CZ81696A3 - Xanthine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Xanthine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ81696A3 CZ81696A3 CZ96816A CZ81696A CZ81696A3 CZ 81696 A3 CZ81696 A3 CZ 81696A3 CZ 96816 A CZ96816 A CZ 96816A CZ 81696 A CZ81696 A CZ 81696A CZ 81696 A3 CZ81696 A3 CZ 81696A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon
- carbon atoms
- formula
- group
- straight
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 18
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims description 16
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- -1 oxygen radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 6
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 5
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101100273639 Carassius auratus ccna1 gene Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- YWCSDTAKJJLSPO-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-7h-purine-2,6-dione Chemical class O=C1NC(=O)C=2NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 YWCSDTAKJJLSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLSGGWFTOLULFD-UHFFFAOYSA-N CCCN(C1(CC=O)C(N2)=O)C=NC1N(C)C2=O Chemical compound CCCN(C1(CC=O)C(N2)=O)C=NC1N(C)C2=O BLSGGWFTOLULFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HJPBXTSDJGSZRR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylhexan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCCCCl HJPBXTSDJGSZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRWAQGDVCHXGX-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC WDRWAQGDVCHXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000012760 immunocytochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,6-diamino-9h-xanthen-9-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229940099632 nicotrol Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000002630 speech therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Deriváty xanthinu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující (57) Anotace:
Řešení se týká nových derivátů xanthinu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobu jejich výroby, jejich použití k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po zranění lebky a mozku a odpovídajících farmaceutických prostředků.
CZ 816-96 A3
Deriváty xanthinu, způsob jejich výroby,—jx»jich-použit* a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů xanthinu, způsobu jejich výroby, jejich použití k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po zranění lebky a mozku a odpovídajících farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Řada oxoalkyl-xanthinů a hydroxyalkyl-xanthinů podporuje prokrvenx a může být tedy použita při poruchách prokrvení mozku (US 4 239 775 , PCT 86/00401 , US 3 737 433) . Tak je známo, že 1-(5-oxoethyl-3-methyl-7-n-propyl-xanthin je na základě své schopnosti rozšiřovat cévy vzhledem ke své nízké toxicitě vhodný k ošetření pacientů, kte^ří trpí poruchami arteriálního prokrvení. Jsou zde rovněž popsány postupy pro získání těchto sloučenin (US 4 289 776) .
V US patentovém spise č. 4 719 212 je popsáno použití 1-(5-oxoethyl-3-methyl-7-n-propyl-xanthinu k ošetření poruch paměti.
Poranění lebky a mozku hrají statisticky důležitou roli jako důvod smrti po úrazu nebo důvod trvalého poškození mozku. Asi 30 δ všech zraněných při dopravních nehodách utrpí poranění lebky a mozku, což vyžaduje bczpchybová léčení. Ve Spolkové Republice Německo se musí počítat ročně při každém druhu úrazu s cca. 150 000 poranění lebky a mozku a počat smrtelných případů se pohybuje kolem cca. 14 000 . V USA činí počet usmrcení, způsobených poraněním lebky a mozku,asi 34 000 ročně. Mnoho z přežívajících obětí po poranění lebky a mozku trpí neústě lou poruchou zdraví nebo stálými překážkami při výkonu, zaměstnání a potřebují trvalou péči. Důsledky pro sociální medicínu a národní hospodářství jsou nesmírné, zejména proto, že je množství postižených dopravní nehodou v relativně mladém věku.
Diagnosticky jsou otevřená a uzavřená poranění lebky a mozku různá. Mezi otevřená jsou chápána všechna zranění, při kterých je nozková kúra porušena a tímto poraněním je mozek vystaven styku s okolním prostředím.
Tento způsob poranění lebky a mezku nian^t^odmě^em tohoto vynálezu, ale předmětný vynález se týká mnohem častějších poranění lebky a mozku uzavřených.Zde nastávají soustředěné poruchy {například kontese nebo hematomy) a difuzní poškození mozkových tkaní. Tato poslední se rozšiřují od primární traumati>ované oblasti na jiné mozkové části a mohou být vždy podle lokalizace a vážnosti-uváděna jako poškození mozku přechodná nebo trvalá, ovlivňující senzorická, pohybové nebo duševní vlastnosti. Často nastupuje po poranění lebky a mozku ztráta vědomí, kterft, může přejít v komatozní stav. Primární poškození po zničení mozkové tkáně nejsou reoarabilní, avšak jsou jen v některých případech zodpovědná za smrtelný průběh. Hlavním důvodem pro trvalé následky nebo smrt je spíše vznik a rozsah sekundárního poškození mozku, která jsou potencionálně rever aibilní a terapeuticky ovlivnitelné. V SO 3 případů všech pacientů, kteří zemřeli na poranění lebky a mozku^ jsou zjistitelná sekundární láce (rozpad tkáně) .
Dosud nejsou známá žádná léčiva, která by poskytovala účinnou ochranu proti sekundárnímu poškození mozku. klinická pokuav s barbituráty a s antagonisty vápníku*, zůstaly bez úspěchu. Ošetřování pacientů s těžkým poškozením lebky a mozku se omezuje tedy v současná doba na běžný rozsah intensivní lékařské peče, jako je stabilizace srdeční činnosti, krevního oběhu a dýchání a současná kontrola nitromozkového tlaku pomocí diuretiky nebo osmoterapeutiky. Později se nasadí psychoterapeutické a logopedické rehabilitační postupy.
Vážnost a rozsah posttraumatických sekundárních poškození mozku závisí na rozsahu poškození primárního, jakož i na způsobu lékařská péče. Patogeneze poúrazových sekundárních poruch je kemolexní a vede mimo jiné konečně k silně zvýšenému nitrclebeěnímu tlaku (difuZní mozkový edám) a k nehroze poraněných funkčních nervových buněk (Pfenniger, Ξ., 1333, Das Scházel-Uirn-Trauma, v : H. Dergmann /HSG/Anaasthehesiologie und Intensivmsdicin d.
203, Soringer-Verlag, Perlin a Head Znjurv : Kope through research, 1334 , U.S. Dept. of Health and Human Services, Uational Institutes of Health Publication I*o. 24-2473).
Jako podstatný patologický faktor pro zánik tkání je diskutována v nové literatuře tvorba makrofágú, které uvolňují řadu látek pro tkáně toxických, především volné kyslíkové radikály, iíakrofágy jsou tvořeny během aktivace imunixačního systému. Vznikají nejen z krevních stimulovaných buněk,tvořících volná radikály, ale taká v mozku z aktivovaných buněk mikroglia, která vedla prcteoIvtických enzymu produkují ve zvláště vysokém množství volná radikály (oanati a kol. ; GLia, 19991) . Zde jasně muže vést zvýšená tvorba volných radikálů k poškození funkce buněk a nervově toxické působení makrofágů je ytě-ΛΌ· v závislosti na odumírání nervových buněk, což umožňuje diskusi o preparátech, která tlumí tvorbu volných radikálů v mozkových makrofágách, a které lze terapeuticky nasadit v neurologických klinikách. Aktivace buněk mikroglia a/nebo ' výskyt makrofágů byly pozorovány při mnoha neuropatologických příhodách při probíhajícím zániku mozková tkáně, stejně tak jako při průběhu ponádorového sekundárního poškození mozku.
Podstata vynálezu
Deriváty xanthinu obecného vzorce I překvapivě vykazují silnou inhibici tvorby volných radikálů, a sice jak v periferních (peritcneálních] makrofágách, tak také v kulturách aktivovaných buněk mikroglia.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty xanthinu obecného vzorce T
N) •N (I) r ve xterem značí pj a) oxoalkylovou skupinu sa 3 až 3 vlili kovými atomy, jejíž uhlíkový řetězce múza být přímý nebo rozvětvený ,
b) hyaroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovým, atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rovětvený a jejíž hydroxylové skupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkci , nebo
c) alkylovou skupinu s 1 jejíž· uhlíkový řetězec větvený , až S uhlíkovými atomy může být přímý nebo roz vodíkový atom a
a)
b)
c)
d) vodíkový atom , alkylovou skupinu s 1 až S uhlíkovými atomy jejíž uhlíkový řetězce může být přímý nebo roz větvený , alkylovou skupinu s 1 až jejíž uhlíkový řetězec maží ko v ýn a t omen, nebo ζ uhlíkovými atomy být přerušený kysl oxoalkylovou skupinu se 3 až 3 uhlíkovými atomy, jajíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený .
Výhodné jsou deriváty xanthinu obecného vzorΐ , ve kterém značí
a) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rot· větvený a jejíž hydroxylová skupina představuje prima; ní, sekundární nebo terciární alkoholovou funkci , vodí.kov·'· atom a
RJ a) vodíkový atom nebo
b) alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec je přerušen kyslíkovým atomem .
Deriváty xanthinu obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se
2 3
a) xanthiny, chráněné na R nebo na R a R , ne chají reagovat se sloučeninou obecného vzorce II nebo III ch3-c-a-x
OH
I
R4-C-A-X
I
R4 (ii) , (III)
Ί nebe s alkyihalcrtnidsn Ki ckých. pcdaínek , přič
S uhlí.’:
tu. atomy na oasnečí alkylovou skupinu atomy , uhlí kov mi :: atom halogenu, jako jo fluor, chlor, brom noto jod a £ w
R* značí vodíkový atom a/nebo methylovou skupinu , načež se ochranné skupiny odštěpí , nebo
b) se xanthiny, chráněné na R2 nebo na R2 a R3 , ne chaj í reagovat se sloučeninou vzorce 11 nebo IV (IV),
CH3-CnH2-0-CmH2-X
| ve kterém značí | |||
| n | celé číslo | 0 až | 4 , |
| m | celé číslo | 1 až | 5 , |
| za | podmínky, že | m a | n neznačí dohromady více než 5 |
a X má výše uvedený význam, nebo s alkylhalogenidem s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž X, A a R4 mají výše uvedený význam, načež se ochranné skupiny odštěpí, nebo
c) se xanthiny, chráněné na R2 , nechají reagovat se sloučeninou vzorce II nebo IV, nebo s alkylhalogenidem 4 s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž X, m, n, A a R majx výše uvedený význam, na odpovídající 3,7-substituovaný xanthin, potom se nechají reagovat se sloučeninou vzorce II nebo III nebo s alkylhalogenidem s až 6 uhlíkovým atomy, načež se ochranné skupiny odštěpí.
