CZ51897A3 - Inhibition method of endometrial cancer - Google Patents
Inhibition method of endometrial cancer Download PDFInfo
- Publication number
- CZ51897A3 CZ51897A3 CZ97518A CZ51897A CZ51897A3 CZ 51897 A3 CZ51897 A3 CZ 51897A3 CZ 97518 A CZ97518 A CZ 97518A CZ 51897 A CZ51897 A CZ 51897A CZ 51897 A3 CZ51897 A3 CZ 51897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- endometrial cancer
- endometrial
- formula
- patients
- biopsy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobů inhibice endometriální rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Děložní výstelka (endometrium) sestává z tkáně, krevních cév a žláz. Endometrium roste, pokud je stimulováno hormonem estrogen. U žen s normálními menstručními cykly proudění hormonů vyvolává růst a uvolnění endometria každý měsíc. Pokud nastane oplodnění, endometrium dodává živiny pro zárodek.
Ve většině případů endometriální karcinom je spojen s předchůdcem poškození, označovaným jako endometriální hyperplasie. Hodnocení endometriální hyperplasie je založeno na přítomnosti nebo nepřítomnosti cytologických atypů, přítomnosti dysplasie a stupni komplexnosti schematického modelu. Cytologická atypie je většinou předpovídajícím znakem, na základě kterého lze stanovit pravděpodobnost progrese karcinomu.
U jednoduché neboli cystické hyperplasie s přítomnou cytologickou atypií je přibližně 8% pravděpodobnost postupu k rakovině. S komplexní nebo adenomatosní hyperplasmií a přítomnou cytologickou atypií je riziko 29 %. Pokud není přítomna žádná cytologická atypie, rozsah progrese je 1 % pro jednoduchou a 3 % pro komplexní hyperplasmií.
S kontinuálně zvýšenými hladinami estrogenu zůstává endometrium ve své růstové fázi po celou dobu, co v některých případech vede k nadbytku endometriální tkáně nebo k endometriální hyperplasmii. Nadbytek endometria je často benigním stavem, ale může být také předchůdcem endometriální rakoviny. Protože existuje toto nebezpečí, lékaři nabádají ženy, aby se vyhnuly dlouhodobému přijímání estrogenní terapie, která může být příčinou nadměrného růstu endometria, pokud výstelka není kontinuálně odstraňována, a aby vyhledaly urychlené ošetření stavů, které způsobují nadměrnou produkci estrogenu. (Použití progesteronu v terapii nahrazující hormony je příčinou zhroucení krvácení a uvolnění, které vede k postupnému zlepšení endometria.)
Lékaři zakládají rozhodnutí o ošetření na několika okolnostech. Za prvé vyšetřují buňky získané při biopsii nebo D&C. Pokud jsou buňky normální, ale jednoduše abundantní, další vývoj rakoviny je méně pravděpodobný než pokud jsou buňky atypické, co se projevuje zvětšením jádra a jinými neobvyklými znaky. V některých případech D&C ukáže, že se rakovina již začala vyvíjet.
Endometriální rakovina je nejobvyklejší patologický úkaz v gynekologii a představuje čtvrté nejběžnější zhoubné bujení u žen, po rakovině prsu, kolorektální rakovině a rakovině plic. Každý rok se diagnózuje přibližně 30 000 až 40 000 nových případů endometriální rakoviny. I když jde o zcela obecný patologický jev, většina pacientek se nachází v časném stádiu.
Endometriální rakovina se vyskytuje hlavně u postmenopausálních žen, ježto průměrný věk při diagnóze je 58 let, a méně než 5 % případů nastává před dosažením věku 40 let.
Výskyt endometriální rakoviny je vyšší mezi ženami, které prodělaly zhoubné nádory prsu, endometriální nebo ovariální zhoubné bujení a také mezi ženami, které náleží k vysokému socioekonomickému statutu.
Nejsignifikantnější rizikové faktory pro endometriální rakovinu jsou obezita a přítomnost estrogenů, přijímaného prostřednictvím progesteronu.
Nepřesnost klinického stádia endometriálního karcinomu je na překážku optimální terapii a analýze výsledků ošetřování. S výjimkou metastatické nebo systémové choroby se zjištuje, že počátečním přístupem ke všem pacientkám zdravým z lékařského hlediska má být průběžná celková abdominální hysterektomie a bilaterální salpingooforektomie.
Může se plánovat adjuvantní terapie, pokud je zapotřebí, v závislosti na tom, zde chirurgicko patologické nálezy ukazují pouze intrauterinární nebo extrauterinární chorobu. Pacientka může obdržet vnější ozařování svazkem paprsků do pánevní oblasti, pokud pánevní uzliny jsou positivní, a vnější ozařování svazkem paprsků do paraaortických oblastí, pokud tyto uzliny jsou positivní. Pacientky s jinými místy extrauterinární choroby mohou vyžadovat úplné abdominální ozařování. Některé pacientky mohou vyžadovat systémovou terapii kromě terapie radiační, v závislosti na místech rozšíření choroby.
Pacientky se stupněm II choroby jsou více rizikové k tomu, aby trpěly extrauterinární chorobou a aby nastala recidiva. Pokud je hrdlo normální velikosti a je makroskopicky normální, jedním přístupem je extrafascinální TAH/BSO s kompletním chirurgickým zákrokem, s následujícím postoperačním ozařováním. Při velkém postižení hrdla jsou dostupné dvě možnosti. První spočívá v úplném ozařování pánve s následujícím intrakavitálním implantátem, který je potom vzorkován TAH/BSO a paraaortickými mízními uzlinami. Druhou možností je radikální hysterektomie. BSO, pánevní a paraaortická lymfadenektomie s ozařováním se přizpůsobuje chirurgickému nálezu, pokud je zapotřebí.
Při chirurgickém stupni III choroby se může zkusit primární chirurgie s použitím TAH/BSO, s výjmutím tumoru ve větším rozsahu. Mimopánevní choroba, v závislosti na místě a rozsahu, může vyvolat potřebu rozsáhlé oblasti ozařování, systémové chemoterapie nebo hormonální terapie. Pacientky se stupněm III choroby v důsledku vaginální nebo parametriální extenze, vyžadují důkladné vyšetření na metastázy a potom ozařování.
Většina pacientek se stupněm IV choroby se nejlépe ošetřuje systémovou terapii, která zahrnuje podávání hormonů nebo chemoterapii. Ozařování pánve nebo hysterektomie je vyhrazena pro paliativní kontrolní účely.
Pacientky s opakující se endometriální rakovinou v pánevní oblasti se mohou ošetřovat radioterapií. Bohužel však většina takových pacientek má také distantní metastázy. Izolované centrální recidivy v pánvi po ozařování jsou vzácné. Avšak pokud tato situace nastane, vybrané pacientky mohou být kandidátkami na rozsáhlý chirurgický zákrok v pánevní oblasti. Většina pacientek s recidivou choroby je ošetřována hormony nebo chemoterapeuticky.
Progestiny se používají po desetiletí k ošetřování recidivy endometriální rakoviny. Celková odezva na progestiny je přibližně 25 %, třebaže dřívější zkoušky doložily nižší poměry odezvy, v rozmezí od 15 do 20 %. Pacientky trpící endometriálním karcinomem, s receptory positivními na progesteron a positivními na estrogen, mají lepší odezvu na endokrinní terapii. Většina pacientek s positivními receptory reaguje na progestiny, zatím co reaguje pouze 15 % pacientek s negativními receptory. Medroxyprogesteron acetát (Provera) a megestrol acetát (Megace) jsou přípravky, které se používají nejběžněji. Tamoxifen (Nolvadex) se také používá k ošetřování pacientek s recidivou endometriální rakoviny, přičemž odezvy se obvykle ukazují u pacientek, které již dříve reagovaly na progestiny.
Jednotlivé cytotoxické přípravky mají aktivitu pro endometriální rakovinu, ale odezva je krátkodobá a ošetření pro pokročilou chorobu a v případě recidivy choroby je pokládána za paliativní. Dva nejaktivnější jednotlivé přípravky jsou doxorubicin a cispaltina. Používá se řada kombinací cytotoxických přípravků, ale výsledky chemoterapie za použití většího počtu přípravků se nezdají být významně lepší než výsledky dosažené s jediným chemoterapeutickým přípravkem.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsoby inhibice endometriální rakoviny, které zahrnují podávání člověku, který potřebuje takové ošetření, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
3
R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
Η I»
-C-fC^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl,
R 3® vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupi ny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.
Tento vynález se vztahuje ke zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je vhodná pro inhibici endometriální rakoviny.
