CZ281480B6 - Použití derivátů xanthinu k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po poranění lebky a mozku - Google Patents
Použití derivátů xanthinu k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po poranění lebky a mozku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281480B6 CZ281480B6 CS922160A CS216092A CZ281480B6 CZ 281480 B6 CZ281480 B6 CZ 281480B6 CS 922160 A CS922160 A CS 922160A CS 216092 A CS216092 A CS 216092A CZ 281480 B6 CZ281480 B6 CZ 281480B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- branched
- carbon chain
- oxoalkyl
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 230000006378 damage Effects 0.000 title description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 38
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 21
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims description 18
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- -1 oxygen radicals Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 6
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 5
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 3
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CC(C)=O)C=N2 HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CZGOECYPTLSLNI-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCBr CZGOECYPTLSLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCJUWDSUNDGMR-UHFFFAOYSA-N 8-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7H-purine-2,6-dione Chemical compound C(C)OCC1=NC=2N(C(N(C(C2N1)=O)CCCCC(C)(C)O)=O)C MVCJUWDSUNDGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N albifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000012760 immunocytochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,6-diamino-9h-xanthen-9-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N pentifylline Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-BJUDXGSMSA-N sodium-22 Chemical compound [22Na] KEAYESYHFKHZAL-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 238000002630 speech therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití derivátů xanthinu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž R.sup.1 .n.značí oxoalkylovou, hydroxyalkylovou nebo alkylovou skupinu, R.sup.2 .n.vodíkový atom nebo alkylovou skupinu a R.sup.3 .n.vodíkový atom, alkylovou nebo oxoalkylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, přerušenou kyslíkovým atomem, pro výrobu léčiv pro aplikaci při onemocněních, která mohou nastávat po poranění lebky a mozku.ŕ
Description
Vynález se týká použití derivátů xanthinu k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po zranění lebky a mozku a odpovídajícího farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Řada oxoalkyl-xanthinů a hydroxyalkyl-xanthinů podporuje prokrvení a může být tedy použita při poruchách prokrvení mozku (US 4 239 776, PCT 86/00401, US 3 737 433). Tak je známo, že l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin (sloučenina vzorce I) je na základě své schopnosti rozšiřovat cévy vzhledem k nízké toxicitě vhodná k ošetření pacientů, kteří trpí poruchami arteriárního prokrvení. Jsou zde rovněž popsány postupy pro získání těchto sloučenin (US 4 289 776).
V US patentovém spise č. 4 719 212 je popsáno použití I-(5-oxoethyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthinu k ošetření poruch paměti.
Poranění lebky a mozku hrají statisticky důležitou roli jako důvod smrti po úrazu nebo důvod trvalého poškození mozku. Asi 30 % všech zraněných při dopravních nehodách utrpí poranění lebky a mozku, což vyžaduje bezpohybové léčení. Ve Spolkové republice Německo se musí počítat ročně při každém druhu úrazu s cca 150 000 poraněni lebky a mozku a počet smrtelných případů se pohybuje kolem cca. 14 000. V USA činí počet usmrceni, způsobených poraněním lebky a mozku asi 34 000 ročně. Mnoho z přežívajících obětí po poranění lebky a mozku trpí neustálou poruchou zdraví nebo stálými překážkami při výkonu zaměstnání a potřebují trvalou péči. Důsledky pro sociální medicínu a národní hospodářství jsou nesmírné, zejména proto, že je množství postižených dopravní nehodou v relativně mladém věku.
Diagnosticky jsou otevřené a uzavřená poranění lebky a mozku různá. Mezi otevřená jsou chápána všechna zranění, při kterých je mozková kůra porušena a tímto poraněním je mozek vystaven styku s okolním prostředím. Tento způsob poranění lebky a mozku se netýká předmětu tohoto vynálezu, ale předmětný vynález se týká mnohem častějších poranění lebky a mozku uzavřených. Zde nastávají soustředěné poruchy mozkových tkání. Tato poslední se rozšiřují od primární traumatizované oblasti na jiné mozkové části a mohou být vždy podle lokalizace a vážnosti uváděna jako poškozeni mozku přechodná nebo trvalá, ovlivňující senzorické, pohybové nebo duševní vlastnosti. Často nastupuje po poraněni lebky a mozku ztráta vědomí, které může přejít v komatozní stav. Primární poškození po zničení mozkové tkáně nejsou reparabilní, avšak jsou jen v některých příkladech zodpovědná za smrtelný průběh. Hlavním důvodem pro trvalé následky nebo smrt je spíše vznik a rozsah sekundárního poškození mozku, která jsou potencionálně reverzibilní a terapeuticky ovlivnitelné. V 90 % případů všech pacientů, kteří zemřeli na poranění lebky a mozku, jsou
-1CZ 281480 B6 zjistitelné sekundární léze (rozpad tkáně).
