+),
IČ (chloroform) 3400,94, 1641,63, 1601,12 cm-1.
Příprava 3
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu • Β · Β
- 35 ΒΒ · ΒΒ ·· ··* · · » · Β *·* · Β · « · » • ··»· · · Β «·· Β ··· · • · · · · * II·· V ΒΒ ΒΒ ΒΒ Β
Κ roztoku sloučeniny z přípravy 2 (36 g, 93 mmol) míchanému v dimethylformamidu (DMF, 1 litr) se přidá jodid draselný (30 mg, 0,18 mmol), potom uhličitan draselný (64,2 g, 465 mmol), a monohydrochlorid l-(2-chlorethylJpiperidinu (18,9 g, 102 mmol). Reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc, potom se odpaří a výsledný olej se rozpustí v chloroformu. Tento roztok se důkladně promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledný olej se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, gradientově eluování methanolem a chloroformem). Dostane se 43 g (výtěžek odpovídá 93 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pěny.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) S 7,72 (d, J = 8,0 Hz,
IH), 7,15 (d, J = 10 Hz, 3H), 6,87 (d, J = 11 Hz, 3H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,69 (s, 3H) ,
3,63 (s, 3H), 2,95 (m 2H), 2,62 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 13C-NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 197,2, 168,22, 168,18,
162,5, 162,3, 158,4, 158,3, 136,4, 134,9, 133,0, 133,0,
131.3, 129,6, 128,6, 125,9, 125,4, 114,4, 113,7, 113,6,
113.4, 111,5, 65,7, 62,5, 57,0, 55,0, 55,0, 54,9, 54,1,
29,1, 28,0, 25,4, 23,7.
An a 1 ý_z á__(„%.)_:______________—-----------·· ···· • « • ' · ·« · · • · ·· · ·· » ·· ·· • · · . · · · • · · · ·' » • ···♦ * · « · · · fl··· · «· ·· vypočteno: C, 77,24, H, 7,09, N, 2,81, nalezeno: C, 77,44, H, 7,13, N, 2,75.
MS (FD) m/e 497 (M+),
IČ (chloroform) 1672,5 cm-1.
Příklad 1
Způsob přípravy [2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-ylΙΕ 4-/2- ( 1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methan-hydrochloridu
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (3,80 g, 94,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml), míchané za teploty 0 °C, se pomalu přidá roztok sloučeniny z přípravy 3 (23,6 g, 47,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) během časového období 45 minut. Reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 14 hodin, ochladí na teplotu 0 °c a reakce se opatrně přeruší přidáním vody (5 ml). K vzniklému roztoku se přikape roztok hydroxidu sodného [15 ml 15% (hmotnost/hmotnost) vodného roztoku] a potom voda (5 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut, filtruje a tuhé látky se důkladně promyjí ethylacetátem. Filtrát se potom odpaří a dostane se 21 g (výtěžek odpovídá 89 %) meziproduktu (karbinolu), jako bílé pěny, . která se použije bez dalšího čištění. K meziproduktu (23,6 g,
47,2 mmol) míchanému za teploty místnosti v ethylacetátu ___Cl 00 _.ml_)......s e„př' idá„ ky s e li na ._ ch 1 o rovodíko va (-10 0—m l·—n a s y c e né ho— *· ····
- 37 ·· ♦ t* *· « · · · · ♦ a a a a a a a a a * a a a a a aaaa a · a aaa a aaa · • a a a < a a aaaa · aa «· ©a a ethylacetátového roztoku). Bezprostředně vznikne sraženina a potom se roztok odpaří. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje z methanolu a dostane se 19,4 g (výtěžek odpovídá 79 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé krystalické tuhé látky.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,54 (široký s, IH),
7,72 - 7,80 (komplex, 2H), 7,34 - 7,38 (komplex, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, IH), 6,80 - 6,96 (komplex, 6H), 4,30 (široký s, 4H), 3,85 (s, 3H),
3,76 (s, 3H), 3,37 - 3,45 (komplex, 4H), 2,90 - 2,99 (m, 2H), 1,61 - 1,82 (komplex, 5H), 1,32 - 1,39 (m, IH),
MS (FD) m/e 481 (M+ - kyselina chlorovodíková).
Analýza (%):
vypočteno: C, 74,19, H, 7,00, N, 2,70, nalezeno: C, 74,28, H, 7,10, N, 2,66.
Příklad 2
Způsob přípravy [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxynaft-l-ylΙΕ 4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenylJmethan-hydrochloridu
K roztoku sloučeniny z příkladu 1 (5,0 g, 9,6 mmol) míchanému v 1,2-dichlorethanu (50 ml) se za teploty místnosti přidá^chlorld-borAtý--(-20-~ml··,~-2-34~mmol·)-^-Výsledná·- trnavo—--— ·· * ·· ·· • · · · · ♦ · · a a • · · · · · » ·· a • ···· · · · ... · aaa a • · · · · · a ···· * · · a * ·· ·
- 38 ·· *··* purpurová reakční směs se nechá míchat za teploty místnosti přes noc a potom se ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se potom opatrné přikape methanol (50 ml) během časového období 2 hodin (opatrnost z důvodu vývoje plynu) a po této době se vytvoří sraženina. Tuhá látka se odfiltruje, promyje studeným methanolem a potom diethyletherem. Rekrystalizací z methanolu se se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě bílého prášku.
^-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,38 (široký s, 0,5 H),
9,74 (s, IH), 9,52 (s, IH), 7,61 - 7,68 (komplex, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,08 - 7,14 (komplex, 3H), 6,99 (dd,
J = 9,1, 2,4 Hz, IH), 6,75 - 6,91 (komplex, 6H), 4,28 - 4,31 (komplex, 4H), 3,34 - 3,45 (komplex, 4H), 2,95 (m, IH), 1,63 - 1,75 (komplex, 5H), 1,35 (m, IH),
MS (FD) m/e 454(M+ - kyselina chlorovodíková).
Analýza (%):
.-vypočteno: C, 7 3,53, H, 6,58, N, 2,86, nalezeno: C, 73,48, H, 6,57, N, 3,01.
Příklad 3
Způsob přípravy [2-(4-benzoyloxyfenyl)-6-benzoyloxynaft-1-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanu ···«
- 39 >· ♦ φ« • * · · « · · » · · • · · ··«« · · · « ··· · · · «·· · ··· · • · · · * · · ·«·· · ·· ·· ·· ·
Κ míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 2 (4,1 g,
8,4 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá N,N-dimethylaminopyridin (10 mg, katalytické množství). Reakční smés se ochladí na teplotu 0 °c a přidá triethylamin (8,5 g, 83,7 mmol). Po 10 minutách se přikape benzoylchlorid (4,7 g, 33,5 mmol) a roztok se nechá míchat po dobu 60 hodin. Sraženina se potom odfiltruje a filtrát odpaří. Vyčištěním této látky preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografií (gradientově eluování chloroformem až 25% ethylacetátem v chloroformu), s následující rekrystalizací z methanolu se dostane 3,78 g sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílého prásku.
1H-NMR (300 MHz, DMSO- dg) δ 8,18 (patrně t, J = 9,1 Hz, 4H), 7,91 - 8,05 (komplex, 3H), 7,75 (m, IH), 7,61
- 7,69 (m komplex, 2H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,42
- 7,50 (komplex, 3H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,91 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H),
3,97 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 2,39 (komplex, 4H), 1,31 - 1,52 (komplex, 6H),
MS (FD) m/e 661 (M+).
Analýza (%):
vypočteno.:____C.,__7.9. ,86-, _H,-_5-,9 4-,-N-,-2-,-1- 2-,· —-----·· »···
- 40 ·· · ·· ·« v « · ··* * · V ··· ··*· · · * « ···· · · · «·« · ··« · • · « · · · · ··· · ·· «· ♦· · nalezeno: C, 79,59, H, 6,05, N, 1,96.
Příklad 4
Způsob přípravy [2-(4-pivaloyloxyfenyl)-6-pivaloyloxynaft-l-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanu
K míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 2 (0,250 g, 0,510 mmol) v tetrahydrófuranu (25 ml) se přidá N,N-dimethylaminopyridin (2 mg), poté triethylamin (0,78 ml, 5,6 mmol) a trimethylacetylchlorid (0,25 ml, 2,0 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom vylije na směs ethylacetátu a vody (100 ml, v poměru 1:1, objemově). Organická vrstva se oddělí a vodný podíl se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí chloridem amonným (1 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml). Čištěním radiální chromatografií (silikagel, 2 mm, eluování směsí ethylacetátu, hexanů, triethylaminu a methanolu v poměru 10:8:1:1) se dostane 0,268 g sloučeniny pojmenované v nadpisu (výtěžek odpovídá 85 %), kterou tvoří vizkózní olej.
IČ (chloroform) 2977, 2939, 1746, 1510, 1167, 1146,
1122 cm-1, ____-H=NMR—C300—MHZ-,--CDCl-3-)-—δ-7-,-8-7----7-90-~(-d-,~-l-Hv-J- =-9,3φφ φφφ
- 41 φ» φ φφ φφ ·«· · · φ * «« • · * * · · · · · · • φφφφ * · · φφφ · φφφ · • · · · φ φ φ «·»« · φφ *· φφ ·
Ηζ),7,75 - 7,78 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,56 - 7,57 (d, IH,
J = 2,4 Hz), 7,43 - 7,46 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,28 - 7,31 (m, 3H), 7,10 - 7,14 (dd, IH, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,03 - 7,06 (m, 2H) , 6,86 - 6,88 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,71 - 6,74 (m, 2H),
4,34 (s, 2H), 4,10 - 4,15 (m, 2H), 2,79 - 2,83 (m, 2H), 2,52 - 2,57 (m, 4H), 1,65 - 1,68 (m, 4H), 1,45 - 1,51 (m, 2H),
1,39 (s, 9H), 1,36 (ε, 9H),
MS (FD) m/e 621 (M+).
Příklad 5
Způsob přípravy [2-(4-n-butylsulfonyloxyfenyl)-6-n-butylsulfonyloxynaft-l-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]-
K míchané suspenzi sloučeniny z příkladu 2 (0,250 g, 0,510 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá v uvedeném pořadí N,N-dimethylaminopyridin (2 mg), triethylamin (0,78 ml, 5,6 mmol) a butansulfonylchlorid (0,26 ml, 2,04 mmol). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, potom se vylije na směs ethylacetátu a vody (100 ml, v poměru 1:1) a organická vrstva se poté oddélí. Vodný podíl se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (1 x 25 ml), potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml). Čistěním radiální -chromatograf-i-í— (si-li-kagel-, 2—mm-,—e-l-uován-í— ·· 9999
9 ·· ·9 • 9 · 9 9 9 · 9 9 • 9 · 9 · 9 9 · · 9 « 9··· 9 · 9 9·· * ··* ·
9 9*9 9 9
9999 9 ·9 99 9« 9
- 42 směsí ethyíacetátu, hexanů, triethylaminu a methanolu v poměru 10:3:1:1) se dostane 0,289 g sloučeniny pojmenované v nadpisu (výtěžek odpovídá 82 %), kterou tvoří vizkóžní sirup.
IČ (chloroform) 3032, 2966, 2940, 2879, 1609, 1510, 1375, 1245, 1171, 1149, 1129, 870, 839 cm-1, ^H-NMR.(300 MHz, CDC13) δ 7,92 - 7,95 (d, IH, J = 9,3 Hz), 7,81 - 7,84 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,77 - 7,78 (d, IH,
J = 2,5 Hz), 7,46 - 7,49 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,24 - 7,34 (m, 5H), 6,84 - 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,74 - 6,77 (d, 2H,
J = 8,6 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,05 - 4,09 (m, 2H), 3,25 - 3,32 (m, 4H), 2,76 - 2,81 (m, 2H), 2,48 - 2,52 (m, 4H), 1,93 - 2,06 (m, 4H), 1,44 - 1,61 (m, 10H), 0,96 - 1,01 (m, 3H),
MS (FD) m/e 694 (M+).
Příklad 6
Způsob přípravy [2-(4-n-hexylsulfonyloxyfenyl)-6-n-hexylsulfonyloxynaft-l-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanu
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 2 (0,49 g,
1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) za teploty místnosti se postupně přidá N,N-dimethylformamid (10 mg), triethylamin (0,50 g, 5 mmol) a hexylsulfonylchlorid (0,46 g, 2,5 mmol).
Po 18 hodinách se_reakčni směsodpařia -výsledný—tmavý-olej ·» !···
- 43 »· · »· ·· a·· · ♦ · « « · • · ♦ · * · · · · · • «*·« · * · ·«* « »·· · • · · · · · »··« · ·· ·· ·· a se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka se rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá etherická kyselina chlorovodíková (10 ml nasyceného roztoku). Výsledná sraženina se trituruje diethyletherem a vysuší, aby se dostalo 1,2 g požadované sloučeniny, jako husté tuhé látky charakteru gumy.
^H-NMR (300 MHz, CDClg) v souladu se strukturou,
MS (FD) m/e 938(M+ - kyselina chlorovodíková).
Příprava 4
Způsob přípravy (3,4-dihydro-2-fenyl-6-methoxynaft-l-yl )(4-hydroxyfenyl)methanonu
K roztoku ethanthiolu lithia [připraven přidáním n-butyllithia (63,7 ml 1,6-M roztoku v hexanech, 101,4 mmol) k roztoku ethanthiolu (101,4 mmol), míchanému za teploty 0 °C v diethyletheru (400 ml), s následujícím odpařením], míchanému v dimethylformamidu (400 ml) se přidá {3,4-dihydro-6-methoxy-2-fenyl-l-naftyl)(4-methoxyfenyl)methanon [připraven jako popsal Jones a kol., J. Med. Chem., 53.,
931-938 (1992), citováno výše (30,0 g, 78,0 mmol)]. Směs se potom zahřeje na _teρ. lot u_8 5„°C,...... P.O....3.0.. minutách se reakční- ---««* ·· t* ······ *·« · * β · ·· · ··· ··«· « · · • ···· · · * ··· * ·· · « · · · ♦ · · Φί·· · »♦ ·· ·· · směs odpaří a výsledná hnědá tuhá látka se rozpustí v chloroformu. Vzniklý roztok se extrahuje nasyceným vodným nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Vodný podíl se uvádí do styku s 1-N kyselinou chlorovodíkovou, až se dosáhne hodnoty pH 5, a potom se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří, výsledný hnědý olej se čistí velmi rychlou chromatografii (silikagel, gradientově eluování ethylacetátem a hexany). Tak se získá 24,7 g (výtěžek činí 87 %) požadované sloučeniny jako žluté pěny.
1H-NMR (300 MHZ, CDC13) δ 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,15 - 7,18 (m, 2H), 7,05 - 7,18 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, IH), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, IH), 6,60 - 6,70 (m, 3H), 6,23 (široký s, IH), 3,78 (s, 3H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 2,75 - 2,85 (m, 2H).
Analýza (%):
vypočteno: C, 80,87, H, 5,66, nalezeno: C, 80,66, H, 5,48.
MS (FD) m/e 354(M+).
Příprava 5
Způsob přípravy (3,4-dihydro-2-fenyl-6-methoxynaft-l-yl)[ 4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanonu ·· ·.»·
K míchanému roztoku sloučeniny z přípravy 4 (20,4 g, 57,0 mmol) v dimethylformamidu (400 ml) se za teploty místnosti přidá jodid draselný (30 mg, 0,18 mmol), potom uhličitan draselný (39,3 g, 285 mmol) a 1-(2-chlorethylpiperidin-monohydrochlorid (11,6 g, 62,7 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs odpaří a výsledný olej se rozpustí v chloroformu. Tento roztok se důkladně promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledný olej se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, gradientově eluování methanolem a chloroformem). Dostane se 25,1 g (výtěžek odpovídá 94 %) požadované sloučeniny, jako hnědého oleje.
