CZ72193A3

CZ72193A3 - Biphenylmethyl substituted pyridones

Info

Publication number: CZ72193A3
Application number: CZ93721A
Authority: CZ
Inventors: Jurgen Dr Dressel; Peter Dr Fey; Rudolf H Dr Hanko; Walter Dr Hubsch; Thomas Dr Kramer; Ulrich E Dr Muller; Gliemann Matthias Dr Muller; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Stefan Dr Wohlfeil; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-05-12
Filing date: 1993-04-23
Publication date: 1994-01-19
Also published as: FI932106A; NO931535L; DE4215588A1; US5407942A; CA2095802A1; ZA933274B; MX9302487A; JPH0656783A; HU9301365D0; IL105647A0; CN1082029A; FI932106A0; AU3710993A; KR930023364A; EP0569794A1; NO931535D0; SK46793A3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká bifenylmethylsubstituovaných pyridonů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a antiatherosklerotických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergický ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj í.

Možným, zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angio2 tensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorú.

Podstata vynálezu *

Předmětem předloženého vynál-ezu-jsou- bí-f enylmethy-1——------------substituované'pyridony obecného vzorce I

ve kterém

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alinylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát

stejně nebo různě substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR&R^ , B-R^^ nebo -NrHr^ , přičemž

R® a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,

B značí kyslíkový atom nebo atom síry, rIO značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

Řll a r!2 jsou stejné nebo různé a mají významy uvejs q děné pro R a R , nebo R¹¹ nebo R¹² značí skupinu -SC^R¹^ , přičemž 1 3

R^A'³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,

R^ a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový nebo pyridylový kruh, který,je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR R ,

-------pxxcemz8 0 , _v

R a R mají výše uvedený význam, a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíko vými atomy a značí zbytek vzorce

701 nebo -CO-R¹^ přičemž

R¹ znáči vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu á

R¹^ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu“ nebo skupinu vzorce -NR^r¹? , přičemž

R a R^x/ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.

Biíenylmethylsubstituované pyridony podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli bifenylmethy1substituovaných benžopyridonů a pyridopyridonů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, Kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylarain, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylarainoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, ky6 anoskupinu, atom chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alinylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou., cyklohexylovou. skupinou , hydrox-yskupinou ----- -------nebo“ přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo bifenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát O stejně nebo různě substituovaná, atomem fluoru, chlor nebo bromu, trif luormethylovou skupinou, trif luormet oxy skupinou, hydroxymethy lovou. skupinou nebo' přímou., nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR®R^ , B-R¹⁰ nebo -NR¹¹R¹² ,

přičemž 8 9.

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,

B značí kyslíkový atom nebo atom síry,

R¹⁰ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

12

R a R jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené pro r8 a R^ , nebo

R¹¹ nebo R¹^ značí skupinu -SC^R^ , přičemž η α

R ^J značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R³ a

R⁴ tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový nebo pyridylový kruh, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinoum, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinoů s až 4 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR^R® , ' přičemž

O Q

R a R mají výše uvedený význam, r5 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fuoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R značí zbytek vzorce nebo -CO-rIS , přičemž

R^·⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo

trifenylmethylovou skupinu a značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxy1 6 1 7 skupinu nebo skupinu vzorce -NR^iDR přičemž

R·*·^ a Rl? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli, --—---r

Obzvláště výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I, , ve kterém r! a jsou stejné, nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbony lovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR^R^ , Β-β^θ nebo -NR^R^ _tpřičemž s až

R¹¹ a R¹²děné

Q Q *

R° a R jsou stejné nebo různé a znáči vodíkový atom, fenylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

B značí kyslíkový atom nebo atom síry,

R¹® značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu 4 uhlíkovými atomy a jsou stejné nebo různé a mají významy uvepro R& a R^ , nebo rH nebo R¹² značí skupinu -SO₂R^l3 ,' přičemž

R značí methylovou skupinu, fenylovou sku* pinu nebo tolylovou skupinu,

R·⁵ a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby nakondensováný fenylový nebo pyridylový kruh, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinoum, karboxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR&R^ , přičemž 8 9

R a R maj í výše uvedený význam,

R^ a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fuoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R značí zbytek vzorce nebo -CO-R a* přičemž značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylo vou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu a.

“značí^-Kydřoxyskup'i'nu~přímou-nebo—roz-vět-venou— alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxy1 1Ύ skupinu nebo skupinu vzorce -NR R , přičemž r!6 _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nechá reagovat pyridon obecného vzorce II

H (II), ve kterém maj í , R² , iP a R⁴ výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

ve kterém mají R^ a R^ výše uvedený význam, D značí atom halogenu, výhodně bromu a .7’ značí zbytek vzorce nebo (B) se v případě, že R^ a R⁴ společně za zahrnutí dvojné vazby tvoří popřípadě substituovaný pyridylový kruh (R^:

(IV), ve kterém maj i R^ , R² , R^ a R⁴ výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce lila

c £ *7 * ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam a D’ značí skupinu -NH2 v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base a potom se poprípaďě^—tr itylová—skupina—odštěpí—pomocí-kyseliny, a v případě, že R^z neznačí, vodíkový atom, se běžným způsobem alkyluje nebo zmýdelní, a popřípadě se substituenty R^ , R^ , R^ , R^ a R? pomocí běžných metod derivatisují.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následuj icího reakčního schéma :

Jako rozpouštědla jsou pro jednotlivé kroky uvedeného způsobu vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podnínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitri-l-r^aceton—d-imet-h.ox-ye-t-han—nebo—nitrómethan---Ro.vněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran, diethylether, hexan, ethylester kyseliny octové, dioxan, acetonitril a dimethoxyethan.

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů,^- jako je například uhličitan sodný, uhličitan česný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát draselný nebo amid draselný , organické aminy (trialkyl/C_t-Cg/- aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diarainopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydr idy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést triethylamin, amid draselný, hydroxid sodný, uhličitan sodný a uhličitan česný.

Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C , výhodně -10 °C až 60 -°C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za ‘-^ťzvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Pro odštěpování trifenylmethylové skupiny jsou vhodné všeobecně organické kyseliny, popřípadě halogenované karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo protonové kyseliny. Výhodně se provádí pomocí kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové .

Odštěpování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Jako base jsou pro zmýdelnéní vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelftování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště~výhodně-se—použ-í-vaj-í~a-l-koho-l-y-,—jako-například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.

Zmýdelňování se může popřípadě provádět také pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá. Výhodná je kyselina trifluoroctová.

Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.

Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat. V případě basických heterocyklů je možno zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami

Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfáty, výhodně methyljodid nebo dimethylsulfát.

*

Alkylace se všeobecně provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu a při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Pyridony obecného vzorce II jsou nové a mohou se vyrobit v případě, že (A) a vytvářejí fenylový kruh, tak, že se například sloučenina obecného vzorce V

(V) ve kterém

R-L8 _a rÍ9 tvoří popřípadě substituovaný fenylový kruh, nejprve převede reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI R¹’ - C0₂ - Ε (VI), ve kterém značí r! alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu a

E alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, pod atmosférou ochranného plynu, v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti jedné z tam rovněž uvedených basí, výhodně v amoniaku s amidem draselným, na sloučeninu obecného vzorce VII

R/-CO-H,

(VII), ve kterém mají R¹ , R¹⁸ a R¹⁹ výše uvedený význam, potom se cyklisuje pomocí kyselin v alkoholech, výhodně pomocí kyseliny sírové v ethylalkoholu, a v případě, že R^ neznačí alkylovou, alkenylovou nebo «1 » alkinylovou skupinu, tak se substituent R pomocí běžných metod derivatisuje , a v případě, že (B) R^ a R^ společně vytvářejí pyridylóvý kruh, tak se příklad převede pyridin obecného vzorce VIII

βΑΛ’ (VHD,

CN i¹ 4» ve kterém substituenty R a R tvoří popřípadě substituovaný pyridylóvý kruh, nejprve převede reakcí se sloučeninou obecného vzorce IX

CH = C - R¹’ (IX),

-} » ve kterém má R výše uvedený význam, v autoklávu pod atmosférou ochranného plynu a za přítomnosti katalysátorů a/nebo pomocných látek, výhodně v systému chlorid bis-(trifenylfosfin)-palladnatý / jodid měďný, na sloučeninu obecného vzorce X

(X)

3 ’ 4 ’ ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam, a potom se buď přímo cyklisuje způsobem popsaným v odstavci (A) , nebo se nejprve cyklisuje přes stupeň obecného vzorce

IVa

(IVa),

3 * 4 * ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam, a potom se tato sloučenina nechá reagovat s amoniakem, a v případě, že substituent R neznačí vodíkový atom, derivatisuje se pomocí běžných metod a rovněž tak se jak fenylové, tak také pyridylové substituenty, uváděné pod R^/R⁴ popřípadě přeměňují.

Katalasátory a/nebo pomocné látky se všeobecně používají v množství 0,001 mol až 0,5 mol, výhodně 0,01 mol až 0,3 mol, vždy vztaženo na jeden mol sloučenin obecného vzorce V a VIII .

Base se používají všeobecně v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vždy vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V .

Reakční teploty pro jednotlivé kroky jsou v rozmezí 0 °C až 180 °C , výhodně 20 °C až 150 °C .

V závislosti na jednotlivých reakčních krocích se může pracovat jak za normálního tlaku, tak také za tlaku zvýšeňého, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa, popřípadě pod atmosférou ochranného plynu.

Sloučeniny obecných vzorců V , VI a VII jsou z větší části známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit (viz například J. Org, Chem. 1966, 31, 3807).

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou částečně nové a mohou se například vyrobit tak, že se nejprve odpovídající

3-brom substituované pyridiny přemění reakcí s peroxidem vodíku v kyselině octové na odpovídající pyridin-N-oxidy a ve druhém kroku se zavede kyanoskupina pomocí běžných metod, například pomocí trimethylsilylkyanidu v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu, při teplotě v rozmezí 20 °C až 120 °C , výhodně v rozmezí 60 °C až 100 °C (viz například J. Org. Chem. 1958, 23, 1616 ; Chem. Pharm. Bull. 1985, 35, 565).

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit.

Sloučeniny obecných vzorců IV a IVa jsou částečně známé nebo jsou nové a mohou se vyrobit například pomocí výše popsaných nebo publikovaných metod (viz například

Chem. Pharm. Bull, 34/7/ 2760-5 ; 33/2/, 626-33 ;

Heterocycles 32/5/, 1013-16 ; Indián J. Chem., Séct. B, 20B/5/, 376-9 ; Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 1890).

Sloučeniny obecného vzorce III jsou z větší části známé.

Sloučeniny obecného vzorce lila jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou například vytobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce IIΓ nechají nejprve zreagovat s azidem lithným v jednom z výše uváděných rozpouštědel, výhodně—V—dimexhylformamidu,—při—teplotě—7-0—C-a—potom—se— provede reakce se směsí chloridu fosforitého, tetrahydrofuranu a vody při teplotě místnosti.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A XI-antagonistický účinek, neboř inhíbují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhíbují proliferaci buněk hladkých svalů..

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárné způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose NembUtalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlibě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

.119 mmol/1

2,5 mmol/1 1,2 mraol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1

NaCl

CaCl₂ x 2 H₂0 kh₂po₄glukosa KC1

MgS0₄ x 7 H₂0 a NaHC0₃ .

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Múlheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keithley, Můnchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DVK) probíhá hodinově. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)

KC1 22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7 mmol/1

1-noradrenalin 3xlO'⁹; 3xl0'⁸; 3xl0⁷; 3xl0“⁶; g/ml serotonin—--ΙΌ“⁸;^-ΙΌ^^7-;^-TO’^—g/ml

B-HT 920 ΙΟ⁷; 10⁶; 1O^{5 1} g/ml methoxamin ΙΟ’⁷; 10’⁶; 10g/ml angiotensin II 3xlO“⁹; ΙΟ^-8; 3xl0^-8; 10“⁷ g/ml .

Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy

3. = submaximálních koncentrací agonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibuj i v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depo» » larisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Tabulka A

Inhibice .kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků

ICso [g/ml] u kontrakcí, indukovaných :

pr. c.

AII

2.3

8.4 > 10

10'

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinera II

Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 gg/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.

Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách

Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu,

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikocány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny^-podTe^-předloženého^_vynáTezu—snižují— arter-i-á-l-n-í— krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioakí tivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a

Γ opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrífugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorú byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 pg) , H-ángiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl₂ 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty K| , popřípadě IC^q (^Ki ^: hodnoty IC^q , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC<jq : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) . .

Př.	2	Ki = 42 nM
př.	4	Ki = 750 nM
Př.	6	Ki = 2000 nM .

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol.

50. 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu

2-3 dnů v mediu s přídavkem séra, 2 mM L- glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C0₂ při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí angiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované slouče28 niny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 gCi H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Příklad inhibice při 10'^ M %

Nově^—účinhe^—látky se mohou pomoci^-!známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovačiho rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergaČních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodné 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech . postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad I

2-(2-oxo-hexyl)-benznitril

Pod argonovou atmosférou se rozpustí draslík (3,8 g; 0,10 mol) v amoniaku (150 ml) , smísí se s malým množstvím dusičnanu železitého a směs se míchá po dobu 15 minut pod zpětným chladičem. Potom se přikape roztok 2-toluennitrilu (12 ml ; 0,10 mol) v diethyletheru (25 ml) a dále se po 10 minutách přidá roztok methylesteru kyseliny valerové (6,6 ml ; 0,050 mol) v diethyletheru (25 ml) . Po jedné hodině se přidá chlorid amonný (6,1 g ;0,12 mol) a diethylether (25 ml) a přes noc se nechá odpařit amoniak. Suspense se potom krátce zahřeje, okyselí se pomocí 6 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Organická-fáze_se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu (hexan : ethylacetát = 5:1) . Získá se takto 3,1 g produktu (31 % teorie) ve formě žluté olejovité látky.

Rf = 0,52 (hexan : ethylacetát =3:1).

Příklad II

3-butyl-ísochinolin-l(2H)-on

H

Za chlazení ledem se k roztoku produktu z příkladu I (3,1 g ; 15 mmol) ve směsi ethylalkoholu a vody (19 : 1 ; 600 ml) přidá koncentrovaná kyselina sírová (60 ml) . Po sedmihodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem se reakční roztok vlije na led a zahustí se. Po odsátí a krystalisaci vysráženého produktu z hexanu se získá 1,8 g bílé pevné látky (75 % teorie) .

Teplota tání : 137 °C

Rf = 0,28 (hexan : ethylacetát =3:1) .

P ř í k 1 a d III

2-(2-oxo-butyl)-benznitril

Analogicky jako je uvedeno v příkladě I se získá acylaci 2-tolylnitrilu (1 ml ; 0,10 mol) pomocí methylesteru kyseliny propionové (4,8 ml ; 50 mmol) 3,1 g produktu (36 % teorie) ve formě žluté olejovité kapaliny.

Rj = 0,46 (hexan : ethylacetát =3:1).

Příklad IV

3-ethyl-isochinolin-l(2H) - on

H

Analogicky jako je uvedeno v příkladě II se z produktu z příkladu III (3.1 g ;18 mmol) získá 1,6 g produktu (52 % teorie) ve formě pevné látky.

Teplota tání : 136 °C

R_f = 0,13 (hexan : ethylacetát = 3:1).

Příklad V

2-(benzoylmethyl)-benznitril

Analogicky jako je popsáno v příkladě acylaci 2-tolylnitrilu (12 ml ; 0,10 mol) esteru kyseliny benzoové (6,3 ml ;50 mmol) (50 % teorie) ve formě bílé pevné látky. Teplota tání ; 109 °C

R_f = 0,42 (hexan : ethylacetát =3:1) .

I se získá pomocí methyl3,1 g produktu

Příklad VI

3-fenyl-isochinolin-l(2H)-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě II se z produktu z příkladu V (4,3 g ; 19 mmol) získá 2,0 g produktu (46 % teorie) ve formě pevné látky.

Teplota tání : 105 °C

Rf = 0,15 (hexan : ethylacetát =3:1).

Příklad VII

3-brompyridin-N-oxid

Br

Roztok 3-brompyridinu (3 ml ; 0,32 mol) v ledové kyselině octové (250 ml) se smísí se směsí peroxidu vodíku a vody (30 : 70 ; 50 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 100 °C . Po 3 hodinách a 19 hodinách se přidá další směs peroxidu vodíku a vody (30 : 70 ; vždy 25 ml) a zahřívá se ještě po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C . Reakční roztok se potom zahustí na jednu třetinu objemu, opět se doplní vodou a úplně se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se roztokem uhličitanu sodného. Po nasycení vodné fáze chloridem sodným, extrakcí methylenchloridem, vysušením a zahuštěním spojených organických fází se získá 43 g produktu (77 % teorie) ve formě olej ovité látky.

Rf = 0,37 (methylenchlorid : methylalkohol = 20 : 1) .

Příklad VIII

2-brom-2-kyanpyri din

CN

Roztok produktu z příkladu VII (22 g ; 0,12 mol) , trimethylsilylkyanidu (45 ml ; 0,36 mmol) a triethylaminu (33 ml ; 0,24 mol) v acetonitrilu (120 ml) se po dobu 4 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se reakční směs zahustí a vlije se do 3 N roztoku uhličitanu sodného.

Extrakci methylěnchlOri'dem7^vysušení-m-a— zahuštěním_organické__ fáze se po krystalisaci ze směsi exanu a ethylesteru kyseliny octové získá 17 g produktu (79 % teorie) ve formě pevné látky. ,

Teplota tání : 92 °C

R^ = 0,31 (hexan : ethylacetát =3:1) .

Příklad IX

2-kyan-3-hex-l-inylpyridin

CN 'V autoklávu se sloučenina z příkladu VIII (4,8 g ;

mmol) , 1-hexin (3,6 ml ; 31 mmol) , chlorid bis-(trifenylfosfin)-palladnatý (0,42 g ; 0,60 mmol) a jodid měďný (0,21 g ; 1,1 mmol) propláchne dusíkem a po dobu 5 hodin se zahřívá na teplotu 120 °C . Po rozdělení reakční směsi mezi vodu a diethylether, jakož i po vysušení a zahuš35 tění organické fáze se po chromatografií na silikagelu (hexan ; ethylacetát =4:1) získá 0,76 g produktu (16 % teorie) ve formě olej ovité látky) .

= 0,60 (hexan : ethylacetát =3:1) .

Příklad X

6-butyl-pyrano[3,4-b]pyridin-8-on

Sloučenina z příkladu IX (100 mg ;0,490 mmol) se zahřívá v anhydridu kyseliny fosforečné (2g) po dobu 3 hodin na teplotu 130 °C . Reakční směs se potom dá do ledové vody a zalkalisuje sě pomocí uhličitanu draselného. Po extrakci vodné fáze chloroformem, bysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného, zahuštění a chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol = 50 : 1 až 40 : 1) se získá 76 mg pryskyřice (76 % teorie) .

Rf = 0,58 (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1) .

Příklad XI [2 ’ - (N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl]methylazid

Roztok [2'- (N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl^4^yT]měthyl'bronii-du—(-5—g—9-mmol)—v—dimethylformamidu (40 ml) se smísí s azidem lithným (0,88 g ; 18 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut ha předehřáté olejové lázni při teplotě 70 °C . Rozpouštědlo se potom ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění se získá 4,5 g nažloutle šedé pevné látky (96 % teorie).

= 0,86 (hexan/ethylacetát = 5 : 1 , DC se nechá dvakrát proběhnout).

P ř i k 1 a d XII [2’ - (N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethylamín

O

C (C(jHg)g

Roztok sloučeniny z příkladu XI (2,0 g ; 3,8 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se smísí s trifenylfosfinem (1,2 g ; 4,6 mmol) a vodou (0,10 ml ; 5,8 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění a chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1) získaného zbytku se obdrží 0,78 g nažloutle šedé pryskyřice (41 % teorie) .

R^ = 0,16 (dichlormethan/rnethylalkohoi = 20 ; 1) .

Výrobní příklady

Příklad 1

3-butyl-2-{[2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylRμ methyl}isochinolin-l-(2H)-on

Roztok sloučeniny z příkladu II (1,0 g ; 5,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se smísí s [2 ’ - (N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methylbromidem (3,1 g ;

5,5 mmol) a uhličitanem česným (1,4 g ; 2,5 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C . Po přídavku dalšího bromidu (1,4 g ; 2,5 mmol) a uhličitanu česného (0,82 g ; 2,5 mmol) a čtyřhodinovém míchání při teplotě 80 °C se reakční smés rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí. Po chromatografií získaného zbytku na silikagelu (hexan/ethylacetát =4:1) se získá 0,89 g produktu (26 % teorie) = 0,31 (hexan/ethylacetát =3:1) .

Příklad 2

3-butyl-2-{ [2 ’ - (tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl]methyl}ísochino-1 in^l _(.2H ) - on___

Sloučenina z příkladu 1 (0,18 g ; 0,27 mmol) se rozpustí ve směsi 4 N kyseliny chlorovodíkové a dioxanu a míchá se po dobu 2 hodin. Po zalkalisování pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného se reakční roztok zahustí a extrahuje se diethyletherem. Vodná fáze se okyse lí na pH 2 , nasytí se chloridem sodným a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení a zahuštění organické fáze se získá 70 mg pryskyřice (59 % teorie).

R_f = 0,θ (methylenchlorid/methylalkohol = 20 : 1) .

i f

Příklad 3

3-ethyl-2-{[2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl}isochinolin-l(2H)-on

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se ze sloučeniny z příkladu IV (1,0 g ; 5,8 mmol) vyrobí 1,18 g (31 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě pevné látky.

R^ = 0,27 (hexan/ethylacetát =3:1) .

Příklad 4

3-ethyl-2-{[2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl}isochinolin-l(2H)-on

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 2 se ze sloučeniny z příkladu 3 (0,26 g ; 0,38 mmol) vyrobí 95 mg (61 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě pryskyřice.

Rf = 1,5 (methylenchlorid : methylalkohol = 20 : 1) .

Příklad5

3-fenyl-2-{[2’-(2-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl}isochinolín-1(2H)-on

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se ze sloučeniny z příkladu VI (1,0 g ; 4,5 mmol) vyrobí 0,86 g (14 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny vé formě pevné látky.

Rf = 0,25 (hexan/ethylacetát =3:1).

Příkladó

3-fenyl-2-{ [2’ - (tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl)isochinolin-1(2H)-on

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 2 se ze sloučeniny z příkladu 5 (0,53 g ; 0,76 mmol) vyrobí 0,16 g (45 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě pryskyřice.

= 0,35 (methylenchlorid : methylalkohol - 20 : 1) .

Příklad 7

3-chlor-5,8-dimethyl-2- {[2' - (N-trif eny lmethyl- tetr azol-5-yl) bifenyl-4-yl]methyl}isochinolin-l(2H)-on

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se

3-chlor-5,8-dimethyl-isochinolin-1(2H)-onu (1,9 g

9,0 mmol) získá 0,32 g (24 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě pevné látky .

Rj = 0,60 (hexan/ethylacetát =3:1) .

Příklad 8

3-chlor-5,8-dimethyl-2-{ [2 ’ - (tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl]methyl}isochinolin-1(2H)-on

H,

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 2 se ze sloučeniny z příkladu 9 (0,20 g ; 0,29 mmol) vyrobí 76 mg (59 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě pryskyřice.

Rf = 0,57 (methylenchlorid : methylalkohol = 20 : 1) .

Příklad 9

6-butyl-7-{[2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl}-!,7-nafthyridin-8-(7H)-on

Roztok sloučeniny z příkladu X (161 mg ; 0,792 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se smísí se sloučeninou z příkladu XII (469 mg ; 0,950 mmol) a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění reakční směsi a rozdělení získaného zbytku mezi ethylester kyseliny octové a 1 M roztok hydrogensíranu draselného, vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného, zahuštění a chromatografií získaného zbytku na silikagelu (hexan/ethylacetát =3:1) se získá 101 mg (19 % teorie) produktu ve formě bílé pevné látky.

Rf = 0,40 (hexan/ethylacetát =2 : 1) .

Příklad 10

6-butyl-7-{ [2’ - (tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl}-l,7-nafthyridin-8(7H)-on

Analogicky jako je uvedeno v příkladě^- 2 se čeniny z příkladu 9 (70 mg ; 0,10 mmol) vyrobí (77 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě látky.

R_f = 0,20 (methylenčhlorid : methylalkohol : kys = 100 : 10 : 1) , ze slou34 mg pevné octová = /«*7'

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bifenylmethylsubstituované pyridony obecného vzorce I

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alinylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná halogenem, nitro46 skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou . alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR^{* 8}R⁹ , B-R^{10 *} nebo -NR^R¹² , přičemž

R⁸ a R⁹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, _ . __

B značí kyslíkový atom nebo atom síry,

Rí® značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

- -t -i i 4

R a R jsou stejné nebo různé a mají významy uve8 Q děné pro R a R , nebo

R·*··*· nebo R^² značí skupinu -SO₂R^³ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,

R^J a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový nebo pyridylový kruh, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou-nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo o g je substituován skupinou vzorce -CONR R , přičemž 8 9

R a R⁷ mají výše uvedený význam,

R⁵ a R⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

R značí zbytek vzorce ντύν i Lhnebo -CO-R přičemž r!4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu a r!5 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými' atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce -NR^^R¹⁷ , přičemž r16 a R¹⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jej ich soli .
2. Bifenylmethylsubstituované pyridony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém r! a R² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom Chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alinylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR⁸R⁹ , B-R¹⁰ nebo -NR^X1R¹² , přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,

B značí kyslíkový atom nebo atom síry,

Rl® značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a 11 12

R a R jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené pro r8 a R⁹ , nebo

R^·¹ nebo R^ značí skupinu -SOjR^ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,.

R^ a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový nebo pyridylový kruh, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinoum, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, -přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR^R^ , přičemž o o

R a R mají výše uvedený význam, e Λ

R^J a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fuoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perf luoralkylovou skupinu s až 4 uhlíko·: vými atomy a

R značí zbytek vzorce

ΟΪ-« nebo

-CO-R¹⁵ , přičemž

R¹⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu a značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxy4 Z 17

----sk-up-i-nu—nebo—skupinu_vzorce_-NR R ______ přičemž a Rl? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
3. Bifenylmethylsubstituované pyridony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém r! a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR^R^ _t B-R-^θ nebo -NrHr^² , přičemž 8 9

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

B značí kyslíkový atom nebo atom síry, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a

R a R jsou stejné nebo různé a mají významy uveO Q děné pro R a R , nebo

RU nebo R^² značí skupinu -SOjR¹^ , přičemž

R značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R² a R⁴ tvoří za zahrnutí dvojné vazby nakondensováný fenylový nebo pyridylový kruh, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinoum, karboxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR.8r9 _t přičemž

R® a R^ maj í výše uvedený význam, _a r6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fuoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R? značí zbytek vzorce

J·. nebo -C0~r15 , iUh—

N-N přičemž

R^-⁴ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu a

R·¹^ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s áž 4 uhlíkovými atomy, fenoxy1 ή 17 skupinu nebo skupinu vzorce -ΝΗ^ΧΟΒ^Χpřičemž a R¹? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až, 3 uhlíkovými atomy, S “ f! , a jej ich soli.
4. Bifenylmethylsubstituované pyridony podle nároku 1 pro terapeutické použití.

Způsob výroby bifenylmethylsubstituovaných pyridonů
5.

ί* obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se (A) nechá reagovat pyridon obecného vzorce II ve kterém mají _a R⁴ výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém mají R^ a R^ výše uvedený význam, D značí atom halogenu, výhodně bromu a .7’ značí zbytek vzorce nebo (B) se v případě, že R^ a R⁴ společně za zahrnutí dvojné vazby tvoří popřípadě substituovaný pyridylový kruh

3’

R⁴’), (R nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ve kterém mají R¹ , R² , R³’ a R⁴’ výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce lila ve kterém mají R³ , R⁶ a R⁷ výše uvedený význam a D’ značí skupinu -NHj v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base a potom se popřípadě tritylová skupina odštěpí pomocí kyseliny, a v případě, že R⁷ neznačí vodíkový atom, se běžným způsobem alkyluje nebo zmýdelní, a popřípadě se substituenty R¹ , R² , R⁵ , R⁶ a R⁷ pomocí běžných metod derivatisují.
6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím,že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C .

- 55 -ζϊ

Ί. Léčivo obsahující alespoň jeden bifenylmethylsubstituovaný pyridon podle nároku 1 .
8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy.
9. Použití bifenylmethylsubstituovaných pyridonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
10. Použití bifenylmethylsubstituovaných pyridonů podle nároku 9 pro výrobu léčiv pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy.