CZ75294A3 - Novel derivatives of 1,8-benzonaphthyridine, process of their preparation and a composition in which they are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 1,8-benzo/b/nyftyridinu obecného vzorce I

jejich solí, způsobu jejich přípravy a kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

V patentové přihlášce EP 431 991 jsou popsány deriváty naftyridinu obecného vzorce

COOH ve kterém R^ znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu nebo alkylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu ne bo alkylaminovou skupinu, R^ znamená fenylovou skupinu nebo fe nylalkylovou skupinu, která je případně substituována, a R^ znamená atom vodíku nebo atom fluoru. Tyto sloučeniny jsou uži tečné jako anti mikrobiální činidla.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován aminovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky mohou případně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvořit heterocyklickou skupinu s 5 ηώο o členy, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, nebo znamená cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 6 členů, alkanoylaminovou skupinu, Nalkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylaminovou skupinu,

R.j a R2, které jsou stejné nebo odlišné, se nachází v poloze resp. 3 a znamenají atom vodíku, álkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, hydroxy-skupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou, nebo se R^ a R£ nachází v poloze 2 a znamenají alkylové skupiny,

R3 znamená atom vodíku, álkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkyloxy-skupinu nebo alkylaminovou skupinu a

R. znamená atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž výše uvedené alkylové a alkanoylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec a obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, jakož i jejich soli a případně jejich stereoisomery, mají obzvláště zajímavou antibakteriální účinnost.

V případě, že R znamená dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou tyto alkylové zbytky vázány, heterocyklickou skupinu, potom touto heterocyklickou skupinou může být zejména pyrrolidinylová nebo piperidinylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v hydratované formě a je samozřejmé, že i tyto hydráty spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány substitucí azetidinu obecného vzorce II

RX/ (II) ve kterém R, R₁ a R2 mají výše uvedené významy, na 1,8-benzo/b/naftyridin obecného vzorce III

COOH (III) ve kterém má výše uvedený význam, Hal znamená atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu v případě, že R^ znamená atom vodíku, nebo také Hal a R₄ současně znamenají atomy fluoru.

Reakce derivátu azetidinu obecného vzorce II se obvykle provádí v přítomnosti přebytku tohoto derivátu, sloužícího jako akceptor kyseliny, v obyklých vhodných organických rozpouštědlech. Je možné reakci provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi 20 a 150 °C. V případě, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, potom se tato reakce provádí výhodně v rozpouštědlech, jakými jsou pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo acetonitril. Rovněž je možné tuto reakci provést ve vodném prostředí.

Rovněž může být výhodné provést uvedenou reakci v pří5 tomnosti akceptoru kyseliny, jakým je například dusíkatá organická báze (zejména triethylamin), uhličitan alkalického kovu (například uhličitan sodný) nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.

Je samozřejmé, že v případě, kdy obecný symbol sloučeni ny obecného vzorce III znamená atom vodíku nebo kdy R ve sloučenině obecného vzorce II znamená aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, která je případně substituována, cykloalkylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylaminovou skupinu, je výhodné předběžně chránit výchozí látky ochrannými skupinami. Zavedení těchto ochranných skupin před reakcí a jejich odštěpení po reakci se provádí o sobě známými metodami.

Uvedená ochrana může být provedena za použití libovolné kompatibilní ochranné skupiny, jejíž zavedení a odštěpení nepříznivě neovlivní zbytek molekuly takto chráněné látky. Za tímto účelem se zejména použijí metody, které jsou popsané T.

W. Greene-m v Protective Groups in Organic Synthesis, A.WileyInterscience Publication (1981) nebo Mc Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).

Jako příklady ochranných skupin lze uvést trimethylsilylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, řormylovou skupinu, acetylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu a trichlorethoxykarbonylovou skupinu.

Deriváty 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I mohou být také získány podle vynálezu z odpovídajícího esteru obecného vzorce IV

(IV) ve kterém R^ , R£ a R^ mají výše uvedené významy, R má výše uvedený význam nebo znamená chráněnou aminovou skupinu, R^ má výše uvedený význam nebo znamená chráněnou alkylaminovou skupinu a Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci, libovolnou vhodnou metodou pro získání kyseliny z esteru, při které nedochází k narušení zbytku molekuly.

Uvedená příprava kyseliny z esteru se obvykle provádí zmýdelnšním v přítomnosti hydroxidu sodného ve vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí a při teplotě mezi 20 a 100 °C.

V případě, kdy se hydrolyzuje ester obecného vzorce IV, ve kterém R znamená alkanoylaminovou skupinu nebo N-alkyl-Nalkanoylaminovou skupinu nebo ve kterém R znamená chráněnou ami novou skupinu, je samozřejmé, že se podle použitých reakčních podmínek získá bu<3 kyselina, ve které R znamená alkanoylaminoskupinu nebo N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo ve které R znamená chráněnou aminovou skupinu, nebo kyselina, kde současně proběhla hydrolýza amidu, tzn. kyselina, ve které R znamená aminovou skupinu. Proto se reakčni podmínky zvolí podle požadovaného finálního produktu. V případě, že R znamená chráněnou aminovou skupinu, je samozřejmě výhodné odštěpit současně ochrannou skupinu.

V případě, že znamená chráněnou alkylaminovou skupinu, potom ochrannou skupinou může být libovolná ochranná skupina aminové funkce slučitelná s molekulou chráněné sloučeniny. Je samozřejmě výhodné zvolit takovou ochrannou skupinu, která může být současně odštěpena při hydrolýze esteru.

Derivát 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce III může být získán z odpovídajícího esteru obecného vzorce V

ve kterém R₃, R₄, Hal a Alk mají výše uvedené významy, za použití metody popsané v patentu US 4 990 515 nebo postupem, který je analogický s touto metodou.

Esterový derivát 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce V může být připraven působením 3-amino-1,2,4-triazinu (za účelem získání produktu, ve kterém R^ znamená atom vodíku) nebo působením sloučeniny obecného vzorce VI r₃ - nh₂ (VI) ve kterém R₃ znamená alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkyloxy-skupinu nebo alkylaminovou skupinu, která je případně chráněna, na chinolinový derivát obecného vzorce VII

ve kterém R^, Hal a Alk mají výše uvedené významy, a následnou cyklizací působením činidla vázajícího kyselinu.

Obvykle se reakce 3-amino-1,2,4-triazinu nebo produktu obecného vzorce VI s produktem obecného vzorce VII provádí v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol (ethanol, methanol) nebo chlorované rozpouštědlo (například trichlormethan) při teplotě mezi 10 a 25 °C.

Uvedená cyklizace se provádí v alkoholu s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného 20 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem reakční směsi.

Jako činidlo vázající kyselinu může být zejména použita dusíkatá báze (například triethylamin), 1,8-diazabicyklo/5.4.0/7-undecen, nebo přebytek použitého aminu.

Deriváty benzo/b/naftyridinu obecného vzorce III a obecného vzorce V, ve kterých znamená karboxyalkylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu nebo difluorfenylovou skupinu, jsou novými sloučeninami. Je tedy samozřejmé, že i tyto produkty, jakož i jejich soli, pokud existují, spadají rovněž do rozsahu vynálezu .

Derivát chinolinu obecného vzorce VII může být získán postupem popsaným v patentu US 4 990 515.

Deriváty aminoazetidinu obecného vzorce II mohou být připraveny postupy popsanými T. Okutani-m a kol. v Chem.Pharm. Bull., 22 (7) 1490 (1974), S. Chatterjee-m a kol. v Chem.Comm. 93 (1968), D. Nisato-em a kol. v J. Heterocyclic. Chem^ 22,

961 (1985), Akira Morimoto-em a kol., v Chem.Pharm.Bull., 21 ( 1 ) 228(1973), A.G. Anderson a kol., J.Org.Chem.,37,3953 ( 1 972 ) , V.R. Gaertner-em v J.Org.Chem.,2972(1967), J.N. Wells-em a kol v J.Org.Chem.,34,1477(1969), J.Antibiotics, 39(9), 1243(1986) a J.Pharm.Soc.,60( 1 ) , 156( 1971 ) nebo popsanými v patentech EP 406 112, EP 314 362, EP 106 489, EP 324 298, JP 74 109 369 /C.A.83-9760( 1975)/ a US 4 834 846 anebo metodami, které jsou analogické s těmito postupy.

3-Amino-3-fenylazetidin může být získán redukcí odpovídajícího 2-azetidinonu metodou popsanou v J.Pharm.Sci.,60,5 (1971). 3-Amino-3-fenyl-2-azetidinon se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v J.Am.Chem.Soc.,111, 1073(1989) a potom uvolněním ochranné skupiny aminové funkce.

1,8-Benzo/b/naftyridinový derivát obecného vzorce IV může být získán z benzo/b/naftyridinu obecného vzorce V substitucí azetidinového derivátu obecného vzorce II.

Výhodně se pracuje za podmínek, které byly již dříve popsány pro získání produktu obecného vzorce II z azetidinu obecného vzorce II a 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce III.

Je samozřejmé, že při alternativní metodě, kdy se pracuje ve vodném prostředí, lze přímo získat produkt obecného vzorce I, aniž by se v mezistupni izoloval derivát obecného vzorce IV.

V případě, že je žádoucí získat v rámci vynálezu stereoisomery derivátů benzonaftyridinu obecného vzorce I, potom se provede rozdělení stereoisomerních forem azetidinů obecného vzorce II libovolnou známou metodou, která je slučitelná s mo10 lekulou sloučeniny, jejíž diastereoisomerní formy se dělí.

Jako příklad takové separace lze uvést separaci, která se provádí acylací za použití chirální kyseliny nebo reaktivního derivátu chirální kyseliny, separací isomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografií a následnou deacylací provedenou postupem popsaným P.G. Gaseman-em a kol. v J.Am.Chem.Soc.,98(5), 1275 (1976). Uvedenou separaci stereoisomerů je rovněž možné provést vysokotlakou kapalinovou chromatografií na chirální fázi.

Nové produkty podle vynálezu, stejně jako jejich meziprodukty mohou být případně čištěny obvyklými fyzikálními metodami, jakámi jsou krystalizace nebo chromatografie.

Produkty podle vynálezu, jejich meziprodukty obecného vzorce III a případně jejich meziprodukty obecného vzorce V mohou být převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány působením bází odvozených od kovů (například od alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin), amoniaku nebo aminu na sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny Vytvořená sůl, která se po případném zahuštění jejího roztoku vyloučí, se oddělí filtrací, dekantací nebo lyofilizací.

Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž převedeny na adiční soli s kyselinami. Produkty obecného vzorce I získané ve formě těchto solí mohou být uvolněny a převedeny na soli jiných kyselin obvyklými postupy.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést soli s alkalickými kovy (sodík, draslík, lithium) nebo soli s ko vy alkalických zemin (hořčík, vápník), amonnou sůl, soli dusíkatých bází (ethanolamin, diethanolamin, trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, diisopropylamin, N,N-dimethylethanolamin, benzylamin, dicykoohexylamin, N-benzylfenethylamin, N,N-dibenzylethylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, chinin, cholin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin), jakož i adiční soli s minerálnámi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, ptoluensulfonáty a isethionáty).

Nové deriváty 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají obzvláště zajímavé antibakteriální vlastnosti. Mají pozoruhodnou účinnost in vitro a in vivo na gram-pozitivní choroboplodné zárodky a obecně na zárodky zodpovědné za většinu infekcí horních i dolních dýchacích cest. Kromě toho mají nové deriváty

1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I obzvláště zajímavou antibakteriální účinnost na gram-negativní zárodky.

Bylo prokázáno, že produkty obecného vzorce I jsou účinné in vitro vůči mikroorganismu Staphylococcus aureus IP 8203 v koncentraci mezi 0,06 a 4,ug/cm a vůči kmeni NIHJ JC2 Esche' 3 richia coli v koncentraci mezi 0,25 a 20/Ug/cm .

In vitro bylo prokázáno, že produkty obecného vzorce I jsou účinné proti experimentálním infekcím myší mikroorganismem staphylococcus aureus IP 8203 při perorálních dávkách mezi a 200 mg/kg.

Jinak bylo prokázáno, že některé produkty podle vynálezu jsou obzvláště zajímavé v úrovni mykoplazmy. Jejich minimální inhibiční koncentrace činí 0,03 až 8/Ug/ml.

Konečně bylo zjištěno, že produkty podle vynálezu nemají při farmakologicky použitelných dávkách žádnou toxicitu. Obvykle jsou atoxické při perorální dávce u myší 500 mg/kg.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 8-(3-amino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 1,16 g kyseliny 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1 ,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 1,38 g 3-aminoazetidinu v 15 cit? dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání na teplotu 96 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 100 crn vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí , třikrát promyje 20 cm a vyjme 100 cm vody, načež se k získané směsi přidají 4 cín 1N kyseliny methansulfonové. Po oddělení lehkého nerozpuštěného podílu filtrací přes rozsivkovou zeminu a přidání 4 cn? 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se získaná suspenze zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě blízké 60 °C na objem asi 80 cn? . Nerozpuště_ . ~ , 3 3 ný podíl se odstředí, promyje 100 cm vody, 100 cm ethanolu a rekrystalizuje ze 150 cn? dimethylformamidu. Získá se 0,7 g kyseliny 8-(3-amino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methy1-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 358 °C.

Kyselina 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví postupem popsaným v patentu US 4 990 515.

3-Aminoazetidin se připraví postupem popsaným Dino Nasato-em a kol. v J.Het.Chem., 22,961 ,( 1985) .

Příklad 2

Kyselina 8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-413 oxo-1, 4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 1,9 g 8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve 20 cm ethanolu a 19 cm 0,5N vodného roztoku hydroxidu draselného se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 80 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 5 °C se k reakční směsi přidá 9,5 cín 1N vodného roztoku kyseliny methansulfonové. Nerozpuštěný podíl se odstředí, dvakrát promyje 10 cn?

„. 3 vody, trikrat promyje 25 cm ethanolu a rekrystalizuje ze 125 cm dimethylformamidu. Získá se 1,4 g kyseliny 8-(3-dimethylamino1-azetidinyl)-7-fluor-1-methy1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 312 °C.

8-(3-Dimethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor 1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.

Suspenze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu, 1,2 g 3-dimethylaminoazetidin-dihydrochloridu a 1,5 g uhličitanu sodného ve 30 cn? dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání na teplotu blízkou 95 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 60 cn? vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí a promyje 3 krát 20 cn? vody. Získají se 2 g 8-(3-dimethylamino1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 224 °C, který se bez čistění použije v dalších reakčních stupních.

3-Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridin může být připraven postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

Příklad 3

Kyselina 8-(3-amino-1-azetidinyl)-1-ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Pracuje se za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,72 g 8-(3-amino-1-azetidinyl)-3ethoxykarbonyl-1-ethy1-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Bez rekrystalizace se získá 0,6 g kyseliny 8—(3— amino-1 -azetidinyl) -1 -ethyl-7-f luor-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě monohydrátu jako žlutý pevný produkt, který se rozkládá při teplotě 306 °C.

8-(3-Amino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-1-ethyl-7fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,7 g 3 ethoxykarbonyl-1-ethy1-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,62 g 3-aminoazetidindimethansulfonátu. Surový produkt se vyjme 100 cm dimethylformamidu a míchá po dodu 10 minut při teplotě asi 150 °C. Po ochlazení na teplotu asi 20 °c se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 60 °C. Zbytek se rekrystalituje z 50 cm^ ethanolu. Získá se 0,72 g 8-(3-amino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-1-ethyl-7fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 255 až 256 °C.

3-Sthoxykarbonyl-1-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridin se připraví postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

Příklad 4

Kyselina 8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-1-ethyl-7-fluor-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Pracuje se za reakčních podmínek popsaných v příkladu

2, přičemž se však vychází ze 2 g 8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-1-ethy1-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridinu. Získá se 1,68 g kyseliny 8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-1-ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 278 °C.

8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-1ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,7 g 3-ethoxykarbonyl-1-ethyl-7,8-difluor-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,3 g 3-dimethylaminoazetidin-dihydrochloridu. Po reakci se reakční směs ochladí na teplotu asi 20 °C a potom nalije do 50 cn? vody, načež se směs 3 krát extrahuje 100 cín dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se třikrát promyjí 150 cni vody a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C se zbytek vyjme 50 cn? diethyletheru, zfiitruje a promyje dvakrát 50 cm^ téhož rozpouštědla. Získají se 2 g 8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-1ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 232 °C, který se bez čistění použije v následujících reakčních stupních.

Příklad 5

Kyselina 8-(3-amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1 g 8-(3-amino-1-azetidinyl )-1-cyklopropyl-3-ethoxykarbony1-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,56 g kyseliny 8-(3-amino-1 azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě semihydrátu jako žlutý pevný produkt, který se rozkládá při teplotě 298 až 303 °C.

8-(3-Amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,7 g 1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,88 g 3-aminoazetidin-dimethansulfonátu, Po jeddiné rekrystalizaci z 50 cn? ethanolu se získá 8-(3-amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-3ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 178 až 180 °C.

1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin může být připraven postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

Příklad 6

Kyselina 1-cyklopropyl-8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-7fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 4, přičemž se však vychází z 1,27 g 1-cyklopropyl-8(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,8 g kyseliny 1-cyklopropyl-8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo1 ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 264 °C.

1-Cyklopropyl-8-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 4, přičemž se však vychází z 1,4 g 1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,04 g 3-di1 7 methylaminoazetidin-dihydrochloridu. Po zahuštění sloučených organických extraktů k suchu se získaný pevný zbytek rekrystalizuje ze 40 cm³ ethanolu. Získá se 1,2 g 1-cyklopropyl-8-(3dimethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produk tu tajícího při teplotě 225 °c.

Příklad 7

Kyselina 8-(3-amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7,9-difluor-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,8 g 8-(3-amino-1-azetidinyl )-1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Bez rekrystalizace se získá 0,6 g kyseliny 8-(3-amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7,9-difluor4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě mohohydrátu jako žlutý pevný produkt, který se rozkládá při teplotě 308 až 312 °C.

8-(3-Amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl7,9-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,3 g 1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,32 g 3-aminoazetidindimethansulfonátu. Po rekrystalizaci z 50 cm³ ethanolu se získá 0,8 g 8-(3-amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-bento/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 236 až 238 °C.

1-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

Příklad 8

Kyselina 8-(3-diethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,75 g 8-(3-diethylamino-1-azetidinyl)3-ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 1,4 g kyseliny 8-(3-diethylamino-1azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-k'arboxylové ve formě žlutého pevného produktu rozkládajícího se při teplotě 297 °C.

8-(3-Diethylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor 1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází ze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,4 g 3-diethylaminoazetidindihydrochloridu. Po rekrystalizací surového produktu z 500 cn? methanolu se získá 2,07 g 8-(3-diethylamino-1-azetidinyl)-3ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 260 °C.

2-Diethylaminoazetidin se připraví ve formě dihydrochloridu tajícího při teplotě 175 °C postupem, který je popsán v japonském patentu 74 109 369.

Příklad 9

Kyselina 8- ( 3-ethylamino-1 -azetidiny])-7-f luor-1 -methyl-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,51 g 3-ethoxykarbonyl-8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,4 g kyseliny 8—(3— ethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro1, 8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě monohydrátu jako žlutý pevný produkt, který se rozkládá při teplotě 270 °C.

3-Ethoxykarbonyl-8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek uvedených v příkladu 2, přičemž se však vychází ze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,3 g 3-ethylaminoazetidindihydrochloridu. Po přidání 300 cn? vody k reakčni směsi se získaná suspenze třikrát extrahuje 100 cm^ dichlormethanu.

Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu (0,063 až 0,200 mm) v suspenzi v dichlormethanu obsahujícím 1 % methanolu. Požadovaný produkt se eluuje 500 cín dichlormethanu s 5% obsahem methanolu. Získá se 0,51 g 3-ethoxykarbonyl-8(3-ethyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu rozkládajícího se při teplotě 215 °C, který se bez čistění použije v následujících reakčních stupních.

3-Ethylaminoazetidin-dihydrochlorid může být připraven postupem, který je analogický s metodou popsanou Dino Nisatoem a kol. v J. Het.Chem.,22,961(1985):

g 1-benzhydryl-3-ethylaminoazetidinu se hydrogenuje v 50 cm³ methanolu za atmosférického tlaku při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny v přítomnosti 800 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlí. Po odstranění hydrogenačního katalyzátoru filtrací se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku (20kPa) a při teplotě asi 40 °C se zbytek vyjme 30 cín diethyletheru, odstředí, promyje třikrát 20 cín téhož rozpouštědla. Získá se 2,05 g 3ethylaminoazetidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 200 °C, který se použije bez čistění v následujících reakčních stupních.

1-Benzhydryl-3-ethylaminoazetidin se připraví následujícím způsobem.

Směs 55 g 1-benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidinu a 70 g ethylaminu ve 400 cm³ methanolu se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu asi 60 °C. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C a zbytek se vyjme 200 cn? diethyletheru. Organická fáze promytá 90 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát 30 cm vody se vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C a k získanému suchému extraktu se přidá 22,6 cm 12N kyseliny chlorovodíkové a směs se znovu zahustí k suchu za předcházejících podmínek avšak při teplotě asi 70 θθ. Zbytek se vyjme 100 cm^ ethylacetátu a 200 cn? acetonu a odstředí. Získá se 41,4 g 1-benzhydryl-3-ethylaminoazetidindihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 180 °C, který se bez čistění použije v následujících reakčních stupních.

1-Benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidin se připraví postupem, který je popsán A.G.Anderson-em a kol. v J.Org.Chem., 37, 3953(1972).

Příklad 10

Kyselina 8-(3-amino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methylamino-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 1,8 g 8-(3-acetylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-N-formyl-N-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridinu ve 40 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu draselného se zahřívá za míchání na teplotu blízkou 100 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 70 °C se lehký nerozpuštěný podíl odstraní filtrací. Při této teplotě se k filtrátu přidá 40 cm³ 1N kyseliny methansulfonové, vyloučená sraženina se odstředí a promyje třikrát 20 cn? vody teplé asi 70 °C. Po rekrystalizaci ze 100 cm^ dimethylformamidu se získá 1,05 g kyseliny 8-(3-amino-1-azetidinyl) — 7—fluor-1-methylamino-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 315 až 318 °C.

8-(3-Acetylamino-1azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluorN-f ormyl- 1-N-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se získá následujícím způsobem.

Ke směsi (asi 30 °C) 1,13 g 3-acetylazetidin-hydrochloridu a 0,85 g uhličitanu sodného ve 40 cn? dimethylsulfoxidu se přidá 1,8 g 7,8-difluor-3-ethoxykarbonyl-N-formyl-1-N-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a směs se zahřívá na teplotu asi 80 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 100 cín vody teplé asi 5 °C. Sraženina se odstředí a třikrát promyje 50 cni vody. Získá se 2,05 g 8-(3-acetylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl7-fluor-N-formyl-1-N-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 305 °C.

7,8-Difluor-3-ethoxykarbonyl-N-formyl-1-N-methylamino4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 7,4 g ethyl-2-(2-chlor-5,7-difluor-3-chinolinkarbonyl)-3-dimethylaminoakrylátu ve 30 cm^ dichlormethanu se za míchání přidá v průběhu 10 minut a při teplotě asi 20 °C roztok 1,63 g N-formyl-N-methylhydrazinu ve 30 cm³ dichlormethanu. Po 16 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C. Vysušený extrakt se vyjme 100 cn? ethanolu a 3 cn? 1,8-diazabicyklo/5.4.0/-7-undecenu (DBU) a směs se zahřívá na teplotu asi 75 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se produkt odstředí, dvakrát promyje 50 cn? ethanolu a potom ještě dvakrát 30 cm^ diethyletheru. Získá se 3,9 g 7,8-di22 fluor-3-ethoxykarbonyl-N-formyl-N-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 259 až 260 °C, který se bez dalšího čistění použije v dalších reakčních stupních.

Ethyl -2-(2-chlor-5,7-difluor-3-chinolin)-3-dimethylaminoakrylát se připraví postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

3-Acetylaminoazetidin-hydrochlorid se připraví postupem popsaným Dino Nisato-em a kol. v J. Heterocyclic Chem. 22, 961(1985).

Příklad 11

Kyselina 8-(3-trans-amino-2-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Roztok 18 g 3-trans-amino-2-methylazetidin-dimethansulfonátu a 12,7 g triethylaminu ve 150 cn? dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání na teplotu asi 70 °C po dobu 20 minut. Při této teplotě se přidá po malých částech a v průběhu 10 minut 14,5 g kyseliny 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a směs se zahřívá na tep_J.otu asi 90 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 400 cn? vody (při této teplotě). Nerozpuštěný podíl se odstředí, dvakrát promyje 100 cn? vody a potom ještě dvakrát 100 cn? ethanolu, načež se rekrystalizuje ze 300 cn? dimethylformamidu. Získá se 13,9 g kyseliny 8-(3-transamino-2-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 265 až 267 °C.

3-Trans-amino-2-methylazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu tajícího při teplotě 170 až 175 °C syntézou popsanou v evropské patentové přihlášce 406 112.

Příklad 12

Kyselina 8-(3-cis-amino-2-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 11, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karbo xylové a 2,1 g 3-cis-amino-2-methylazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,32 g kyseliny 8-(3-cis-amino-2-methyl-1-azetidinyl)7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-bebzo/b/naftyridin-3karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 312 až 315 °C.

3-cis-Amino-2-methylazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu tajícího při teplotě 160 až 170 °C syntézou popsanou v evropské patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 13

Kyselina 8-(3-trans-amino-2-methyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 1,4 g 8-(3-trans-amino-2-methyl-1-azetidinyl)1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridinu v 15 cm^ vody a 6,8 cir? 1N vodného roztoku hydroxidu draselného se zahřívá na teplotu asi 95 °C po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu asi 60 °C se lehký nerozpuštěný podíl odstraní filtrací a to při stejné teplotě. Potom se přidá k filtrátu 6,8 cn? 1N kyseliny methansulfonové. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě 20 °C a promyje třikrát 50 cm vody a dvakrat 25 cm ethanolu. Po rekrystalizaci z 30 cn? dimethylformamidu se získá 1,03 g kyseliny 8(3-trans-amino-2-methyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor24

4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě

268 až 270 °C.

8-(3-trans-amino-2-methyl-1-azetidiny1)-1-cyklopropyl3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 3-trans-amino-2-methyl-azetidin-dimethansulfonátu ve 20 cín dimethylsulfoxidu a 1,52 g triethylaminu se při teplotě asi 60 °C v průběhu 10 minut a po malých porcích přidá 1,7 g 1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Reakční směs se zahřeje na teplotu blízkou 80 °C, načež se při této teplotě za míchání udržuje po dobu asi 4 hodin. Po ochlazení na asi 20 °C se reakční směs nalije do 100 cn? vody a dvakrát extrahuje 100 cn? dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí dvakrát 50 cn? vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C. Suchý extrakt se potom chromatografuje na 125 g silikagelu (0,04-0,063 mm) v suspenzi ve směsi dichlormethanu obsahující 20 % ethanolu. Požadovaný produkt se eluuje 300 cn? stejné směsi. Získá se 1,6 g 8-(3-trans-amino-2-methyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-3-ethoxy7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 170 °C.

Příklad 14

Kyselina 8-(3-amino-1-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1-terč.butyl1,4-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 2,2 g 8-(3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-3ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu v 17 cm^ 1N vodného roztoku hydroxidu draselného se zahřívá na teplotu asi 95 °C po dobu 7 hodin. Při stej25 né teplotě se přidá 17 cn? 1N kyseliny methansulfonové a pevný podíl se odstředí při teplotě asi 90 °C, promyje dvakrát 30 cn? vody a dvakrát 30 cn? ethanolu, načež se rekrystalizuje z 50 cn? dimethylformamidu. Získá se 1,4 g kyseliny 8-(3-amino1-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 333 až 335 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-8-(3-trifluoracetamido-1-azetidinyl )-4-oxo-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se vsak vychází z 1,8 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1-terč.butyl- 1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,5 g 3-trifluoracetamidoazetidin-hydrochloridu a 0,79 g uhličitanu sodného. Získá se 2,25 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-(trifluoracetamido-1-azetidinyl)-4-oxo-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 328 až 330 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1 ,8-benzo/b/tiaf tyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 10, přičemž se však vychází ze 4 g ethyl-2-(2-chlor6,7-difluor-3—chinolinkarbonyl)-3-dimethylaminoakrylátu a 0,87 g terč.butylaminu. Získá se 2,7 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor4-oxo-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 206 °C, který se bez dalšího čistění použije v dalších reakčních stupních.

3-Trifluoracetamidoazetidin-hydrochlorid se připraví postupem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 15

Kyselina 8-(3-amino-3-propyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

K roztoku 1,22 g ethoxidu sodného v 18 cm^ ethanolu se přidá 2,3 g 3-amino-3-propyl-azetidin-dimethansulfonátu.

Po přidání 30 cn? dimethylsulfoxidu se roztok míchá po dobu 10 minut při teplotě asi 20 °C. Při této teplotě se přidá 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové, načež se získaná směs zahřívá za míchání na teplotu asi 90 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se produkt odstředí, promyje 4 krát 20 cn? vody a dvakrát 10 cn? ethanolu. Po rekrystalizaci z 30 cn? dimethylformamidu se získá 1,52 g kyseliny 8-(3-amino-3-propyl1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 304 až 305 °C.

3-Amino-3-propylazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu za použití reakčních podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými D. Nisato-em a kol. v J.Heterocyclic, 22,961(1985).

Hydrogenací 7,3 g 3-amino-1-benzhydryl-3-propylazetidinu za tlaku 0,1 MPa v přítomnosti 5 g kyseliny methansulfonové v 75 cn? methanolu a 1,5 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí se získá 6,5 g 3-amino-3-propylazetidin-dimethansulfonátu. Produkt se vyjme ethanolem a izoluje ve formě pevného bezbarvého produktu tajícího při teplotě 200 °C.

3-Amino-1-benzhydryl-3-propylazetidin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 100 cn? roztoku amoniaku v ethanolu o teplotě 0 °C (který se připraví z 15 g amoniaku a 100 cn? ethanolu mají čího teplotu 5 °C) se přidá 7,5 g 1-benzhydryl-3-methansulfonyl oxy-3-propylazetidinu, načež se teplota ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se potom míchá při této teplotě po dobu 16 hodin. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C se zbytek vyjme 25 cm^ vody a 2,22 g kyseliny methansulfonové. Vodná fáze se dvakrát promyje diethyletherem, načež se k ní přidá 10 cn? 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje třikrát 50 cn? dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí 10 cn? nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za předcházejících podmínek. Získá se 5,2 g 3-amino-1-benzhydryl3-propylazetidinu ve formě olejovitého produktu, který se použi je bez čistění v dalších reakčních stupních.

1-Benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-propylazetidin se při praví za použití reakčních podmínek popsaných pro 1-benzhydryl3-methansulfonyloxy-3-methylazetidin v evropské patentové přihlášce EP 406 112, přičemž se však vychází z 2,8 g 1-benzhydryl 3-hydroxy-3-propylazetidinu. Získá se 2,4 g 1-benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-propylazetidinu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 70 °C.

1-Benzhydryl-3-hydroxy-3-propylazetidin se připraví za použití následujících reakčních podmínek.

K roztoku propylmagnesiumjodidu v diethyletheru,přípravě nému za obvyklých podmínek z 10,75 g jodpropanu a 1,55 g hořčíku v 75 cn? diethyletheru, se přidá v průběhu 20 minut a při teplotě mezi 0 a 5 °C roztok 7,5 g 1-benzhydryl-3-oxoazetidinu v roztoku v 50 cn? diethyletheru. Teplota se potom ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 0 °C se při udržování této teploty postupně přidá 50 cm^ vody a 50 cm³ 10% vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje třikrát 50 cm³ dierhyletheru. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě aso 30 °C. Suchý extrakt se potom chromatografuje na 100 g silikagélu (0,04-0,063 mm) v suspenzi ve směsi cyklohexanu obsahujícího 20 % ethylacetátu. Požadovaný produkt se eluuje 130 cnr stejné směsi rozpouštědel. Získá se 8 g 1-benzhydryl-3-hydtoxy-3-propylazetidinu ve formě oleje světležluté barvy, který se bez dalšího čistění použije v dalších reakčních stupních.

1-Benzhydryl-3-oxoazetidin se připraví za podmínek popsaných A.Morimoto-em a kol. v Chem. Pharm.Bull.21(1) 228-231(1973)

Příklad 16

Kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

K roztoku 1,02 g ethoxidu sodného ve 30 cn? ethanolu, majícímu teplotu asi 5 °C, se přidá 2,09 g 3-amino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu. Teplota se potom ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu 15 minut.

Po oddělení minerálních solí filtrací se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 30 °C.

Zbytek se převede do roztoku ve 20 cn? dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se při teplotě blízké 20 °C přidá 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové. Získaná suspenze se míchá po dobu 16 hodin při téže teplotě, načež se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu asi 60 °C. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpuštěný podíl odstředí a promyje 30 cm³ ethanolu. Izolovaný produkt se rekrystalizuje v 90 cm³ dimethylformamidu, odstředí a promyje 20 cm³ ethanolu o teplotě asi 75 °C. Získá se 1,2 g kyseliny 8-(3-amino-3-methylazetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 345 °C.

3-Amino-3-methylazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu tajícího při teplotě 204-206 °C za použití reakčních podmínek popsaných v evropské patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 17

Kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1-ethy1-7fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,52 g kyseliny 7,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,22 g 3-amino-3 methylazetidin-dimethansulfonátu, které se zahřívají po dobu 72 hodin při teplotě asi 20 °C a potom po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě blízké 90 °C. Nerozpuštěný podíl reakční směsi se odstředí při teplotě asi 20 °C, dvakrát promyje

3 cm vody, rekrystalizuje ze 70 cm dimethylformamidu, promyje 40 cm^ ethanolu o teplotě asi 75 °C. Získá se 1,45 g kyseliny 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1-ethyl-7-fluor-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 334 °C.

Příklad 18

Kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl 7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za reakčních popdmínek popsaných v příkladu 16, přičemž se však vychází z 1,58 g kyseliny 1-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,22 g 3-amino-3-methylazetidin-dimethylsulfonátu. Získá se 1,7 g kyseliny 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 298 °C.

Kyselina 1-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za použití následujících reakčních podmínek.

Suspenze 8,05 g 1-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve směsi, tvo30 řené 80 cm^ kyseliny chlorovodíkové (vodný 17,5% roztok) a 80 cm^ kyseliny octové, se za míchání zahřívá na teplotu blíž kou 100 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu 20 °C se produkt odstředí a třikrát promyje 100 cm^ vody. Získá se 6,25 g kyseliny 1-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě světležlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 283 °C a který se bez dalšího čistění použije v dalších reakčních stupních.

Příklad 19

Kyselina (RS)-8-(3-amino-2,2-dimethyl-1-azetidinyl)-7fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-1methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,33 g 3-amino-2,2-dimethylazetidin-dimethansulfonátu. Reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu asi 100 °C. Získá se 0,6 g kyseliny (RS)-8-(3-amino-2,2-dimethyl- 1 -azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo /b/naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 285 °C.

3-Amino-2,2-dimethylazetidin-dimethansulfonát se připraví ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 125 až 130 °C z 3-amino-2,2-dimethylazetidinu za použití modifikova né formy metody popsané Akira Morimoto-em v Chem. Pharm. Bull., 21(1) ,228( 1973).

Příklad 20

Kyselina 7-fluor-1-methyl-8-(3-methyl-3-methylamino-1azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,34 g 3methyl-3-methylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny a 30 minut na teplotu asi 90 °C. Získá se 1,12 g kyseliny 7-fluor-1-methyl-8-(3-methyl3-methylamino-1-azetidinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 336 °C.

3-Methyl-3-methylaminoazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu (teplota tání: 135 °C) za podmínek popsaných v evropské patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 21

Kyselina 1-cyklopropyl-7-fluor-3-(3-methyl—3-methylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,58 g kyseliny 7,8-difluor-1-cyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,34 g 3-methyl-3-methylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,57 g kyseliny 1-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-3methylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 330 °C.

Příklad 22

Kyselina 1-ethyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-methylamino-1azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,52 g kyseliny 7,8-difluor-1-ethyl4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,34 g 3-methyl-3-methylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,18 g kyseliny 1-ethyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-methylamino-1-azetidinyl )-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplo tě 338 °C.

Příklad 23

Kyselina 8 - ( 3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxykxése připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,53 g kyseliny 7,8-difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,22 d 3-amino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu. Získá se kyselina 8-(3-amino-3-methyl 1-azetidinyl)-7-fluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/ naftyridin-3-karboxylová ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 346 °C.

Kyselina 7,8-difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v patentu US 4 970 213.

Příklad 24

Kyselina 1-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-dimethylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,58 g kyseliny 1-cyklopropyl-7,8difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,45 g 3-methyl-3-dimethylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,55 g kyseliny 1-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methyl 3-dimethylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 268 °C.

3-Methyl-3-dimethylaminoazetidin se získá ve formě dimethansulfonátu tajícího při teplotě 148 °C za podmínek popsaných v evropské patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 25

Kyselina 7-fluor-1-methyl-8-(3-methyl-3-dimethylamino1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,45 g 3-methyl-3-dimethylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,56 g kyseliny 7-fluor-1-methyl-8-(3-methyl-3-dimethylamino-1-azetidi nyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 274 °C.

Příklad 26

Kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za následujících podmínek.

K roztoku 0,68 g ethoxidu sodného v 7 cm³ ethanolu se přidá 1,33 g 3-amino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu. Po při dání 20 cm³ dimethylsulfoxidu se roztok míchá po dobu 10 minut při teplotě asi 20 °C. Při této teplotě se potom přidá 0,75 g kyseliny 7,8,9-trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/ naftyridin-3-karboxylové a směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě asi 20 θ<3. Nerozpuštěný podíl se odstředí, promyje dvakrát 20 cm³ vody a dvakrát 20 cm³ ethanolu. Po rekrystalizaci ze 70 cm³ dimethylformamidu se získá 0,45 g kyseliny 8(3-amino-3-methyl-2azetidinyl)-7,9-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 359 °C.

Kyselina 7,8,9-trifluor-1-methy1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví následujícím způsobem.

Suspenze 0,88 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-1-methyl

4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve směsi 10 cn? 17,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 cn? kyseliny octo vé se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se produkt odstředí a promyje třikrát 10 cn? vody. Získá se 0,75 g kyseliny 7,8,9trifluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové ve formě světležlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 352 °C a který se bez dalšího čistění použije v dalších reakčních stupních.

3-Ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-methyl-4-oxo-1,4-dihydro

1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v patentu US 4 970 213.

Příklad 27

Kyselina 8-(3-cyklopropylamino-3-methyl-1-azetidinyl)7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylová se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor 1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,5 g 3-cyklopropylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,73 g kyseliny 8-(3-cyklopropylamino-3-methyl-1-azetidinyl )-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo/b/naftyridin3-karboxylové solvatované 0,7 % vody ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 300 °C.

3-Cyklopropylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonát se připraví následujícím způsobem.

14,5 g 1-benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-methylazetidinu ve 150 cín methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny v přítomnosti 5,6 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí. K reakční směsi se přidá 10 g kyseliny methansulfonové. Po odstranění hydrogenačního katalyzátoru filtrací a zahuštění filtrátu k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C se zbytek promyje třikrát 150 cnt diethyletheru. Získaný zbytek se vyjme 100 cn? 2-propanolu, pevný podíl se odstředí a promyje dvakrát 50 cm^J acetonu. Získá se 9,1 g 3-cyklopropylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 136 °C.

1-Benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-methylazetidin se připraví následujícím způsobem.

Suspenze 16,6 g 1-benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-methylazetidinu a 28,84 g cyklopropylaminu ve 250 cm^J ethanolu se míchá po dobu 96 hodin při teplotě asi 20 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 30 °C. Suchý extrakt se vyjme 50 cn? vody a 8,8 g kyseliny methansulfonové. Vodná fáze se třikrát promyje 25 cn? dichlormethanu, načež se k ní přidá 12 cn? 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se třikrát extrahuje 50 cn? ethylacetátu. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí 50 cm^ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 25 °C. Získá se 14,6 g 1-benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-methylazetidinu ve formě žlutého oleje, který se bez dalšího čistění použije v dalších reakčních stupních.

1-Benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-methylazetidin se při praví za podmínek popsaných v patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 28

Kyselina 8-(3-ethylamino-3-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor36

1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 kyseliny 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,24 g 3-ethylamino-3-methyl-azetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,66 k kyše líny 8-(3-ethylamino-3-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4oxo-1,4-dihydroxy-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 312 °C.

3-Ethylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonát se připraví za podmínek popsaných v příkladu 27, přičemž se však vychází ze 14 g 1-benzhydryl-3-ethylamino-3-methylazetidinu. Získá se 9,7 g 3-ethylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 140 °C.

1-Benzhydryl-3-ethylamino-3-methylazetidin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 27, přičemž se však vychází ze 16,6 g 1-benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-methylazetidinu a 45 g ethylaminu. Získá se 14 g 1-benzhydryl-3-ethylamino-3methylazetidinu ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čistění v dalších reakčních stupních.

Příklad 29

Kyselina 7-fluor-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)-1-methoxy

4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však použije 2,6 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methoxy-8-(3-methylamino1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 1,7 g kyseliny 7-fluor-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 255 až 260 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methoxy-8-(3-methylamino1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 2,36 g ethoxidu sodného ve 20 cn? ethanolu se přidá 2,8 g 3-methylaminoazetidin-dihydrochloridu. Po 15 minutovém míchání při teplotě blízké 20 °C a odstranění minerálních solí filtrací se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 30 °C. Zbytek se rozpustí ve 40 cn? dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 2,7 g 3ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridinu. Reakčni směs se zahřívá po dobu jedné hodiny a 30 minut na teplotu asi 60 °C. Získá se 2,7 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 234 °C

3-Methylaminoazetidin-dihydrochlorid se připraví za podmínek popsaných v příkladu 9, přičemž se však vychází z 32,2 g 1-benzhydryl-3-methylaminoazetidinu. Získá se 19,1 g 3-methylaminoazetidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 138 až 140 °C.

1-Benzhydryl-3-methylaminoazetidin se připraví za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 9, přičemž se však vychází z 50 g 1-benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidinu a 48,9 g methylaminu ve 250 cn? methanolu. Získá se 27 g 1-benzhydryl3-methylaminoazetidinu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 75 °C.

Příklad 30

Kyselina 1-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methylamino-1-azetidinyl )-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 11, přičemž se však vychází z 1,5 g kyseliny 1-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 1,13 g 3methylaminoazetidin-dihydrochloridu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 40 °C. Získá se 1 g kyseliny 1-cyklopropyl-7-fluor-8(3-methylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 262 °C.

Příklad 31

Kyselina 7,9-difluor-1-methy1-8-(3-methylamino-1-azetidinyl ) -4-oxo- 1 ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 30, přičemž se však vychází z 1,5 g kyseliny 7,8,9-trifluor-1methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a

1,2 g 3-methylaminoazetidin-dihydrochloridu. Získá se 1,54 g kyseliny 7,9-difluor-1-methy1-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 302 °C.

Příklad 32

Kyselina 8-(3-amino-3-ethyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,66 g kyseliny-7,8-difluor-1 methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 3,1 g 3-amino-3-ethylazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,46 g kyseliny 8-(3-amino-3-ethyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 294 °C.

3-Amino-3-ethylazetidin-dimethansulfonát se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 15 pro 3-amino-3propylazetidin. Hydrogenací 6 g 3-amino-1-benzhydryl-3-ethylazetidinu se získá 5,7 g 3-amino-3-ethylazetidin-dimethansulfonátu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 184 °C.

Z 24,6 g 1-benzhydryl-3-ethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu v roztoku v 174 cm³ 15% roztoku amoniaku v ethanolu se získá 13,6 g 3-amino-1-benzhydryl-3-ethylazetidinu. Izolovaný produkt se bez dalšího čistění použije v dalších reakčních stupních.

Z 35,5 g 1-benzhydryl-3-hydroxy-3-ethylazetidinu se získá 24,6 g 1-benzhydryl-3-ethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 68 °C.

Ze 44 g 1-benzhydryl-3-oxoazetidinu a 80 cm³ roztoku ethylmagnesiumbromidu v diethyletherus koncentrací 399 g/1 se získá 35,5 g 1-benzhydryl-3-hydroxy-3-ethylazetidinu ve formě žlutého oleje.

Příklad 33

Methansulfonát kyseliny 8-(3-amino-3-ethyl-1-azetidinyl) 1-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin3-karboxylové se připraví za použití reakčních podmínek uvedených v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,8 g kyseliny

7,8-difluor-1-cyklopropy1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,94 g 3-amino-3-ethylazetidin-dimethansulfonátu. Po rekrystalizací z dimethylformamidu se získaný produkt suspenduje ve 20 cm³ ethanolu, načež se k získané suspenzi přidá 3,4 cm³ 9,6% roztoku kyseliny methansulfonové v ethanolu. Suspenze se míchá po dobu 5 minut při teplotě asi 80 °C, ochladí na teplotu blízkou 20 °C, odstředí a třikrát pro myje 10 cín ethanolu. Získá se 0,55 g methansulf onátu kyseliny 8-(3-amino-3-ethyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo40

1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá za teploty 248 °C.

Příklad 34

Kyselina 7-fluor-1-methyl-8-/3-(1-pyrrolidinyl-1-azetidinyl- 1/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,2 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methyl-8/3-(1-pyrrolidinyl)-1-azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,7 g kyseliny 7-fluor-1-methyl-8/3-(1-pyrrolidinyl)-1-azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 302 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methy1-8/3-(1-pyrrolidinyl)1-azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,6 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,5 g 3-(1-pyrrolidinyl)azera tidin-dihydrochloridu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 95 °C. Získá se 1,3 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-1-me thyl-8-/3-(1-pyrrolidinyl)-1-azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 246 °C.

3-(1-Pyrrolidinyl)azetidin se připraví ve formě dihydrochloridu tajícího při teplotě 195 °C za reakčních podmínek popsaných v japonské patentové přihlášce 74 109 369.

Příklad 35

Kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7-fluor1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však

1 vychází z 1,3 g 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methy1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,8 g kyseliny 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl )-7-fluor-1-methy1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 272 °C.

8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl7-f luor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu a 1,7 g 3-cyklopropylazetidinu. Získá se 1,35 g 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-3ethoxykarbonyl-7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 221 °C a potom při teplotě 245 °C.

3-Cyklopropylaminoazetidin-dihydrochlorid se připraví za podmínek popsaných v příkladu 9 pro 3-ethylaminoazetidin-dihydro chlorid, přičemž se však vychází z 5,4 g 1-benzhydryl-3-cyklopropylaminoazetidin-dihydrochloridu. Získá se 2,25 g 3-cyklopropylaminoazetidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 140 °C.

1-Benzhydryl-3-cyklopropylaminoazetidin-dihydrochlorid se připraví za podmínek popsaných v příkladu 9 pro 1-benzhydryl3-ethylaminoazetidin-dihydrochlorid, přičemž se však vychází z 15 g 1-benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidinu a 8,2 g cyklopropylaminu. Získá se 5,4 g 1-benzhydryl-3-cyklopropylaminoazetidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 182 °C.

Příklad 36

Za použití postupů popsaných v předcházejích příkladech provedení se připraví následující produkty:

kyselina 7-fluor-1-methy1-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-( 2-aminoethyl)amino-1 -azetidinyl-7-fluor-1-methy14-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl/-1 methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-1-methyl-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1-azetidinyl/-! ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/-3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-7fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methyl4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-ethyl-7-fluor-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-1-ethyl-7-fluor4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-1-ethyl-7fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-ethyl-7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl-1-ethyl-7-fluor4-OXO-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-ethyl-7-fluor-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl-1-azetidinyl/- 1 , 4-dihydr-1,8-benzo/b/náftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-1 ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-1-ethyl-7-fluor4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-1-ethy1-7fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropyl-8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropyl-7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropyl-8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl-1azetidinyl/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)feny1/amino-1-azetidinyl/-1cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina -7-fluor-1-methylamino-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methylamino4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidiny1/-7-fluor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl/-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methy1amino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-1-methylamino-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1-azetidinyl/- 1 ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-7-fluor1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová kyselina 8-(3-amino-3-feny1-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methylamino4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-methy lamino- 4 -oxo- 1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-1(2-fluorethyl)-3-methylamino-1-azetidinyl)4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina-8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-(2-fluorethyl)4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-7-fluor-1-(2fluorethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-1-(2-fluorethyl)-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino1-azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1(2-fluorethyl )-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-1 -(2-fluorethyl)-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl) -1 azetidinyl/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-7f luor-H 2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-(2-fluorethyl )-4-OXO-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-1-(2-fluorethyl)-4-OXO-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-1-(2fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-1 terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-7-fluor-4-oxoterc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl/-4oxo-1 -terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamíno-1-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo1-terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1-azetidinyl/-1terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-7fluor-4-oxy-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-4oxo-1 -terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-1-methyl4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-7,9-difluor-1methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl/1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1-methy1-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1-azetidinyl/-!,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-7,947 difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylová, kyselina 8-( 3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-methy14-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina-8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1-ethyl-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-ethy14-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-7,9-difluor1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1-ethyl-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1 ethyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1-ethyl-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1 -azetidinyl/-! ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-7,9difluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylová, kyselina 8- ( 3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-ethyl4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-ethy14-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-( 3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor1-ethy1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové, kyselina 1-cyklopropyl-7,9-difluor-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropyl-8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-1-cyklopropyl7.8- difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropyl-7,9-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidin/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropyl-8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7,8difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1-cyklopropyl-7,9-difluor-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1azetidin/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-1cyklopropyl-7,9-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7,9difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7,9difluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl7.8- difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová kyselina 7,9-difluor-1-methylamino-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina-8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-7,9-difluor1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl/1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1-methylamino-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl-1azetidinyl/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-7,9difluor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1-(2-fluorethyl )-8-(3-methylamino-1-azetidinyl )-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-1-(2-fluorethyl )-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-7,9-difluor-1(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1-(2-fluorethyl)-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin3- karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1 (2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová kyselina-7,9-difluor-1-(2-fluorethyl)-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1-azetidinyl/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-1-azetidinyl/-7,9-difluor1-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-feny1-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1(2-fluorethyl )-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor-1-(2fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor1 (2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylov kyselina 7-fluor-8-(3-methylamino-1-azetidinyl)-4-oxo-l-terč.butyl- 1 ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-1-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-terc.butyl- 1 ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1-azetidinyl/-7,9-difluor4- oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1-azetidinyl/4-oxo-1-terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor-4-oxo

1-terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-4-oxo-8-/3-(1-piperazinyl)-1-azetidinyl/1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1-azetidinyl/-7,8difluor-4-oxo-1-terč.butyl-1, 4-dihydro-1, 8-benzo/b/naftyridin3- karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor-4-oxoterc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-7,9-difluor-4-oxo-1 terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová a kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1-azetidinyl)-7,9-difluor4- oxo-1-terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová.

Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic použitel ných v humánním nebo veterinárním lékařství, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují účinnou látku, tvořenou alespoň jednou sloučeninou obecného vzorce I v čistém stavu (ve volné formě nebo ve formě soli) nebo ve formě kombinace s jedním nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo v kombinaci s jednou nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými přísadami. Tyto kompozice mohou být podány perorálně, parenterálně nebo rektálně.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, želatinové tobolky, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích může být účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly nebo s jednou nebo několika inertními přísadami, jakými jsou sacharóza, laktó za nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, například mazivo, jakým je například stearát hořečnatý.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jako například parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat i jiné látky než ředidla, například smáčedla, sladidla nebo aromatizační látky.

Kompozicemi pro parenterální použití mohou být vodné nebo nevodné sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, emulgační činidla, dispergační činidla nebo isotonizační činidla. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například použitím bakteriologických filtrů, přidáním sterilizačních činidel ke kompozici, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které se teprve v okamžiku zamýšleného použití rozpustí ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném sterilním injikovatelném prostředí.

Kompozice pro rektální podání mají formu čípků nebo rektálních kapslí, které mohou kromě účinné látky obsahovat pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo nebo čípkový vosk.

V humánním nebo veterinárním lékařství jsou kompozice podle vynálezu obzvláště užitečné pro léčení infekcí bakteriálního původu.

Obvykle to bude ošetřující lékař, který stanoví nejvhodnější dávkování účinné látky podle vynálezu a to v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, míra infekce a ostatních znacích léčeného pacienta. Obvykle tyto dávky činí 0,2 až 1 g účinné látky podané dospělému pacientovi parenterálně nebo perorálně dvakrát denně.

Následující příklad ilustruje neomezujícím způsobem kompozici podle vynálezu.

Příklad

Obvyklými technikami se připraví tablety, které obsahují 250 mg účinné látky a mají následující složení:

kyselina 8-(3-amino-1-azetidinyl)-1-cyklopropyl7-fluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/-

naftyridin-3-karboxylová	250	mg
škrob	50	mg
laktóza	35	mg
talek	15	mg.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž zajímavé v oblasti agrochemie pro antibakteriální ošetření plodin nebo rostlin. Je samozřejmé, že tyto kompozice pro agrochemické aplikace obsahující sloučeninu obecného vzorce I spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Jinak mohou být sloučeniny obecného vzorce I rovněž po užity jako konzervační činidla nebo desinfekční činidla organických nebo minerálních látek a to zejména v oblasti barviv, tuků, papíru, dřeva a polymerů nebo také v textilním průmyslu, v potravinářském průmyslu nebo v oboru úpravy vody. Je samozřejmé, že i tyto kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I v čistém stavu nebo ve formě kombinace s kompatibilními ředidly nebo přísadami spadají do rozsahu vynálezu.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY ?(/ ?Γ2

   Nový derivát 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce ve kterém

   R znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován aminovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená dialkylaminovou skupinu, jejíž aikylové zbytky mohou případně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvořit heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 členy, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, nebo znamená cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 6 členů, alkanoylaminovou skupinu, Nalkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylaminovou skupinu,

   R a &2' které jsou stejné nebo odlišné, se nachází v poloze
2. 2 resp. 3 a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou, alkvloxy-skupinou, hydroxy-skupinou, nitro55 skupinou, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou, nebo se a R£ nachází v poloze 2 a znamenají alkylové skupiny, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkyloxy-skupinu nebo alkylaminovou skupinu a

   R4 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž výše uvedené alkylové a alkanoylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec a obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, ve formě jeho stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě jeho solí kovů, jeho adičních solí s dusíkatými bázemi, jeho adičních solí s kyselinami a jeho hydrátů.

   2. Způsob přípravy derivátu 1,8-benzo/b/naftyridinu podle nároku 1,vyznačený tím, že se derivát azetidinu obecného vzorce

   NK ve kterém R, a R£ mají významy definované v nároku 1, uvede v reakci s 1,8-benzo/b/naftyridinem obecného vzorce ve kterém R^ ^{a R}4 ^mají významy uvedené v nároku 1 a Hal známe ná atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu v případě, že R₄ znamená atom vodíku, nebo Hal a R₄ znamenají současně atomy fluoru, načež se získaný produkt případně převede na sůl.
3. 3. Způsob přípravy derivátu 1,8-benzo/b/naftyridinu podle nároku 1,vyznačený tím, že se ester obecného vzorce ve kterém , R₂ a R^ mají významy definované v nároku 1, R má význam definovaný v nároku 1 nebo znamená chráněnou aminovou skupinu, R^ má význam definovaný v nároku 1 nebo znamená chráněnou alkylaminovou skupinu a Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až
4. 4 uhlíkové atomy převede libovolnou známou metodou pro získání kyseliny z esteru na odpovídající kyselinu, aniž by došlo k narušení zbytku molekuly, načež se případně odstraní ochranná skupina alkylaminové skupiny nebo/a se případně připraví sůl získá ného benzo/b/naftyridinového derivátu.

   Derivát benzo/b/naftyridinu obecného vzorce nebo obecného vzorce ve kterých a Hal mají významy definované v nároku 2,

   Alk má význam definovaný v nároku 3 a R^ znamená karboxyalkylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu nebo difluorfenylovou skupinu, jakož i jeho soli kovů nebo adiční soli s dusíkatými bázemi, pokud tyto soli existují.
5. 5. Kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden derivát podle nároku 1 v čistém stavu nebo v kombinaci s jedním nebo několika kompatibilními ředidly nebo s jednou nebo několika kompatibilními přísadami.