Dosud nejsou známá žádná léčiva, která by poskytovala účinnou ochranu proti sekundárnímu poškození mozku. Klinické pokusy s barbituráty a s antagonisty vápníku zůstaly bez úspěchu. Ošetřování pacientů s těžkým poškozením lebky a mozku se omezuje tedy v současné době na běžný rozsah intenzivní lékařské péče, jako je stabilizace srdeční činnosti, krevního oběhu a dýchání a současná kontrola nitromozkového tlaku pomocí diuretiky nebo osmoterapeutiky. Později se nasadí psychoterapeutické a logopedické rehabilitační postupy.
Vážnost a rozsah posttraumatických sekundárních poškození mozku závisí na rozsahu poškození primárního, jakož i na způsobu lékařské péče. Patogeneze poúrazových sekundárních poruch je komplexní a vede mimo jiné konečně k silně zvýšenému nitrolebečnímu tlaku (difuzní mozkový edém) a k nekroze poraněných funkčních nervových buněk. (Pfenniger, E., 1988, Das Schádel-Hirn-Trauma, v : H. Bergmann /HSG/Anaesthehesiologie und Intensivmedicin d. 203, Spronger-Verlag, Berlin a Head Injury : Hope through research, 1904, U.S. Dept. of Health and Human Services, National Institutes of Health Publication No. 84-2478).
Jako podstatný patologický faktor pro zánik tkání je diskutována v nové literatuře tvorba makrofágů, které uvolňují řadu látek pro tkáně toxických, především volné kyslíkové radikály. Makrofágy jsou tvořeny během aktivace imunizačního systému. Vznikají nejen z krevních stimulovaných buněk, tvořících volné radikály, ale také v mozku z aktivovaných buněk mikroglia, které vedle proteolytických enzymů produkují ve zvláště vysokém množství volné radikály (Banati a kol.; GLia, 19991). Zde jasně může vést zvýšená tvorba volných radikálů k poškození funkce buněk a nervově toxické působení makrofágů je vyvoláváno v závislosti na odumírání nervových buněk, což umožňuje diskusi o preparátech, které tlumí tvorbu volných radikálů v mozkových makrofágách, a které lze terapeuticky nasadit v neurologických klinikách. Aktivace buněk mikroglia a/nebo výskyt makrofágů byly pozorovány při mnoha neuropatologických příhodách při probíhajícím zániku mozkové tkáně, stejně tak jako při průběhu ponádorového sekundárního poškozeni mozku.
Podstata vynálezu
Deriváty xanthinu obecného vzorce I překvapivě vykazují silnou inhibici tvorby volných radikálů, a sice jak v periferních (peritoneálních) makrofágách, tak také v kulturách aktivovaných buněk mikroglia.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití derivátů
| xanthinu obecného vzorce I | ||
| 0 | R3 | |
| A | (I) , | |
| | | Q | |
| 1 > R | -2- |
ve kterém značí
R1 a) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
b) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxylová skupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkci, nebo
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
R alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený a
R3 a) vodíkový atom,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přerušený kyslíkovým atomem, nebo
d) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený, a/nebo alespoň jedné z jeho fyziologicky přijatelných solí, pro výrobu léčiv pro aplikaci při onemocněních, vyskytujících se při poraněních lebky a mozku.
Výhodné jsou deriváty xanthinu obecného vzorce I, ve kterém značí
R1 a) oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec je přímý, nebo
b) alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R3 a) alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
b) oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy.
Obzvláště výhodné je použití l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthinu. Jako příklady je možno uvést následující sloučeniny obecného vzorce I:
1-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-3-methyl-xanthin,
7-(ethoxymethyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-3-methylxanthin
1-(5-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin,
7-(2-oxopropyl)-1,3-di-n-butyl-xanthin nebo l-hexyl-3,7-dimethyl-xanthin.
Vhodné fyziologicky přijatelné soli derivátů xanthinu obecného vzorce I jsou například soli s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin, amonné soli, jakož i fyziologicky přijatelné organické amonné báze.