*3
Pcd pojriem xanthiny, chráněna , sa rčstní xanthiny, které v nesou ochranná skupin’// jako na P.“ nebo na 2 nešici P* na co je banoylo9 vá skupina, difenylmcthyiová skupin: lová skuoina. Ocštěoení ochranných nebo 4-netho?:ybenzykupin so orcvádí například postupem,popsaným v U3 4,333,145 .
Výchozí látky pro uvedené reakce jsou známé, nebo se dají lehce vyrobit pomocí metod, popsaných v lit? ratuře.
Předložený vynález se také týká léčiv, která sestávají z alespoň jednoho derivátu ranthinu obecného vzorce I a/nebo z alespoň jedné z jeho fyziologicky přijatelných solí, a která obsahují vedle farmaceuticky vhodných a fyziologicky přijatelných nosičůx zřeáovadla a/nebo jiné.účinnéa pomocné iátky.
Vynález se týká také způsobu výroby léčiv podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se alespoň jeden derivát xanthinu obecného vzorce I převede s farmaceuticky vhodnými a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě další vhodnou účinnou látkou, přísadou nebo pomocnou látkou na vhodnou aplikační formu.
Léčiva podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat orálně, topicky, rektálně, intravenezna nebo oooříoadě také oarenterálně.
Jako vhodné pevné nebo kapalné galenické aplikační formy je možno například uvést granuláty, prážky, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, štávy, suspenze, emulee, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i preparáty s protrahovaným účinkem. Při výrobě těchto preparátů se používají běžné pomocné prostředky, jako jsou nosiče, bubřidla, pojivá, povlaky, botnací prostředky, kluzné prostředky nebo maziva, chutové látky, sladidla nebo látky zprostředkující rozpouštění . Jako často používané pomocné látky je možno jmenovat například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, Iaktozu, rnannit a ostatní cukry, mastek, mléčnou bílkovinu, želatinu, celálcau a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako je sterilní voda a jednomocné nebo vícemocné alkoholy, například glycerol.
Výhodně se farmaceutické preparáty vyrábějí a aplikují v jednotkách dávky, přičemž každá jednotka obsahuje jako aktivní součást určitou dávku alespoň jednoho derivátu xanthinu obecného vzorce I a/nebo alespoň jedné z jeho fyziologicky neškodných solí. U pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až asi 330 mg , výhodně však asi 10 až 100 mg . ?ro aplikaci u pacientů (70 kg) , kteří utrpěli, poranění lebky a mozku, se provádí v počáteč ní fázi po poranění intravencaní aplikace v množství maximálně 1200 mg za den a v pozdější rehabilitační fázi se indikuje orální aplikace 3 krát 300 mg za den sloučeniny obecného vzorce I a/nebo soli.
její odpovídající
Podle okolností se však mohou podávat také vyšší nebo nižší dávky. Aplikace dávky se může provádět jak jednotlivou dávkou va formě jediná jednotky dávky, tak také větším množstvím menších jednotek dávky nebo vícenásobným codáváním rozdělené dávky v určitých intervalech.
Konečně je možno deriváty xanthinu obecného vserea I a/nebo jejich odpovídající soli při výrobě galenických aplikačních forem formulovat taká společně s jinými vhodnými, účinnými látkami, například s účinnými
- 11 látkami, které zachycují volná kyslíkové radikály, jako ja například 4H-pyrazclo-(3,4-d)pyrimidin-4-cn-1,5-dihydro noho s enzymem superoxiddismutasou.
Příklady orovedení vynálezu
Přikladl
Farmakologické zkoušky a výsledky
Aby bylo možno změřit intraoelulární generace volných kyslíkových radikálů v peritoneálních makrcfágách, jakož i v kulturách z aktivovaného mikroglia, byla použita cytometrická metoda (Rcthe, Oset, Válet, Eaturwissenschaften, 75, 354, 1333) . Speciálně byla zjišťována tvorba volných radikálů v jednotlivých živých buňkách tím, že intraoelulární oxidace byla měřena membránou proniká jícím a nefluoreskujícím dihydrorhodaninem 123 (DER ; Engena, OR, USA) a membránou nepronikajícím a intracelulárn-ě zajatým zeleně fluoreskujícím rhodaniném 123 .
DER byl rozpuštěn ve 43,3 nh základního rozT-dimethylformamidu (Di!?, Merck, Darmstadt, Metoda sa také hodí pro individuální a simultánní populací uvnitř heterogenních buněčných populací; dovoluje výběr kontaminovaných populací, osto byla pro jistotu zařazena v jiné pokusné řadě simulnně identifikace právě hodnocených buněčných typů během průtokového cytomatrickeho měření pomocí specifického imuno cytochenického barvení protilátek.
| DER byl | |
| toku v | E,E-dimethyl |
| 5 RE) . | Metoda sa t |
| «* %· z | %» «Ζ Z » Z |
| morenr | mora a·* ruznve. |
ί>ι» ι-;<
I hakrofágy z peritonea byly získány vymýváním peritonaa 12 týdnů starých samců bílých krys Uistar pomocí 10 ml K33-’Ianks (Serva Feinbiochemica, Heidelberg) Buňky byly sedimentovány při 200 g a teplota 20 °C po dobu 5 minut a resuspodcvány do H33-!’anks (4 ·; x 10 3 buněk/ml) . Všechny buňky byly po preparaci uschovány maximálně pc ka analýzy při teplete °C
Před počátkam maření byly všechny buňky obarveny (suspenze makrofágů /10 /Ul/ byla dále zředěna 1 ml K33-Hanks) po dobu 5 minut při teplotě 37 °C pomocí 1 /Ul 43,3 mZi roztoku DHR v dimethylformamidu. Bro testování efektu sloučeniny 1 byly experimentální skupiny s buňkami nasycenými DHR inkubovány po dobu 15, 25 , 35 , 45 a 50 minut s 10 ^uZI nabo 50 /Uíí slouča niny podlá vynálezu, a sice s nebo bez paralelně probíhající stimulace tvorby vclnvch radikálů vlivem Concavalinu (Sigma Chemie, Dsisenhcfen, conA, 100 yUZI/ml
Odpovídající kontrolní skupina neobsahovala· žádnou účinnou
Kultury mikroglia z mozku čerstvě narozených krys byly praparovány dle publikace Giulian £ Baker, J. ITeurosoience, 1305, 5:2153-2173 . ?o mechanické disociaci tkáno v Culbaccově modifikovaném mediu dle Bagla (Sigma Chemie, BZIBZí) , upraveném 20 g/1 hydrogenuhličitanu sodného a 20 3 fatálního telecího séra, inaktivovanéhc teplem, byly primární kultury ponechány po dobu 2 až 4 týdnů, 3 5 pCO? a teplotě 37 °C v kultivačních lahvičkách o objemu 75 crv . Buňky, které rostly na povrchu buněčné vrstvy, byly roztřepáním odstraněny, peletovánv a resuspendevány··' (3 x 105 buněk/ml) v Hepes-Hankově pufrovanem solná;.; rozto-ru (5 zul I-epcs, 0,15 II LTaCl, pii 7,35 ; Serva Peinbicehenica, Heidelberg, SPUT) . Pro testování efektu sloučeniny 1 nv s buňkami nasycenvni DUR byly experimentální skupiinkubcvánv s 50 sloučeniny podle vynálezu po 15 , 25 , 35 , 45 a. SO minutách, a sice společně nebo bac paralelně probíhající stimulace tvorby volných radikálů vlivem Concavalinu h (ccn.h,
109 /Ulí/ml) . Odpovídající kontrolní skupiny neobsahovaly žádnou účinnou látku.
Objem buněk a dvě fluorescenční látky byly současně v počtu asi 10.000 buněk ve vzorku měřeny pomocí přístroje FACScan-průtokcvý cytcmetr (Secton Dickinson, San Jose, Ch, USA) . Rhodanin 123 - zelená fluorescence ( 500 - 530 nlí) a propidiumjodid - červená fluorescence (590 - 700 nm) byly měřeny impulzem pomocí argon-laseru při vlnové dálce 433 nii . Průtokový cytcmetr byl kalibrován pomocí standardizovaná žlutozeleně f lucresce.ntu jící látky hicrosoheres o průměru
C4- Γ'.-λ-ί— ks* U · sSvwC.X· f ke>ÍAÍ» i ·
4,3 ,um (Polvsciences, z
Každá naměřená hodnota odpovídala jednotlivým měřením v jednom vzorku , obsahujícím asi 10.900 buněk. Aby se udržely okrajová experimentální podmínky pokud možno konstantní, bylo prováděno více pokusů za sebc-u tentýž den. V taková pokusná řadě byly měřeny průtokovým oytoskupiny a jejich kontroly k různému určenému časovému intervalu. Pravidelně byIv prováděny v experimentální skupině 3 až 4 ookusná řadv.
?.) Působení na makrofágy peritonea
Stimulace peritoneálních *.ia.':rcfágů Concanavalinen Λ vedla k signifikantnímu vzestupu produkce volných kyslíkových radikálů, měřeno jako procenta přírůstků solené fluorescence po oxidaci dihydrorhodaminem 123 •DHP na rhedamin 123 . když byly makrofágy z peritonea měřeny v přítomnosti 50 /Ui sloučeniny 1 , byl stimulační efekt con?. blokován (tabulka 1) . Pfekt sloučeniny 1 je při časové inkubaci přes 15 minut při všech měřeních signifikantní (p<0,05 při t-testu) . Naměřená procenta fluorescence οόη.Α- stimulovaných peritoneálních makrofágů byla v přítomnosti 50 /Uii sloučeniny 1 dokonce nižší, nes v moření kontrolních makrofágů nestimulovaných. Tlumicí efekt sloučeniny 1 na tvorbu volných radikálů je závislý na dávce, přičemž signifikantní efekt so také dosáhne pomocí sloučeniny 1 i v koncentraci 10 /Ulí .Přitom byla procenta inhibice 10 yUll sloučeniny 1 na makrofágy, stimulované ccnA, měřena při maximálním stupni aktivace οσηΛ . Činila v časovém intervalu 35 minut 21 %. a byla signifikantní t-testem (o <0,05) .
Ta bulka
ZZfokt 50 /Učí sloučen?.ny 1 na tvorba volných radikálů oři stimulaci makrořárú ccnA
| min | kontrola | ccnA | conA + slouč. 1 | £ inhibice |
| 15 | 4,5025 | 7,7775 | 9,0375 | - |
| (0,357) | (1,437) | (0,742) | ||
| 25 | 9,025 | 20,2 | 3,0357 | •u 50 |
| (2,553) | (7,333) | (5,159) | ||
| 35 | η π 0 η λ /· *J / > * j O | 40,47 | 25,5 | •u 37 |
| (2,545 | (0,337) | ( 1,37) | ||
| 45 | 40,015 | 43,253 | 31,755 | 32 |
| (4,54) | (3,12) | (1,59) |
Číselná hodnoty (střední hodnoty i S.O. v závorkách) udávají hodnoty fluorescence jako jednotky přístroji vlastní. Statisticky signifikantně různé cd kontroly p < 0,05 , p-test
Ρ.) Působení na buňky mikroglia
Při. kultivaci buněk mikroglia byla tvorba volných radikálů 'měřeno jako rhcdaminová fluorescence) znatelně vyšší (cca. 50 ?.š 100krát) , neš v makrofágáoh peritonea. Jak jiš bylo očesáno (Panati a kol., Glia, 1221) , nemůže být tato masivní tvorba volných radikálů v buňkách mikrcclia stimulací conA
v.xt jloučesvýšena. Inkubace buněk mikroglia s 50 ^uZí niny 1 vedla k významná inhibici tvorby volných radijil slcučenikálú. Po době inkubace 35 minut s 50 ny 1 dosáhl pokles buněčného rhodaminu 123 svého fluorescenčního maxima a obnášel asi jednu třetinu kontrolní hodnoty bez sloučeniny 1 (tabulka 2) .
Efekt sloučeniny 1 je při inkubačních dobách přes 15 minut při všech stanoveních signifikantní v t-testu při p 4-0,05 .
Tabulka 2 mu
1-, zu2í sloučeniny 1 buněk nikrcoli, /orbu volnech, radikálů
| min | kontrola | sloučenina 1 | S inhibice |
| 15 | 2120,4 | 2350,6 | |
| (12,5) | (132,3) | ||
| 25 | 2525,7 | 2121,3 | 19’’ |
| (227,45 | (21,45 | ||
| 35 | 1502,2 | 1173,4 | 27 |
| (125,1) | (27,3) | ||
| Λ 2? | 2022,5 | 1555,2 | 23 |
| (233,55 | (151,2) | ||
| < Λ uu | 1 *? 5 0 I - s ~ | 210,4 | .u 27 |
| (132,15 | (24,4) |
Číselné hodnoty (střední hodnoty Z s.D. v závorkách) udávají hodnoty fluorescence jaks jednotky přístroji v ní. Statisticky signifikantně rúsně cd kontroly η < O , 05 příklad 2
Výroba 7-ethoxymethyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-xanthinu (sloučenina 1)
| a) | 43,4 | g | (3,92 mol) 3-benz | |
| ka | rozpust | _t * | rozteku 3 g (3,2 | |
| I | ho | ve 233 | 1.1 J. | vody. ?o filtraci |
| ve | vakuu, | nok. | oJmkrát ze dešti1 uj |
a sodná súl se :a vysokého vakua vvsuší.
Vysušená súl se suspenduje v 533 ml dimathylformamidu, za míchání se smísí s 13,32 (0,2 mol) ethcxymethylchlcridu a po c'cbu 13 hodin se míchá př: teplotě 110 °C . Potom se reakční směs za horka zfiltruje, ve vakuu se odpaří, zbytek se rozpustí v 509 ml 2 11 hydroxidu sodného a pro odstranění 1,7-dialkyiovaného 3-benzylxanthinu, tvořícího se jako vedlejší produkt, se vytřepe chloroformem. Hodnota pil alkalického vodného roztoku se upraví za míchání pomocí 2 11 k^sslinv chlorovodíkové na 9 , vytvoře· ný krystalitu se odsaje, promyje se nejprve vodou zbavenou chloridů a potom methylalkoholem se vysuší ve vakuu.
a naxonec pleta tání : 135 - 133 °C (mol. hmotnost = 339,3} r v ?t ,p -15'*15'43
b) 15 g 7—ethoxymethyl-S-bcnzyl-xanthinu, získané ho podle odstavce a) se ve 303 ml dimethylformami du smísí se 7,5 g (3,354 mol) uhličitanu draselného a 3,2 g (3,354 mel) 1-chlor-3-hydroxy-5-methylhexanu (vyrobeného podle US 4,333,145) a tat ční směs se za míchání zahřívá na teplotu 113
Za horka se odsaje, zahustí se a zbytek se vyjme do chloroformu. Tento roztok se nejprve promyje 1 1’ hydroxidem sodnými a potom vodou, vysuší so pomocí síranu sodného, rozpouštědlo se za sníženého tlaku odde:
o rea.t20 tiluje a zbyta?, sa krystalitu jo z diisoprogyletkeru za přídavku ethylesteru kyseliny octová.
Výtěžek : 19,1 g (92,3 3 teorie) teplota tání : 95 - 97 ~G 77 r· * “77
2 Δ Λ
-j-Q' (rad. hmotnost = 414,5) .
4,14 g (0,31 mol) 7-etho:r“’etky 1-1 -(5-hydro::y-5-methylhe::yl) -3-benzyl-xanthinu, získaného pc odstavce b), se hydrcgenuje ve 130 ml ethylalkoholu, 73 ml vody, 5 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného za použití 1,5 g palladia (10¾) na aktivním uhlí při teplotě 50 °C a tlaku 0,35 líPa po dobu 193 hodin za protřepávání. ?o ochlazení se reakční směs mřevrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje, reakční roztok se zahustí a pevný zbytek lituje z ethylesteru kvselinv octové.
Výtěžek : 2,5 g (30,1 0 teorie)
CIJ3“T’O· (mol. hmotnost =324,4) .
? ř í k 1 a d 3
Výroba 1 -(3-hydroxy-5-methylhexyi)-xanthinu
a) 33,3g (3,15 mol) 3-benzylxanthinu a 3,5 g (0,15 mol) hydridu sodného se míchá v 530 ml dimoX·» thylformamidu při teplotě 45 C .vetem se přikape roztek 25,5 g bensylbromidu ve 45 ml dimethylformamidu a zahřívá se po dobu 5 hodin při teplotě v rozmezí 100 až ,110 G . Potom se produkt čistí stejně, ‘ako je popsáno v příkladě Ja) .
U.I.
13,9 g (0,35 mol) 3,7-dibenzyl::anthinu, zísmaněno v ccsuavca a) , a 13 g (3,053 mol) 1 -chlor-5-hydro::y-5-mothylho::a nu se zahřívá vo 333 ml dimethylformamidu po echu 3 hodin za míchání na teplotu 110 až 120 le se čistí, jak je uvedeno v příkladě J'a)
3,3 o uhličitanu draselného dác) 4,45 g (3,31 mol) 3,7-dibsnzyl-1-(5-hydrony-5-methylha:;yl) -manthinu, získaného podle odstavce h) , se nechá .rezucovat stejně, jaho je uvedeno v příkladě 3c) po dobu 153 hodin a odpovídajícím způcc· čistí.
Výtažek : 1,53 g (57,5 0 teorie) teplota tání : 233··- 239 °C tCÍhH.(mol. hmotnost = 255,3) i ř O *- -J
etečxa vckst
2, HálKova 2
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (6)
- Deriváty xanthinu obecného vzorce ve kterém značíR1 a) oxcallfy lovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený ,b) hydroxyalkyiovou·skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkcvv řetězec může být přímý nebo rcvětvený a jejíž hvdroxylová skupina představaje - primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkci , neboc) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atemy,
jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený , vodíkový atom a a) vodíkový atom , b) alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený , c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přerušený kysli kovým atomem, nebo d) cxcalkylevou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atcmy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený . Derivát xanthinu obecného vzorce Z pcdie - 2· nároku 1 , ve kterém značí hvdrcxyalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými β/βΑ^t jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxylové skupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou vcuikovv atom a al vodíkovv atom nebob) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atc.ay, jejíž uhlíkový řetězec je přerušen kyslíkovým atomem.
- 3 · ce v va)Způsob výroby derivátů nanthinu obecného vsorI podle nároků 1 a 2 .značujíoí so t í m , žo so . w . 9 2 3 xanthiny, chráněno na R“ nebo na R a R , nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce II nebo IIICH.-C-A-X (II) , neb2icOHIFV-C-A-XIR* (III) , o s alkylhalcgonidem o až 5 uhlíkovými atomy za bakých podmínek , přičemž značí alkylovou skupinu s 1 až β uhlíkovým: atomy , atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod a značí vodíkovv atom a/nebo methylovou sku25 pinu, načež se ochranné skupiny odštěpí, neboOb) se xanthiny, chráněné na R nebo na R chaj í reagovat se sloučeninou vzorce 11 nebo IVCH3-CnH2-O-CraH2-X3unn2 (IV), ve kterém značí n celé číslo 0 až 4 , m celé číslo 1 až 5 , za podmínky, že man neznačí dohromady více než 5 a X má výše uvedený význam, nebo s alkylhalogenidem s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž X, A a r4 maj í výše uvedený význam, načež se ochranné skupiny odštěpí, neboc) se xanthiny, chráněné na R , nechají reagovat se sloučeninou vzorce II nebo IV, nebo s alkylhalogenidem s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž X, m, n, A a R^ mají výše uvedený význam, na odpovídající 3,7-substituovaný xanthin, potom se nechají reagovat se sloučeninou vzorce II nebo III nebo s alkylhalogenidem s až 6 uhlíkovými atomy, načež se ochranné skupiny odštěpí.
- 4. Deriváty xanthinu obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 pro použití jako léčivo.
- 5. Deriváty xanthinu obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 pro použití jako léčivo pro aplikaci při onemocněních, která se mohou vyskytovat po poranění lebky a mozku.
- 6. Farmaceutický prostředek pro aplikaci při onemocněních, která se mohou vyskytovat po poranění lebky a mozku, vyznačující se tím, že jako účinnou látku » obsahuje derivát xanthinu obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122884 | 1991-07-11 | ||
| DE4217639 | 1992-05-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ282140B6 CZ282140B6 (cs) | 1997-05-14 |
| CZ81696A3 true CZ81696A3 (en) | 1997-05-14 |
Family
ID=25905369
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922160A CZ281480B6 (cs) | 1991-07-11 | 1992-07-10 | Použití derivátů xanthinu k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po poranění lebky a mozku |
| CZ96816A CZ81696A3 (en) | 1991-07-11 | 1992-07-10 | Xanthine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922160A CZ281480B6 (cs) | 1991-07-11 | 1992-07-10 | Použití derivátů xanthinu k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po poranění lebky a mozku |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5409935A (cs) |
| EP (1) | EP0528164B1 (cs) |
| JP (1) | JP3436547B2 (cs) |
| KR (1) | KR100237945B1 (cs) |
| AT (1) | ATE138573T1 (cs) |
| AU (1) | AU649851B2 (cs) |
| CA (1) | CA2073633C (cs) |
| CZ (2) | CZ281480B6 (cs) |
| DE (1) | DE59206403D1 (cs) |
| DK (1) | DK0528164T3 (cs) |
| ES (1) | ES2088519T3 (cs) |
| GR (1) | GR3020233T3 (cs) |
| HU (1) | HU217983B (cs) |
| IE (1) | IE74888B1 (cs) |
| IL (1) | IL102456A (cs) |
| MX (1) | MX9203323A (cs) |
| PH (1) | PH30341A (cs) |
| RU (1) | RU2126407C1 (cs) |
| SK (1) | SK280537B6 (cs) |
| TW (1) | TW210285B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0584347B1 (en) * | 1992-03-04 | 2003-01-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Enantiomeric hydroxylated xanthine compounds |
| US5580874A (en) * | 1992-03-04 | 1996-12-03 | Cell Therapeutics, Inc. | Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds |
| US5648357A (en) * | 1992-03-04 | 1997-07-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds |
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| EP0728003A1 (en) * | 1993-11-12 | 1996-08-28 | Cell Therapeutics, Inc. | Method for preventing tissue injury from hypoxia |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| MEP13308A (en) * | 2000-01-14 | 2010-10-10 | Bayer Schering Pharma Ag | 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation |
| US7115645B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-10-03 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use |
| US7329679B2 (en) | 2000-01-27 | 2008-02-12 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| PL374552A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-10-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Amide substituted xanthine derivatives with gluconeogenesis modulating activity |
| WO2005037286A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-04-28 | Vasopharm Biotech Gmbh | Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CH608236A5 (cs) * | 1974-01-22 | 1978-12-29 | Wuelfing J A Fa | |
| US4275064A (en) * | 1976-02-06 | 1981-06-23 | Interx Research Corporation | Transient pro-drug forms of xanthine derivatives and their use as topical anti-inflammatory agents |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| JPS6110715A (ja) * | 1984-06-26 | 1986-01-18 | Fanuc Ltd | 絶対位置検出方式 |
| JPH062675B2 (ja) * | 1985-04-05 | 1994-01-12 | ヘキストジヤパン株式会社 | 記憶障害治療剤 |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
| IT1229195B (it) * | 1989-03-10 | 1991-07-25 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche. |
| GB8929208D0 (en) * | 1989-12-27 | 1990-02-28 | Almirall Lab | New xanthine derivatives |
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203323A patent/MX9203323A/es unknown
- 1992-07-09 IL IL10245692A patent/IL102456A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-09 US US07/909,389 patent/US5409935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-09 HU HU9202273A patent/HU217983B/hu unknown
- 1992-07-09 PH PH44627A patent/PH30341A/en unknown
- 1992-07-10 AU AU19591/92A patent/AU649851B2/en not_active Expired
- 1992-07-10 KR KR1019920012268A patent/KR100237945B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 AT AT92111761T patent/ATE138573T1/de active
- 1992-07-10 EP EP92111761A patent/EP0528164B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 DK DK92111761.0T patent/DK0528164T3/da active
- 1992-07-10 RU RU94027686/04A patent/RU2126407C1/ru active
- 1992-07-10 DE DE59206403T patent/DE59206403D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 ES ES92111761T patent/ES2088519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 IE IE922259A patent/IE74888B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 JP JP18328592A patent/JP3436547B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 CZ CS922160A patent/CZ281480B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CZ CZ96816A patent/CZ81696A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CA CA002073633A patent/CA2073633C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 SK SK2160-92A patent/SK280537B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-25 TW TW081105886A patent/TW210285B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-13 GR GR960401607T patent/GR3020233T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3020233T3 (en) | 1996-09-30 |
| CA2073633C (en) | 2003-09-23 |
| RU2126407C1 (ru) | 1999-02-20 |
| IL102456A0 (en) | 1993-01-14 |
| SK280537B6 (sk) | 2000-03-13 |
| HU217983B (hu) | 2000-05-28 |
| ES2088519T3 (es) | 1996-08-16 |
| ATE138573T1 (de) | 1996-06-15 |
| IE74888B1 (en) | 1997-08-13 |
| IL102456A (en) | 1996-10-16 |
| CA2073633A1 (en) | 1993-01-12 |
| IE922259A1 (en) | 1993-01-13 |
| CZ281480B6 (cs) | 1996-10-16 |
| RU94027686A (ru) | 1996-05-27 |
| CZ216092A3 (en) | 1993-01-13 |
| EP0528164B1 (de) | 1996-05-29 |
| DE59206403D1 (de) | 1996-07-04 |
| JPH05186350A (ja) | 1993-07-27 |
| JP3436547B2 (ja) | 2003-08-11 |
| EP0528164A2 (de) | 1993-02-24 |
| CZ282140B6 (cs) | 1997-05-14 |
| PH30341A (en) | 1997-04-02 |
| HU9202273D0 (en) | 1992-10-28 |
| SK216092A3 (en) | 1995-09-13 |
| US5409935A (en) | 1995-04-25 |
| MX9203323A (es) | 1994-07-29 |
| KR930001911A (ko) | 1993-02-22 |
| AU1959192A (en) | 1993-01-14 |
| AU649851B2 (en) | 1994-06-02 |
| EP0528164A3 (cs) | 1994-03-02 |
| HUT61763A (en) | 1993-03-01 |
| TW210285B (cs) | 1993-08-01 |
| KR100237945B1 (ko) | 2000-02-01 |
| DK0528164T3 (da) | 1996-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6306889B1 (en) | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage | |
| CZ81696A3 (en) | Xanthine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| EP2716302B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome | |
| RU2468015C2 (ru) | Полиморфные формы деферасирокса (icl670a) | |
| CA3151863C (en) | Compound as potassium channel regulator and preparation and use thereof | |
| CN113698345B (zh) | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 | |
| EP0029663B1 (en) | N-aryl-n'-imidazol-2-ylureas, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04264030A (ja) | 抗喘息剤 | |
| JPH03503162A (ja) | 化学療法における毒性特性の改良 | |
| NZ197966A (en) | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(1,2-a)quinazolin-2-ones | |
| EP0865790A2 (en) | Use of triazolopyridazine derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of atopic dermatitis | |
| US4188398A (en) | Method for treating epilepsy | |
| EP1927591A1 (en) | Polymorphic Forms of Deferasirox (ICL670) | |
| FI66354C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2,6-disubstituerad-fenyl)-n'-(2-imidazolidinyliden)-uread ervat | |
| MX2007015572A (es) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-(2-6diclorofenil)amino]-1,3-tia zol-4(5h)-ona. | |
| JPH11130672A (ja) | 脂質過酸化抑制剤 | |
| HK40058596B (en) | Compounds as potassium channel regulators and preparation and use thereof | |
| HK40058596A (zh) | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 | |
| US4619927A (en) | Novel nitropyrazinyl- and nitropyridinyl- substituted piperazin-3-one and hexahydro-1H-1,4-diazepin-5-one compounds useful as adjuncts to radiation therapy | |
| JPH0656833A (ja) | 血液循環の中断による神経損傷を治療するためのキサンチン誘導体の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120710 |