(300 MHz, CDC13) S 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,20 - 7,33 (m, 2H), 7,04 - 7,20 (m, 3H) , 6,88 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,70 - 6,82 (m, 3H), 6,62 (m, IH), 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 - 2,90 (m, 4H), 2,40 - 2,60 (m, 4H), 1,55 - 1,65 (m, 4H), 1,40 - 1,52 (m, 2H), 13C-NMR (75 MHz, CDC13) δ 198,33, 162,84, 158,97, 141,21, 136,71, 135,97, 137,78, 131,79, 130,44, 128,08, 127,48, 127,24, 126,59, 126,49, 114,17, 113,80, 111,37,
66,15, 57,68, 55,23, 55,05, 29,73, 28,80, 25,89, 24,12.
Analýza ( %): ------------,-----------------------------------------ΒΒ BBB
- 46 ΒΒ *
I ♦ • ···· • Β ·· * · · · • » · · • · ΒΒ ·
ΒΒ vypočteno: C, 79,63, Η, 7,11, Ν, 2,99, nalezeno: C, 79,92, Η, 7,15, Ν, 3,07.
MS (FD) m/e 467 (Μ+).
Příprava 6
Způsob přípravy (3,4-dihydro-2-fenyl-6-methoxynaft-l-yl)[4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanonu
Reakce sloučeniny z přípravy 4 (1,9 g, 5,3 mmol), l-(2-chlorethyl)pyrrolidin-monohydrochloridu (0,99 g, 5,8 mmol) a uhličitanu draselného (3,65 g, 29,1 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) podle postupu z přípravy 5 poskytne v 81%?· výtěžku sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako viskózní olej.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,05 - 7,20 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, IH), 6,73 - 6,84 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, IH), 4,08 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (t, J = 8,0 Hz, 2H),
2,76 - 2,96 (m, 4H), 2,50 - 2,70 (m, 4H), 1,75 - 1,85 (m,
4H),
MS (FD) m/e 453 (M+).
Příklad 7 £PÚ^^přÍpr^y_(J_JHdi_hydror2sfenylr„6-me.thoxynaf.t^.l^-yl-)--___ • « · · · · · • »·* *
- 47 [ 4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenylJmethanolu
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (1,60 g, 42,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se za teploty 0 °C přikape roztok sloučeniny z přípravy 5 (10,0 g, 21,4 mmol) v tetrahydrofuranu (125 ml) během 5 minut. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu 1 hodiny. Roztok se poté ochladí na teplotu 0 °c a opatrně uvede do styku s vodou (1,6 ml). K tomuto roztoku se přikape roztok hydroxidu sodného [4,8 ml, 15% (hmotnost/hmotnost) vodný roztok] a potom voda (1,6 ml). Vše se míchá po dobu 30 minut, potom se směs filtruje a tuhé látky se důkladně promyjí tetrahydrofuranem. Filtrát se potom odpaří a dostane se 8,7 g (výtěžek odpovídá 87 %) požadované sloučeniny, jako žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
XH-NMR (300 MHz, CDCl-j) δ 7,20 - 7,45 (m, 7H) , 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,71 (s, IH), 6,53 (m, IH), 5,83 (široký ε, IH), 4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (t,
J = 6,1 HZ, 2H), 2,60 - 2,80 (m, 4H), 2,40 - 2,60 (m, 4H),
1,80 - 1,95 (m, 2H), 1,52 - 1,70 (m, 4H), 1,43 (s, IH),
MS (FD) m/e 469 (M+) .
Příklad 8
Způsob připravy _(_3,4'-dihydr_o-2rfenyl-6.-methoxynaft--l-ylj ·« v
- 48 • »«·*·· [4-/2-(1-pyrrololidinyl)ethoxy/fenyl]methanolu
Reakce sloučeniny z přípravy 4 (1,8 g, 4,0 mmol) a lithiumaluminiumhydridu (0,31 g, 8,0 mmol) v tetrahydrofuranu (65 ml) podle přípravy popsané pro sloučeninu z příkladu 7 poskytne ve výtěžku 87 % sloučeninu pojmenovanou v nadpisu ve formě bílé pěny.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,20 - 7,40 (m, 7H), 6,84 (d, J = 8,6 HZ, 2H), 6,71 (s, IH), 6,51 (m, IH), 5,83 (d,
J = 4,9 Hz, IH), 4,07 (t, J =6,3 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H),
2,82 - 2,95 (m, 4H), 2,55 - 2,73 (m, 6H), 2,27 (d, J = 3,8 Hz, IH), 1,70 - 1,90 (m, 4H), 1,67 (s, IH),
MS (FD) m/e 455 (M+).
HRMS FAB+ pro C30H33NO3:
vypočteno 456,2539, nalezeno 456,2531.
Příklad 9
Způsob přípravy (2-fenyl-6-methoxynaft-l-yl)[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenyl]methan-hydrochloridu ♦ * · • · · · • ·····* • · · · »·♦· · ·· ·· • · ·
- 49 ♦ * · • · · • ο» ♦
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 7 (8,7 g, 18,5 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se přidá nasycený roztok plynného chlorovodíku v ethylacetátu (250 ml). Po 30 minutách se výsledný roztok odpaří a dostane se 8,0 g (výtěžek odpovídá 89 %) požadované sloučeniny jako bílé pěny, která se použije bez dalšího čistění.
1H-NMR (300 MHZ, DMSO) 6 7,70 - 7,85 (m, 4H), 7,30
- 7,50 (m, 7H), 7,10 (s, IH), 6,80 - 7,00 (m, 2H), 4,25
- 4,40 (m, 4H), 4,00 - 4,20 (široký s, 3H), 3,35 - 3,55 (m, 4H), 2,85 - 3,55 (m, 2H), 1,70 - 1,90 (m, 4H), 1,30 - 1,45 (m, 2H).
Analýza (%):
vypočteno: C, 76,29, H, 7,02, N, 2,87, nalezeno: C, 76,56, H, 7,18, N, 2,91.
MS (FD) m/e 452 (M+ - kyselina chlorovodíková).
Příklad 10
Způsob přípravy (2-fenyl-6-methoxynaft-l-yl)[4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methan-hydrochloridu ♦ ·
- 50 • ···· t · » ··· · ··» « • 9 · * · * * ···· · ·· 99 ·· ·
Reakce výchozí sloučeniny (1,57 g, 3,4 mmol) s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu postupem z příkladu 9 poskytne v kvantitativním výtěžku sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
1H-NMR (300 MHZ, DMSO) S 7,72 - 7,85 (m,'2H), 7,28 - 7,45 (m, 7H), 7,10 (m, IH), 6,78 - 6,95 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 3,84, (s, 3H), 3,40 - 3,60 (m,
2H), 2,95 - 3,10 (m, 2H), 1,80 - 2,02 (m, 6H),
MS (FD) m/e 437 (M+ - kyselina chlorovodíková).
Analýza (%):
vypočteno: C, 76,01, H, 6,80, N, 2,95, nalezeno: C, 75,71, H, 6,85, N, 2,82.
Příklad 11
Způsob přípravy (2-fenyl-6-hydroxynaft-l-yl)[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanu ♦ · ···*
- 51 ·· · ·· ♦· «»· · · · · · · · • · · ·*·· · · φ • φφφφ φ φ * ·»· « ··· · • · · · · · · ·« « · φ ·φ · · · · φ
Κ míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 9 (4,0 g, 8,0 mmol) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) se za teploty 0 °C přidá chlorid boritý (10 ml, 117,0 mmol). Výsledný tmavo purpurový roztok se míchá v uzavřené trubici za teploty místnosti přes noc a potom se ochladí na teplotu 0 °C.
K reakční směsi se přikape během 30 minut methanol (50 ml) (opatrnost v důsledku vývoje plynu). Výsledný roztok se odpaří a zředí ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledná hnědá pěna se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, gradientově eluování methanolem a chloroformem). Dostane se 2,7 g (výtěžek odpovídá 63 %) požadované sloučeniny, jako bílé pěny.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,72 (široký s, IH), 7,62
-7,80 (m, 2H), 7,22 - 7, 50 (m, 6H), 7,10 - 7,22 (m, 2H) ,
7,00 (m, IH), 6, 80 - 6,90 (m, 2H), 6, 78 (m , IH), 4,23 (s,
2H), 3,85 - 4,10 (rn, 2H), 2,50 - 2,75 (m, 2H), 2, ,25 - 2,50
(m, 4H), 1,25 - 1,56 (m, 6H) .
Analýza (%): ♦
vypočteno: C, 82,35, H, 7,14, N, 3, 20,
nalezeno: C, 82,17, H, 7,11, N, 3, 35.
- 52 ·· · ♦· »* ·· ··*· « · · ···· · · · » ··*· · * · ··· « ··· · • · · · · · ♦ «·« · · · · ·· ·« ·
MS (FD) m/e 437 (M+),
IČ (KBr) 2935,07, 2855,01, 1621,38, 1597,26 cm-1.
Příklad 12
Způsob přípravy (2-fenyl-6-hydroxynaft-l-yl)[4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanolu
Reakce sloučeniny z příkladu 10 (1,27 g, 2,7 mmol) s chloridem boritým (10 ml, 117 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml) podle způsobu z příkladu 11 poskytne požadovanou sloučeninu, jako bílou tuhou látku, ve výtěžku 32 %.
IČ (KBr) 2932,17, 2876,23, 2815,47, 1620,41, 1597,26i
cm‘l t
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,74 (d, J = 8,5 HZ, IH ),
7,61 (d, J = 8,5 HZ , IH), 7,20 - 7,40 (m, 7H), 7,13 (s, IH) ,
7,00 (m, IH), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,66 (d, J = 8,3 Hz,
2H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (t, J = 5,9 Hz , 2H), 2,95 (t, J =
5,8 : HZ, 2H), 2,65 - 2,80 (m, 4H), 1,77 - 1,90 (m, 4H),
MS (FD) m/e 424 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 82,24, H, 6,90, N, 3,31, nalezeno: C, 82,01, H, 6,84, N, 3,37.
Příklad 13
IR*
·· ·*··
- 53 ·* * ·· ·» « · ♦ ·»»· · · • · · · · · «« · • ···· · · · ··· · ··· · • · · · · » · ·«· · · ·« t· ·« ·
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-naft-2-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanolu
K suspenzi [2-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydronaft-l-yl][4-/2-(1-piperidenyl)ethoxy/fenylJmethanon-mesylátu [Jones a kol., J. Med. Chem. 3.5/ 931 (1992), citováno výše], (2,00 g, 3,35 mmol) míchané v tetrahydrofuranu (100 ml) za teploty místnosti se pomalu přidá lithiumaluminiumhydrid (1,0 g, 26 mmol) během 20 minut. Po 18 hodinách se roztok odpaří takřka dosucha a opatrně uvede do styku s vodou (50 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem, sodným a odpaří, čištěním kapalinovou chromatografii (Waters Prep 500, silikagel, gradientově eluování chloroformem až 25% chloroformem v methanolu) poskytne 1,0 g požadované sloučeniny jako hnědého amorfního prášku.
^ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) je v souladu se strukturou,
MS (FD) m/e 469 (M+).
Příklad 14
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)naft-l-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanolu
-»· « © »· »©·«
- 54 · « • * · · * · » · · · • ♦ · ··« · · · * ♦··· » · · ··« · ««· · • · · · · · · ··«· * · · ·« · · φ
Reakce (2-(4-methoxyfenyl)-3,4-díhydronaft-l-yl][4-/2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyljmethanon-mesylátu [Jones a kol., J. Med. Chem., 35, 931 (1992), citováno výše] (0,85 g, 1,9 mmol) a lithiumaluminiumhydrid (0,16 g, 4,0 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) podle experimentálního způsobu z příkladu 13 poskytne 670 mg požadované sloučeniny, jako hnědé amorfní tuhé látky.
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) je v souladu se strukturou,
MS (FD) m/e 455 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 79,20, H, 7,26, N, 3,08, nalezeno: C, 79,11, H, 7,47, N, 2,93.
Příklad 15
Způsob přípravy [2-(4-methoxyfenyl)naft-l-yl](4-/2-(lpiperidyl)ethoxy/fenyljmethan-hydrochloridu ·· ··»«
- 55 ·· · ·« ·· • · · ··*· ·· « • * · ··*· · « * • »··♦ « · · ··· · ··· · • « · · · ♦ · ·♦·· · ·· ·· ·♦ ·
K míchanému roztoku sloučeniny příkladu 13 (1,90 g,
4,21 mmol) v methanolu (40 ml) se za teploty místnosti přidá’ methanolická kyselina chlorovodíková (10 ml nasyceného roztoku). Po 48 hodinách se reakční směs odpaří dosucha. Triturací etherem, s následující filtrací a vysušením, se dostane 580 mg požadované sloučeniny jako bílého prášku.
^H-NMR (CDCl-j, 300 MHz) je v souladu se strukturou,
MS (FD) m/e 451 (M+).
Příklad 16
Způsob přípravy [2-(4-methoxyfenyl)naft-l-yl)[4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenylJmethan-hydrochloridu
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 14 (2,0 g,
4,58 mmol) v methanolu (50 ml) za teploty místnosti se přidá methanolická kyselina chlorovodíková (10 ml nasyceného roztoku). Reakční směs se potom odpaří na objem 20 ml a chladí na teplotu^ZO^C-po^.dobu—několika hodínrr~Fi-ltrací~ ·· ····
- 56 f ·· ·· • · · · · » · * · · ··· · · « · * · · • ···· * · φ ··· · ··· · • · · · · · · ··· · · · · · · se dostane 0,62 g požadované sloučeniny jako bílého prášku.
^H-NMR (CDClg, 300 MHz) je v souladu se strukturou, MS (FD) m/e 437 (M+ - kyselina chlorovodíková).
Analýza (%):
vypočteno: C, 76,01, H, 6,80, N, 2,96, nalezeno: C, 75,95, H, 6,76, N, 2,98.
Příprava 7
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl-6-methoxynaft-l-yl)[4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanonu
K míchanému roztoku sloučeniny z přípravy 2 (2,0 g,
5,2 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (3,6 g, 26 mmol) a 1-(2-chlorethyl)pyrrolidin-monohydrochlorid (0,8 g, 5,7 mmol). Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti a odpaří. Výsledný olej se zředí chloroformem a vzniklý roztok se důkladně promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledný olej se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, gradientově eluování methanolem a chloroformem). Dostane se 2,25 g (90 %) požadované sloučeniny, jako hnědého oleje.
·· ·»φφ ♦ · φ ·· ·· • · · *··· · · · • ·* ···· ·» v ···· »r » *·· · ··· * • · · » « · · ·«·* « ·· ·* ·· Φ
- 57 ^H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 2H),
7,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,65 - 6,85 (m, 4H), 6,60 (m, IH), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (S, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (t,
J = 5,8 HZ, 2H), 2,65 - 2,85 (m, 2H), 2,60 - 2,75 (m, 4H),
1,80 - 1,90 (m, 4H),
MS (FD) m/e 483 (M+).
Příklad 17
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-1-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanolu
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,34 g,
8,80 mmol) v tetrahydrófuranu (40 ml) za teploty 0 °C se pomalu přidá roztok sloučeniny z přípravy 7 (2,14 g, 4,4 mmol) v tetrahydrófuranu (25 ml) během časového období 5 minut. Reakční smés se zahřeje na teplotu místnosti. Po 1 hodině se směs ochladí na teplotu 0 °C a uvede opatrně do styku s vodou (0,4 ml). K tomuto roztoku se přikape roztok hydroxidu sodného [1,2 ml 15% (hmotnost/hmotnost) vodného roztoku] a potom voda (0,4 ml). Reakční smés se míchá po dobu 30 minut, směs se filtruje a tuhé látky se důkladné promyjí tetrahydrofuranem. Filtrát se odpaří a dostane se 1,60 g (výtěžek odpovídá 75 %) požadované sloučeniny jako bílé pěny, která se použije bez dalšího..čištění___;______ ·· ····
- 58 ·· · · · «* • · * · · « « · · · • · · · · · · ·· · • ···· · · » « «at « • « · · ♦ · · ···* · ·· «» ·· XH-NMR (300 MHZ, DMSO) δ 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 HZ, IH), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,66 (s, IH),
6,45 (d, J = 7,6 HZ, IH), 5,69 (s, IH), 5,64 (s, IH), 3,95 (t, J = 5,5 HZ, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,65 - 2,85 (m, 4H), 2,40 - 2,65 (m, 6H), 1,60 - 1,80 (m, 4H),
MS (FD) m/e 485 (M+).
Příklad 18
Způsob přípravy [2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methan-hydrochloridu
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 17 (1,61 g,
3,30 mmol) v ethylacetátu (50 ml) za teploty místnosti se přidá nasycený roztok plynného chlorovodíku v ethylacetátu (50 ml). Výsledná směs se odpaří a dostane se 1,66 g (100 %) požadované sloučeniny, jako bílé pěny, která se použije bez dalšího čištění.
l-H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,70 - 7,80 (m, 2H) , 7,30
- 7,40 (m, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 2H) , 7,05 (m, IH), 6,80
- 7,00 (m, 6H), 4,29 (s, 2H), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,42 - 3,75 (m, 4H), 3,00 - 3,15 (m, 2H) ,
1,80. - .2,00—(-m-,—4H-)-,------—------
- 59 φφ φφφφ φφ φ φφ ·· φφφ φφφφ φφ φ • Φ* · · φ · · · • φφφφ φ · φ «φφφ ·· φ φ φφφφ · · φφφφ · · φφ φφ φ
MS (FD) m/e 467 (Μ+ - kyselina chlorovodíková).
Příklad 19
Způsob přípravy [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxynaft-l-yl][4-/2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanu
K roztoku sloučeniny z příkladu 18 (1,61 g, 2,60 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml), míchanému za teploty 0 °C, se přidá chlorid boritý (10 ml, 117 mmol). Výsledný tmavo purpurový roztok se míchá přes noc za teploty místnosti v uzavřené trubici. Po ochlazení roztoku na teplotu 0 °C se opatrně přidává methanol (25 ml) během časového období 30 minut (opatrnost z důvodu vývoje plynu). Roztok se potom odpaří a výsledná sloučenina se rozpustí v 30% isopropanolu v chloroformu a potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Surová látka se čistí radiálovou chromatografií (gradientově eluování methanolem a chloroformem), aby se dostalo 0,34 g (výtěžek odpovídá 27 %) požadované sloučeniny jako bílé pěny.
^H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,45 (s, IH) , 9,36 (s,
IH), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, IH),
7,28 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 6,80 - 6,90
Xm,„2H.)_,—6-r7.0_=~-6-,80--(-m,-—4H-)-,-—5-r45-—(-37-^1^)-7-4·7’8'4~-(·37~1Ή-)~;--w »» · » · * · · · · • * · · « » · • ······ · fl t« « · · v · ·« · · · ·* ««
- 60 • · * • · fr
4,25 (ε, 2H), 3,90 - 4,05 (m, 2H), 2,75 - 2,90 (m, 2H), 2,50 - 2,65 (m, 4H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 13C-NMR (75 MHZ, DMSO-dg) δ 203,32, 191,97, 188,16, 186,14, 185,95, 177,43, 173,46, 169,60, 167,74, 163,48, 162,30, 159,87, 158,14, 154,98, 152,43, 60,50, 56,25, 54,00, 45,05, 41,00, 37,50, 35,00, 30,05, 27,50, 26,00, 22,50, 20,00.
Analýza (%):
vypočteno: C, 79,24, H, 6,65, N, 3,19, nalezeno: C, 78,99, H, 6,51, N, 2,92.
MS (FD) m/e 440 (M+),
IČ (KBr) 3382,61, 2964,00, 1610,77, 1509,49 cm-1.
Příprava 8
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-N,N-dimethylamino)ethoxy/fenyl]methanonu
Reakce sloučeniny z přípravy 2 (1,6 g, 4,1 mmol),
2-diethylaminoethylchlorid-hydrochloridu (0,8 g, 4,5 mmol) a uhličitanu draselného (2,3 g, 16,4 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) podle přípravy 3 poskytne požadovanou sloučeninu v 95% výtěžku____ *4 ·· ««·· + · • · ···« · * * • · · · · * · ♦ · · • ·»· · · «·« · ·«· » • · · · · 9
9*9 9 9 99 « ·· ·
- 61 1H-NMR {300 MHz, CDClj) δ 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,20 (d, J = 8,7 HZ, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,65 - 6,80 (m, 5H), 6,62 (m, IH), 4,03 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,03 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,75 - 2,90 (m, 4H) , 2,61 (ABq, J = 7,2 Hz, {\ v = 14,4 Hz, 4H), 1,06 (t, J = 7,2 HZ, 6H),
MS (FD) m/e 485 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 76,67, H, 7,26, N, 2,88, nalezeno: C, 76,97, H, 7,43, N, 2,91.
Příprava 9
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-2,4-dihydro-6-methoxynaft-l-yl][4-/3-(1-piperidyl)propoxy/fenyl]methanonu
Reakce sloučeniny z přípravy 2 (1,6 g, 4,1 mmol), l-(3-chlorpropyl)piperidin-hydrochloridu (0,9 g, 4,5 mmol), a uhličitanu draselného (2,3 g, 16,4 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) podle postupu z přípravy 7 poskytne požadovanou sloučeninu ve 95% výtěžku.
_____ΞΗΗΝΜΚ„(ΛΟ_.0„ΜΗΖ-^.Ό0013„)™δ_7-,.80--(^,--σ-=--8-,-7--Ηζ-τ~2H~b---• « * « · · • ···· • * ···· »
- 62 * · 4 *·« * » · ·· ·
7,19 (d, J - 5,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,63
- 6,80 (m, 5H), 6,60 (m, IH), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (S, 3H), 3,00 (t, J = 7,7 HZ, 2H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 2,30 - 2,50 (m, 6H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 1,50
- 1,65 (m, 4H), 1,40 - 1,50 (m, 2H),
MS (FD) m/e 511 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 77,47, H, 7,29, N, 2,74, nalezeno: C, 77,42, H, 7,36, N, 2,72.
Příklad 20
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-N,N-diethylamino)ethoxy/feny1]methanolu
Reakce sloučeniny z přípravy 8 (1,7 g, 3,4 mmol) s lithiumaluminiumhydridem (0,3 g, 6,8 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml) podle způsobu z příkladu 17 poskytne požadovanou sloučeninu v kvantitativním výtěžku.
XH-NMR (300 MHz, CDCl-j) 6 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,20 - 7,30 (m, 3H), 6,80 - 6,90 (m, 4H), 6,71 (s, IH), 6,50 (m, IH), 5,85 (d, J = 3,9 Hz, IH), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3„, 7JL.Cs. ,„3H.k,_„3^7.4„(.s.,_.-3H )-,-2-,. 86... (ABq.,— J—=_ 8-, 2_H Z-,_&V-=-----• ·
- 63 * ···· · · · *·· · ··« · • I · « « · * ···» « ·* ·· ·· ♦
14,7 Hz, 4H), 2,60 - 2,70 (m, 6H), 1,85 (m, IH), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ,
MS (FD) m/e 487 (M+).
Příklad 21
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/3-(1-piperidyl)propoxy/fenyl]methanolu
Reakce sloučeniny z přípravy 9 (1,77 g, 3,50 mmol) s lithiumaluminiumhydridem (0,27 g, 7,00 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) podle způsobu z příkladu 17 poskytne požadovanou sloučeninu ve výtěžku 97 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,20 - 7,30 (m, 4H), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 6,70 (s, IH), 6,50 (m, IH), 5,85 (s, IH), 3,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,78 (s,
3H), 3,74 (s, 3H), 2,85 - 2,95 (m, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H),
2,25 - 2,50 (m, 6H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 1,54 - 1,60 (m,
4H), 1,43 (s, 2H),
MS (FD) m/e 514 (M+1).
Příklad 22
Způsob přípravy [2-(4thoxyfenyl·)-6-methoxynaft-l-yll• •«φ · * φ φ · « ·
- 64 • φ β · « · · • · · · φ φ · · φ [4-/2-(1-N,N-diethylamino)ethoxy/fenyl]methan-hydrochloridu
Reakce sloučeniny z příkladu 20 (1,6 g, 3,3 mmol) s kyselinou chlorovodíkovou (100 ml nasyceného ethylacetátového roztoku) v ethylácetátu (100 ml) podle způsobu z příkladu 18 poskytne požadovanou sloučeninu ve výtěžku 90 %.
IČ (KBr) 3416,37, 2935,07, 2835,72, 2575,30, 2437,37, 1624,27, 1608,84, 1510,45 cm-1, 1H-NMR (300 MHZ, CDC13) δ 7,72 (t, J = 8,6 Hz, 2H),
7,15 - 7,30 (m, 4H), 7,05 (m, IH), 6,85 - 6,95 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,40 - 4,50 (m, 2H), 4,35 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 3,20 - 3,35 (m, 4H), 1,43 (t, J = 7,2 HZ, 6H),
MS (FD) m/e 470 (M+ - kyselina chlorovodíková).
Analýza (%):
vypočteno: C, 73,57, H, 7,17, N, 2,77, nalezeno: C, 73,80, H, 7,35, N, 2,77.
Příklad 23
Způsob přípravy [2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/3-(1-piperidyl)propoxy/fenylJmethan-hydrochloridu • Μ·· · · · *aa a ♦ ·· * • · ♦ · a · · aaa· * la ·· a· a
Reakce sloučeniny z příkladu 21 (1,5 g, 2,9 mmol) s kyselinou chlorovodíkovou (50 ml nasyceného ethylacetátového roztoku) v ethylacetátu (50 ml) podle způsobu z příkladu 18 poskytne požadovanou sloučeninu ve výtěžku 97 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) $ 7,70 - 7,80 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 HZ, IH), 7,15 - 7,30 (m, 3H), 7,05 (m, IH), 6,85
- 6,95 (m, 4H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,97
- 4,03 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,50 - 3,60 (m,
2H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 2,57 - 2,70 (m, 2H), 2,20 - 2,50 (m, 4H), 1,80 - 2,00 (m, 4H),
MS (FD) m/e 495 (M+ - kyselina chlorovodíková).
Analýza (%):
vypočteno: C, 74,49, H, 7,20, N, 2,63, nalezeno: C, 74,74, H, 7,36, N, 2,75.
Příklad 24
Způsob přípravy [.2-(4-hydroxyfenyl )-6-hydroxynaft-l-yl][4-/2-(l-N,N-diethylamino)ethoxy/fenyl]methanu «* « ·· ·· ·· ·*·· • · · ««·· * · « ··· · · · · · · * • ·····« · ···· ··· · • · · · · · ♦ *··· · ·· ·· ·· ·
Reakce sloučeniny z příkladu 22 (1,32 g, 2,60 mmol) s chloridem boritým (10,0 ml, 117,0 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml) podle způsobu z příkladu 19 poskytne požadovanou sloučeninu jako bílý prášek ve výtěžku 76 %.
IČ (KBr) 3356,57, 2973,65, 1734,23, 1704,33, 1610,77,
1509,49 cm 1, 1H-NMR (300 MHz, DMSO d6 ) δ 9,62 (s, IH), 9,43
(s, IH) , 7,55 - 7,70 (m, 2H), 7 ,24 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,00
- 7,15 (m, 3H) , 6,95 (m, IH), 6 ,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,65
- 6,78 (m, 4H) , 4,23 (s, 2H), 4 ,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,65
- 2,75 (m, 2H) , 2,40 - 2,60 (m, 4H) , 0 ,90 (t, J = 7,1 HZ /
6H),
13c-nmr (75 m: Hz, DMSO-d6 δ 1 56, 53, 156,45, 154,87 r
136,65, 134,44 , 133, 49, 132,66, 132 ,28 , 130,14, 128,90,
128,73, 126,93 , 126, 57, 125,18, 118 ,73 , 115,01, 114,32,
109,43, 66,22, 51,43 , 47,00, 39 ,00, 33 ,81, 11,87,
MS (FD) m/e 4 42 (M+).
HRMS (FAB+) pro C29H31NO3:
vypočteno 442,2382, nalezeno 442,2381.
Příprava 10
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxy- 67 ΒΒ Β··Β «« * ·«
BBB · · * · · · · « Β··· * · · «ΒΒ Β ΒΒΒ ·
Β Β · · Β · · «««· Β ·· · · « Β · naft-1-yl)[4-/2-(l-brom)ethoxy/fenyl]methanonu
Κ míchanému roztoku sloučeniny z přípravy 2 (4,00 g, 10,0 mmol) ve 2-butanonu (100 ml) se za teploty místnosti přidá uhličitan draselný (2,76 g, 20,0 mmol) a 1,2-dibromethan (17,2 ml, 100 mmol). Tento roztok se vaří pod zpětným chladičem přes noc a potom filtruje a odpaří. Výsledný hnědý olej se poté čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, eluování 20% ethylacetátem v hexanech). Dostane se 4,40 g požadované sloučeniny jako hnědého oleje. Výtěžek činí 89 %.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,18 (d, J = 8,7 HZ, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz , IH), 6,76 (d,
J = 8,7 Hz, 3H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6, 60 (m, IH) ,
4,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) , 3,60
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,75 - 2,85
(m, 2H).
Analýza (%) :
vypočteno: C, 65,73, H, 5,H,
nalezeno: C, 65,96, H, 5,28.
Příprava 11
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxy- 68 »* ·· V V · ··· • · · · · · · ··« · · · ♦ « « · • ···· · · · ··* · ··· · • · · ♦ · · · ···· · ·· ·· ·» · naft-l-yl][4-/2-(l-hexamethyleniminyl)ethoxy/fenyl]methanonu
OMe
K míchanému roztoku sloučeniny z přípravy 10 (2,1 g,
4,3 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se za teploty místnosti přidá uhličitan draselný (1,8 g, 13 mmol) a hexamethylenimin (0,9 ml, 13 mmol). Roztok se potom zahřeje na teplotu 100 °Č. Reakční směs se míchá přes noc, odpaří a výsledný hnědý olej se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledný žlutý olej se čistí radiálovou chromatografií (gradientově eluování směsí ethylacetátu, hexanů a methanolu). Dostane se 0,95 g požadované sloučeniny SL jako žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 43 %.
1H-NMR (300 MHz, CDClg) δ 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,21 (d, J = 6,9 Hz, IH), 6,81 (d, J= 8,5 Hz, IH), 6,60 - 6,85 (m, 7H), 4,00 - 4,50 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s,
3H), 2,85 - 3,10 (m, 4H), 2,70 - 2,85 (m, 6H), 1,50 - 1,80 (m, SH).
Analýza (%):
vypočteno: . C, 77,47, H, 7,29, N, 2,74, nalezeno: C, 77,25, H, 7,16, N, 2,71.
_________MS (FD) ro/e 511·(M+). - ·------------p·. - -i iW.
u*f i
- 69 ·· ·· ·♦ ·· ···· τ · « «««* · « · • ·*·· · * · ··· · ··♦ « • · * · * · · «·»· · »· ·· ·· ·
Příklad 25
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-hexamethylenimin)ethoxy/fenyl]methanolu
K míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,3 g,
7,2 mmol) za teploty o °C v tetrahydrofuranu (40 ml) se pomalu přidá roztok sloučeniny z přípravy 11 (1,8 g, 3,6 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) během 5 minut. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a reakce se opatrné přeruší přidáním vody (0,4 ml). K vzniklému roztoku se pomalu přidá roztok hydroxidu sodného [1,2 ml 15% (hmotnost/hmotnost) vodného roztoku] a potom voda (0,4 ml). Vše se míchá po dobu 30 minut, směs se filtruje a tuhé látky se důkladně promyjí tetrahydrofuranem. Filtrát se odpaří na 1,71 g požadované sloučeniny, jako bílé pěny, která se použije bez dalšího čištění. Výtěžek odpovídá 93 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 8,5 HZ, 2H),
7,20 - 7,30 (m, 3H), 6,80 - 6,90 (m, 4H), 6,73 (s, IH), 6,55 (m, IH), 5,88 (s, IH), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) , 2,85 - 3,00 (m, 4H), 2,75 - 2,85 (m, 4H),
2,63 - 2,75 (m, 2H) ,- 2,95 (m, IH) , 1,60 - 1,75 (m, 8H) .
*· ····
- 70 ·· · »· *· > · · · · » * · * * ··· · · · « »· « • ···· · · · #· ♦ ··« « • · · · · · ♦ «·«« ·· ·· *» ·
Analýza {%):
vypočteno: C, 77,16, H, 7,65, nalezeno: C, 77,33, H, 7,79,
MS (FD) m/e 513 (M+).
N, 2,73, N, 2,71.
Příklad 26
Způsob přípravy hydrochloridové soli [2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-hexamethyleniminyl)ethoxy/fenyl]methanu
K roztoku sloučeniny z příkladu 25 (1,7 g, 3,3 mmol) v ethylacetátu (100 ml) za míchání se při teplotě místnosti přidá kyselina chlorovodíková (100 ml nasyceného roztoku v ethylacetátu). Výsledná směs se odpaří a dostane se 1,66 g požadované sloučeniny, která se použije bez čištění. Výtěžek odpovídá 94 %.
XH-NMR (300 MHz, CDCl3) S 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 2H) ,
7,43 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,20 - 7,35 (m, 3H), 7,10 (m, IH) ,
6,85 - 7,00 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,45 - 4,60 (rn, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,55 - 3,70 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 2H), 3,00 - 3,20 (m, 2H),
2,10. - 2,25 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H) , 1,60 - 1,80 (m,
JJ. ___
- 71 ♦ · *··· »· · »· ♦· « » · · · · » · * · » · · · · · » · · · • ♦♦♦» · · φ ·»» » ··· φ » 9 · · 9 9 9
9999 9 99 99 99 9
2Η), 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 155,6, 137,15, 134,29, 134,19, 134,08, 132,29, 130,15, 129,01, 128,79, 127,28, 126,91, 125,95, 124,94, 118,63, 114,61, 113,70, 106,79, 62,42,
55,20, 55,13, 55,10, 54,85, 54,10, 33,77, 30,44, 26,05, 22,72.
Analýza (%):
vypočteno: C, 74,49, H, 7,20, N, 2,63, nalezeno:' C, 74,73, H, 7,16, N, 2,62.
MS (FD) m/e 495 (M+ - kyselina chlorovodíková),
IČ (KBr) 2934,10, 2862,73, 2835,72, 2448,94, 1624,27,
1608,84, 1511,42 cm-1.
Příklad 27
Způsob přípravy [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxynaft-l-yl][ 4-/2-(1-hexamethyleniminyl)ethoxy/fenyl]methanu
K míchanému roztoku sloučeniny z příkladu 26 (1,3 g,
2,4 mmol) v 1,2-dichlorethan (30 ml) se za teploty 0 °C přidá chlorid boritý (10 ml, 117 mmol). Výsledný tmavo purpurový roztok se míchá přes noc za teploty místnosti v uzavřené zkumavce a potom ochladí na teplotu 0 °c. K reakční směsi se pomalu přidá methanol (25 ml) během 30 minut (opatrnost v důsledku vývoje plynu) a výsledný roztok se odpaří. Surová *· ··»· *» * ·· ·· »·· · · · ·· · · · · · · » ···· · · · ··· · ··♦ · • · ♦ ♦ · · « ···· * ♦· ·· frfr ·
- 72 látka se rozpustí ve 20% methanolu v chloroformu a postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledná hnědá pěna se čistí radiálovou chromatografií (gradientově eluování směsí ethylacetátu, triethylaminu, methanolu a hexanů). Tak se dostane hnědá tuhá látka. Tato látka se rozpustí v ethylacetátu a potom promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se odpaří, aby se získalo 0,60 g požadované sloučeniny ve formě bílé pěny. Výtěžek odpovídá 54 %.
iH- NMR (300 MHZ, DMSO-d6 ) δ 9,64 (s, ÍH), 9,41 (s,
ÍH), 7, 55 - 7, 70 (m, 2H) , 7,24 (d, J - 8,5 Hz, ÍH), 7,00
- 7,10 (m, 3H) , 6,95 (m, ÍH), 6 ,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,70
- 6,78 (m, 4H) , 4,23 (s, 2H), 3 ,91 (t, J = 6,0 HZ, 2H), 2,70
- 2,80 (m, 2H) , 2,55 - 2 ,70 (m, 4H' ), i, 40 - 1,60 (m, 8H).
Analýza (%):
vypočteno: c, 79,63, H, 7,11, N, 2,99,
nalezeno: c, 79,35, H, 6,87, N, 2,75.
•fcii
MS (FD) m/e 468 (M+),
IČ (KBr) 3362,35, 2926,39, 2855,98, 1734,23, 1704,33, 1610,77, 1509,49 cm-1.
Příprava 12
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-morfolinyl)ethoxy/fenyl]methanonu ·· * ·· »♦ ·· *··· • * · * · · · · * · • · · * · · · * · © • ···* · · © ©·· · ··· ·
Reakce sloučeniny z přípravy 10 (2,1 g, 4,3 mmol), morfolinu (1,13 ml, 12,9 mmol) a uhličitanu draselného (1,78 g, 12,9 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) podle způsobu z přípravy 11 poskytne 80% výtěžek požadované sloučeniny, která je ve formě viskózního oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,60 (m, IH), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,65 - 6,80 (m, 5H), 4,05 - 4,20 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) ,
3,73 (s, 3H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 2,90 (t, J = 7,9 Hz, 2H) ,
2,75 - 2,85 (m, 4H), 2,50 - 2,60 (m, 4H), MS (FD) m/e 499 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 74,53, H, 6,66, N, 2,80, nalezeno: C, 74,75, H, 6,58, N, 2,83.
Příprava 13
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-(2-/1-(3,3-dimethylJpyrrolidinyl/ethoxy]fenyljmethanonu .· ····
- 74 «· * ·· ·· ·· • · ♦ ···· ·· · ··· · · · · ·« a • ·«·* · ♦ * ··· · ··· « • » · ♦ · · · ·*·« · ·« ·· »« ·
Reakce sloučeniny z přípravy 10 (2,1 g, 4,3 mmol),
3,3-dimethylpyrrolidinu (1,2 g, 12 mmol) a uhličitanu draselného (1,8 g, 13 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) postupem z přípravy 11 poskytne v 60% výtěžku požadovanou sloučeninu jako viskózní olej.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, IH), 6,73 - 6,80 (m, 3H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,60 (m, IH), 4,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,89 - 3,05 (m, 2H),
2,73 - 2,86 (m, 4H), 2,64 - 2,75 (m, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,07 (s, 6H),
MS (FD) m/e 511 (M+).
Příklad 28
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaf t-l-yl ][4-/2-(l-morfolinyl)ethoxylfenyl]methanolu
- 75 ·· · ·* *· ·*« · · · « · · φ • · · · · · φ · · · • «»·· · · · ♦ · »·» • · · · · · φ ···· · ·· · + «· « *· ····
Reakce sloučeniny z přípravy 12 (1,6 g, 3,2 mmol) s lithiumaluminiumhydridem (0,3 g, 7,2 mmol) v tetrahydrofuranu (65 ml) postupem z příkladu 25 skýtá v 98% výtěžku požadovanou sloučeninu, jako bílou pěnu.
1H-NMR (300 Hz , CDCI3) δ 7,39 (d, J = = 8,7 HZ, 2H: I,
7,20 - 7,30 (m ., 4H), 6,80 - 7 ,00 (m, 3H) , & ,73 (m, IH), 6,55
(m, IH), 5,86 (d, J = ‘ 4,2 HZ, IH), 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H)í,
3,80 (s, 3H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,85 - 3,00
(m, 2H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 1 Η) , 2,55 - 2,65 (m,,
4H), 1,05 - 1, 10 (m, 2H) ,
MS (FD) m/e 501 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 74,23, H, 7,03,.N, 2,79, nalezeno: C, 74,51, H, 7,18, N, 2,79.
Příklad 29
Způsob přípravy [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-[2-/1-(3,3-dimethyl)pyrrolidinyl/ethoxy]fenyl]methanolu • * · · · ·
Reakce sloučeniny z přípravy 13 (1,3 g, 2,5 mmol) s lithiumaluminiumhydridem (0,2 g, 5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (65 ml) postupem z příkladu 25 poskytne v 98% výtěžku požadovanou sloučeninu, která je ve formě bílé pěny.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) i 8,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,20 - 7,30 (m, 3H), 6,80 - 6,90 (m, 4H), 6,70 (m, IH), 6,52 (m, IH), 5,85 (s, IH), 4,04 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,80 - 2,95 (m, 4H), 2,60 - 2,75 (m, 4H),
2,42 (s, 2H), 2,20 (m, IH), 1,85 (m, IH) , 1,61 (m, IH), 1,08 (s, 6H),
MS (FD) 513 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 77,16, H, 7,65, N, 2,73, nalezeno: C, 77,33, H, 7,51, N, 2,69.
Příklad 30
Způsob přípravy.[2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-mořfolinyl)ethoxy/fenyl]methan-hydrochloridu
«· · • v
- 77 · *»»» ·· ·« • · ♦ · * * ΜΗ · · · ··· · ·· · • · · » · ♦
I · · · · · · · · ·
Reakce sloučeniny z příkladu (1,58 g, 3,1 mmol) s kyselinou chlorovodíkovou (100 ml nasyceného roztoku v ethylacetátu) v ethylacetátu (100 ml) postupem z příkladu 26 poskytne v 94% výtěžku požadovanou sloučeninu jako bílou pěnu.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,70 - 7,85 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,20 - 7,40 (m, 4H), 6,86 - 7,15 (m, 4H), 6,70 - 6,86 (m, 2H), 4,50 - 4,65 (m, 2H), 4,25 - 4,50 (m, 4H), 3,83 - 4,10 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),
3,50 - 3,70 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 2H), 3,00 - 3,20 (m, 2H),
MS (FD) m/e 483 (M + - kyselina chlorovodíková).
Příklad 31
Způsob přípravy [2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-[2-/1-(3,3-dimethyl)pyrrolidinyl/ethoxy]fenylJmethan-hydrochloridu
99
9 9 9 ·9 9
9 9 · 9 9 9
9 9999 999 9
9 9 9 9
9999 ♦· 9
9
9 ·
I 99 99
Reakce sloučeniny z příkladu 29 (1,2 g, 2,4 mmol) s kyselinou chlorovodíkovou (100 ml nasyceného roztoku v ethyíacetátu) v ethyíacetátu (100 ml) postupem z příkladu 26 poskytne v 92% výtěžku požadovanou sloučeninu, která je ve formě bílé pěny.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,29 (t, J = 9,3 Hz, 2H),
7,41 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,15 - 7,30 (m, 3H), 7,19.(d, J = 6,8 Hz, IH), 6,85 - 7,00 (m, 4H) , 6,73 (d, J = 7,52 Hz, 2H)·,
4,48 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,60
(m, IH), 3,15 - 3, 50 (m ι, 2H), 3, 15 (m, IH), 2,76 (m, IH),
2,05 (m, IH) , 1,85 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,33 (s, 3H), 1,22
(S, 3H),
MS (FD) m/e 495 (M+ - kys· elina chlorovodíková).
Analýza (%):
vypočteno: C, 74,49, H, 7,20, N, 2,63, nalezeno: C, 74,70, H, 7,18, N, 2,47.
Příklad 32
Způsob přípravy [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxynaft-l-yl ΙΕ 4-/2-(1-morfolinyl)ethoxy/fenyl]methanu »« · a a tl a««« a a a a a a · · • ·«»< · · a ··· · ··· · * * a ·
Reakce sloučeniny z příkladu 30 (1,28 g, 2,40 mmol) s chloridem borxtým (10 ml, 117 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml) postupem z příkladu 27 poskytne v 28% výtěžku požadovanou sloučeninu jako bílou tuhou látku.
IČ (KBr) 3317,99, 2927,35, 2868,51, 1610,77, 1509,49.
cm“1, 1H- NMR (300 MHz, CDC13) S 7,75 (d, J = 9,3 Hz, IH), 7,55 (m, IH), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,10 - 7,20 (m, 2H),
6,65 - 7,05 (m, 8H), 5,50 (široký s, 2H), 4,32 (s, 2H), -4,00 - 4,20 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 2,70 - 2,85 (m, 2H),
2,50 - 2,70 (m, 4H),
MS (FD) m/e 456 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 76,46, H, 6,42, N ,3,07, nalezeno: C, 76,75, H, 6,44, N, 3,02.
Příklad 33
Způsob přípravy [2-{4-hydroxyfenyl)-6-hydroxynaft-l-yl ][4-(2-/1-(3,3-dimethyl)pyrrolidinyl/ethoxy]fenyl]methanu
•· ····
Reakce sloučeniny z příkladu 31 (1,2 g, 2,3 mmol) s chloridem boritým (10 ml, 117 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml) postupem z příkladu 27 poskytne v 58% výtěžku požadovanou sloučeninu, jako bílou tuhou látku.
IČ (KBr) 3370,07, 2955,32, 2869,48, 1711,08, 1610,77, 1510,46 cm-1, 1H-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 7,71 (d, J = 9,2 Hz, IH) ,
7,56 (d, J = 8,5 HZ, IH), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,10 - 7,15 (m, 3H), 6,98 (m, IH), 6,75 - 6,85 (m, 4H), 6,58 (d, J = 8,5 HZ, 2H), 4,28 (s , 2H), 4,11 (t, J = 7,70 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,9 HZ, 2H), 2,82 (t, J = 6,7 HZ, 2H),
2,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,10 (s, 6H),
MS (FD) m/e 468 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 79,63, H, 7,11, N, 3,00, nalezeno: C, 79,65, H, 7,24, N, 2,72.
Příprava 14
Způsob přípravy [2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl](4-methoxyfenyl)methanonu
K dioxanu (50 ml) se přidá [3,4-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl](4-methoxyfenyl)methanon (6,0 g, 15 mmol) a 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon (7,3 g, 32 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom ponechá míchat za teploty místnosti po dobu 60 hodin. Směs se poté odpaří dosucha a odparek se výjme 500 ml methylenchloridu a třikrát promyje vždy 400 ml 2-N roztoku hydroxidu sodného a potom jednou 500 ml deionizované vody. Výsledná organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná látka se potom čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, gradientově eluování 20% ethylacetátem v hexanech), aby se dostalo 4,75 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé pěny. Výtěžek odpovídá 80 %.
NMR (QE 300 MHz V CDClg): (3,80 ppm, S, 3H), (4,00 ppm, s, 3H), (6,75 ppm, d, 2H), (6,85 ppm, d, 2H), (7,20 ppm, dd, IH), (7,30 ppm, ds, IH), (7,40 ppm, d, 2H), (7,60 ppm, d, IH), (7,75 ppm, d, 2H), (7,95 ppm, d, IH),
MS (FD) me/e 398 (M+).
Analýza (%):
vypočteno: C, 78,37, H, 5,57, nalezeno: C, 78,55, H, 5,78.
·« ·
- 82 Příklad 34
Způsob přípravy [2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxynaft-l-yl][4-/2-(1-piperidyl)ethoxy/fenyl]methan-hydrochloridu
K propylbenzenu (20 ml) se přidá 95% lithiumaluminiumhydrid (240 mg, 6,01 mmol) a sloučenina z přípravy 14 (240 mg, 0,484 mmol). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 35 minut a poté nechá ochladit na teplotu místnosti. Ke směsi se opatrně přidá 1 ml deionizované vody, potom 3 ml 15% (hmotnost/hmotnost) roztoku hydroxidu sodného v deionizované vodě a poté další 1 ml deionizované vody. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut a sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku. Matečné louhy se potom zředí' methylenchloridem (100 ml), jednou se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na rotační odparce dosucha. Hnědá látka charakteru gumy se čistí radiálovou chromatografií na 4mm desce, za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního činidla, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
NMR (QE 300 MHz V CDC13): (1,55 ppm, m, 2H), (1,75 ppm, komplex, 4H), (2,60 ppm, komplex, 4H),(2,85 ppm, t,
2H), (3,95 ppm, s, 3H), (4,05 ppm, S, 3H), 4,20 ppm, t, 2H), (4,45 ppm, s, 2H), (6,85 ppm, d, 2H), (7,00 ppm, komplex,
4H), (7,15 ppm, dd, IH), (7,25 ppm, ds, IH), (7,35 ppm, d,
2H) , (7,50 ppm, d, IH), (7,80 ppm, d, IH), (7,90 ppm, d, * · « «
1H) ,
MS (FD) me/e 481 (M+).
Příklad 35
Způsob přípravy [2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxynaft-l-ylj-[4-/2-(l-piperidyl)ethoxy/fenyl]methanu
HO'
OH
K míchané suspenzi sloučeniny z přípravy 12, s odstraněnou chránící skupinou, kde odstranění takové skupiny je provedeno normalizovaným postupem, jako jsou zde popsány (0,51 g, 1,00 mmol) v n-propylbenzenu se přidá
g, 6,00 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a reakce se opatrně přeruší přidáním přebytku 1,0-N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná dvoj fázová směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Čistění surové sloučeniny radiálovou chromatografií {silikagel, směs ethylacetátu, hexanů, methanolu a triethylaminu v poměru 2,5:2,5:0,7:0,3 jako eluční činidlo) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.
- 84 • ··· ·
Postup testování
Obecný postup přípravy
V příkladech ilustrujících způsoby se používá postmenopausálního typu modelu, u kterého se stanoví účinky různých ošetření na cirkulující lipidy.
dnů staré samice krysy kmene Sprague Dawley (rozmezí hmotnosti od 200 do 220 g) se získají z Charles River Laboratories (Portage, MI, USA). Zvířata byla podrobena oboustranné ovariektomii (OVX) nebo Shamově chirurgické proceduře v Charles River Laboratories a po 1 týdnu vyexpedována. Po doručení se zvířata umístí do kovových závěsných klecí ve skupinách o 3 nebo 4 krysách a ponechá se jim přístup podle libosti k potravě (obsah vápníku přibližně 0,5 %) a vodě po dobu 1 týdne. Teplota místnosti se udržuje na 22,2 ± 1,7 °C a minimální relativní vlhkost činí 40 %. Fotoperioda v místnosti obnáší 12 hodin světla a 12 hodin tmy.
Dávkovači režim pro tkáňové sbírky
Po jednom týdnu aklimatizačního období (proto dva týdny po ovariektomii) se započne s denním dávkováním testované sloučeniny. 17a-Ethinylestradiol nebo testovaná sloučenina se podává orálně, pokud není uvedeno jinak, jako suspenze v 1% karboxymethylcelulóze nebo rozpuštěna v 20% cyklodextrinu. Zvířata dostávají dávku po dobu 4 dnů. Po dávkovacím období se stanoví hmotnost zvířat, která se anestetizují se směsí ketaminu a xylazinu (v objemovém poměru 1:1) a vzorky krve se jímají kardiální punkcí. Zvířata se • * · · · • ··· · * · ·· ·
- 85 • · · · · · :
• · · · · · « ···· · · · ··· . · ♦ · · · ·· ·· potom usmrtí asfyxií oxidem uhličitým, děloha se vyjme incisi podle středové linie a stanoví se hmotnost vlhké dělohy.
Analýza cholesterolu
Vzorky krve se nechají srážet za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se sérum dostane odstřelováním při frekvenci otáček 3000 za minutu během 10 minut. Sérový cholesterol se stanoví za použití vysoce účinného testu pro stanovení cholesterolu Boehringer Mannheim Diagnostics. Uvedeno v krátkosti, cholesterol se oxiduje na cholest-4-en-3-on a peroxid vodíku. Peroxid vodíku se nechá potom reagovat s fenolem a 4-aminofenazonem v přítomnosti peroxidázy za vzniku p-chinoniminového barviva, jehož množství se stanoví spektrofotometricky při vlnové délce 500 nm. Koncentrace cholesterolu se potom vypočítá oproti normalizavané křivce. Celý test je automatizovaný, za použití zařízení Biomerk Automated Workstation.
Test eosinofil peroxidázy v děloze (EPO)
Dělohy se udržují za teploty 4 °C až do doby analýzy enzymů. Potom se dělohy homogenizuj i v 50 objemech 50mM Tris pufru (hodnota pH 8,0), který obsahuje 0,005 % Triton X-100. Po přidání 0,01 % peroxidu vodíku a 10 mM 0-fenylendiaminu (konečné koncentrace) v Tris pufru se sleduje vzrůst absorbance za 1 minutu při vlnové délce 450 nm. Přítomnost eosinofilů v děloze je ukazatelem estrogenní aktivity sloučeniny. Maximální rychlost z intervalu 15 sekund se stanoví na počáteční, lineární části reakční křivky.
Zdroj sloučeniny ♦ · • · · » ···· ·· · »»
- 86 17a-Ethinylestradiol se získává od firmy Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO, USA.
Vliv sloučenin obecného vzorce I na sérový cholesterol a stanovení aktivity agonista/neagonísta
Hodnoty uvedené v tabulce 1 dále ukazují srovnání výsledků krys podrobených ovariektomii, krys ošetřených 17a-éthinylestradiolem (EE2, orálně dostupná forma estrogenu) a krys ošetřených určitými sloučeninami podle tohoto vynálezu. Třebaže EE2 způsobuje pokles sérového cholesterolu, pokud se podává orálně v dávce 0,1 mg/kg za den, projevuje také stimulační účinek na dělohu tak, že hmotnost EE2 dělohy je podstatně větší než hmotnost dělohy testovaných zvířat, která byla podrobena ovariektomii. Tato odezva dělohy na estrogen se dá dobře zjistit v oboru.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu nejen obecně snižují sérový cholesterol v porovnání ke kontrolním zvířatům, na kterých byla provedena ovariektomie, ale hmotnost dělohy se; pouze minimálně sníží při nepatrném poklesu s většinou testovaných sloučenin. V porovnání k estrogenním sloučeninám známým v oboru, příznivé snížení sérového cholesterolu bez nepříznivých účinků na hmotnost dělohy je zcela vzácné a žádoucí.
Jak je vyjádřeno údaji uvedenými dále, estrogenicita se také stanovuje ohodnocením nepříznivé odezvy infiltrace eosinofilu v děloze. Sloučeniny podle tohoto vynálezu nezpůsobují jakýkoli vzrůst počtu eosinofilů pozorovaných ve stromální vrstvě krys podrobených ovariektomii, zatímco estradiol je příčinou podstatného, očekávaného zvýšení infiltrace eosinofilu.
• · · • · ·
Φ · a ··
- 87 Údaje předložené v tabulce 1 dále ukazují odezvu 5 až 6 krys na ošetření.
Tabulka 1
Sloučenina Dávka Hmotnost dělohy EPO Sérový cholesterol (% vzrůstu proti OVX)
mg/kg (% vzrůstu proti OVX) (V. max)
ee2 0,1 86,3 116,4 81,4
Příklad 1 0,01 -11,2 4,2 42,9
0,1 23,1 7,2 59,9
1,0 29,7 4,5. 75,0
10,0 12,2 3,6 63,4
Příklad 2 0,01 2,4 4,5 34,2
0,1 24,6 4,5 63,0
1,0 4,1 4,8 78,1
10,0 2,6 4,2 58,8
Příklad 3 0,01 2,0 5,4 33,3
0,1 7,1 4,2 56,7
1,0 0,0 4,2 63,6
10,0 4,5 4,8 74,7
Příklad 4 0,01 - - -
0,1 52,1 3,6 21,2
1,0 22,8 2,9 37,2
10,0 75,2 3,4 20,8
a · * * • a a · • aaa· ♦ · a · · a*·· · a··
- 88 Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina Dávka Hmotnost dělohy EPO Sérový cholesterol (% vzrůstu proti ovx)
mg/kg (% vzrůstu proti OVX) (V. max)
Příklad 5 .0,01 - - -
0,1 43,2 3,4 6,0
1,0 16,0 4,3 62,0
10,0 25,3 2,6 46,2
Příklad 11 0,01 - - -
0,1 48,1 4,8 60,2
1,0 47,4 3,9 73,5
10,0 14,4 3,9 72,4
Přiklad 12 0,01 - - —
0,1 26,3 12,0 46,3
1,0 18,6 4,8 49,9
10,0 25,1 4,5 50,1
Příklad 15 0,01 29,3 4,6 12,4
0,1 41,6 7,0 53,4
1,0 21,2 5,2 66,0
10,0 53,7 5,5 55,4
Příklad 19 0,01 - -
0,1 -12,4 0,9 4,5
1,0 1,0 5,4 19,7
10,0 7,1 4,5 40,9
«··· « · ·· · ···
- 89 Tabulka 1 - pokračování
Dávka Hmotnost dělohy EPO Sérový cholesterol
Sloučenina mg/kg (% vzrůstu (v. max) (% vzrůstu proti OVX) proti OVX)
Příklad 22 0,01 0,1 1,0 10,0 83,9 87,5 89,3 45,0 41.1 46.2 72,0 60,5 68,7
Příklad 24 0,01 - - —
0,1 87,7 13,8 69,2
1,0 77,8 55,8 50,0
10,0 86,7 36,3 48,4
Příklad 26 0,01 - - —
0,1 32,4 5,4 45,1
1,0 64,2 9,9 55,5
10,0 48,0 9,9 60,6
0,1 48,4 12,0 56,9
1,0 23,2 7,2 68,1
10,0 38,8 4,2 56,6
Příklad 32 0,01 - - —
0,1 50,5 9,3 57,9
1,0 55,4 39,3 60,3
10,0 69,7 34,8 65,7
«ΒΒ
Β Β • Β Β bbbb · •
• · • · ·
Β · Β ♦ Β
Β Β
Β
ΒΒΒ Β
Β Β Β Β
ΒΒΒ
Β • Β
Tabulka 1 - pokračování
Dávka Hmotnost dělohy EPO Sérový cholesterol (% vzrůstu proti OVX)
Sloučenina mg/kg (% vzrůstu proti OVX) (V. max)
Příklad 33 0,01 - -
0,1 40,8 12,9 25,2
1,0 79,0 55,2 41,1
10,0 63,0 73,5 52,8
Kromě doložených přínosů sloučenin podle tohoto vynálezu, obzvláště v porovnání s estradiolem, výše uvedené? hodnoty jasné dokládají, že sloučeniny obecného vzorce I nejsou výrazné v estrogenní aktivitě. Mimo to se nepozorovaly žádné zhoubné toxikologícké účinky (na přežívání) při jakémkoli ošetření.
Způsob testování osteoporózy
Podle obecného postupu přípravy, uvedeného dále, se krysy ošetřují po dobu 35 dnů (skupina 6 krys na ošetření) a v 36. den se usmrtí asfyxií oxidem uhličitým, časové období 35 dnů je dostatečné, aby se umožnilo maximální snížení hustoty kostní hmoty, při zde popsaném méření. V době usmrcení se výjmou dělohy, zbaví se vnější tkáně a obsah kapaliny se vytlačí před stanovením vlhké hmotnosti, za účelem potvrzení nedostatku estrogenu spojeného s oboustrannou ovariektomií. Hmotnost dělohy je obvykle snížena o přibližně 75 % v odezvu na ovariektomií. Dělohy se potom umístí do 10% neutrálního pufrovaného formalínu a ponechají pro následující histologické stanovení.
a· *··* ·· * ·· a· » · · 4 t · · ' ♦ « • 4M *
- 91 Pravé femury se vyjmou, digitalizují působením generovaného rentgenového záření a analyzují programem pro analýzu obrazu (NIH obraz) v distální metafýze. Proximální aspekt tibie těchto zvířat se také vyšetří kvantitativní počítačovou tomograf i í.
v souladu s výše popsanými postupy se sloučeniny podle tohoto vynálezu a ethinylestradiol (EE2) v 20% hydroxypropyl-p-cyklodextrinu podávají orálně testovaným zvířatům. Hodnoty distální metafýzy femuru, obsažené v tabulce 2 a 3 dále, jsou výsledky ošetřování sloučeninou obecného vzorce I, při srovnání s testovanými nedotčenými zvířaty a zvířaty, která se prodělala ovariektomii. Výsledky se uvádějí jako střední hodnota + standardní chyba střední hodnoty.
a* aaaa aa a ·» ·· • a a a a a a a a a · a a a « <<>· * a a ··· . a a a a aaaa a aa *a
- 92 • ♦ · • · · · · • · ·· ·
Tabulka 2
Metafýza distalního femuru (analýza obrazu z rentgenového
Sloučenina/ošetření Dávka/kg záření) šedé rýhování
Shamova chirurgická procedura/
20% cyklodextrin - 30,5 + 4,3*
Kontrolní ovaríektomie 5,5 + 0,6
20% cyklodextrin
ee2 0,1 mg 32,8 + 7,9*
Příklad 1 0,1 mg 24,7 + 4,2*
1,0 mg 21,7 + 4,7*
10,0 mg 21,9 + 3,2
Příklad 3 0,1 mg 14,5 3,6
1,0 mg 31,4 + _ it 5,8
10,0 mg 26,6 + 6,3*
P <= 0,5 dva koncové Student T na původních údajích
• · · • ···* • » *
- 93 ····
Tabulka 3
Metafýza distalního femuru (analýza obrazu z rentgenového
Sloučenina/ošetření Dávka/kg záření) šedé rýhování
Shamova chirurgická procedura/
20% cyklodextrin - 44,7+6,4*
Kontrolní ovariektomie - 7,2+2,2
20% cyklodextrin ee2
Příklad 2
0,1 mg
0,01 . mg
0,1 mg
1,0 mg
10,0 mg
44.4 ± 4,8
19.6 + 3,3
25.7 ± 5,9*
21.5 ± 3,2* 30,0 + 4,5
P <= 0,5 dva koncové Student T na původních údajích
Uvedeno v souhrnu, ovariektomie testovaných zvířat je příčinou významného snížení hustoty femuru ve srovnání s neporušenými, vehikulem ošetřenými zvířaty. Orální podávání ethinylestradiolu (EE2) zabraňuje této ztrátě, ale riziko stimulace dělohy s tímto ošetřením je vždy přítomno.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu také zabraňují ztrátě kostní hmoty obecně způsobem závislým na dávce. Proto jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné pro ošetřování postmenopausálního syndromu, zejména osteoporózy._ ·· ·♦
- 94 ·· ·
Test proliferace MCF-7
Buňky adenokarcinomu prsu MCF-7 (ATCC HTB 22) se udržují v MEM (minimální základní prostředí neobsahující fenolovou červeň, preparát firmy Sigma, St. Louis, MO, USA) doplněném objemově 10% fetálním hovězím šerem (FBS), L-glutaminem (2 mM), pyruvátem sodným (1 mM), HEPES [kyselina N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonová), 10 mM], neesenciálními aminokyselinami a hovězím inzulínem (1 μ9/πι1) (udržovací prostředí). 10 dní před testem se buňky MCF-7 přenesou do udržovacího prostředí stripovaného fetálním hovězím šerem s aktivním uhlím povlečeným 10% dextranem (testovací prostředí DCC-FBS), na místo 10% FBS, ke spotřebování vnitřně uložených steroidů. Buňky MCF-7 se odstraní z baněk se základním prostředím za použití buněčného disociačního prostředí [HBSS zbavené Ca++ a/nebo Mg++ (prosté fenolové červeni) doplněné 10 mM HEPES a 2 mM EDTA]. Buňky se dvakrát promyjí testovacím prostředím a upraví na obsah 80 000 buněk v mililitru. Do mikrokultivačních jamek s plochým dnem (Costar 3596) se vnese přibližně 100 μΐ (8000 buněk) a inkubuje za teploty 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru s obsahem 5 % oxidu uhličitého během doby 48 hodin, aby se umožnilo ulpění a ekvilibrace po přenesení. Připraví se řady ředěných léčiv nebo DMSO jako ředidla ke kontrolnímu stanovení v testovacím prostředí a 50 μΐ získaného preparátu se přenese k trojnásobné mikrokultivaci a potom se přidá 50 μΐ testovacího prostředí, k doplnění na objem 200 μΐ. Po dalších 48 hodinách za teploty 37 °C v zvlhčovaném inkubátoru s obsahem 5 % oxidu uhličitého se u mikrokultury stanoví počet pulzů s tritiovaným thymidinem (aktivita 37 kBq na jamku) během 4 hodin. Kultivace se ukončí zmražením na teplotu -70 °C během 24 hodin, potom šé materiál nechá roztát
9 ·♦··
9 • * ····
- 95 9999 • 9 »9 «9
9
9* 99 *99 9
9 • 9 9 a zachytí se míkrokultury za použití zařízení Skatron Semiautomatic Cell Harvest. Vzorky se čítají kapalinovou scintilací za použití čítače Wallac BetaPlace β Counter. Výsledky v tabulce 4 dále ukazují hodnoty IC 50 pro určité sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Tabulka 4
Sloučenina (referenční příklad) IC50
100
0,1
0,7 neaktivní při testované koncentraci
1,0
Inhibice savčího tumoru vyvolaná DMBA
Tumory savců závislé na estrogenu se dosáhnou u krys kmene Sprague-Dawley, které byly zakoupeny od Harlan Industries, Indianapolis, Indiana, USA. Ve stáří přibližně 55 dnů krysy obdrží jedinou orální dávku 20 mg 7,12-dimethylbenz[a]anthracenu (DMBA). Přibližné za 6 týdnů po podání DMBA se začne provádět palpace mléčných žláz v týdenních intervalech na výskyt tumorů. Kdykoli se ukáže jeden nebo větší počet tomurů, změří se nejdelší a nejkratší průměr každého tumoru pomocí metrického kalíperu, změřené hodnoty se zaznamenají a takové zvíře se vybere pro experimenty. Zvířata se zkusí rovnoměrně rozdělit podle různých velikostí tumorů do ošetřované a kontrolní skupiny tak, že průměrně veliké tumory jsou rovnoměrně rozděleny mezi obě skupiny__Kontrolní— φφ ···♦ • · *
I*
- 96 φφφ · • ·
I Φ » · φφφ skupiny a testovací skupiny pro každý experiment obsahují od 5 do 9 zvířat.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají buď intraperitoneálními injekcemi v 2% arabské gumě nebo se podávají orálně. Orálně podávané sloučeniny jsou buď rozpuštěny nebo suspendovány v.0,2 ml kukuřičného oleje. Po počátečním změření tumoru a výběru testovaných zvířat se tumory měří každý týden výše uvedeným způsobem. Ošetřování a měření zvířat pokračuje během 3 až 5 týdnů a v této době se stanoví konečná plocha tumorů. Pro každou sloučeninu a kontrolní ošetřování se určí změna střední plochy tumoru.
Způsob testování fibrózy dělohy
Test 1 až 20 ženám postiženým fibrózou dělohy se podává sloučenina podle tohoto vynálezu. Množství podávané sloučeniny činí od 0,1 do 1000 mg za den a časové období podáváni je 3 měsíce.
Ženy se pozorují během období podávání a až 3 měsíce poté, co se podávání přerušilo, na účinnost vůči fibróze dělohy.
Test 2
Použije se stejného způsobu jako v testu l s tím rozdílem, že období podávání činí 6 měsíců.
Test 3 •« » ·· ta a· a a»a a*· a a a · ·* a a·· ···* · · a • ···» · · a aaa a a·· a a a ♦ a · a a a··» · ♦ ♦ ii aaa
- 97 Použije se stejného způsobu jako v testu 1 s tím rozdílem, že období podávání činí 1 rok.
Test 4
A. Vyvolání fibroidních tumorů u morčete
K vyvolání leiomyomů u sexuálně zralých samic morčete se použije prodloužené stimulace estrogenem. Zvířatům se dávkuje estradiol třikrát až pětkrát za týden injekcemi po dobu 2 až 4 měsíců nebo až se ukáže tumor. Ošetření, které spočívá v podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo vehikula, se provádí denně po dobu od 3 do 16 týdnů a potom se zvířata usmrtí a dělohy se výjmou a zkoumají na regresi tumoru.
B, Implantace fibroidní tkáně z lidské dělohy holým myším
Tkáň z lidských leiomyomů se implantuje do peritoneální dutiny a/nebo déložního myometria sexuálně dospělých, kastrovaných samic holých myší. K vyvolání růstu explantované tkáně se dodává exogenní estrogen. v některých případech se zachycené buňky tumoru kultivují in vitro před implantací. Ošetření, které spočívá v podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo vehukula, se provádí zaváděním žaludečního výplachu denně po dobu od 3 do 16 týdnů, potom se implantáty odstraní a změří se růst nebo regrese. V době usmrcení se dělohy výjmou a zjišťuje se stav orgánu.
Test 5
A. Tkáně z fibroidního tumoru lidské dělohy se zachytí a udržují in vitro jako primární netransformované kultury-.·« ·♦··
- - - ·· *· • · · β · · © ,· ···· · * ;» · ·*·· ΐ * · ”1 ~ 98 - *· ·· ©· * • · ♦ · · • ·♦« » «© «
Chirurgické vzorky se promáčknou sterilní sítí nebo sítem nebo se alternativně separují v kouscích odloučeně od obklopující tkáně pro přípravu jediné buněčné suspenze. Buňky se udržují v prostředí, které obsahuje 10 % sera a antibiotikum. Stanoví se rychlost růstu v přítomnosti nebo nepřítomnosti estrogenu. Buňky se testují na jejich schopnost produkovat komplementární složku C3 a na jejich odezvu' na růstové faktory a růstový hormon. Kultury in vitro se testují na jejich proliferační odezvu po ošetření progestiny, GnRH, sloučeninou podle tohoto vynálezu a vehikulem. Hladiny receptorů steroidního hormonu se testují týdně ke stanovení, zda důležité buněčné charakteristiky se udržují in vitro. Použije se tkáně od 5 až 25 pacientů.
Aktivita při alespoň jednom z výše uvedených testů ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při ošetřováni fibrózy dělohy.
Způsob testování endometriózy
Při testech 1 a 2 se mohou zjistit účinky podávání sloučenin podle tohoto vynálezu po dobu 14 a 21 dne na růst explantované endometriální tkáně.
Test 1 až 30 dospělých samic krysy kmene CD se použije jako testovaná zvířata. Tato zvířata se rozdělí do tří skupin o stejném počtu členů. Sleduje se estrální cyklus všech zvířat. V den proestra se provede na každé samici chirurgický zákrok. Samicím v každé skupině se výjme levý roh dělohy, rozřeže se na malé kousky a čtverečky se volně přišijí do různých míst sousedících s mesenterickým krevním_ «· · ·· ·»·«
- 99 ·· ·· • · a a a a a aa a a a · a a a a a a a a mm a a a »·* a aaa a a a a a a a a aaaa · ·· aa ·· · tokem. Kromě toho samicím ve skupině 2 se výjme vaječník.
V den po chirurgickém zákroku zvířata ze skupiny 1 a 2 obdrží intraperitoneální injekce vody, které dostávají během 14 dnů, zatímco zvířata ze skupiny 3 dostávají během stejného trvání doby intraperitoneální injekce 1,0 mg sloučeniny podle- tohoto vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti. Po 14 dnech ošetřování se každá samice usmrtí a vyjmou se endometriální explanty, nadledvinky, zbývající děloha a vaječníky, pokud se tak dá učinit, a tyto orgány se připraví pro histologické vyšetření. Stanoví se hmotnost vaječníků a nadledvinek.
Test 2 až 30 dospělých samic krysy kmene CD se použije jako testovaná zvířata. Tato zvířata se rozdělí do dvou stejných skupin. Sleduje se estrální cyklus všech zvířat.
V den proestra se provede na každé samici chirurgický zákrok. Samicím v každé skupině se výjme levý roh dělohy, rozřeže se na malé kousky a čtverečky se volně přišijí do různých míst sousedících s mesenterickým krevním tokem.
Přibližně 50 dnů po chirurgickém zákroku zvířata ze skupiny 1 obdrží intraperitoneální injekce vody, které dostávají během 21 dne, zatímco zvířata ze skupiny 2 dostávají během stejného trvání doby intraperitoneální injekce 1,0 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu na kilogram tělesné hmotnosti. Po 21 dni ošetřování se každá samice usmrtí a výjmou se endometriální explanty a nadledvinky a stanoví se jejich hmotnost. Explanty se měří jako ukazatel růstu. Také se sleduje estrální cyklus.
·· *«·· « * ♦ · · • »»·« * · a · aa a
100
Test 3
A. Chirurgické vyvolání endometriózy
Autoimplantáty endometriální tkáně se použijí k vyvolání endometriózy u krys a/nebo králíků. Samice zvířat v reprodukční dospělosti ser podrobí oboustrannému chirurgickému odnětí vaječníků a exogenně se dodává estrogen, aby se tak dosáhlo specifické a konstantní hladiny hormonu. Autologní endometriální tkáň se implantuje do peritonea 5 až 150 zvířat a estrogen se dodává k vyvolání růstu explantované tkáně. Ošetření, které spočívá v podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu, se provádí zaváděním žaludečního výplachu denně po dobu od 3 do 16 týdnů, potom se implantáty odstraní a změří se růst nebo regrese. V době usmrcení se výjme neporušený roh dělohy a zjišťuje se stav endometria.
B. Implantace lidské endometriální tkáně holým myším
Tkáň z endometriálních lézí člověka se implantuje do peritonea sexuálně dospělých, kastrovaných samic holých myší. K vyvolání růstu explantované tkáně se dodává exogenní estrogen. v některých případech se zachycené buňky kultivují in vitro před implantací. Ošetření, které spočívá v podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu, se provádí zaváděním žaludečního výplachu denně po dobu od 3 do 16 týdnů, potom se implantáty odstraní a změří se růst nebo regrese. V době usmrcení se dělohy vyjmou a zjišťuje se stav celého endometria.
Test 4
Tkáně z endometriálních lézí člověka še zachytí ·· ♦ · »· ·· · « · · « · · • «» + · • « • t « · · « · • · · »· • » * ·· »· »«· * • ·
- 101 a udržují in vitro jako primární netransformované kultury. Chirurgické vzorky se promáčknou sterilní sítí nebo sítem nebo se alternativně separují v kouscích odloučeně od obklopující tkáně pro přípravu jediné buněčné suspenze. Buňky se udržují v prostředí, které obsahuje 10 % sera a antibiotikum. Stanoví se rychlost růstu v přítomnosti nebo nepřítomnosti estrogenu. Buňky se testují na jejich schopnost produkovat komplementární složku C3 a na jejich odezvu na růstové faktory a růstový hormon. Kultury in vitro se testují na jejich proliferační odezvu po ošetření progestiny, GnRH, sloučeninou podle tohoto vynálezu a vehikulem. Hladiny receptorů steroidního hormonu se testují týdně ke stanovení, zda důležité buněčné charakteristiky se udržují in vitro. Použije se tkáně od 5 až 25 pacientů.
Aktivita při alespoň jednom z výše uvedených testů ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při ošetřování endometriózy.
Způsob testování inhibice proliferace nebo restenózy hladkých buněk aorty
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají schopnost inhibovat proliferaci hladkých buněk aorty. To se může doložit za použití kultivovaných hladkých buněk, získaných z aorty králíka, přičemž proliferace se stanovuje měřením syntézy DNA. Buňky se získají explantačním způsobem, jak popsal Ross v J. of Cell Bio., 50, 172 (1971). Buňky se pěstují na mikrotitračních deskách s 96 jamkami po dobu 5 dnů. Kultury začnou splývat a růst se zastaví. Buňky se potom přenesou do Eagleova prostředí modifikovaného podle Dulbecco (DMEM), které obsahuje od 0,5 do 2 % destiček čisté plazmy, mM L-qlutaminu, 100 jednotek na ml penicilinu, 100 mq/ml
- 102 • Φ φ ·· ·· • · · ♦ φ · · • · · · * · · φ Φ·ΦΦ · · φ ··* • φ φ φ φ • •·· · ·· ·· φφ φ* φ φ • φ
Φ·« φ φ « φ· φ streptomycinu, 1 mC/ml 3Η-thymidinu, 20 ng/ml růstového faktoru získaného z destiček a proměnné koncentrace sloučeniny podle tohoto vynálezu. Zásobní roztok sloučenin se připravuje v dimethylsulfoxidu a potom se zředí na požadovanou koncentraci (0,01 až 30 mM) ve výše uvedeném testovacím prostředí. Buňky se potom inkubují za teploty 37 °C po dobu 24 hodin pod atmosférou sestávající z 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého. Na konci období v trvání 24 hodin se buňky fixují methanolem. Poté se stanoví inkorporace 3H thymidinu v DNA pomocí scintilačního čítače, jak popisuje Bonin a kol., Exp. Cell Res., 181, 475-482 (1989).
Inhibice proliferace hladkých buněk aorty sloučeninami podle tohoto vynálezu se dále doloží stanovením jejich účinků na exponenciálně rostoucí buňky. Buňky hladkého svalstva z aorty králíka se naočkují do desky s 12 jamkami pro kultivaci tkáně v DMEM, které obsahuje 10 % fetálního hovězího sera, 2 mM L-glutaminu, 100 jednotek na ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu. Po 24 hodinách se buňky připojí a prostředí se nahradí DMEM, které obsahuje 10 % sera, 2 mM L-glutaminu, 100 jednotek na ml penicilinu, 100 mg/ml streptomycinu a požadované koncentrace sloučenin. Buňky se nechají růst po dobu 4 dnů. Buňky se potom ošetří trypsinem a počet buněk v každé kultuře se stanoví čítáním za použití čítače ZM-Coulter Counter.
Aktivita při výše uvedených testech ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při ošetřování restenózy.
Tento vynález také poskytuje způsob zmírnění postmenopausálního syndromu u žen, který spočívá ve výše uvedeném způsobu použití sloučenin obecného vzorce I a dále zahrnuje ·· »♦·»
- 103 ·· · ·· ··
... »«« ♦ · » ·· ·«· · · · φ ···* · · · ... · ·»· * . · · · · · · »·». · ·· · ·· · podávání účinného množství estrogenu nebo progestinu ženě. Tato ošetření jsou obzvláště vhodná pro ošetřování osteoporózy a snižování sérového cholesterolu, protože u pacientky se dostaví prospěch z každého farmaceutického přípravku, zatímco sloučeniny podle tohoto vynálezu by inhibovaly nežádoucí vedlejší účinky estrogenu nebo progestinu. Aktivita těchto kombinačních ošetření při libovolném z výše uvedených postmenopausálních testů ukazuje, že kombinační ošetření je vhodné pro zmírnění příznaků postmenopausálních symptomů u žen.
Komerčně jsou dostupné různé formy estrogenu a progesterinu. Mezi přípravky na bázi estrogenu se zahrnuje například ethinylestrogen (0,01 až 0,03 mg za den), mestranol (0,05 až 0,15 mg za den) a konjugované estrogenní hormony, jako Premarin(Wyeth-Ayerst, 0,3 až 2,5 mg za den). Přípravky na bázi progestinu zahrnují například medroxyprogesteron, jako Provera^ (Upjohn, 2,5 až 10 mg za den), norethylnodrel (1,0 až 10,0 mg za den) a nonethindron (0,5 až 2,0 mg za den). Výhodnou sloučeninou na bázi estrogenu je Premarin. Výhodné přípravky na bázi progestinu jsou norethylnodrel a norethindron.
Způsob podávání každého přípravku na bázi estrogenu a progestinu je ve shodě s tím, co je známo v oboru. Při většině způsobů podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají nepřetržité, jednou až třikrát denně. Cyklická terapie však může být obzvláště vhodná pro ošetřování endometriózy nebo se může použít akutně během bolestivého postižení chorobou. V případě restenózy může být terapie omezena na krátké intervaly (1 až 6 měsíců) po léčebných procedurách, jako je angioplastika.
· »··· ·« · ·* ·· • » * t»«« ·» v « · · · « · 4* « • ···· « · · ·»· · ··· * • · * · · ♦ · *« * · ♦· ·· ·· ·
- 104 Pokud se zde používá výrazu účinné množství, tento výraz znamená množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je schopno zmírnit příznaky různých patologických stavů zde popsaných. Zvláštní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu bude samozřejmě stanovena zvláštními podmínkami, které obklopují případ, a zahrnují například podávanou sloučeninu, cestu podání, stav, ve kterém se nachází pacient, a patologické podmínky určené pro ošetřování. Obvyklá denní dávka bude obsahovat netoxickou úroveň dávky od přibližně 5 mg do zhruba 600 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu za den. Výhodné denní dávky obvykle budou od přibližně 15 do zhruba 80 mg za den.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami, včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální.
Tyto sloučeniny se výhodně zpracovávají na prostředky před podáním a jejich volba bude záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
Jiným znakem tohoto vynálezu je tak farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě obsahuje účinné množství estrogenu nebo progestinu a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
Celkové aktivní složky v takových prostředcích tvoří od 0,1 do 99,9 % hmotnostních prostředku. Výraz farmaceuticky přijatelný znamená, že nosič, ředidlo, excipienty a sůl musí být snášenlivé s jinými složkami prostředku a nejsou zhoubné pro svého příjemce.
«« *«·» ·· Β • Β ·
Β · ·
Β ·«·· ·
Β ·
105
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat způsoby známými v oboru, které používají dobře známé a snadno dostupné složky. Například sloučeniny obecného vzorce I, s estrogenovou nebo progestinovou sloučeninou, se mohou zpracovávat s běžnými vehikuli, ředidly nebo nosiči, a tvarovat do tablet, kapslí, čípků, prásků a podobně. Příklady vehikuli, ředidel a nosičů, které jsou vhodné pro takové prostředky zahrnují plniva a nastavovadla, jako je škrob, cukry, mannitol a křemičité deriváty, pojivové prostředky, jako je karboxymethylcelulóza a jiné celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači prostředky, jako je glycerol, látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, přípravky zpomalující rozpouštění, jako je parafin, urychlovače resorpce, jako jsou' kvartérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní látky, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát, adsorptivní nosiče, jako je kaolin a bentonit, a maziva, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly.
Sloučeniny se mohou také zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho sloučeniny jsou velmi vhodné k formulování na dávkové formy se stálým uvolňováním a podobné. Prostředky se mohou sestavit tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo výhodně ve zvláštní fyziologické oblasti nebo během určitého časového období. Povlečené, obalené a chráněné základní hmoty se mohou připravit například z polymerních látek nebo vosků.
Sloučeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s farmaceutickými přípravky, podle tohoto vynálezu se obecně ·« » ·» » a · · · · · · t * · · · · · • ···· « · · Μ» • · · · · ···· · MM
- 106 budou podávat v běžných prostředcích. Následující příklady prostředků jsou toliko ilustrací a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
ϊ
Prostředky .
[ · t
V dále uvedených prostředcích aktivní látka znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebo její solvát.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití dále uvedených složek.
Složka Množství (mg/kapsle)
aktivní složka o,i - 1000
škrob, NF 0 - 650
škrob, prášek schopný tečení 0 - 650
tekutý silikon, 350 cm^.s1 0 - 15
Prostředek uvedený výše může být změněn ve shodě se zajištěním přiměřených změn.
Prostředek ve formě tablet se dostane za použití dále popsaných složek.
Prostředek 2: Tablety • · ·« > · « ·
I * « · » · · ·« ·« ·
- 107 Složka Množství (mg/tableta)
aktivní složka 2,5 - 1000
celulóza, mikrokrystalická 200 - 650
oxid křemičitý, odkouřený 10 - 650
kyselina stearová 5-15
Složky se promíchají a slisují do formy tablet.
Podle jiného provedení se tablety, z nichž každá
obsahuje od 2,5 do 1000 mg aktivní složky, připraví takto:
Prostředek 3: Tablety
Složka Množství (mg/tableta)
aktivní složka 25 - 1000
škrob 45
celulóza, mikrokrystalická 35
polyvinylpyrrolidon 4
(jako 10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylovaná celulóza 4,5
stearát hořečnatý 0,5
mastek 1 mg
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s velikostí ok 45 US (rozměr částice 0,400 mm) a důkladně promísí. S výsledným práškem se promíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vše se potom protluče sítem s velikostí ok 14 US (rozměř částice 1,168 mm). Granule takto vyrobené se
- 108 ·· * ·· *· ··· ···· · ♦ · · * · v · * • ··♦··· · »♦· · « · · · « · ·« · · · ·· ·« · · · ··♦ vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem ε velikostí ok 18 US (rozměr částice 0,891 mm). Natriumkarboxymethylovaná celulóza, strearát hořečnatý a mastek se předem protlučou sítem s velikostí ok 60 US (rozměr částice 0,246 mm) a potom přidají ke granulím, se kterými se po promíchání slisují na tabletovacím stroji, aby se získaly tablety.
Suspenze, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg léčiva na 5 ml dávky, se připraví takto:
Prostředek 4: Suspenze
Složka Množství (mg/5 ml) aktivní složka natriumkarboxymethylovaná sirup roztok kyseliny benzoové ochucovadlo barvivo čištěná voda
0,1 - 1000 mg celulóza 50 mg
1,25 mg 0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml
Léčivo se protluče sítem s velikostí ok 45 US (rozměr částice 0,400 mm) a smíchá s natriumkarboxymethylovanou celulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. K této pastě se přidá roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva zředěný malým množstvím vody, za míchání. Potom se doplní dostatečné množství vody na požadovaný objem.
Připravuje se aerosolový roztok, který obsahuje tyto složky:
*» · • ·
109 ·* ·· ·«««
Prostředek 5: Aerosol
Složka
Množství (% hmotnostní)
Aktivní složka
Ethanol
Propelent 22 (chlordifluormethan)
0,25
25,75
70,00
Aktivní sloučenina se smíchá s ethanolem a směs se po částech uvede do styku s propelentem 22, ochladí na teplotu -30 °C a přenese do plnicího zařízení. Požadované množství se potom dávkuje do zásobníků z nerezavějící oceli a ředí zbytkem propelentu. Zásobník se potom opatří ventilovou jednotkou.
Čípky se připraví takto:
Prostředek 6: Čípky
Složka
Množství (mg/čípek) aktivní složka glyceridy nasycených mastných kyselin
250
2000
Aktivní složka se protluče sítem s velikostí ok 60 US (rozměr částic 0,246 mm) a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního nezbytného tepla. Směs se potom vylije do čípkových forem o jmenovitém obsahu 2 g a nechá vychladnout.
• ·
·« ···· «* · • ♦ · * · · • ··»· » · «*· ♦ ·
- 110 intravenózní prostředek se připravuje takto:
Prostředek 7: Intravenózní roztok
Složka Množství
aktivní složka isotonický fyziologický roztok 50 mg 1000 ml
Roztok výše uvedených složek se obecné podává
intravenózně pacientovi v dávce přibližně 1 ml za minutu.
Prostředek 8: Kombinační kapsle I
Složka Množství (mg/kapsle)
aktivní složka 50
Premarin 1
Avicel pH 101 50
škrob 1500 117,50
silikonový olej 2
Tween 80 0,50
Cab-O-Sil 0,25
Prostředek 9: Kombinační kapsle II • fr fr···
- 111 frfr · * · · ♦ · · • ·frfr fr * « • fr fr 9 9 fr· · · • frfr · • · · · fr · ·· fr • · «
Složka Množství (mg/kapsle)
aktivní složka 50
norethylnodrel 5
Avicel pH 101 82,50
škrob 1500 90
silikonový olej 2
Tweén 80 0,50
Prostředek 10: Kombinační tableta
Složka Množství (mg/tableta)
aktivní složka 50
Premarin 1
kukuřičný škrob, NF 50
Povidone K29-32 6
Avicel pH 101 41,50
Avicel- pH 102 136,50
Crospovidone XL10 2,50
stearát hořečnatý 0,50
Carb-O-sil 0,50
*· ····

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY · » ·« · · * * ···* · · · ··· · ··· · . · · . · · · ···· · ·· ·· ·· ·
    - 112 1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, -OH, -O(C1~C4 alkyl), -OCOCgHg, -OCO(C1-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl),
    R2 znamená atom vodíku, -OH, -O(C-^-C4 alkyl), -OCOCgHg, -OCOÍC-^-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4~Cg alkyl), n znamená číslo 2 nebo 3 a
    R3 znamená 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde n znamená číslo 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    ·· 9999 ·« 9 «· ·· « « 9 · · · ·
    9 9 9 9 9 · • 999999 9 999 « 9 9 9 9
    9999 9 99 »·
    - 113 9 9
    9 9
    999 9
    9
    9
    3. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 znamená 1-piperidyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde R a R znamenají vždy hydroxyskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    5. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 a R2 znamenají vždy skupinu vzorce -OCH3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    6. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 a R2 znamenají vždy skupinu vzorce -OSO2(C4-C6 alkyl), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    7. Sloučenina podle nároku 6, kde R1 a R2 znamenají vždy skupinu vzorce -OSO2(CH2)4CH3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, kde solí této sloučeniny je hydrochloridová sůl.
    9. Sloučenina obecného vzorce IV •t · ·· ··· ·
    - 114 - Φ ·· ·· ······ . · · .····· · *·* · · · · · * · • »··· · · ··· · ··· · R3-(CH2)n-Q^^ u L OH (IV), ,X) -R2a ve kterém 1 A R znamena atom vodíku, -OH nebo -0(0^4 alkyl),
    i znamená atom vodíku, -OH nebo -0(9^04^1)571
    R znamena 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu a n znamená číslo 2 nebo 3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    10. Sloučenina podle nároku 9, kde R3 znamená 1-piperidyl a n představuje číslo 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    11. Sloučenina podle nároku 10, kde Rla a R2a znamenají vždy skupinu vzorce -OÍCj-CX alkyl), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    12. Sloučenina podle nároku 11, kde Rla a R2a --------znamenají vždy skupinu vzorce -OCH3, nebo její farmaceuticky ·· »«··
    - 115 ·. · ·· ·* a a * ···· · · a·· a a a a · · * a ··*· a a * aaa * a»· » a .aaa ♦ · a··* · · ·· ·· * přijatelná sůl.
    13. Sloučenina podle nároku 10, kde R·*·3 a R2a znamenají vždy hydroxyskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    14. Sloučenina„podle některého z nároků 9 až 13, kde solí této sloučeniny je hydrochloridová sůl.
    15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a popřípadě účinné množství estrogenu nebo progestinu, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo vehikulem.
    16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že jeho solí je hydrochloridová sůl.
    17. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 9 až 13 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a popřípadě účinné množství estrogenu nebo progestinu, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo vehikulem.
    18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím,že jeho solí je hydrochloridová sůl.
    19. Způsob zmírnění příznaků postmenopausálního syndromu, vyznačující se tím, že se podává žené, která potřebuje takové ošetření, účinné množství sloučeniny podle některého z nároků l až 7 nebo její ·· »··· *· · • « · · • · · · • *··· · · • · ·
    - 116 ·· ·· • · · * • · · · · • ♦·· · ·· • ♦ · • · ·» ·· farmaceuticky přijatelné soli.
    20. Způsob podle nároku 19,vyznačuj ící se t i m, ž e patologickým stavem postmenopausálního syndromu je osteoporóza.
    21. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se t i m, ž e patologický stav postmenopausálního syndromu souvisí s kardiovaskulární chorobou.
    22. Způsob podle nároku 21, vyznačuj ící se t i m, ž e kardiovaskulární chorobou je hyperlipidémie.
    23. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se t i m, ž e patologickým stavem postmenopausálního syndromu je rakovina závislá na estrogenu.
    24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t i m, ž e rakovinou závislou na estrogenu je rakovina prsu nebo rakovina dělohy.
    25. Způsob inhibice fibroidní choroby dělohy, vyznačující se tím, že se podává ženě, která potřebuje takové ošetření, účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    26. Způsob inhibice endometriózy, vyznačuj i cí se tím,že se podává ženě, která potřebuje takové ošetření, účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    27. Způsob inhibice proliferace buněk hladkého »© * • · · © · • * «
    v ·· ·
    - 117 • svalstva aorty, vyznačující se tím, že se podává člověku, který potřebuje takové ošetření, účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    28. Způsob inhibice restenózy, vyznačující s e t-í m, ž e se podává člověku, který potřebuje takové ošetření, účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    29. Způsob zmírnění příznaků postmenopausálního syndromu, vyznačující se tím,že se postupuje podle nároku 19 a dále se uvedené ženě podává účinné množství estrogenu.
    «ΜμΜΜΜΝΜΜΗΜ·»11· mil ' <·»>ιι·«»»»— - J .1 · — —
    30. Způsob zmírnění příznaků postmenopausálního syndromu, vyznačující se tím,že se postupuje podle nároku 19 a dále se uvedené ženě podává účinné množství progestinu.
    31. Způsob podle některého z nároků 19 až 30, vyznačující se tím, že jeho solí je hydrochloridová sůl.
    32. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a popřípadě estrogen nebo progestin, k použití jako přípravek pro zmírnění příznaků postmenopausálního syndromu, obzvláště osteoporózy, kardiovaskulární choroby včetně hyperlipidémie a rakoviny závislé na estrogenu, včetně rakoviny prsu a rakoviny dělohy.
    33. Sloučenina podle nároku 32, kde její solí je hydrochloridová sůl.
    • · · 9 • · · « · ·· * · · ···
    - 118 ·· * « **
    34. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a popřípadě estrogen nebo progestin, k použití jako přípravek pro inhibici fibroidní choroby dělohy, endometriózy, proliferace buněk hladkého svalstva aorty a restenózy.
    35. Sloučenina podle nároku 34, kde její solí je hydrochloridová sůl.
    36. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce la ve kterém ri
    R znamená atom vodíku, -OH nebo -0(02-04 alkyl),
    R2a znamená atom vodíku, -OH nebo -0(0^-04 alkyl),
    R3 znamená 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu a n znamená číslo 2 nebo 3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj i cí se tím, že • · • · ·· ··
    - 119 »··♦ ve kterém
    Rlb znamená atom vodíku nebo -0((^-04 alkyl),
    O Y\
    Rzd znamená atom vodíku OH nebo -OfCj-C^ alkyl),
    R3 a n mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s redukčním činidlem v přítomností rozpouštědla, které má teplotu varu v rozmezí od přibližně 150 do zhruba 200 °C, a směs se vaří pod zpětným chladičem,
    b) pokud Rlb a/nebo R2b znamená -0((^-04 alkyl), popřípadě se odstraní R1*3 a/nebo R2*3 skupiny chránící hydroxyskupinu, a
    c) popřípadě se reakční produkt ze stupně a) nebo b) zpracuje na sůl.
    37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se t í m, ž e se. provádí v jediné a stále stejné nádobě.
    ··*
    120
    38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce la je sloučenina, kde
    Rla a R2a znamenají vždy methoxyskupinu, R představuje l-piperidyl a n znamená číslo 2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    39. Způsob podle nároku 38,vyznačuj ící se tím, že solí sloučeniny obecného vzorce la je hydrochloridová sůl.
    40. Způsob podle nároku 39, vyznačuj ící se tím, že redukčním činidlem je lithiumaluminiumhydrid.
    41. Způsob podle nároku 40, vyznačuj ící se tím, že rozpouštědlem s teplotou varu od přibližné 150 do zhruba 200 °C je n-propylbenzen.
    42. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (I),
    Β Β « Β ·· ·
    - 121 ·Β· · • Β
    Β Β * ve kterém
    Ί
    R znamená atom vodíku, -OH, -O(C^-C4 alkyl), -OCOCgH5,
    -OCO(c^-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl),
    R2 znamená atom vodíku, -OH, -0((^-(^ alkyl), -OCOC6H5, -OCOÍC^-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl),
    R znamena 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu,
    M znamená skupinu vzorce -CH(OH)- nebo -CHg- a n znamená číslo 2 nebo 3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj í c í se tím, že (Illd), ve kterém
    R10 znamená atom vodíku nebo -OfCj-C^ alkyl),, *
    - 122 · · » · ··♦ ♦ • · · • · · • ·♦· • ·
    R2b znamená atom vodíku OH nebo -OfC^-C^ alkyl),
    R3 a n mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s redukčním činidlem,
    b) pokud Rlb a/nebo R2b znamená -O(C1-C4 alkyl), popřípadě se odstraní Rlb a/nebo R2b skupiny chránící hydroxyskupinu,
    c) pokud Rlb a/nebo R2b znamená hydroxyskupinu, popřípadě se tyto hydroxyskupiny nahradí substituentem vzorce -O(C1-C4 alkyl), -0000θΗ5, -OCO(C-L-C6 alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl) a
    d) popřípadě se reakční produkt ze stupně a), b) nebo c) zpracuje na sůl.
    43. Způsob podle nároku 42, vyznačuj ící se tím, že reakčním produktem je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 znamenají vždy hydroxyskupinu,
    O
    R představuje 1-pipendyl, M znamena skupinu vzorce -CH2 a n značí číslo 2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
    44. Způsob podle některého z nároků 42 a 43, v y značující se tím, že solí sloučeniny obecného vzorce I je hydrochloridová sůl.
    45. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
    ΦΦ· ·· · • φ
    - 123 ·· · • · * * • φφφ· • ·Φ· ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, -OH, -OfCg-C^ alkyl), -OCOC6H5, -OCOfCg-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl),
    R2 znamená atom vodíku, -OH, -O(C1-C4 alkyl), -OCOC6H5, -OCOÍCg-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-C6 alkyl),
    M znamená skupinu vzorce -CH(OH)- nebo -CH2-, n znamená číslo 2 nebo 3 a
    R3 znamená 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu,
    46. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj í cí se tím, že provádí v podstatě jako je zde popsáno v souvislosti s některým z příkladu.
    - 124 ·· · • · · .
    • · · « ·*·» • ϊ ♦ ··» · • * ϊ . · · · ··: · ··: * .. ·♦ · (I), ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, -OH, -OfC^-C^ alkyl), -OCOC6H5, -OCOÍC^-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-Cg alkyl),
    R2 znamená atom vodíku, -OH, -0(0^^-0^ alkyl), -OCOC6H5, -OCOÍC^-Cg alkyl) nebo -OSO2(C4-Cg alkyl),
    M znamená skupinu vzorce -CH(OH)- nebo -CH2-, n znamená číslo 2 nebo 3 a
    R3 znamená 1-piperidyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-1-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolinoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo 1-hexamethyleniminoskupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, v podstatě jako je zde popsána v souvislosti s některým z příkladů.
CZ1997822A 1994-09-20 1995-09-18 Naftylová sloučenina, způsoby její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem, její pouľití a meziprodukty CZ291207B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/309,525 US7501441B1 (en) 1994-09-20 1994-09-20 Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
PCT/US1995/012346 WO1996009039A1 (en) 1994-09-20 1995-09-18 Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ82297A3 true CZ82297A3 (en) 1997-12-17
CZ291207B6 CZ291207B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=23198583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997822A CZ291207B6 (cs) 1994-09-20 1995-09-18 Naftylová sloučenina, způsoby její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem, její pouľití a meziprodukty

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7501441B1 (cs)
EP (1) EP0703228B1 (cs)
JP (1) JPH10506392A (cs)
KR (1) KR970705983A (cs)
AT (1) ATE214058T1 (cs)
AU (1) AU697114B2 (cs)
BR (1) BR9508967A (cs)
CA (1) CA2200449A1 (cs)
CO (1) CO4410318A1 (cs)
CZ (1) CZ291207B6 (cs)
DE (1) DE69525699T2 (cs)
DK (1) DK0703228T3 (cs)
ES (1) ES2173154T3 (cs)
HU (1) HUT77919A (cs)
IL (1) IL115335A (cs)
MX (1) MX9702154A (cs)
MY (1) MY132075A (cs)
NO (1) NO307929B1 (cs)
NZ (1) NZ294177A (cs)
PE (1) PE47496A1 (cs)
PL (1) PL319454A1 (cs)
PT (1) PT703228E (cs)
RU (1) RU2165924C2 (cs)
SI (1) SI0703228T1 (cs)
TR (1) TR199501135A2 (cs)
TW (1) TW399036B (cs)
WO (1) WO1996009039A1 (cs)
YU (1) YU61595A (cs)
ZA (1) ZA957857B (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JPH08510451A (ja) 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US6451817B1 (en) * 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
JPH11510479A (ja) * 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
GB2312844A (en) * 1996-05-07 1997-11-12 Lilly Co Eli A naphthyl compound for the treatment of immune-complex diseases
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
US6599920B2 (en) * 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
EP1142862A3 (en) * 1996-08-29 2002-10-02 Eli Lilly And Company Naphthyl and tetralone derivatives as intermediates
CA2213814A1 (en) * 1996-08-29 1998-02-28 Henry Uhlman Bryant Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6069175A (en) * 1996-11-15 2000-05-30 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis
PA8444901A1 (es) * 1997-01-28 2000-05-24 Hoffmann La Roche Derivados de 5-aroilnaftaleno como agentes anti-inflamatorios
AU6959898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
JP2002510289A (ja) * 1997-04-25 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｓｅｒｍとしての活性を持つインデン化合物
CA2298651A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 Jeffrey Alan Dodge 1-¬4-(substituted alkoxy)benzyl|naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
ATE263164T1 (de) 1997-10-03 2004-04-15 Lilly Co Eli Bentzothiophene
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
EP1175433B1 (en) 1999-05-04 2005-08-03 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
DE60210283T2 (de) 2001-05-22 2006-11-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
PT1401446E (pt) 2001-05-22 2005-05-31 Lilly Co Eli Derivados de tetrahidroquinolina para a inibicao de doencas associadas com a privacao de estrogenio ou com uma resposta fisiologica aberrante ao estrogenio endogeno
EA008024B1 (ru) * 2002-07-22 2007-02-27 Эли Лилли Энд Компани Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, содержащие фенилсульфонильную группу
PL377494A1 (pl) * 2003-02-25 2006-02-06 Eli Lilly And Company Krystaliczny, niesolwatowany chlorowodorek 1-(4-(2-pipe-rydynyloetoksy) fenoksy)-2-(4-metanosulfonylofenylo)-6- hydroksynaftalenu
US20060167051A1 (en) * 2003-02-25 2006-07-27 Remick David M Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride
WO2004075894A1 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Eli Lilly And Company Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride
CN100569747C (zh) * 2003-03-31 2009-12-16 科学与工业研究会 巯基-苯基-萘基-甲烷衍生物及其制备
CN100496501C (zh) * 2003-09-19 2009-06-10 威斯康星州男校友研究基金会 包含2-亚烷基-19-去甲-维生素d衍生物与雌激素激动剂/拮抗剂的组合的药物组合物和方法
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2005060946A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4, receptor agonists and an estrogen for the treatment of conditions that present with low bone mass
WO2005073206A1 (en) 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20070111988A1 (en) * 2004-01-22 2007-05-17 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
US7262205B2 (en) * 2004-03-11 2007-08-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
DK1846406T5 (da) * 2005-02-09 2011-10-31 Arqule Inc Maleimidderivater, farmaceutiske sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af cancer
US7655700B2 (en) 2005-08-25 2010-02-02 Michigan State University Transgenic mouse model and methods for treatment of neuro muscular disease by interfering with androgen-androgen receptor interaction in skeletal muscles
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2010036497A2 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulator
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
BR112012032189B1 (pt) 2010-06-16 2020-11-03 Endorecherche, Inc usos de um agonista ou antagonista de lhrh em associação com um modulador de receptor de estrogênio seletivo e com um precursor de esteróide sexual para a preparação de uma medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com estrogênio e kits
AU2019223014A1 (en) 2018-02-21 2020-08-20 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
FR90418E (fr) * 1962-09-13 1967-12-08 Ici Ltd Nouveaux dérivés alkéniques
US3862232A (en) 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3313853A (en) 1963-10-16 1967-04-11 Upjohn Co 2-(tertiaryaminoalkoxyphenyl)-3, 4-dihydronaphthalenes and 2-(tertiaryaminoalkoxyphenyl) -3, 4- dihydro -1(2h)-naphthalenones
US3293263A (en) 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
DE1300575B (de) 1965-05-21 1969-08-07 Bristol Myers Co Benzo[b]thiophene
US3394125A (en) 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US3483293A (en) 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3567737A (en) 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
IL45454A (en) * 1973-08-31 1977-06-30 Ciba Geigy Ag 3-methyl-4-(p-phenoxy(or benzyl)-phenoxy)-2-butene derivatives their preparation and pest-population contaol compositions containing them
US4230862A (en) 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
PH18628A (en) * 1981-04-03 1985-08-23 Lilly Co Eli "6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3 4-(2- piperidine or 3-methylpyrollidine -benzo b thiophene compounds
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
DE3121175A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB8311678D0 (en) 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4859695A (en) * 1986-06-10 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Antiestrogen agents having anabolic activity in animals
US4851554A (en) * 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5254568A (en) 1990-08-09 1993-10-19 Council Of Scientific & Industrial Research Benzopyrans as antiestrogenic agents
DE4122484A1 (de) 1991-07-06 1993-01-07 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten
US5147880A (en) * 1991-07-22 1992-09-15 Eli Lilly And Company Benzo[a]fluorene compounds
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5407955A (en) * 1994-02-18 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease
US5384332A (en) * 1994-05-11 1995-01-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO971278L (no) 1997-05-14
NO971278D0 (no) 1997-03-19
YU61595A (sh) 1998-09-18
MX9702154A (es) 1997-06-28
US5484796A (en) 1996-01-16
US6410564B1 (en) 2002-06-25
PT703228E (pt) 2002-07-31
WO1996009039A1 (en) 1996-03-28
IL115335A0 (en) 1995-12-31
CO4410318A1 (es) 1997-01-09
EP0703228A1 (en) 1996-03-27
CZ291207B6 (cs) 2003-01-15
AU3686395A (en) 1996-04-09
DE69525699T2 (de) 2002-11-21
SI0703228T1 (en) 2002-08-31
US6437137B1 (en) 2002-08-20
NO307929B1 (no) 2000-06-19
PE47496A1 (es) 1996-11-12
RU2165924C2 (ru) 2001-04-27
US7501441B1 (en) 2009-03-10
US5484797A (en) 1996-01-16
ZA957857B (en) 1997-03-18
DK0703228T3 (da) 2002-05-21
MY132075A (en) 2007-09-28
EP0703228B1 (en) 2002-03-06
NZ294177A (en) 1998-10-28
KR970705983A (ko) 1997-11-03
ATE214058T1 (de) 2002-03-15
ES2173154T3 (es) 2002-10-16
CA2200449A1 (en) 1996-03-28
JPH10506392A (ja) 1998-06-23
HUT77919A (hu) 1998-10-28
AU697114B2 (en) 1998-09-24
PL319454A1 (en) 1997-08-04
TR199501135A2 (tr) 1996-06-21
TW399036B (en) 2000-07-21
US5484795A (en) 1996-01-16
BR9508967A (pt) 1997-12-30
DE69525699D1 (de) 2002-04-11
IL115335A (en) 2000-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ82297A3 (en) Naphthyl compounds, intermediates and processes for their preparation, and preparations containing thereof
RU2167849C2 (ru) Нафтилпроизводные или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
EP0759434A1 (en) Benzothiophene compounds
RU2167158C2 (ru) Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества
US5622974A (en) α-substituted-3-benzyl-benzofurans
MXPA98000800A (en) Compounds, intermediates of naftilo and dihidronaftilo, compositions and meto
JPH08268909A (ja) α−置換−１−ベンジルナフチル類
US5750708A (en) Pyridine compounds intermediates processes compositions and methods
US20040215018A1 (en) 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
JPH08283254A (ja) α−置換−３−ベンジル−ベンゾフラン類
JPH08269045A (ja) ３−ベンジル−ベンゾチオフェン類
WO1997004778A1 (en) Pyridine compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
IL128310A (en) Intermediates for naphthyl compounds and processes for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19950918