-3CZ 281480 B6
Deriváty xanthinu obecného vzorce I se mohou vyrobit pomocí následujících způsobů:
a) Reakcí 3-monoalkylxanthinů nebo 1,3- nebo 3,7-dialkylxanthinů se sloučeninou obecného vzorce II
II ch3-c-a-x (II), přičemž
A značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
X značí atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, za bázických podmínek,
b) reakcí 3-monoalkylxanthinu nebo 3,7-dialkylxanthinu se sloučeninou obecného vzorce III
OH . I
R-C-A-X (III), ve kterém mají X a A výše uvedený význam a
R4 značí vodíkový atom a/nebo methylovou skupinu, za bázických podmínek,
c) reakční 3-monoalkylxanthinů nebo 1,3- nebo 3,7-dialkylxanthinů ve formě solí s alkalickými kovy, s odpovídajícím alkylhalogenidem v rozpouštědle za bázických podmínek,
d) reakcí solí 3-monoalkylxanthinů nebo 1,3-dialkylxanthinů se sloučeninou obecného vzorce IV
| CH3cnH2n-°-cm-H2mx | (IV), |
| ve kterém značí | |
| n celé číslo 0 až 4 a | |
| m celé číslo 1 až 5, | |
| za podmínky, že n a m neznačí dohromady více než 5, | a X má vý- |
še uvedený význam, za bázických podmínek,
e) reakcí xanthinů, chráněných na R2 nebo na R2 a R3, se sloučeninou vzorce II nebo vzorce III, nebo s alkylhalogenidem s až 6 uhlíkovými atomy, přičemž A, X a R4 mají výše uvedený význam, a následujícím odštěpením ochranné skupiny nebo ochranných skupin, nebo
-4CZ 281480 B6
f) reakci solí 3-monoalkylxanthinů s alkalickými kovy nebo xanthinů, chráněných na R2, se sloučeninou vzorce II nebo vzorce IV, nebo s alkylhalogenidem s až 6 uhlíkovými atomy na odpovídající 3,7-substituovaný xanthin, následující reakcí se sloučeninou vzorce II nebo vzorce III, nebo s alkylhalogenidem s až 6 uhlíkovými atomy a následujícím odštěpením popřípadě přítomné ochranné skupiny.
Výše uvedené reakce probíhají za standardních podmínek známými způsoby (US 4 289 776, PCT/EP 86/00401, US 3 737 433).
Pod pojmem xanthiny, chráněné na R2 nebo na R2 a R3, se rozumí manthiny, které v pozici R2 nebo R2 a R3 nesou ochranné skupiny, jako je benzylová skupina, difenylmethylová skupina nebo 4~methoxybenzylová skupina. Odštěpení ochranných skupin se provádí například postupem, popsaným v US 4 833 146.
Výchozí látky pro uvedené reakce jsou známé, nebo se dají lehce vyrobit pomocí metod, popsaných v literatuře.
Předložený vynález se také týká léčiv, která sestávají z alespoň jednoho derivátu xanthinů obecného vzorce I a/nebo z alespoň jedné z jeho fyziologicky přijatelných solí, a která obsahují vedle farmaceuticky vhodných a fyziologicky přijatelných nosičů zřeďovala a/nebo jiné účinné a pomocné látky.
Vynález se týká také způsobu výroby léčiv podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se alespoň jeden derivát xanthinů obecného vzorce I převede s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě další vhodnou účinnou látkou, přísadou nebo pomocnou látkou, na vhodnou aplikační formu.
Léčiva podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat orálně, topicky, rektálně, intravenózné nebo popřípadě také parenterálně.
Jako vhodné pevné nebo kapalné galenické aplikační formy je možno například uvést granuláty, prášky, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i preparáty s protrahovaným účinkem. Při výrobě těchto preparátů se používají běžné pomocné prostředky, jako jsou nosiče, bubřidla, pojivá, povlaky, bobtnací prostředky, kluzné prostředky nebo maziva, chuťové látky, sladidla nebo látky zprostředkující rozpouštění. Jako často používané pomocné látky je možno jmenovat například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktózu, mannit a ostatní cukry, mastek, mléčnou bílkovinu, želatinu, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako je sterilní voda a jednomocné nebo vícemocné alkoholy, například glycerol.
Výhodně se farmaceutické preparáty vyrábějí a aplikují v jednotkách dávky, přičemž každá jednotka obsahuje jako aktivní součást určitou dávku alespoň jednoho derivátu xanthinů obecného vzorce I a/nebo alespoň jedné z jeho fyziologicky neškodných solí. U pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až asi 300 mg, výhodně
-5CZ 281480 B6 však asi 10 až 100 mg. Pro aplikaci u pacientu (70 kg), kteří utrpěli poranění lebky a mozku, se provádí v počáteční fázi po poraněni intravenózní aplikace v množství maximálně 1200 mg za den a v pozdější rehabilitační fázi se indikuje orální aplikace 3 krát 300 mg za den sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její odpovídající soli.
Podle okolností se však mohou podávat také vyšší nebo nižší dávky. Aplikace dávky se může provádět jak jednotlivou dávkou ve formě jediné jednotky dávky, tak také větším množstvím menších jednotek dávky nebo vícenásobným podáváním rozdělené dávky v určitých intervalech.
Konečně je možno deriváty xanthinu obecného vzorce I a/nebo jejich odpovídající soli při výrobě galenických aplikačních forem formulovat také společně s jinými vhodnými účinnými látkami, například s účinnými látkami, které zachycuj í volné kyslíkové radikály, jako je například 4H-pyrazolo-(3,4-d)pyrimidin-4-cn-l,5-dihydro, nebo s enzymem superoxiddismutázou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Farmakologické zkoušky a výsledky
Aby bylo možno změřit intracelulární generace volných kyslíkových radikálů v peritoneálních makrofágách, jakož i v kulturách z aktivovaného mikroglia, byla použita cytometrická metoda (Rothe, Oser, Válet, Naturwissenschaften, 75, 354, 1988). Speciálně byla zjišťována tvorba volných radikálů v jednotlivých živých buňkách tím, že intracelulární oxidace byla měřena membránou pronikajícím a nefluoreskujícím dihydrorhodaninem 123 (DHR; Engena, OR, USA) a membránou nepronikajícím a intracelulárně zajatým zeleně fluoreskujícím rhodaninem 123.
DHR byl rozpuštěn ve 43,3 nM základního roztoku v N,N-dimethylformamidu (DMF, Měrek, Darmstadt, SRN). Metoda se také hodí pro individuální a simultánní měření různých populací uvnitř heterogenních buněčných populací; dovoluje výběr kontaminovaných populaci. Přesto byla pro jistotu zařazena v jiné pokusné řadě simultánně identifikace právě hodnocených buněčných typů během průtokového cytometrického měření pomocí specifického imunocytochemického barvení protilátek.
Makrofágy z peritonea byly získány vymýváním peritonea 12 týdnů starých samců bílých krys Wistar pomocí 10 ml HBS-Hanks (Serva Feinbiochemica, Heidelberg). Buňky byly sedimentovány při 200 g a teplotě 20 ‘C po dobu 5 minut a resuspedovány do HBS-Hanks (4 x 106 bunék/ml). Všechny buňky byly po preparaci uschovány maximálně po dobu dvou hodin do průtokové cytometrické analýzy při teplotě 4 ’C.
Před počátkem měření byly všechny buňky obarveny (suspenze makrofágů /10 μΐ/ byla dále zředěna 1 ml HBS-Hanks) po dobu 5 minut při teplotě 37 ’C pomoci 1 μΐ 43,3 nM roztoku DHR v dimethylformamidu. Pro testování efektu sloučeniny 1 byly experimen-6CZ 281480 B6 tální skupiny s buňkami, nasycenými DHR, inkubovány po dobu 15, 25, 35, 45 a 60 minut s 10 μΜ nebo 50 μΜ sloučeniny podle vynálezu, a sice s nebo bez paralelně probíhající stimulace tvorby volných radikálů vlivem Concavalinu A (Sigma Chemie, Deisenhofen, conA, 100 μΐ/ml). Odpovídající kontrolní skupina neobsahovala žádnou účinnou látku.
Kultury mikroglia z mozku čerstvě narozených krys byly preparovány dle publikace Giulian & Baker, J. Neuroscience, 1986, 6:2163-2178. Po mechanické disociaci tkáně v Dulbeccově modifikovaného médiu dle Eagla (Sigma Chemie, DMEM), upraveném 20 g/1 hydrogenuhličitanu sodného a 22 % fetálního telecího séra, inaktivovaného teplem, byly primární kultury ponechány po dobu 2 až 4 týdnů v 3 % pCO2 a teplotě 37 °C v kultivačních lahvičkách o objemu 75 cm . Buňky, které rostly na povrchu buněčné vrstvy, byly roztřepáním odstraněny, peletovány a resuspendovány (3 x 106 buněk/ml) v Hepes-Hankově pufrovaném solném roztoku (5 mM Hepes, 0,15 M NaCl, pH 7,35; Serva Feinbiochemica, Heidelberg, SRN). Pro testování efektu sloučeniny 1 byly experimentální skupiny s buňkami, nasycenými DHR, inkubovány s 50 μΐ sloučeniny podle vynálezu po 15, 25, 35, 45 a 60 minutách, a sice společně nebo bez paralelně probíhající stimulace tvorby volných radikálů vlivem Concavalinu A (conA, 100 μΜ/ml). Odpovídající kontrolní skupiny neobsahovaly žádnou účinnou látku.
Objem buněk a dvě fluorescentní látky byly současně v počtu asi 10 000 buněk ve vzorku měřeny pomoci přístroje FACScan-průtokový cytometr (Becton Dickinson, San Jose, CA, USA). Rhodamin 123 - zelená fluorescence (500 - 530 nM) a propidiumjodid - červená fluorescence (590 - 700 nm) byly měřeny impulzem pomocí argon-laseru při vlnové délce 488 nM. Průtokový cytometr byl kalibrován pomocí standardizované žlutozeleně fluorescentující látky Microspheres o průměru 4,3 μπι (Polysciences, St. Goar, SRN) .
Každá naměřená hodnota odpovídala jednolitým měřením v jednom vzorku, obsahujícím asi 10 000 buněk. Aby se udržely okrajové experimentální podmínky pokud možno konstantní, bylo prováděno více pokusů za sebou tentýž den. V takové pokusné řadě byly měřeny průtokovým cytometrem vždy čtyři různé vzorky jedné experimentální skupiny a jejich kontroly k různému určenému časovému intervalu. Pravidelně byly prováděny v experimentální skupině 3 až 4 pokusné řady.
A) Působení na makrofágy peritonea
Stimulace peritoneálních makrofágů Concanavalinem A vedla k signifikantímu vzestupu produkce volných kyslíkových radikálů, měřeno jako procenta přírůstku zelené fluorescence po oxidaci dihydrorhodaminem 123 DHR na rhodamin 123. Když byly makrofágy z peritonea měřeny v přítomnosti 50 μΐ sloučeniny 1, byl stimulační efekt conA blokován (tabulka 1). Efekt sloučeniny 1 je při časové inkubaci přes 15 minut při všech měřeních signifikantní (p<0,05 při t-testu). Naměřená procenta fluorescence conA-stimulovaných peritoneálních makrofágů byla v přítomnosti 50 μΜ sloučeniny 1 dokonce nižší, než v měření kontrolních makrofágů nestimulovaných. Tlumicí efekt sloučeniny 1 na tvorbu
-7CZ 281480 B6 volných radikálů je závislý na dávce, přičemž signifikantní efekt se také dosáhne pomocí sloučeniny 1 i v koncentraci 10 μΜ. Přitom byla procenta inhibice 10 μΜ sloučeniny 1 na makrofágy, stimulované conA, měřena při maximálním stupni aktivace conA. Činila v časovém intervalu 35 minut 21 % a byla signifikantní t-testem (p<0,05).
Tabulka 1
Efekt 50 μΐ sloučeniny 1 na tvorbu volných radikálů při stimulaci makrofágů conA
| min. | kontrola | conA | conA+slouč. 1 | % inhibice |
| 15 | 4,5025 | 7,7775 | 9,0875 | |
| (0,897) | (1,487) | (0,742) | ||
| 25 | 9,025 | 20,2 | 8,0867 | 60* |
| (2,658) | (7,883) | (6,159) | ||
| 35 | 28,988 | 40,47 | 25,5 | 37* |
| (2,64) | (0,837) | (1,87) | ||
| 45 | 40,015 | 46,253 | 31,755 | 32* |
| (4,54) | (3,12) | (1,59) |
Číselné hodnoty (střední hodnoty + S.D. v závorkách^ udávají hodnoty fluorescence jako jednotky přístroji vlastní. Statisticky signifikantně různé od kontroly p<0,05, t-test.
B) Působení na buňky mikroglia
Při kultivaci buněk mikroglia byla tvorba volných radikálů (měřeno jako rhodaminová fluorescence znatelně vyšší (cca. 50 až lOOkrát), než v makrofágách peritonea. Jak již bylo popsáno (Banati a kol., Glia, 1991), nemůže být tato masivní tvorba volných radikálů v buňkách mikroglia stimulací conA dále zvýšena. Inkubace buněk mikroglia s 50 μΜ sloučeniny 1 vedla k významné inhibici tvorby volných radikálů. Po době inkubace 35 minut s 50 μΜ sloučeniny 1 dosáhl pokles buněčného rhodaminu 123 svého fluorescenčního maxima a obnášel asi jednu třetinu kontrolní hodnoty bez sloučeniny 1 (tabulka 2). Efekt sloučeniny 1 je při inkubačních dobách přes 15 minut při všech stanoveních signifikantní v t-testu při p<0,05.
Tabulka 2
Efekt 50 μΜ sloučeniny 1 na tvorbu volných radikálů při kultivaci buněk mikroglia
| min | kontrola | sloučenina 1 | % inhibice |
| 15 | 2190,4 | 2060,6 | — |
| (19,5) | (102,3) | ||
| 25 | 2626,7 | 2121,3 | 19* |
| (227,4) | (21,4) | ||
| 35 | 1602,2 | 1170,4 | 27* |
| (125,1) | (27,3) |
-8CZ 281480 B6
Tabulka 2 - pokračování
| min | kontrola | sloučenina 1 | % inhibice | |
| 45 | 2029,5 | 1556,9 | - _ * 23 | |
| (283,5) | (151,9) | |||
| 60 | 1239,2 | 910,4 | 27 | |
| (100,1) | (24,4) |
Číselné hodnoty (střední hodnoty + S.D. v závorkách^ udávají hodnoty fluorescence jako jednotky přístroji vlastní. Statisticky signifikantně různé od kontroly p<0,05, t-test.
Příklad 2
Výroba 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthinu (sloučenina 1)
437,2 g 3-methyl-7-propyl-xanthinu se suspenduje ve směsi 240 g methylalkoholu a 321 g vody, potom se při zvýšené teplotě převede do roztoku se 160 g 50 % hydroxidu sodného a nakonec se při teplotě varu smísí se 358 g l-brom-5-hexanonu a reakční směs se zahřívá po dobu 4i hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nezreagovaný 3-methyl-7-propyl-xanthia oddělí a alkohol se oddestiluje. Hodnota pH vodného roztoku se nastaví pomocí hydroxidu sodného na 11 a extrahuje se methylenchloridem. Ze zbytku z methylenchloridového roztoku se po krystalizaci z 5,2 1 diisopropyletheru získá l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin o teplotě tání 69 až 70 “C v asi 90 % výtěžku (vztaženo na zreagovaný 3-methyl-7-propyl-xanthin).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Použití alespoň jednoho derivátu xanthinu obecného vzorce I ve kterém značí
R1 a) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec muže být přímý nebo rozvětvený,
b) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxylová skupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkci, nebo
-9CZ 281480 B6
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
R alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být příčný nebo rozvětvený a
R3 a) vodíkový atom,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přerušený kyslíkovým atomem, nebo
d) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený, a/nebo alespoň jedné z jeho fyziologicky přijatelných solí, pro výrobu léčiv pro aplikaci při onemocněních, vyskytujících se při poraněních lebky a mozku.
2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že se aplikuje alespoň jeden derivát xanthinu obecného vzorce I, ve kterém značí
R1 a) oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec je přímý nebo
b) alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
R alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a o
R a) alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo
b) oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo alespoň jedna z jeho fyziologicky přijatelných soli.
3. Použití l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthinu nebo .alespoň jedné z jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro aplikaci při onemocněních, která se mohou vyskytovat po poranění lebky a mozku.
4. Farmaceutický prostředek pro aplikaci při onemocněních, která se mohou vyskytovat po poranění lebky a mozku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho derivátu xanthinu obecného vzorce I (I),
-10CZ 281480 B6 ve kterém značí
R1 a) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
b) hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxylové skupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholovou funkci, nebo
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený a
R3 a) vodíkový atom,
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přerušený kyslíkovým atomem, nebo
d) oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený, a/nebo alespoň jedné z jeho fyziologicky neškodných solí.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát xanthinu obecného vzorce I, ve kterém značí
R1 a) oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy, jejíž uhlíkový řetězec je přímý, nebo
b) alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R3 a) alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo
b) oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo alespoň jednu z jeho fyziologicky přijatelných solí.
6. Farmaceutický prostředek pro aplikaci při onemocněních, která se mohou vyskytovat po poranění lebky a mozku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthinu nebo alespoň jednu z jeho fyziologicky přijatelných solí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122884 | 1991-07-11 | ||
| DE4217639 | 1992-05-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ216092A3 CZ216092A3 (en) | 1993-01-13 |
| CZ281480B6 true CZ281480B6 (cs) | 1996-10-16 |
Family
ID=25905369
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96816A CZ282140B6 (cs) | 1991-07-11 | 1992-07-10 | Deriváty xanthinu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
| CS922160A CZ281480B6 (cs) | 1991-07-11 | 1992-07-10 | Použití derivátů xanthinu k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po poranění lebky a mozku |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96816A CZ282140B6 (cs) | 1991-07-11 | 1992-07-10 | Deriváty xanthinu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5409935A (cs) |
| EP (1) | EP0528164B1 (cs) |
| JP (1) | JP3436547B2 (cs) |
| KR (1) | KR100237945B1 (cs) |
| AT (1) | ATE138573T1 (cs) |
| AU (1) | AU649851B2 (cs) |
| CA (1) | CA2073633C (cs) |
| CZ (2) | CZ282140B6 (cs) |
| DE (1) | DE59206403D1 (cs) |
| DK (1) | DK0528164T3 (cs) |
| ES (1) | ES2088519T3 (cs) |
| GR (1) | GR3020233T3 (cs) |
| HU (1) | HU217983B (cs) |
| IE (1) | IE74888B1 (cs) |
| IL (1) | IL102456A (cs) |
| MX (1) | MX9203323A (cs) |
| PH (1) | PH30341A (cs) |
| RU (1) | RU2126407C1 (cs) |
| SK (1) | SK280537B6 (cs) |
| TW (1) | TW210285B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5580873A (en) * | 1992-03-04 | 1996-12-03 | Cell Therapeutics, Inc. | Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds to treat proliferative vascular diseases |
| JP2753395B2 (ja) * | 1992-03-04 | 1998-05-20 | セル・セラピューティックス・インコーポレーテッド | 鏡像異性体ヒドロキシル化キサンチン化合物 |
| US5648357A (en) * | 1992-03-04 | 1997-07-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds |
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| AU1090795A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-29 | Cell Therapeutics, Inc. | Method for preventing tissue injury from hypoxia |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| US7115645B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-10-03 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use |
| WO2001051473A1 (de) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-diarylbenzimidazole zur behandlung von krankungen die mit einer microglia-aktivierung assoziiert sind |
| US7329679B2 (en) | 2000-01-27 | 2008-02-12 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| AU2003236702B2 (en) * | 2002-06-12 | 2007-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Amide substituted xanthine derivatives with gluconeogenesis modulating activity |
| WO2005037286A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-04-28 | Vasopharm Biotech Gmbh | Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CH608236A5 (cs) * | 1974-01-22 | 1978-12-29 | Wuelfing J A Fa | |
| US4275064A (en) * | 1976-02-06 | 1981-06-23 | Interx Research Corporation | Transient pro-drug forms of xanthine derivatives and their use as topical anti-inflammatory agents |
| FR2531085A1 (fr) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| JPS6110715A (ja) * | 1984-06-26 | 1986-01-18 | Fanuc Ltd | 絶対位置検出方式 |
| JPH062675B2 (ja) * | 1985-04-05 | 1994-01-12 | ヘキストジヤパン株式会社 | 記憶障害治療剤 |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
| IT1229195B (it) * | 1989-03-10 | 1991-07-25 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche. |
| GB8929208D0 (en) * | 1989-12-27 | 1990-02-28 | Almirall Lab | New xanthine derivatives |
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203323A patent/MX9203323A/es unknown
- 1992-07-09 US US07/909,389 patent/US5409935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-09 IL IL10245692A patent/IL102456A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-09 HU HU9202273A patent/HU217983B/hu unknown
- 1992-07-09 PH PH44627A patent/PH30341A/en unknown
- 1992-07-10 ES ES92111761T patent/ES2088519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 KR KR1019920012268A patent/KR100237945B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 DE DE59206403T patent/DE59206403D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 EP EP92111761A patent/EP0528164B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 DK DK92111761.0T patent/DK0528164T3/da active
- 1992-07-10 RU RU94027686/04A patent/RU2126407C1/ru active
- 1992-07-10 CZ CZ96816A patent/CZ282140B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 AU AU19591/92A patent/AU649851B2/en not_active Expired
- 1992-07-10 IE IE922259A patent/IE74888B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 AT AT92111761T patent/ATE138573T1/de active
- 1992-07-10 CA CA002073633A patent/CA2073633C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 JP JP18328592A patent/JP3436547B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-10 CZ CS922160A patent/CZ281480B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 SK SK2160-92A patent/SK280537B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-25 TW TW081105886A patent/TW210285B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-13 GR GR960401607T patent/GR3020233T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ81696A3 (en) | 1997-05-14 |
| TW210285B (cs) | 1993-08-01 |
| US5409935A (en) | 1995-04-25 |
| HUT61763A (en) | 1993-03-01 |
| AU649851B2 (en) | 1994-06-02 |
| ATE138573T1 (de) | 1996-06-15 |
| IL102456A0 (en) | 1993-01-14 |
| EP0528164B1 (de) | 1996-05-29 |
| HU217983B (hu) | 2000-05-28 |
| RU94027686A (ru) | 1996-05-27 |
| CZ216092A3 (en) | 1993-01-13 |
| AU1959192A (en) | 1993-01-14 |
| EP0528164A2 (de) | 1993-02-24 |
| CZ282140B6 (cs) | 1997-05-14 |
| DK0528164T3 (da) | 1996-09-30 |
| GR3020233T3 (en) | 1996-09-30 |
| IE922259A1 (en) | 1993-01-13 |
| HU9202273D0 (en) | 1992-10-28 |
| PH30341A (en) | 1997-04-02 |
| KR100237945B1 (ko) | 2000-02-01 |
| CA2073633C (en) | 2003-09-23 |
| IL102456A (en) | 1996-10-16 |
| DE59206403D1 (de) | 1996-07-04 |
| RU2126407C1 (ru) | 1999-02-20 |
| JP3436547B2 (ja) | 2003-08-11 |
| IE74888B1 (en) | 1997-08-13 |
| KR930001911A (ko) | 1993-02-22 |
| SK280537B6 (sk) | 2000-03-13 |
| MX9203323A (es) | 1994-07-29 |
| JPH05186350A (ja) | 1993-07-27 |
| EP0528164A3 (cs) | 1994-03-02 |
| ES2088519T3 (es) | 1996-08-16 |
| SK216092A3 (en) | 1995-09-13 |
| CA2073633A1 (en) | 1993-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281480B6 (cs) | Použití derivátů xanthinu k ošetření sekundárních poškození nervových buněk a funkčních poruch po poranění lebky a mozku | |
| AU764942B2 (en) | (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives for the treatment of pain | |
| EP2716302B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome | |
| TWI387456B (zh) | 用於治療瘧疾之二茂鐵氯奎（ｆｅｒｒｏｑｕｉｎｅ）及黃花蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）衍生物之組合 | |
| CA2127519A1 (en) | Pharmaceutical composition useful for treating ophthalmological diseases | |
| CN113329749B (zh) | 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法 | |
| CN100502871C (zh) | 巴比土酸衍生物在制备用于治疗运动障碍的药物中的应用 | |
| EP3484467B1 (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| US8513280B2 (en) | Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism | |
| KR100471351B1 (ko) | 당뇨병성 합병증의 예방·치료제 | |
| JP2003201255A (ja) | アルツハイマー病予防および治療剤 | |
| EP1535616A1 (en) | Remedy for integration dysfunction syndrome | |
| US4188398A (en) | Method for treating epilepsy | |
| JP2021116291A (ja) | ２，４−ジアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン誘導体を有効成分として含有する医薬品組成物、及び特定の構造を有する２，４−ジアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン誘導体 | |
| RU2080862C1 (ru) | Ингибитор внутриклеточного образования свободных радикалов | |
| CN106279164B (zh) | 5型磷酸二酯酶抑制剂及其应用 | |
| EP0759298B1 (en) | Use of 4-amino-6-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidine for the manufacture of an antihypertensive agent | |
| Agapejev et al. | Neurocysticercosis: treatment with albendazole and dextrochloropheniramine (preliminary report) | |
| CA2085046A1 (en) | Use of xanthine derivatives for stabilizing autoregulation of cerebral circulation | |
| EP0595526B1 (en) | Peripheral circulation improving agent | |
| MX2007015572A (es) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-(2-6diclorofenil)amino]-1,3-tia zol-4(5h)-ona. | |
| EP0208335B1 (en) | Use of a quinazolinone in the preparation of an anti-vertigo drug and pharmaceutical composition | |
| HK40061016A (en) | Combination therapy for the treatment of uveal melanoma | |
| JPH0656833A (ja) | 血液循環の中断による神経損傷を治療するためのキサンチン誘導体の使用 | |
| DE3112262A1 (de) | Die verwendung von substituierten pyran-4-on-2-carbonsaeuren oder deren pharmazeutisch brauchbaren derivaten bei der behandlung oder prophylaxe von bei diabetes auftretenden nebenerscheinungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120710 |