JPH10502069A - 鎮静効果を有する薬剤の製造のための１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、鎮静効果を有する薬剤の製造のための式：

Description

【発明の詳細な説明】 鎮静効果を有する薬剤の製造のための１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘 導体の使用 本発明は、治療における、特に鎮静剤としての１，２，５，６−テトラヒドロ ピリジンの使用に関する。 本発明は、更に詳しくは式： の化合物の治療的使用に関する。 これらの化合物のいくつかは、EP-A-156,433及びFR-A-2,518,093において中間 体として製造される産物として既に記載されている。R=3-CF₃である化合物は、 肥満症及び抑うつ性の状態の治療において役立つものとしてDE-A-2,904,826に記 載されており、R=3-OHである化合物は錐体外路の源の症候群の治療において役立 つものとしてDE-A-3,149,703に記載されている。 それゆえ、本発明は、鎮静効果を有する薬剤の製造のための、式Ｉ： （式中、Ｒは３−フルオロー，４−クロロ，３−メチル，３−トリフルオロメチ ル，３−メトキシ及び３−ヒドロキシ基から選択される） の化合物及びその医薬として許容される酸の付加塩の使用に関する。 本発明は、活性成分として式： （式中、Ｒは３−フルオロ、４−クロロ、３−メチル及び３−メトキシ基である ） の化合物又はその医薬として許容される酸の付加塩の１つを含む治療用組成物に も関する。 “医薬として許容される酸の付加塩”とは、いずれの要求されない効果をも有 さない遊離塩基の生物学的特性を与える塩をいう。これらの塩は、特に、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような無機酸；オルトリン酸ニナトリ ウム及び硫酸一カリウムのような酸性金属塩、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸 、グリコール酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタ ンスルホン酸、乳酸、コハク酸及び酒石酸のような有機酸であり得る。 式Ｉの化合物を含む治療用組成物は、経口的又は非経口的にヒト又は動物に投 与され得る。 それらは固体、半固体又は液体調製物の形態であり得る。例として、錠剤、ゼ ラチン、カプセル、坐剤、注入可能懸濁液もしくは溶 液、並びにゆっくりと放出する遅延形態及び移植形態からなり得る。 これらの組成物において、活性成分は当業者に公知である１以上の普通の医薬 として許容される賦形剤と一般に混合される。 投与される活性成分の量は、投与の経路及び病気の厳しさに基づいて、治療さ れるべき被検体に明らかに依存する。 式Ｉの化合物の特性を示す薬理学的及び毒物学的結果を以下に示す。 化合物を次のようにテストする。 Ｉ−予備毒性 NMRIマウス（投与当り３の動物）において、腹腔内に投与した製品の16,32,64 ,128,256及び512mg/kgの増加的投与で予備毒性研究を行った。３のテスト動物の 死を引きおこす投与量が得られた。 化合物 mg/kg i.p. 1 64 2 128 3 128 4 128 5 128 6 128 II−鎮静効果 ａ）マウスにおける自発的動きへの作用 テスト化合物を腹腔内に受容して30分後、マウスを、それらの動きが30分間記 録されるアクチメーター内におく。 例１の化合物の0.125mg/kgの投与以上において、並びに例２及び３の化合物の 0.5mg/kgの投与以上において運動の大きな減少が観察される。 ｂ）グループ間攻撃性への作用 不透明な仕切りにより分離されたおりの半分の各々において３週間おいた後、 ３のマウスのグループにテスト化合物を投与する。30分後、同じおりからの２つ のグループを仕切りを除くことにより組み合わせ、10分間におこる戦いの数を書 き留める。 例１の化合物の0.063mg/kgの投与以上において、並びに例２及び３の化合物の 0.125mg/kgの投与以上において戦いの数の減少が観察される。 ｃ）ラット大脳皮質のα₂レセプターのためのアフィニティー −方法： ラット（雄、CD₁,Sprague Dawley，200〜250g）を断頭により殺す。大脳皮質 を直ちに除去する。４のラットの大脳皮質を40mlの緩衝液中でホモジナイズする 。このホモジネートを15分間、20,000rev/minuteで遠心する。40mlの緩衝液中に 懸濁されたこのペレットを第２の遠心（20,000rev/minute,15分間）にかける。 これにより得られたペレットを８mlの緩衝液中に懸濁し、その後使用するまで− 80℃に保存する。テストの日において、凍結された懸濁液から膜懸濁液を調製す る。この膜懸濁液のアリコートを（各々のタイプのレセプターのための標識とし て用いられる）放射能リガンドと、テスト化合物の濃度を増加させながら混合し 、その後インキュベートする（最終容量：１ml）。この反応を48-hole Harveste rシステム（ GF/B Whatman filter bond）を通すろ過により停止する。その後バンドフィルタ ーを５mlの緩衝液で３回洗浄し、次に自動カッティングシステム（Brandel）内 におく。カットフィルターをカウンティングフラスコ内に入れ、４mlの液体シン チラント（Scintillant）（Aquasafe 300，Zinsser）を同システム（Brandel） により自動的に分散させる。各々のサンプルを液体シンチレーションカウンター （Kontron）を用いる放射能の計数にかける。３シリーズのテストをテスト化合 物について行う。各々のテストは重複して行う。 特異的結合を全結合と過剰量の非放射能リガンドにより置換された非特異的結 合との間の差として定義する。分当りの数（cpm）において得られた値を、その 後カウンターの収率の関数としての分当りの分解（disintegration）（dpm）に 変換する。 IC₅₀を、特異的結合である放射能標識の50％をおきかえるのに必要とされるテ スト物質の濃度として定義する。 50％阻害濃度（IC₅₀）を計算するLigand^*プログラムの手段により実験データ を分析する。 標識として〔³Ｈ〕クロニジンを用いて得られた結果を以下に示す。 式Ｉの化合物は不安、特にヒトにおいて発生された（DSM III-Rにおいて規定 される）不安及びパニック障害の状態の治療のために用いられ得る。これらの示 唆において、それらは１〜100mgの毎日の投与量において投与され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＷ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．鎮静効果を有する薬剤の製造のための式： （式中、Ｒは、３−フルオロ、４−クロロ、３−メチル、３−トリフルオロメチ ル、３−メトキシ及び３−ヒドロキシ基から選択される） の化合物及びその医薬として許容される酸の付加塩の使用。 ２．鎮静効果を有する薬剤の製造のための式： の化合物及びその医薬として許容される酸の付加塩の使用。 ３．式： （式中、Ｒは３−フルオロ、４−クロロ、３−メチル及び３−メトキシ基から選 択される） の化合物又はその医薬として許容される酸の付加塩の１つを活性成分として含む 治療用組成物。 ４．前記化合物が、Ｒが３−フルオロ基である式Ｉの化合物であることを特徴 とする請求項３に記載の治療用組成物。