CZ69194A3 - Derivative of 1,2,5,6-tetrahydropyridine, process of its preparation and its use in medicine, particularly as a tranquilizer - Google Patents

Description

(57) Derivát 1,2,5,6-tetrahydropyridinu vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné soli pro použití v lékařství jako sedativa. Sloučeninu vzorce I je možno připravit dehydratací sloučeniny vzorce II, zejména pomocí kyseliny p-toluensulfonové.

HO (II)

67/ o

o czx co —J

-,π

Derivát 1,2,5,6-tetrahydropyridinu, způsob jeho-výi-rrby—ττ jěflo použití v lékařství, zejména jako sedativa

Oblast techniky

Vynález se týká ďeriv.átu 1,2,5,6-tetrahyt£ropyridinu, způsobu jeho výroby a jeho použití v lékařství, zejména jako sedativa.

Dosavadní stav techniky

V evropském patentovém spise EP-A-0 192 521 již byly popsá-

ve kterém R znamená alkylovou skupinu, zejména N-isopropyl-3-feny1-1,2,5,6-tetrahydropyridin, vykazující účinek na centrální nervovou soustavu, a jejich použití v lékařství jako sedativ.

Dále byly ve francouzském patentovém spise FR-2 416 886 popsány deriváty typu 3-(3-trif 1'uormethyl-fenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin jakožto sloučeniny mající anorexigenní vlastnosti.

Tento vynález skýtá nový derivát 1,2,5,6-tetrahydropyridinu, vykazující sedativní vlastnosti se zřetelně lepší afinitou k recept ořům α₂·

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zejména sloučenina vzorce I :

- 2 Η

tedy 3-feny1-1,2,5,6-tetrahydropyridin a jeho adiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami.

Výrazem adiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami se zde označují sole, které mají biologické vlastnosti volných bází, aniž by měly nežádoucí účinky. Těmito solemi mohou být zejména sole vytvořené s minerálními kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, dále kyselé sole kyselin s kovy, jako jsou orthofosforečnan dvojsodný a kyselý síran draselný, a sole organických kyselin, jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina štavelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyše lina mléčná, kyselina jantarová, kyselina vinná.

Sloučeninu podle vynálezu je možno připravit dehydratací

(II).

Dehydratace se může provádět zejména pomocí kyseliny p-tolu ensulfonové.

Sloučenina vzorce II byla popsána v evropském patentovém srpise EP-A-0 192 521.

Adiční sole je možno získat obvyklým postupem reakcí sloučeniny vzorce I s farmaceuticky vhodnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle .

Dále uvedený příklad dokládá přípravu sloučeniny podle vynálezu.

Příklad provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava hydrochloridu 3-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinu (CRL 41Til)

HCl

Azeotrop CgHg-HgO směsi 8,3 g (0,047 molu) 3-fenyl-3-hydroxypiperidinu, 19,72 g (0,104 molu) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 200 ΟθΗθ se podrobí destilaci.

Reakční směs se zalkalizuje přidáním směsi 30 ml HgO s 10 ml louhu sodného, benzen se diekantuje, zbytek se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a sfiltruje. Benzen se odpaří do sucha, zbytek se vyjme etherem, okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, vzniklé krystaly se odfiltrují a překrystalují ze směsi acetonu· s ethanolem.

Získá se 5 g produktu o teplotě tání 214 °C (výtěžek = 54%).

Níže jsou uvedeny výsledky farmakologických a toxikologických testů, které dokládají výhodné vlastnosti sloučeniny vzorce I :

I - Toxicita

Zkoušky pro stanovení toxicity se prováděly na myši NMRI (každá dávka testované sloučeniny zkoušena vždy na 3 myších) se zvyšujícími se dávkami 16, 32, 64, 128, 256 a 512 mg.kg”^· testované sloučeniny aplikované intraperitoneálně. Byla určena dávka způsobující uhynutí všech tří pokusných zvířat.

Sloučenina mg.kg¹ intraperit, z Příkladu 1 128

II - Sédativni účinek

a) Působení na spontánní motilitu myši

Půl hodiny před intraperitoneální aplikaci testované sloučeniny se myši umístí do aktimetrického zařízení, kde se po dobu 30 minut zaznamenává jejich motilita.

Při aplikaci sloučeniny z příkladu 1 bylo zjištěno výrazné snížení lokomoce počínaje dávkou 0,032 mg.kg¹.

b) Vliv na mezíškupinovou agresivitu

Skupiny po 3 myších byly uzavřeny po dobu 3 týdnů, každá skupina v jedné části téže klece, přičemž tyto části byly od sebe odděleny průhlednou přepážkou. Po uplynutí uvedené doby jim byla aplikována testovaná sloučenina. Půl hodiny po aplikaci byla oddělující přepážka odstraněna a obě skupiny se promísily. Byl zaznamenán počet napadení, ke kterému došlo během 10 minut.

Již od dávky 0,03'2 mg.kg”¹, zejména však při dávce 0,125 mg.kg”¹ snižuje sloučenina z příkladu 1 počet napadení.

c) Afinita k receptorům a_o mozkové kůry krysy

- Methoda:

Krysy (samečci, CD, Sprague Dawley, o· hmotnosti 200 až 250 g) se usmrtí dekapitací. Okamžitě se jim odebere mozková kůra. Mozkové kůry 4 krys se zhomogenizují ve 40 ml ústojného roztoku. Homogenizát se odstřeďuje 15; minut při 20.000 ot.min¹. Ssedlina po' odstředění se suspenduje ve 40 ml ústojného roztoku a znovu odstřeluje (15 minut při 20.000 ot.min¹). Takto získaná ssedlina se pak suspenduje v 8 ml ústojného roztoku, načež se ponechá při teplotě -80 °C až do použití, V den pokusu so ze zmrzlé suspenze připraví membrána. Alikvotní části této membrány se smísí s radioaktivními ligandy (použitými jako značkovací činidla každého typu receptoru) a s testovanou sloučeninou ve zvyšujících se koncentracích. Přerušení reakce se uskuteční filtrací pomocí soustavy HARVESTER se 48 otvory (filtrační páska GF/B WHATMAN). Filtrační páska se pak třikrát promyje 5 ml ústojného roztoku, načež se vloží do automatické řezačky (BRANDEL). Odstřižené kousky filtrační pásky padají do měřicích baněk, které se v téže· řezačce automaticky též plní 4 ml scintilační kapaliny (Aquasafe 300, ZINSSER). Každý vzorek se podrobí měření radioaktivity pomocí kapalinového scintilačního čítače (KONTRON). Testovaná sloučenina se podrobí třem řadám pokusů, přičemž každý pokus se provádí dvojmo.

Specifická vazba je definována jakožto rozdíl mezi celkovým počtem vazeb; a počtem nespecifických vazeb (odstraněných nadbytkem neradioaktivního ligandu). Získané hodnoty v impulzech za minutu (c.p.m.) se pak přemění v počet rozpadů za minutu (d.p.m.) v závislosti na účinnosti čítače.

Hodnota CI^q je definována jako koncentrace testované sloučeniny, které je zapotřebí k odstranění 50 % specificky vázaného radioaktivního značkovacího činidla.

Experimentální údaje jsou analyzovány pomocí logistického přístroje LIGAND , který vypočte 50 % inhibiční koncentraci (CIj-θ).

Níže jsou uvedeny výsledky získané za použití [^l]klonidinu jakožto značkovacího činidla.

Testovaná sloučenina	CI^ (moly/litr)
Sloučenina z příkladu 1 (CRL 41 711)	2,8 . 108
Sloučenina z. příkladu 1 evropského’ patentového spisu EP-A-0 192 5J21 (CRL 41 244)	70 . 108

- 6, ď.) Interakce s yohimbinem na myši

Tohimbin, aplikovaný intraperitoneálně v dávce 1 mg.kg¹, snižuje hypomotilitu vyvolanou sloučeninou z příkladu 1, aplikovanou intraperitoneálně v dávkách 0,5 a 2 mg, kg \

Tohimbin, aplikovaný intraperitoneálně v dávce 0,5 mg.kg:“¹, rovněž snižuje hypothermii, vyvolanou sloučeninou z příkladu 1, aplikovanou intraperitoneálně v dávkách 0,125 a 0,5 mg.kg“¹.

Poněvadž yohimbin je znám jako blokátor noradrenergních receptorů cc₂, potvrzují tyto výsledky působení sloučeniny z příkladu ,1 na receptory a-g..

Předmětem vynálezu jsou rovněž therapeutické prostředky, obsahující jakožto účinnou látku sloučeninu vzorce I nebo některou z jejích adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami.

I

Therapeutické prostředky podle vynálezu se mohou aplikovat lidem nebo zvířatům orálně nebo parenterálně.

Mohou mít podobu tuhých, polo tuhých nebo kapalných prostředků. Jako příklad je možno uvést tablety, pilulky, čípky, injekční roztoky nebo suspenze, jakož i retardované formy a implantáty s pomalým uvolňováním účinné složky.

V těchto prostředcích je účinná látka zpravidla smísena s jedním nebo několika obvyklými známými farmaceuticky vhodnými ex- . cipienty.

Množství aplikované účinné látky je závislé na stavu pacienta, na způsobu aplikace a na vážnosti nemoci.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce· I a její aďiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
2. 2. Therapeutické prostředky, vyznačující se t í m , že jako účinnou složku obsahují sloučeninu podle nároku 1.

   1 _t
3. 3. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dehydratuje sloučenina vzorce· II