RU2126407C1 - Производные ксантина - Google Patents
Производные ксантина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2126407C1 RU2126407C1 RU94027686/04A RU94027686A RU2126407C1 RU 2126407 C1 RU2126407 C1 RU 2126407C1 RU 94027686/04 A RU94027686/04 A RU 94027686/04A RU 94027686 A RU94027686 A RU 94027686A RU 2126407 C1 RU2126407 C1 RU 2126407C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- cells
- xanthine
- formula
- effect
- Prior art date
Links
- 0 *C(c1c(C(N2*)=O)[n](*)cc1)C2=O Chemical compound *C(c1c(C(N2*)=O)[n](*)cc1)C2=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Производные ксантина формулы
где R1 гидроксиалкил (C1-C8), углеродная цепь которого может быть неразветвленной или разветвленной; R2 водород; R3 этоксиалкил (C1-C4) или их физиологически переносимые соли; обладают способностью ингибировать образование свободных радикалов. 2 табл.
где R1 гидроксиалкил (C1-C8), углеродная цепь которого может быть неразветвленной или разветвленной; R2 водород; R3 этоксиалкил (C1-C4) или их физиологически переносимые соли; обладают способностью ингибировать образование свободных радикалов. 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным ксантина формулы I
и их физиологически переносимым солям,
где R1 - гидроксиалкил с 1 - 8 атомами углерода, углеродная цепь которого может быть неразветвленной или разветвленной и гидроксильная группа которого представляет функцию первичного, вторичного или третичного спирта;
R2 - водород;
R3 - этоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода, углеродная цепь которого может быть неразветвленной или разветвленной.
и их физиологически переносимым солям,
где R1 - гидроксиалкил с 1 - 8 атомами углерода, углеродная цепь которого может быть неразветвленной или разветвленной и гидроксильная группа которого представляет функцию первичного, вторичного или третичного спирта;
R2 - водород;
R3 - этоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода, углеродная цепь которого может быть неразветвленной или разветвленной.
Эти соединения обладают ценными свойствами и применяются для изготовления лекарственных препаратов для лечения закрытых черепно-мозговых травм.
Производные ксантина формулы I ингибируют образование свободных радикалов.
Пригодными филологическими солями производных ксантина формулы I являются соли щелочных, щелочноземельных металлов и соли аммония.
Соединения согласно изобретению получают тем, что
а) защищенные по R2 или по R2 и R3 ксантины в щелочных условиях подвергают реакции с соединением формулы II
или формулы III
или с алкилгалогенидом с максимально 6 C-атомами,
где A представляет собой алкилгруппу с 1-6 атомами углерода;
X - такой галоген, как фтор, хлор, бром или иод;
R4 - водород и/или метил,
и непосредственно после этого защитные группы отщепляют;
б) ксантины, защищенные по R2, подвергают реакции с соединением формулы II или формулы III или с алкилгалогенидом с максимально 6 C-атомами, с превращением в 3,7-замещенный ксантин, непосредственно после этого подвергают реакции с соединением формулы II или формулы III или с алкилгалогенидом с максимально 6 C-атомами и после этого защитные группы отщепляют.
а) защищенные по R2 или по R2 и R3 ксантины в щелочных условиях подвергают реакции с соединением формулы II
или формулы III
или с алкилгалогенидом с максимально 6 C-атомами,
где A представляет собой алкилгруппу с 1-6 атомами углерода;
X - такой галоген, как фтор, хлор, бром или иод;
R4 - водород и/или метил,
и непосредственно после этого защитные группы отщепляют;
б) ксантины, защищенные по R2, подвергают реакции с соединением формулы II или формулы III или с алкилгалогенидом с максимально 6 C-атомами, с превращением в 3,7-замещенный ксантин, непосредственно после этого подвергают реакции с соединением формулы II или формулы III или с алкилгалогенидом с максимально 6 C-атомами и после этого защитные группы отщепляют.
Исходные вещества, участвующие в реакциях, известны или могут быть легко приготовлены известными из литературы методами.
Соединения формулы I могут использоваться для получения фармацевтических компзицийв, которые состоят из по крайней мере одного производного ксантина формулы I и/или по крайней мере одной из его физиологически совместимых солей, а кроме того, содержат фармацевтически пригодны и физиологически совместимые наполнители (носители), разбавители и/или другие активные и вспомогательные компоненты (добавки).
Пример 1. Получение 7-Этоксиметил-1-(5-гидрокси-5-метилгексил) ксантина.
а) 48,4 г (0,02 моль) 3-бензилксантина растворяют в растворе 8 г (0,2 моль) гидроксида натрия в 200 мл воды. После фильтрования остаток упаривают в вакууме, несколько раз дистиллируют с метанолом и высушивают натриевую соль в высоком вакууме.
Высушенная соль суспендируется в 0,6 л диметилформамида (ДМФ), при перемешивании смешивается с 18,92 г (0,2 моль) этоксиметилхлорида и перемешивается 18 ч при 110oC. После этого горячая смесь фильтруется, упаривается в вакууме, остаток растворяется в 500 мл 2 н. едкого натра и для удаления образующегося в качестве побочного продукта 1,7-диалкилированного 3-бензилксантина встряхивается с хлороформом. Щелочной водный раствор с помощью 2 н. соляной кислоты при перемешивании доводят до pH 9, образующиеся кристаллы отсасывают на humre, промывают сначала свободной от хлора водой и затем метанолом и высушивают в вакууме. Температура плавления: 136 - 138oC.
C15H16N4O4 (молекулярный вес = 300,3)
б) 15 г полученного в пункте а) 7-Этоксиметил-3-бензил-ксантина в 300 мл ДМФ смешивается с 7,5 г (0,064 моль) карбоната калия и 8,2 г (0,054 моль) 1-хлор-5-гидрокси-5-метилгексана (изготовленного, как это описано в US 4833146) и при перемешивании в течение 5 ч прогреваются при 110oC. Горячую смеси отсасывают, упаривают и остаток вносят в хлороформ, промывают сначала 1 н. едким натром и затем водой, высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под пониженным давлением растворитель и перекристаллизовывают остаток из диизопропилового эфира при добавлении этилацетата.
б) 15 г полученного в пункте а) 7-Этоксиметил-3-бензил-ксантина в 300 мл ДМФ смешивается с 7,5 г (0,064 моль) карбоната калия и 8,2 г (0,054 моль) 1-хлор-5-гидрокси-5-метилгексана (изготовленного, как это описано в US 4833146) и при перемешивании в течение 5 ч прогреваются при 110oC. Горячую смеси отсасывают, упаривают и остаток вносят в хлороформ, промывают сначала 1 н. едким натром и затем водой, высушивают над сульфатом натрия, отгоняют под пониженным давлением растворитель и перекристаллизовывают остаток из диизопропилового эфира при добавлении этилацетата.
Выход: 19,1 г (92,3% от теории)
Температура плавления: 96 - 97oC
C22H30N4O4 (молекулярный вес = 414,5).
Температура плавления: 96 - 97oC
C22H30N4O4 (молекулярный вес = 414,5).
с) 4,14 г (0,01 моль) полученного в пункте Б) 7-Этоксиметил-1-(5-гидрокси-5-метилгексил)-3-бензил-ксантина при 60oC и давления 3,5 бар, в течение 198 часов, при перемешивании гидрируются в 100 мл этанола, 75 мл воды, 5 мл концентрированного N H4OH-раствора над 1,5 г палладия (10%) на активированном угле. После охлаждения заполняют азот, отфильтровывают катализатор, упаривают и перекристаллизовывают твердый остаток из этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 2,6 (80,1% от теории)
C15H24N4O4 (молекулярный вес = 324,4)
Пример 2. Получение 1-(5-гидрокси-5-метилгексил)ксантина.
C15H24N4O4 (молекулярный вес = 324,4)
Пример 2. Получение 1-(5-гидрокси-5-метилгексил)ксантина.
а) 36,3 г (0,15 моль) 3-бензилксантина, 3,6 г (0,15 моль) NaH перемешиваются при 45oC в 500 мл ДМФ. Затем по каплям добавляются 25,6 г бензилбромида, растворенные в 45 мл ДМФ, и смесь нагревается 5 часов при 100 - 110oC. После этого продукт очищается, как это описано в примере 1a).
б) 19,9 г (0,06 моль) полученного в а) 3,7-дибензилксантина, 8,3 г карбоната калия и 10 г (0,065 моль) 1-хлор-5-гидрокси-5-метиленгексана в 350 мл ДМФ прогреваются 8 ч при перемешивании при температуре 110 - 120oC, и далее продукт очищается, как это описано в 1б).
с) 4,46 (0,01 моль) полученного в б) 3,7-дибензил-1-(5-гидрокси-5-метилгексил)ксантина в течение 163 ч подвергаются реакции, как это описано в примере 1с), и, согласно этому примеру, далее полученный продукт очищается.
Выход: 1,53 г (57,5% от теории).
Температура плавления: 238 - 239oC.
C12H18N4O3 (молекулярный вес = 266,3).
Биологическая активность производных ксантина формулы III подтверждена ниже приведенными данными.
Пример 3. Фармацевтические испытания и результаты.
Для измерения внутриклеточного образования свободных кислородных радикалов в перитонеальных макрофагах, а также в культурах активированной микроглии был выбран проточный цитометрический метод (Rorhe, Oser, Voilet, Naturwissenchoiffen 75, 354, 1988). Специально определяли образование свободных радикалов в отдельных витальных клетках, при этом измерялось внутриклеточное окисление мембранопроницаемого и не флуоресцирующего дигидрородамина 123 (DHR; Eugene, OR, США) в мембранонепроницаемый и внутриклеточно "захваченный", зеленый флуоресцирующий родамин 123.
Дигидрородамин растворялся в 43,3 мМ исходного раствора в N,N- диметилформамиде (ДМФ; Мерк, Дармштадт, ФРГ). Метод пригоден также для индивидуального и одновременного измерения различных подпопуляций внутри одной гетерогенной клеточной популяции; он позволяет поэтому исключение загрязненных популяций. Исходя их этого в другой серии опытов гарантированно идентифицировали, подлежащие измерению типы клеток посредством специфического иммуноцитохимического окрашивания антител непосредственно во время поточного цитометрического измерения. Перитонеальные макрофаги получались посредством перитонеального промывания с 10 мл HBS - Hаnks (Серва Файнбиохемика, Гейдельберг/Serva Feinbiochemica, Heidelberg) мужских особей Вистар-крыс в возрасте 12 недель. Клетки седиментировались при 20 г в 20oC в течение 5 мин и ресуспендировались в HBS - Hanks (4 х 106 клеток/мл). Все клетки после приготовления хранились до цитометрического анализа при 4oC в течение максимально 2 часов.
Перед началом измерения все клетки (суспензия макрофагов (10 мкл) еще разбавлялась 1 мл HBS - Hanks) 5 минут при 37oC, окрашивались с 1 мкл 43,4 мМ раствора дигидрородамина 123 (DHR) в диметилформамиде. Для того чтобы испытать влияние соединения 1, в экспериментальных группах DHR - загруженные клетки инкубировались с 10 мкМ или 50 мкМ предлагаемого по изобретению соединения в течение 15, 25, 35, 45 и 60 мин, а именно с или без параллельно протекающего стимулирования образования свободных радикалов посредством конканавалина A (Сигма Хеми, Дайзенхофен, сопА, 100 мкМ/мл). К соответствующим контрольным группам активное вещество не добавлялось.
Микроглиальные культуры препарировались из головного мозга новорожденных крыс (Ginlian & Baker, F.Neuroscience, 1986, 6:2163-2178). После механической диссоциации ткани в модифицированной среде Далбекко-Иглса (Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium) (Сигма Хеми/Sigma Chemie, ДМЕМ), дополненные 2 г/л NaHCO3 и 20% жаро-инактивированной эмбриональной сывороткой телят, первичные культуры в течение 2 - 4 недель выдерживались в 75 см3-сосудах при 3% pCO2 и 37oC. Клетки, которые вырастали на поверхности непрерывного слоя клеток, удалялись при помощи встряхивания, гранулировались и ресуспендировались (3 х 106 клеток/мл) в Hepes Hanks-буферный солевой раствор (5 мМ Hepes, 0,15 M NaCl, pH 7,35; Серва Фейнбиохемика, Гейдельберг, ФРГ). Для того чтобы испытать влияние соединения 1, в экспериментальных группах DHR -загруженные клетки инкубировались с 50 мкМ предлагаемого по изобретению соединения в течение 15, 25, 35, 45 и 60 минут, а именно с или без параллельно протекающего стимулирования образования свободных радикалов посредством конканавалина A (сопА, 100 мкМ/мл). К соответствующим контрольным группам активное вещество не добавлялось.
Клеточный объем и две флуоресценции измерялись одновременно в почти 10000 клетках на "образец" с помощью FACScan - проточного цитометра (Бектон Дикинсон, Сан Хосе, США/Becton Dickinson, San Jose, USA). Флюоресценция родамина 123-зеленого (500 - 530 нм) и флюоресценция пропидий иодида-красного (590 - 700 нм) измерялись при возбуждении при помощи аргонового лазера с длиной волны 488 нм. Цитометр калибровался с помощью стандартизованных желто-зелено-флюоресцирующих "микросфер" диаметром 4,3 мкм (Полисайенс, ФРГ/Polyscience, St. Goar, F.R.G.)
Каждое измеренное значение основывается на измерениях отдельных клеток, содержащих в одном "образце" (около 10000). Для того чтобы поддерживать экспериментальные граничные условия возможно постоянными, проводилось несколько экспериментов друг за другом в один день. В одной такой серии опытов цитометрически измерялись 4 различных "образца" одной экспериментальной группы и их контроль в различные, определенные моменты времени. Как правило, выполнялись 3 - 4 серии опытов на одну экспериментальную группу.
Каждое измеренное значение основывается на измерениях отдельных клеток, содержащих в одном "образце" (около 10000). Для того чтобы поддерживать экспериментальные граничные условия возможно постоянными, проводилось несколько экспериментов друг за другом в один день. В одной такой серии опытов цитометрически измерялись 4 различных "образца" одной экспериментальной группы и их контроль в различные, определенные моменты времени. Как правило, выполнялись 3 - 4 серии опытов на одну экспериментальную группу.
A) Действие на перитонеальные макрофаги.
Стимуляция перитонеальных макрофогов посредством конканавалина A (сопА, 100 мкг/мл) ведет к значительному росту образования свободных кислородных радикалов, измеренному как % увеличения зеленой флюоресценции после окисления дигидрородамина 123 (DHR) в родамин 123. Когда измерялись перитонеальные макрофаги в присутствии 50 мкМ соединения 1, стимуляторный эффект сопА был блокирован (таблица 1). Влияние соединения 1 при времени инкубации свыше 15 минут значительно во всех измерениях (p<0,05 в t-тесте). Измеренная % флюоресценция сопА-стимулированных перитонеальных макрофагов в присутствии 50 мкМ соединения I была даже меньше, чем в контрольных измерениях нестимулированных макрофагов. Супрессивный эффект (подавляющее действие) соединения I на образование свободных радикалов зависел от дозы, наиболее значительный эффект достигался при концентрации соединения 1 10 мкМ. При этом измерялось % торможения (подавления) 10 мкМ соединения I на сопА-стимулированные макрофаги при максимальной сопА-активирующей способности. Он составлял в момент времени 35 мин; 21% и был значительным (p<0,05 в t-тесте).
Таблица 1 описывает эффект 50 мкМ соединения I на образование свободных радикалов посредством сопА-стимулированных макрофагов.
Численные значения в таблице (средние значения ± приведенное в скобках) дают значения флюоресценции в собственных единицах прибора.
Данные, приведенные в примечании, статистически значительно отличаются от контроля p<0,05, t-тест.
B) Действие на микроглиальные клетки
В культивированных микроглиальных клетках образование свободных радикалов (измеренное как флюоресценция родамина) было существенно выше (приблизительно в 50 - 100 раз), чем в перитонеальных макрофагах. Как описывалось ранее (Банати с сотрудниками/Banati et al, Glia, 1991), это обширное образование свободных радикалов в микроглиальных клетках не может быть еще увеличено посредством стимулирования конканавалином A. Инкубирование микроглиальных клеток с 50 мкМ соединения I ведет к ярко выраженному торможению образования свободных радикалов. После инкубирования в течение 35 мин в 50 мкМ соединения I подавление клеточной родамин 123-флуоресценции достигает своего максимума и составляет приблизительно треть от контрольного значения без соединения I (таблица 2). Влияние соединения 1 при времени инкубации свыше 15 минут значительно во всех измерениях (p<0,05 в t-тесте).
В культивированных микроглиальных клетках образование свободных радикалов (измеренное как флюоресценция родамина) было существенно выше (приблизительно в 50 - 100 раз), чем в перитонеальных макрофагах. Как описывалось ранее (Банати с сотрудниками/Banati et al, Glia, 1991), это обширное образование свободных радикалов в микроглиальных клетках не может быть еще увеличено посредством стимулирования конканавалином A. Инкубирование микроглиальных клеток с 50 мкМ соединения I ведет к ярко выраженному торможению образования свободных радикалов. После инкубирования в течение 35 мин в 50 мкМ соединения I подавление клеточной родамин 123-флуоресценции достигает своего максимума и составляет приблизительно треть от контрольного значения без соединения I (таблица 2). Влияние соединения 1 при времени инкубации свыше 15 минут значительно во всех измерениях (p<0,05 в t-тесте).
Таблица 2 описывает эффект 50 мкМ соединения I на образование свободных радикалов в культивированных микроглиальных клетках
Численные значения (средние значения ± приведенные в скобках) дают значения флюоресценции в собственных единицах прибора.
Численные значения (средние значения ± приведенные в скобках) дают значения флюоресценции в собственных единицах прибора.
Сведения, приведенные в примечании, статистически значительно отличаются от контроля P<0,05, t-тест.
Claims (1)
- Производные ксантина формулы
где R1 - гидроксиалкил с 1 - 8 атомами углерода, углеродная цепь которого может быть неразветвленной или разветвленной;
R2 - водород;
R3 - этоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода,
или их физиологически переносимые соли.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122884 | 1991-07-11 | ||
| DEP4122884.7 | 1991-07-11 | ||
| DE4217639 | 1992-05-28 | ||
| DEP4217639.5 | 1992-05-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94027686A RU94027686A (ru) | 1996-05-27 |
| RU2126407C1 true RU2126407C1 (ru) | 1999-02-20 |
Family
ID=25905369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94027686/04A RU2126407C1 (ru) | 1991-07-11 | 1992-07-10 | Производные ксантина |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5409935A (ru) |
| EP (1) | EP0528164B1 (ru) |
| JP (1) | JP3436547B2 (ru) |
| KR (1) | KR100237945B1 (ru) |
| AT (1) | ATE138573T1 (ru) |
| AU (1) | AU649851B2 (ru) |
| CA (1) | CA2073633C (ru) |
| CZ (2) | CZ281480B6 (ru) |
| DE (1) | DE59206403D1 (ru) |
| DK (1) | DK0528164T3 (ru) |
| ES (1) | ES2088519T3 (ru) |
| GR (1) | GR3020233T3 (ru) |
| HU (1) | HU217983B (ru) |
| IE (1) | IE74888B1 (ru) |
| IL (1) | IL102456A (ru) |
| MX (1) | MX9203323A (ru) |
| PH (1) | PH30341A (ru) |
| RU (1) | RU2126407C1 (ru) |
| SK (1) | SK280537B6 (ru) |
| TW (1) | TW210285B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5648357A (en) * | 1992-03-04 | 1997-07-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds |
| DE69332634T2 (de) * | 1992-03-04 | 2003-05-08 | Cell Therapeutics Inc | Enantiomere hydroxylierte xanthinverbindungen |
| US5580874A (en) * | 1992-03-04 | 1996-12-03 | Cell Therapeutics, Inc. | Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds |
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| AU1090795A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-29 | Cell Therapeutics, Inc. | Method for preventing tissue injury from hypoxia |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| PT1246808E (pt) * | 2000-01-14 | 2011-11-30 | Bayer Schering Pharma Ag | 1,2¿diarilbenzimidazol para o tratamento de doenças associadas a uma activação das micróglias |
| US7115645B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-10-03 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use |
| US7329679B2 (en) | 2000-01-27 | 2008-02-12 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| WO2005037286A1 (en) | 2003-03-25 | 2005-04-28 | Vasopharm Biotech Gmbh | Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CH608236A5 (ru) * | 1974-01-22 | 1978-12-29 | Wuelfing J A Fa | |
| US4275064A (en) * | 1976-02-06 | 1981-06-23 | Interx Research Corporation | Transient pro-drug forms of xanthine derivatives and their use as topical anti-inflammatory agents |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| JPS6110715A (ja) * | 1984-06-26 | 1986-01-18 | Fanuc Ltd | 絶対位置検出方式 |
| JPH062675B2 (ja) * | 1985-04-05 | 1994-01-12 | ヘキストジヤパン株式会社 | 記憶障害治療剤 |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203323A patent/MX9203323A/es unknown
- 1992-07-09 HU HU9202273A patent/HU217983B/hu unknown
- 1992-07-09 US US07/909,389 patent/US5409935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-09 IL IL10245692A patent/IL102456A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-09 PH PH44627A patent/PH30341A/en unknown
- 1992-07-10 RU RU94027686/04A patent/RU2126407C1/ru active
- 1992-07-10 DK DK92111761.0T patent/DK0528164T3/da active
- 1992-07-10 CZ CS922160A patent/CZ281480B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CA CA002073633A patent/CA2073633C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 ES ES92111761T patent/ES2088519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 JP JP18328592A patent/JP3436547B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 AT AT92111761T patent/ATE138573T1/de active
- 1992-07-10 EP EP92111761A patent/EP0528164B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 DE DE59206403T patent/DE59206403D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 IE IE922259A patent/IE74888B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 KR KR1019920012268A patent/KR100237945B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 AU AU19591/92A patent/AU649851B2/en not_active Expired
- 1992-07-10 SK SK2160-92A patent/SK280537B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CZ CZ96816A patent/CZ81696A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-25 TW TW081105886A patent/TW210285B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-13 GR GR960401607T patent/GR3020233T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0528164T3 (da) | 1996-09-30 |
| IL102456A0 (en) | 1993-01-14 |
| EP0528164A2 (de) | 1993-02-24 |
| US5409935A (en) | 1995-04-25 |
| EP0528164A3 (ru) | 1994-03-02 |
| IE74888B1 (en) | 1997-08-13 |
| DE59206403D1 (de) | 1996-07-04 |
| MX9203323A (es) | 1994-07-29 |
| IE922259A1 (en) | 1993-01-13 |
| CZ282140B6 (cs) | 1997-05-14 |
| HU217983B (hu) | 2000-05-28 |
| CZ216092A3 (en) | 1993-01-13 |
| CA2073633C (en) | 2003-09-23 |
| RU94027686A (ru) | 1996-05-27 |
| AU649851B2 (en) | 1994-06-02 |
| HU9202273D0 (en) | 1992-10-28 |
| KR100237945B1 (ko) | 2000-02-01 |
| IL102456A (en) | 1996-10-16 |
| EP0528164B1 (de) | 1996-05-29 |
| PH30341A (en) | 1997-04-02 |
| JP3436547B2 (ja) | 2003-08-11 |
| CA2073633A1 (en) | 1993-01-12 |
| ES2088519T3 (es) | 1996-08-16 |
| SK216092A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ281480B6 (cs) | 1996-10-16 |
| CZ81696A3 (en) | 1997-05-14 |
| SK280537B6 (sk) | 2000-03-13 |
| GR3020233T3 (en) | 1996-09-30 |
| AU1959192A (en) | 1993-01-14 |
| HUT61763A (en) | 1993-03-01 |
| TW210285B (ru) | 1993-08-01 |
| ATE138573T1 (de) | 1996-06-15 |
| JPH05186350A (ja) | 1993-07-27 |
| KR930001911A (ko) | 1993-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2126407C1 (ru) | Производные ксантина | |
| DE60007329T2 (de) | N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren | |
| TW577880B (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
| DE69832715T2 (de) | Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate | |
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH06293764A (ja) | グアニン誘導体及びその製造方法及びそれを含有する製薬組成物 | |
| CA2094270C (en) | Xanthine derivatives | |
| CA1276635C (en) | 9-(2-(hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)guanines | |
| IL28189A (en) | Biologically active 1-amidino-3-(substituted phenyl) ureas | |
| JPH0780882B2 (ja) | ６‐チオキサンチン誘導体 | |
| US4849563A (en) | Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity | |
| EP3978494A1 (en) | Methyl- and trifluoromethyl-containing disubstituted sulfonamide selective bcl-2 inhibitor | |
| FR2492383A1 (fr) | Halogenures d'ammonium spiro-quaternaire, leur procede de prepatation et leur utilisation dans un procede de production de n-(2-pyrimidinyl) piperazinyl-alkylazospiro-alcanediones | |
| IE910853A1 (en) | 2,4-pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1288098C (en) | 4-(guanin-9-yl)butanals and their 3-oxa, 3-thia and 2-ene derivatives having antiviral and antitumor activity | |
| US4503045A (en) | 2'-Deoxy-3',5'-di-O-alkylcarbonyl-5-fluorouridine derivatives, a process for the preparation of the derivatives and anti-tumor agents containing the derivatives | |
| CN109369623B (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| JPS6222771A (ja) | ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用 | |
| RU2106353C1 (ru) | Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2 | |
| US4962114A (en) | 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity | |
| EP0074411A1 (en) | Ascorbic acid derivatives | |
| DE1795151B2 (de) | 7- eckige Klammer auf D-alpha-Amino-(3-actamidophenylacetamido) eckige Klammer zu -cephalosporansäure | |
| JPH0560478B2 (ru) | ||
| EP0226753A2 (en) | Alpha-tocopherol (halo) uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same | |
| RU2648998C1 (ru) | Способ получения монозамещенных производных урацила |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |