CA2193397A1 - Utilisation de derives de 1,2,5,6-tetrahydropyridine pour la fabrication de medicaments a effet sedatif - Google Patents
Utilisation de derives de 1,2,5,6-tetrahydropyridine pour la fabrication de medicaments a effet sedatifInfo
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Abstract
The present invention relates to the utilisation of compounds having formula (I) wherein R is selected amongst the groups 3-fluoro, 4-chloro, 3-methyl, 3trifluoromethyl, 3-methoxy and 3-hydroxy, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, for the preparation of a medicament having a sedative effect.
Description
~ W096/00063 2l ~33q7 r~llr~ "
~ iq~ifn de deri~es de 1,2,5,6~ y~yLil~le po~r ia f~hrlt~A~l~n ~e~ a effet sedatif La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de 1,2,5,6-tétrahydLu~ylldine en thérapenti-que, notamment comme sédatifs.
La présente invention concerne plus spécifi-quement l'utilisation en thérapeutique des composés de formule :
lû R ~ (I) Certains de ces composés ont déjà été décrits comme produits produits inteL ;~i~;res dans EP-A- 156 433 et FR-A-2 518 093. Le compose où F = 3-CF3 a ete décrit DANS DE-A-2 9û4 826 comme utile dans le traitement de l'obésité et d'etats dépressifs et le compose ou R = 3-ûH
a eté décrit dans DE-A-3 149 703 comme utile dans le traitement de syndromes d'origine extrapyramidale.
La presente invention a donc pour ob~et l'utilisation de composes de formule :
~C J ~ ~ (I) dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-methyle, 3-trifluorométhyle, 3-méthoxy et 3-hydroxy,et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti-quement accep~a~les, pour la ~a~rlcation d'un ~ f - t ayant un effet sédatif.
W096/00063 2 1 ~ 3 3 q 7 r~llr~~
La présente invention a egalement pour objet une composition therapeutique contenant, a titre de principe actif, un compose de formule :
~ (I~
dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle et 3-methoxy, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les "sels d'addition avec des acides pharma-ceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnentles proprietés biologiques des bases libres, s~ns avoir d'effet indesirable. Ces sels peuvent etre notamment ceux formes avec des acides mineraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide h ' ydL ique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, des sels métalli-ques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques tels que l'~cide iormique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide o~alique, l'acide fumarique, l'acide maleique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide methane sulfonique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique.
Les compositions therapeutiques contenant les compos~s de formule I peuvent etre administrees chez l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale.
Elles peuvent être sous la forme de prépara-tions solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimes, les gelules, les supposi-toires, les solutions ou susp~nci~nc in~ectables, ainsi que les i:ormes-retard et les formes implantees e libera-~ W096J00063 21 93397 P~l/r~7~
tion lente.
Dans ces composltions, le principe actif estgénéralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art.
La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sevérité de la maladie.
On donnera ci-après des résultats pharmacolo-giques et toxicologiques mettant en évidence les pro-priétés des composes de formule I.
Les composes testes sont les suivants :
Exemple Code R Sel 1 CRL 41 919 3-F HCl
~ iq~ifn de deri~es de 1,2,5,6~ y~yLil~le po~r ia f~hrlt~A~l~n ~e~ a effet sedatif La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de 1,2,5,6-tétrahydLu~ylldine en thérapenti-que, notamment comme sédatifs.
La présente invention concerne plus spécifi-quement l'utilisation en thérapeutique des composés de formule :
lû R ~ (I) Certains de ces composés ont déjà été décrits comme produits produits inteL ;~i~;res dans EP-A- 156 433 et FR-A-2 518 093. Le compose où F = 3-CF3 a ete décrit DANS DE-A-2 9û4 826 comme utile dans le traitement de l'obésité et d'etats dépressifs et le compose ou R = 3-ûH
a eté décrit dans DE-A-3 149 703 comme utile dans le traitement de syndromes d'origine extrapyramidale.
La presente invention a donc pour ob~et l'utilisation de composes de formule :
~C J ~ ~ (I) dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-methyle, 3-trifluorométhyle, 3-méthoxy et 3-hydroxy,et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti-quement accep~a~les, pour la ~a~rlcation d'un ~ f - t ayant un effet sédatif.
W096/00063 2 1 ~ 3 3 q 7 r~llr~~
La présente invention a egalement pour objet une composition therapeutique contenant, a titre de principe actif, un compose de formule :
~ (I~
dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle et 3-methoxy, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les "sels d'addition avec des acides pharma-ceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnentles proprietés biologiques des bases libres, s~ns avoir d'effet indesirable. Ces sels peuvent etre notamment ceux formes avec des acides mineraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide h ' ydL ique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, des sels métalli-ques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques tels que l'~cide iormique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide o~alique, l'acide fumarique, l'acide maleique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide methane sulfonique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique.
Les compositions therapeutiques contenant les compos~s de formule I peuvent etre administrees chez l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale.
Elles peuvent être sous la forme de prépara-tions solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimes, les gelules, les supposi-toires, les solutions ou susp~nci~nc in~ectables, ainsi que les i:ormes-retard et les formes implantees e libera-~ W096J00063 21 93397 P~l/r~7~
tion lente.
Dans ces composltions, le principe actif estgénéralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art.
La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sevérité de la maladie.
On donnera ci-après des résultats pharmacolo-giques et toxicologiques mettant en évidence les pro-priétés des composes de formule I.
Les composes testes sont les suivants :
Exemple Code R Sel 1 CRL 41 919 3-F HCl
2 CRL 41 997 4-Cl HCl
3 CRL 41 9983-CH3 HCl
4 CRL 42 0003-OCH3 HCl CRL 41 7213-CF3 HCl 6 CRL 42 024 3-OH HCl I - Pr~toxicite Des etudes de prétoxicité ont eté effectuaes chez la souris NMRI (3 animaux par dose) avec des doses croissantes de 16, 32, 64, 128, 256 et 512 mg/kg, de produits administrés par voie intraperitonéale. On donnera la dose provoquant la mort des trois animaux testés.
Comoos~ mq/kq IP
Exemple 1 64 Exemple 2 128 Exemple 3 128 Exemple 4 128 W096/00063 2 ~ 9 3 ~ 9 7 ~ rl~ t "
~xemple 5 1~8 Exemple 6 128 II - Effet sedatif a) acticn sur la motilite spontanee chez la souris Une demi-heure après avoir reSu le composé à
tester par voie intrapéritoneale, les souris sont placees en actimètre où leur motilite est enregistree pendant 30 minutes.
On observe une diminution significative de la locomotion des la dose de a, 125 mg/kg avec le composé de l'exemple l et dès la dose de 0,5 mg/kg avec les composes des exemples 2 et 3.
b) action sur l'agressivite intergroupes Après avoir séjourne pendant 3 ~ n~C dPns chacune des moities d'une cage separées par une cloison opa~ue, des groupes de 3 souris reScivent le compose a tester. Une demi-heure plus tard, las deux groupes d'une même cage sont reunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes.
On observe une diminution du nombre de combats dès la dose de 0,063 mg/kg avec le compose de l'exemple l et des la dose de 0,125 mg/kg avec les composés des exemples 2 et 3.
c) affinite pour les récepteurs a2 du cortex cér~bral du rat - Methode :
Les rats (males. CDI, Sprague Dawley, 200-250 g) sont sacrifies par decapitation. Le cortex cerabral est immediatement prélevé. Les cortex cérébraux de 4 rats sont homogéneises dans 40 ml de tampon. Les homogenats ~ W096l00063 2l 93~q7 l~l/r~''C 1~
sont centrifugés à 20.000 tours/minute pendant 15 minutes. Le culot remis en suspension dans 40 ml de tampon est soumis à une deuxième centrifugation (20.000 tours/minute pendant 15 minutes). Le culot ainsi obtenu est mis en suspension dans a ml de tampon, puis conservé
v à -80 C jusqu'à utilisation. Le jour de l'essai, une suspension membranaire est pr~parée à partir de la suspension congelee. Des aliquots de cette suspension membranaire sont mélangés aux ligands radioactifs (utilisés comme marqueur de chaque type de récepteur) et à des concentrations croissantes du compose à tester, puis mis à incuber (volume final : l ml). L'arret de la reaction se fait par filtration sur un systeme HARVESTER
48 trous (bande diltre GF/B WHATMAN). La bande filtre est ensuite lavee 3 fois par 5 Ml de tampon puis placée dans un système automatique (BRANDEL) de decoupe. Les filtres coupés tombent dans des fioles de comptage de 4 ml de liquide scintillant (Aquasafe 300, ZINSSER) sont distri-bues automatiquement par le meme système (BRANDEL).
Chaque echantillon est soumis au comptage de la radioac-tivité à l'aide d'un compteur a scintillation liquide (KONTRON). Trois series d'essai sont realisées avec le compose à tester, chaque essai étant réalisé en double.
La liaison spécifique est definie comme la difference entre la liaison totale et la liaison non spécifique (déplacee par un excès de ligand non radioac-tif). Les valeurs obtenues en coups par minute (c.p.m.i sont ensuite transformees en desintégrations par minute (d.p.m.) en fonction du rendement du compteur.
Le CI~o est defini comme la concentration de la substance étudiee, nPcpcs~re pour deplacer 50 % du marqueur radioactif lié spécifiquement.
Les données expérimentales sont analysees au moyen du logiciel LIGAND* qui calcule la co~centration inhibitrice 50 % (CI50).
W096/00063 2l 93397 1~I/r~ i1 On donnera cl-apres les resultats obtenus en utilisant comme marqueur t3H~clonidine.
Composé teste CI50 (mole/l) Composé de l'e~emple l 1,6.10-7 (CRL 41 919) Les composes de formule I peuvent ëtre utilises pour le traitement de l'anxiete, en particulier des états d'anxiété genéralisee et des troubles de panique (tels que définis dans DSM III-R) chez l'homme.
Dans ces indications, ils peuvent etre administrés a des doses journalières de l à lOO mg.
Comoos~ mq/kq IP
Exemple 1 64 Exemple 2 128 Exemple 3 128 Exemple 4 128 W096/00063 2 ~ 9 3 ~ 9 7 ~ rl~ t "
~xemple 5 1~8 Exemple 6 128 II - Effet sedatif a) acticn sur la motilite spontanee chez la souris Une demi-heure après avoir reSu le composé à
tester par voie intrapéritoneale, les souris sont placees en actimètre où leur motilite est enregistree pendant 30 minutes.
On observe une diminution significative de la locomotion des la dose de a, 125 mg/kg avec le composé de l'exemple l et dès la dose de 0,5 mg/kg avec les composes des exemples 2 et 3.
b) action sur l'agressivite intergroupes Après avoir séjourne pendant 3 ~ n~C dPns chacune des moities d'une cage separées par une cloison opa~ue, des groupes de 3 souris reScivent le compose a tester. Une demi-heure plus tard, las deux groupes d'une même cage sont reunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes.
On observe une diminution du nombre de combats dès la dose de 0,063 mg/kg avec le compose de l'exemple l et des la dose de 0,125 mg/kg avec les composés des exemples 2 et 3.
c) affinite pour les récepteurs a2 du cortex cér~bral du rat - Methode :
Les rats (males. CDI, Sprague Dawley, 200-250 g) sont sacrifies par decapitation. Le cortex cerabral est immediatement prélevé. Les cortex cérébraux de 4 rats sont homogéneises dans 40 ml de tampon. Les homogenats ~ W096l00063 2l 93~q7 l~l/r~''C 1~
sont centrifugés à 20.000 tours/minute pendant 15 minutes. Le culot remis en suspension dans 40 ml de tampon est soumis à une deuxième centrifugation (20.000 tours/minute pendant 15 minutes). Le culot ainsi obtenu est mis en suspension dans a ml de tampon, puis conservé
v à -80 C jusqu'à utilisation. Le jour de l'essai, une suspension membranaire est pr~parée à partir de la suspension congelee. Des aliquots de cette suspension membranaire sont mélangés aux ligands radioactifs (utilisés comme marqueur de chaque type de récepteur) et à des concentrations croissantes du compose à tester, puis mis à incuber (volume final : l ml). L'arret de la reaction se fait par filtration sur un systeme HARVESTER
48 trous (bande diltre GF/B WHATMAN). La bande filtre est ensuite lavee 3 fois par 5 Ml de tampon puis placée dans un système automatique (BRANDEL) de decoupe. Les filtres coupés tombent dans des fioles de comptage de 4 ml de liquide scintillant (Aquasafe 300, ZINSSER) sont distri-bues automatiquement par le meme système (BRANDEL).
Chaque echantillon est soumis au comptage de la radioac-tivité à l'aide d'un compteur a scintillation liquide (KONTRON). Trois series d'essai sont realisées avec le compose à tester, chaque essai étant réalisé en double.
La liaison spécifique est definie comme la difference entre la liaison totale et la liaison non spécifique (déplacee par un excès de ligand non radioac-tif). Les valeurs obtenues en coups par minute (c.p.m.i sont ensuite transformees en desintégrations par minute (d.p.m.) en fonction du rendement du compteur.
Le CI~o est defini comme la concentration de la substance étudiee, nPcpcs~re pour deplacer 50 % du marqueur radioactif lié spécifiquement.
Les données expérimentales sont analysees au moyen du logiciel LIGAND* qui calcule la co~centration inhibitrice 50 % (CI50).
W096/00063 2l 93397 1~I/r~ i1 On donnera cl-apres les resultats obtenus en utilisant comme marqueur t3H~clonidine.
Composé teste CI50 (mole/l) Composé de l'e~emple l 1,6.10-7 (CRL 41 919) Les composes de formule I peuvent ëtre utilises pour le traitement de l'anxiete, en particulier des états d'anxiété genéralisee et des troubles de panique (tels que définis dans DSM III-R) chez l'homme.
Dans ces indications, ils peuvent etre administrés a des doses journalières de l à lOO mg.
Claims
REVENDICATIONS
Utilisation de composés de formule :
(I) dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle, 3-trifluorométhyle, 3-methoxy et 3-hydroxy, et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament ayant un effet sédatif.
Utilisation d'un composé de formule et de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament ayant un effet sédatif.
Composition thérapeutique contenant, à
titre de principe actif, un composé de formule :
(I) dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle et 3-méthoxy, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Composition thérapeutique selon la revendication 3, dans laquelle le composé est un composé
de formule I dans laquelle R est un groupe 3-fluoro.
Utilisation de composés de formule :
(I) dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle, 3-trifluorométhyle, 3-methoxy et 3-hydroxy, et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament ayant un effet sédatif.
Utilisation d'un composé de formule et de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament ayant un effet sédatif.
Composition thérapeutique contenant, à
titre de principe actif, un composé de formule :
(I) dans laquelle R est choisi parmi les groupes 3-fluoro, 4-chloro, 3-méthyle et 3-méthoxy, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Composition thérapeutique selon la revendication 3, dans laquelle le composé est un composé
de formule I dans laquelle R est un groupe 3-fluoro.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9407736A FR2721513B1 (fr) | 1994-06-23 | 1994-06-23 | Utilisation de dérivés de 1,2,5,6-tétrahydropyridine pour la fabrication de médicaments à effet sédatif. |
| FR94/07736 | 1994-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2193397A1 true CA2193397A1 (fr) | 1996-01-04 |
Family
ID=9464580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002193397A Abandoned CA2193397A1 (fr) | 1994-06-23 | 1995-06-23 | Utilisation de derives de 1,2,5,6-tetrahydropyridine pour la fabrication de medicaments a effet sedatif |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0766561A1 (fr) |
| JP (1) | JPH10502069A (fr) |
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| CA (1) | CA2193397A1 (fr) |
| FI (1) | FI965186A (fr) |
| FR (1) | FR2721513B1 (fr) |
| WO (1) | WO1996000063A1 (fr) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2783658B1 (fr) | 1998-09-23 | 2000-10-13 | Thomson Multimedia Sa | Protection contre la copie de donnees numeriques stockees sur un support d'informations |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2496099A1 (fr) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2518093A2 (fr) * | 1980-12-15 | 1983-06-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| FR2576898B1 (fr) * | 1985-02-01 | 1988-01-08 | Lafon Labor | Derives de 3-phenyl-tetrahydropyridine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| FR2703354B1 (fr) * | 1993-03-31 | 1995-06-30 | Lafon Labor | Derives de 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique. |
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1994
- 1994-06-23 FR FR9407736A patent/FR2721513B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-23 WO PCT/FR1995/000844 patent/WO1996000063A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1995-06-23 JP JP8502867A patent/JPH10502069A/ja active Pending
- 1995-06-23 EP EP95924363A patent/EP0766561A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-06-23 CA CA002193397A patent/CA2193397A1/fr not_active Abandoned
- 1995-06-23 AU AU28902/95A patent/AU2890295A/en not_active Abandoned
-
1996
- 1996-12-20 FI FI965186A patent/FI965186A/fi unknown
Also Published As
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|---|---|
| AU2890295A (en) | 1996-01-19 |
| WO1996000063A1 (fr) | 1996-01-04 |
| EP0766561A1 (fr) | 1997-04-09 |
| FI965186A0 (fi) | 1996-12-20 |
| FR2721513A1 (fr) | 1995-12-29 |
| FR2721513B1 (fr) | 1996-09-06 |
| JPH10502069A (ja) | 1998-02-24 |
| FI965186A (fi) | 1997-02-14 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Dead |