Terapeutické a profylaktické ošetřování poskytované tímto vynálezem se provádí podáváním člověku, který potřebuji takové ošetření, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její terapeuticky přijatelné soli nebo solvátu, která je účinná k inhibici endometriální rakoviny.
Výraz inhibice nebo inhibovat zahrnuje své obecně přijatelné významy, mezi které se zahrnuje prohibice, prevence, omezení a zpomalení, zastavení a obrácení postupu, vážnosti nebo výsledných příznaků. Jako takový tento způsob zahrnuje jak lékařské terapeutické, tak také profylaktické podávání, co je vhodné.
Raloxifen je výhodná sloučenina podle tohoto vynálezu a jde o sůl, hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 představuje 1-piperidylovou skupinu.
Obecně se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I zpracovává s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosnými látkami a lisuje do tablet, nebo zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulární nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se mohou podávat transdermálně a mohou se zpracovávat na dávkové formy s vytrvalým uvolňováním a podobně.
Sloučeniny používané způsoby podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako jsou podrobně popsány v US patentech č. 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Obecně způsob vychází z benzo[b]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfenylovou) skupinu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje a zbaví chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše. Výraz popřípadě substituovaný fenyl zahrnuje fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou.
Sloučeniny používané při způsobech podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami a bázemi, ve kterých jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli jsou také součástí tohoto vynálezu. Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkánové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a dále alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, teraftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Výhodná sůl je hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se obvykle připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolárním množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky se obvykle nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je diethylether nebo benzen. Sůl se běžně vysráží z roztoku přibližně za 1 hodinu až 10 dní a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odstranit stripováním obvyklými způsoby.
Mezi báze běžné používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy.
Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninami, od kterých jsou odvozeny, a tak jsou často přístupné být připraveny jako kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou známy v oboru. Například sloučeniny se mohou zpracovat s obvyklými excipienty, ředidly nebo nosnými látkami, a formovat do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady excipientů, ředidel a nosných látek, které jsou vhodné pro takové prostředky, zahrnují plniva a nastavovadla, jako je škrob, cukry, mannitol, a deriváty kyseliny orthokřemičité, pojivá, jako je karboxymethylcelulóza a jiné celulózové deriváty, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači přípravky, jako je glycerol, látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, látky napomáhající retardovanému rozpouštění, jako je parafin, látky urychlující resorpci, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny, povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol a monostearát glycerolu, nosné látky působící absorpčně, jako je kaolin a bentonit, a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly.
Sloučeniny se mohou také zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro obvyklé orální podání nebo jako roztoky vhodné pro parenterálni podání, například intramuskulární, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho se sloučeniny dobře hodí pro zpracování na dávkové formy s trvalým uvolňováním účinné látky a podobně. Prostředky se mohou také připravovat tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo výhodně ve zvláštní části intestinálního traktu, podle možnosti v určitém časovém období. Povlaky, obaly a ochranné základní hmoty se mohou připravovat například z polymerních substancí nebo vosků.
Zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadované pro inhibici endometriální rakoviny podle tohoto vynálezu bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližně 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 200 mg za den. Takové dávky se budou podávat pacientce, která je potřebuje, jednou až přibližně třikrát denně každý den, nebo pokud je zapotřebí častěji, po dobu potřebnou k účinnému ošetření nebo prevenci endometriální rakoviny.
Běžné je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce
I ve formě své adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bázickou skupinu, jakou je piperidinový kruh. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.
Příklady provedeni vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz aktivní složka znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka
Množství (mg/kapsle) aktivní složka škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s“
0,1 - 1000
- 650
- 650
0-15
Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle, které byly připraveny s raloxifenem.
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
Složka | Množství (mg/kapsle) |
raloxifen | 1 |
škrob, NF | 112 |
škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 | 225,3 1,7 |
Prostředek 3: Raloxifenová kapsle | |
Složka | Množství (mg/kapsle) |
raloxifen | 5 |
škrob, NF | 108 |
škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 | 225,3 1,7 |
Prostředek 4: Raloxifenová kapsle | |
Složka | Množství (mg/kapsle) |
raloxifen | 10 |
škrob, NF | 103 |
škrob, prášek schopný tečení | 225,3 |
Složka | Množství (mg/kapsle) |
kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 | 1,7 |
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle | |
Složka | Množství (mg/kapsle) |
raloxifen | 50 |
škrob, NF | 150 |
škrob, prášek schopný tečení | 397 |
kapalný silikon, 3,50 cm2.s-1 | 3,0 |
Zvláštní prostředky popsané | výše se mohou změnit |
a poskytnou dostatečné odchylky ve | shodě s tímto vynálezem. |
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za | |
použití složek uvedených dále. | |
Prostředek 6: Tablety | |
Složka | Množství (mg/tableta) |
aktivní složka | 0,1 - 1000 |
celulóza, mikrokrystalická | 0 - 650 |
oxid křemičitý, sublimovaný | 0 ~ 650 |
kyselina stearová | 0-15 |
Složky se smíchají a slisují | do tablet. |
Podle jiného provedení se mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky, dále uvedeným postupem.
Prostředek 7: Tablety
Složka aktivní složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek
Množství (mg/tableta)
0,1 - 1000 45 35
4,5
0,5
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně smíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve).
Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.
Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg aktivní složky na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:
Prostředek 8: Suspenze
Složka Množství (mg/5 ml) aktivní složka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové ochucovadlo barvivo vyčištěná voda
0,1 - 1000 mg 50 mg
1,25 mg 0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml
Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, k dosažení požadovaného objemu.
Testy
Test 1
Kontinuální kultury trasformovaných endometriálních buněk, které jsou reflexí endometriálního karcinomu, se udržují v kultuře. Buňky obsahující receptor estrogenu (jako linii Ishikawa) se testují na proliferaci v odezvu na estrogen a sloučeniny obecného vzorce I. Citlivost se stanovuje sledováním transkripce známých genů, řízené estrogenem/antiestrogenem, stejně jako receptorem progestero16 nu, PS2 a jinými látkami.
Test 2
Endometriální karcinom, vyvolaný u zvířat, se navodí injekcemi estrogenních substancí, jako je 173~estradiol nebo DES, během neonatálního vývoje. Přítomnost karcinomu dospělých zvířat je potvrzena biopsií u zasažených zvířat a/nebo usmrcením a biopsií u syngenezních zvířat, která byla shodně ošetřována. Po ohodnocení poškození se zasažená zvířata ošetřují estrogenem, sloučeninami obecného vzorce I nebo progestiny po dobu 1 až 8 týdnů. Po takovémto ošetření se zkouší poškození přežívajících zvířat na progresi, regresi nebo stasi.
Test 3
Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen, které trpí endometriální rakovinou. Studie obsahuje jako placebo kontrolní skupinu. To znamená, že ženy jsou rozděleny do dvou skupin, z nichž jedna obdrží sloučeninu obecného vzorce I jako aktivní složku a druhá dostává standardní ošetření pro endometriální rakovinu. Ženy v testované skupině jsou ošetřovány 50 až 200 mg léčiva za den orální cestou a v této terapii se u nich pokračuje po dobu 3 až 12 měsíců. Přesné záznamy se vedou o příznacích a stavu rakoviny u obou skupin a na konci studie se tyto výsledky porovnají. Výsledky se srovnávají mezi členkami každé skupiny a také výsledky u každé pacientky se srovnají s jejím stavem zaznamenaným před začátkem studie.
Test 4
Získá se celkem 251 zdravá, postmenopausální žena. Každá pacientka měla svou poslední menstruační periodu před více než 6 měsíci ale méně než před 6 roky před zahájením fáze ošetřování při této studii. Postmenopausální stav každé pacientky je potvrzen před začátkem ošetřování sérovým estradiolem v úrovni menší než 120 pmol/1 a FSH vyšším než 30 mezinárodních jednotek na litr. Pacientky nebyly ošetřovány estrogenem během alespoň posledních 3 měsíců před studií, ani nebyly ošetřovány fluoridem, kalcitoninem nebo hydrogenfosfonátem. Pacientky jsou dobrého zdraví a v rozmezí stáří od 46 do 60 let.
Studie je multicentrická, nahodilá, řízená a s dvojitým slepým stanovením. Kvalifikované pacientky, které svolily, jsou rozděleny nahodile do jedné ze čtyř ošetřovaných skupin a podává se jim placebo, sloučenina obecného vzorce I v dávce 200 mg jednou denně, sloučenina obecného vzorce I v dávce 600 mg jednou denně nebo estrogen v dávce 0,625 mg jednou denně. Všechny pacientky také obdrží denně orální doplněk uhličitanu vápenatého (520 mg elementárního vápníku za den). Všechny léčiva a doplňky se podávají denně po ránu během osmitýdenní doby ošetřování. Jakmile ošetření je ukončeno (návštěva 5), každý pacientka dostává Provera' ' v množství 5 mg za den po dobu 12 dnů.
Za použití Pipelleova katétru se provede biopsie dělohy na začátku testu a po 8 týdnech ošetřování. Biopsie se provádějí obvyklým způsobem a vzorky tkáně se umístí do 10% pufrovaného formalinu. Vzorky se obnoví vylitím na filtrační papír pro tkáň a potom se souhrnně zkouší a hodnotí na vzhled (barva, textura a konsistence) a objem. Použije se standardní histologické zpracování v parafinových blocích a tkáně se sériově nařežou na minimálně dvě podložní sklíčka, co má za výsledek sériové proužky 6 až 20 příčných řezů. Protože pacientky s klinicky signifikantními endometriálními abnormalitami mají být vyloučeny ze studie nebo se zastaví jejich studie, pokud se vyvinou abnormality, biopsie se ohodnotí bezprostředně pro popisnou diagnózu. Ta je prováděna jedním ze dvou patologů a hned nato oznámena lékaři z kliniky. Prvotním účelem biopsie je stanovit stupeň morfologického estrogenního účinku studovaného ošetření. Oba patologové jsou vycvičeni na vyhodnocování biopsií tím, že podali přehled o řadě Pipelleových biopsií získaných mimo studii, která představuje plné spektrum endometriální morfologie. Za použití standardních morfologických kriterií spojených s proliferaci vyvolanou estrogenem, výsledný systém je navrhnut ke kvantitativnímu stanovení tohoto estrogenního účinku a zahrnuje více jemných změn, se kterými je možno přijít do styku. Každý patolog potom hodnotí deset z těchto vnějších případů v tomto sytému a případy se přezkouší dohromady, aby se zajistilo rovnoměrné porozumění a použití uvažovaných kriterií. Po prvních dvaceti případech z biopsie na začátku testu (v základní linii) při této studii se stanoví slepý výsledek každým patologem a hodnoty se přezkouší k ověření vlastního použití systému. Patologové hodnotí vzorky z biopsie podle dále uvedených komponent;
1) přiměřenost vzorku,
2) glandulární morfologie,
3) stromální morfologie a
4) jiné změny.
Další nálezy se vloží jako textový komentář. Bodový zdroj se vytváří z glandulárních a stromálních morfologických znaků, stanoví se součet bodů a odstupňuje na čtyřbodové stupnici estrogenity, kde stupeň 0 ukazuje na typické postmenopausální endometrium a stupeň 2 ukazuje zřetelný estrogenní účinek. Celkový počet bodů od obou patologů se zprůměruje a potom se určí konečný počet bodů, od 0 do 3.
Hodnocení probíhá dobře po počáteční bezprostřední diagnóze a obvykle 10 až 20 případech, které se ohodnotí následně.
Očekává se, že míra u malého množství tkáně je relativně vysoká při počáteční biopsii, protože obvyklé postmenopausální endometrium je neaktivní a sestává z velmi povrchní (5 mm nebo méně) tkáňové výstelky a Pipelleova biopsie je limitovaná, slepá bioptická metoda. Protože endometriální žlázy jsou vyžadovány pro hodnotící znaky glandulární a stromální morfologie, konečná biopsie musí zahrnovat žlázy předtím, než se mohou navrhnout jakékoli závěry pro jednotlivé pacientky. Přiměřenost vzorků je definována takto:
Pokud není přítomna žádná tkáň nebo sporná tkáň endometriálního původu, vzorek se zdá nepřiměřený a není zahrnut do ohodnocení.
Pokud se dostane větší počet fragmentů endometriálního povrchu epitelia, u vzorku se může určit počet bodů. Biopsie se však zdá přiměřená a je označena stupněm 0 na čtyřbodové stupnici, která neukazuje na žádný estrogenní účinek.
Pokud se dostane narušené endometrium se žlázami, biopsie je přiměřená a stanoví se počet bodů pro glandulární a stromální znaky.
Pokud se dostane neporušená endometriální tkáň, biopsie je přiměřená a stanoví se počet bodů pro glandulární a stromální změny. Kromě toho se bere v úvahu objem tkání, jako známka estrogenního účinku.
Glandulární morfologie je primárním výsledným faktorem pro přiměřené vzorky z biopsie. Stromální morfologie je sekundárním výsledným faktorem pro přiměřené vzorky z biopsie. Tabulky 1 a 2 ukazují znaky, které se mají použít pro hodnocení každého vzorku, jenž má přítomné žlázy a/nebo trámčinu. Ke klasifikaci žláz se použilo čtyř znaků: tvar, cytoplasmová plocha průřezu buněčných jader, jaderná pseudostratifikace a mitotická aktivita.
Tabulka 1: Glandulární znaky - hodnocení estrogenity
Hodnota estrogenního účinku/bodu
Glandulární znak | Žádná estrogenita (0 bodů) | Omezená estrogenita (1 bod) | Vysoká estrogenita (2 body) |
Tvar | Malý, trubicovitě přímý | Otevřený, přímý | Otevřený, cystický, křivolaký |
Poměr jádra | Velmi vysoký | Střední | Nízký |
k cytoplasmě | (>75 %) | (75 - 50 %) | (<50 %) |
Jaderná pseudostratif ikace | Žádná | Omezená | Difúze |
Mitozy | Žádné | Řídké | Izolované až mnohé |
Poznámka:
Použije se alespoň 20 řezů žlázy na stupeň pro mitotickou aktivitu (čtyři sériové řezy v malém množství vzorku).
U více malých množství vzorků se prozkoumá minimálně 20 řezů žlázy v sériových řezech před učiněním závěru, že nejsou zřejmé žádné mitózy.
V tabulce 2 jsou shrnuty stromální a jiné znaky. Čtyři znaky se také použijí ke klasifikaci trámčiny: hustota mitózy, metaplastické změny děložní výstelky a objem tkáně.
Tabulka 2: Stromální znaky - hodnocení estrogenity
Hodnota estrogenního | účinku/bodu | ||
Stromální | Žádná | Omezená | Vysoká |
znak | estrogenita | estrogenita | estrogenita |
(0 bodů) | (1 bod) | (2 body) |
Hustota | Kompaktní, vláknitá | Ztráta buněk | Edematozní |
Mitózy | Žádné | Vzácné | Málo/mnoho |
Metapla- siea | Žádná | Vzácná | Izolovaná, difúze |
Objem | Narušený nebo | Střední, mnohdy | Hojný, |
tkáně*5 | málo neporušený | je neporušený | neporušený |
Metaplasie zahrnuje trubicovitý, osinofilní a šupinatý typ.
b Použije se pouze pokud žlázy projevují určitý estrogenní účinek (1 nebo 2 body).
Morfologické znaky, které ukazují na porušení estrogenity, způsobují výsledek 0 bodu a znaky, které ukazují omezený nebo signifikantní estrogenní účinek, způsobují výsledek 1 nebo 2 body. Za použití tohoto přístupu se může dosáhnout biopsie mezi 0 a 16 body.
Kromé glandulární a stromální morfologie jsou popsány jiné důležité morfologické znaky, mezi které se zahrnuje progestační účinek, zánětlivé procesy, zastavení krvácení, polypoidní růst nebo jiné patologické nálezy, ale ty nejsou zahrnuty do bodování proliferativních účinků, protože jiné změny jsou především neproliferativní.
Součet počtu bodů dosažených při klasifikaci glandulárních a stromálních morfologických znaků vyplývá ze čtyřbodové třídicí stupnice estrogenity, a stanoví se pro každý vzorek takto:
Stupeň 0 = 0 až 3 body
Typická postmenopausální děložní výstelka s malým nebo žádným estrogenním účinkem
Stupeň 1 = 4 až 6 bodů
Konečný, ale omezený estrogenní účinek
Stupeň 2 = 7 až 10 bodů
Střední estrogenní účinek
Stupeň 3 = více než 10 bodů
Zřetelný estrogenní účinek
Jak již bylo poznamenáno dříve, pokud vzorky z biopsie obsahují větší počet fragmentů endometriální povrchové výstelky, tyto vzorky jsou označeny stupněm 0.
Pro každou biopsii je osm možných počtu bodů: čtyři z ohodnocení glandulární morfologie, dvě z ohodnocení stromální morfologie (hustota a počet mitóz se sečte a metaplasie a objem tkáně se sečtou, pro statistickou analýzu), součet těchto šesti bodů a stupňů, které jsou uvedeny výše.
Korelační koeficienty uvnitř skupiny se vypočítají pro určení souhlasu mezi dvěma pracovníky odčítajícími hodnpty v součtu bodů dosažených na začátku testu a v týdnu 8 (J. L. Fleiss, Statistical Methods for Rates and Proportions, New York, John Wiley and Sons, str. 218 /1981/).
Hodnota na počátku testu, v týdnu 8 a změna od hodnoty na počátku testu do týdne 8 pro každý z 8 výsledků se analýzuje na rozdíly v ošetřování za použití statistického technického postupu podle Cochrana, Mantela a Haenazela, upraveného pro pracovníky ve výzkumu (R. J. Landis, E. R. Heyman a G. G. Koch, Average Partial Association on Three-Way Contingency Tables: A Review and Discussion of Alternativě Tests, International Statistical Review 46., 237 - 254 /1978/).
Výskyt endometriálních žláz v tkáni z biopsie se hodnotí na začátku testu a týdnu 8 pro rozdílná ošetření za použití chi-čtverec testu.
Srovnání párového ošetření mezi každým aktivním ošetřením a placebem se provádí, pokud celkový rozdíl při ošetření je statisticky významný. Statistická významnost se přisuzuje při dvoustranné 0,05 úrovni významnosti. Všechny statistické analýzy používají SAS systému (SAS Institute lne., SAS/STAT User's Guide, verse 6, 4. vydání, sv. 1 a 2, N. C. Carry, SAS Institute lne. /1989/).
Kladným výsledkem při tomto testu je snížení počtu bodů pro glandulární mitózy, co ukazuje pokles buněčné replikace vzhledem k placebu.
Tabulka 3 ilustruje důležité výsledky této studie.
Tabulka 3 - Střední počty bodů (± směrodatné odchylky) pro glandulární znaky v konečném bodu
Placebo | Raloxifen | Raloxifen | Estrogen | |
(n = 53) | 200 mg | 600 mg | 0,625 mg | |
Proměnná | (n = 54) | (n = 54) | (n = 47) |
Tvar | 0,44±0,08 | 0,58±0,07 | 0,51±0,06 | l,37±0,06 |
Pseudostra- tifikace | 0,64±0,10 | 0,57±0,06 | 0,56±0,06 | l,68±0,07 |
Mitózy | 0,19±0,05 | 0,05±0,02* | 0,07±0,03+ | 0,98±0,08 |
Jádro: cytoplasma | 0,48±0,09 | 0,58±0,06 | 0,58±0,05 | l,56±0,08 |
Statisticky významný rozdíl od placeba, dvoustranný test (p < 0,050) + Marginálně významný významný rozdíl od placeba, dvoustranný test (p = 0,053)
Využitelnost sloučenin obecného vzorce I je ilustrována kladným vlivem, které tyto sloučeniny mají při alespoň jednom z testů popsaných výše.
(náhradní strana)
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterémR1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce0 0 rt tt-C-(C-^-Cgalkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená popřípadě substituovaný fenyl, oRó je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinoskupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici endometriální rakoviny.
- 2. Použiti sloučeniny podle nároku 1, která je ve (náhradní strana)- 27 formě své hydrochloridové soli, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici endometriální rakoviny.
- 3. Použití sloučeniny podle nároku 1, pro přípravu terapeutického prostředku k profylaktickému působení na endometriální rakovinu.
- 4. Použití sloučeniny podle nároku 1, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici endometriální rakoviny, kterou je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29385394A | 1994-08-22 | 1994-08-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ51897A3 true CZ51897A3 (en) | 1997-06-11 |
Family
ID=23130867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ97518A CZ51897A3 (en) | 1994-08-22 | 1995-08-21 | Inhibition method of endometrial cancer |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0777476A4 (cs) |
JP (1) | JPH10504824A (cs) |
KR (1) | KR970705387A (cs) |
AU (1) | AU688112B2 (cs) |
CA (1) | CA2198119A1 (cs) |
CZ (1) | CZ51897A3 (cs) |
FI (1) | FI970717A0 (cs) |
HU (1) | HUT76890A (cs) |
IL (1) | IL115022A (cs) |
MX (1) | MX9701327A (cs) |
MY (1) | MY113757A (cs) |
NO (1) | NO970783D0 (cs) |
NZ (1) | NZ292017A (cs) |
RU (1) | RU2161964C2 (cs) |
TW (1) | TW404834B (cs) |
WO (1) | WO1996005833A1 (cs) |
ZA (1) | ZA956994B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5856340A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
KR20160066490A (ko) * | 2014-12-02 | 2016-06-10 | 주식회사 씨앤드씨신약연구소 | 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도 |
CN115825414B (zh) * | 2023-01-09 | 2023-04-25 | 中国医学科学院北京协和医院 | 血液或尿液代谢标志物及其在子宫内膜癌早筛中的应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
AU6556194A (en) * | 1993-04-07 | 1994-10-24 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Method for screening for receptor agonists |
DK0652004T3 (da) * | 1993-10-15 | 2002-09-02 | Lilly Co Eli | Fremgangsmåder til behandling af resistente neoplasmer |
CZ52297A3 (en) * | 1994-08-22 | 1997-08-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia |
US5843964A (en) * | 1994-09-22 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting endometrial mitoses |
-
1995
- 1995-08-21 CZ CZ97518A patent/CZ51897A3/cs unknown
- 1995-08-21 TW TW084108700A patent/TW404834B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 HU HU9701499A patent/HUT76890A/hu unknown
- 1995-08-21 ZA ZA9506994A patent/ZA956994B/xx unknown
- 1995-08-21 KR KR1019970701095A patent/KR970705387A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 IL IL11502295A patent/IL115022A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-21 CA CA002198119A patent/CA2198119A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-21 EP EP95930243A patent/EP0777476A4/en not_active Withdrawn
- 1995-08-21 WO PCT/US1995/010651 patent/WO1996005833A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-21 RU RU97104160/14A patent/RU2161964C2/ru active
- 1995-08-21 MY MYPI95002449A patent/MY113757A/en unknown
- 1995-08-21 JP JP8508265A patent/JPH10504824A/ja active Pending
- 1995-08-21 NZ NZ292017A patent/NZ292017A/en unknown
- 1995-08-21 AU AU33700/95A patent/AU688112B2/en not_active Ceased
- 1995-08-21 MX MX9701327A patent/MX9701327A/es unknown
-
1997
- 1997-02-20 FI FI970717A patent/FI970717A0/fi unknown
- 1997-02-20 NO NO970783A patent/NO970783D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW404834B (en) | 2000-09-11 |
IL115022A0 (en) | 1998-06-15 |
MY113757A (en) | 2002-05-31 |
KR970705387A (ko) | 1997-10-09 |
IL115022A (en) | 2000-07-31 |
AU688112B2 (en) | 1998-03-05 |
WO1996005833A1 (en) | 1996-02-29 |
AU3370095A (en) | 1996-03-14 |
JPH10504824A (ja) | 1998-05-12 |
NO970783L (no) | 1997-02-20 |
EP0777476A1 (en) | 1997-06-11 |
CA2198119A1 (en) | 1996-02-29 |
NZ292017A (en) | 2000-07-28 |
FI970717A (fi) | 1997-02-20 |
MX9701327A (es) | 1997-05-31 |
ZA956994B (en) | 1997-02-21 |
NO970783D0 (no) | 1997-02-20 |
RU2161964C2 (ru) | 2001-01-20 |
HUT76890A (en) | 1997-12-29 |
EP0777476A4 (en) | 1999-06-23 |
FI970717A0 (fi) | 1997-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2886453B2 (ja) | 血糖低下剤 | |
CA2219070C (en) | Methods of preventing breast cancer | |
JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
JPH07196501A (ja) | 胸部疾患を抑制するための医薬組成物 | |
CZ51897A3 (en) | Inhibition method of endometrial cancer | |
CZ83997A3 (en) | Inhibition methods of endometrial mitoses | |
CN1169116A (zh) | 抑制环境雌激素的方法 | |
MXPA97002148A (en) | Methods to inhibit endometr mythosis | |
EP0771201B1 (en) | Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes for the preparation of a medicament for inhibiting primary endometrial hyperplasia | |
CA2198012A1 (en) | Methods for bone healing and fracture repair | |
KR19980702553A (ko) | 난소암의 억제 방법 | |
MXPA97006520A (en) | Methods to inhibit the ova cancer | |
KR100522646B1 (ko) | 유방암의예방방법 | |
CN1155840A (zh) | 防治子宫内膜癌的方法 | |
JP2000512998A (ja) | ドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする方法 | |
PL190551B1 (pl) | Zastosowanie chlorowodorku raloksyfenu | |
WO1997026877A1 (en) | Methods of inhibiting colon tumors | |
AU5410601A (en) | Methods of preventing breast cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |