HUT76890A - Use of benzotiophene derivatives for producing phamaceutical compositions against endometrial cancer - Google Patents

Use of benzotiophene derivatives for producing phamaceutical compositions against endometrial cancer Download PDF

Info

Publication number
HUT76890A
HUT76890A HU9701499A HU9701499A HUT76890A HU T76890 A HUT76890 A HU T76890A HU 9701499 A HU9701499 A HU 9701499A HU 9701499 A HU9701499 A HU 9701499A HU T76890 A HUT76890 A HU T76890A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
endometrial
treatment
study
estrogen
compound
Prior art date
Application number
HU9701499A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Margaret Boss
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT76890A publication Critical patent/HUT76890A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A méh belső nyálkahártyája (az endometrium) olyan szövetekből, véredényekből és mirigyekből áll, amelyek az ösztrogén hormonok serkentő hatására megnövekednek. A normális havi ciklus során a nőkben a hormonszintek változása minden hónapban az endometrium megvastagodását, illetve lelökődését idézi elő. Megtermékenyülés esetén az endometrium táplálja a fejlődő magzatot .
Az endometriális eredetű méhrákot a legtöbb esetben megelőzi egy olyan elváltozás, amelyet endometrium hiperpláziának (túltengésnek) nevezünk. Az endometrium hiperplázia egyes fajtáit a sejttani atípia (rendellenesség), a fejlődési rendellenességek fellépése és a szöveti felépítés összetettségének mértéke alapján osztályozzuk. A sejttani atípia az a jelenség, amelynek megléte a leginkább valószínűsíti a rák kialakulását.
Az egyszerű vagy cisztás hiperplázia a sejttani atípiával együtt azt jelenti, hogy a rák kialakulásának a valószínűsége körülbelül 8 %. Összetett vagy adenómás (mirigydaganatos) hiperplázia a sejttani atípiával együtt már 29 %-os valószínűséget jelent. Ha a sejttani atípia nem lép fel, akkor 1 % az egyszerű, és 3 % az összetett hiperplázia kialakulásának aránya.
Ha az ösztrogén hormonok szintje folyamatosan magas, akkor az endometrium mindvégig növekedési állapotban van, és ez egyes esetekben az endometriális szövetek túlburjánzásához, vagyis endometrium hiperpláziához vezet. Az endometriumnak a normálisnál nagyobb mértékű növekedése gyakran jóindulatú állapot, de endometriális eredetű méhrákot megelőző állapot is lehet.
E kockázat miatt az orvosok azt tanácsolják a nőknek, ne vállaljanak ellensúlyozatlan ösztrogén kezelést, mert ez az endometrium túlzott növekedését okozhatja, ha a belső réteg nem lökődik le rendszeresen, továbbá, hogy közvetlen kezelési módokat keressenek az olyan állapotok befolyásolására, amelyek az ösztrogén hormonok túl nagymérvű termeléséhez vezetnek. (A progeszteron alkalmazása a hormonhelyettesítési kezelésben áttöréses vérzést, valamint az endometrium szerkezetének megbomlását és az endometrium lelökődését okozza.)
Az orvosok a kezelési módszereket több tényező alapján választják ki. Először megvizsgálják a biopszia (mintakimetszés) útján vagy a tágítás plusz méhkaparás során elkülönített sejteket. Ha a sejtek normálisak, egyszerűen csak a mennyiségük nagyobb a szokásosnál, akkor a rák jövőbeni kifejlődésének a valószínűsége kisebb, mint abban az esetben, ha a sejtek atípusosak, sejtmagvuk megnagyobbodott, és más, szokatlan tulajdonságokat mutatnak. Egyes esetekben maga a tágítás plusz méhkaparás is jelzi, hogy a rák már kialakult.
Az endometriális eredetű méhrák a leggyakoribb nőgyógyászati kórkép, és a nőknél a negyedik leggyakoribb rosszindulatú betegség az emlőrák, vastag- és végbélrák és a tüdőrák után. Évente közel 30.000 - 40.000 új endometriális eredetű méhrák esetet fedeznek fel. Habár ez az egyik leggyakoribb kórkép, a legtöbb beteg már a betegség korai szakaszában orvoshoz fordul. Az endometriális eredetű méhrák főleg a változás kora után érinti a nőket, a diagnózisok megállapítása idején a
betegek átlagos életkora 58 év, és a betegség az esetek kevesebb mint 5 %-ában jelenik meg a 40 éves kor előtt. Az endometriális eredetű méhrák előfordulási aránya nagyobb az olyan nőknél, akik korábban az emlő, az endometrium vagy a petefészek rosszindulatú betegségeivel találkoztak, továbbá a jobb társadalmi-szociális helyzetben levő nőknél.
Az endometriális eredetű méhrák leglényegesebb kockázati tényezője az elhízás és a progeszteronnal nem ellensúlyozott ösztrogén hormonok jelenléte.
Ha az endometriális eredetű méhrák előrehaladásának klinikai állapotát nem határozzák meg pontosan, akkor ez megnehezíti a leginkább megfelelő kezelés kialakítását és a kezelés eredményeinek kiértékelését. Hacsak nem állapítanak meg metasztatikus (áttétes) vagy szisztémás (az egész szervezetet érintő) betegséget, minden - orvosilag erre alkalmas - beteg esetében jelenleg első lépésként teljes hasi méheltávolítást és kétoldali petefészek- és petevezeték-eltávolítást végeznek.
Az ehhez kapcsolódó kiegészítő kezelést aszerint lehet megtervezni, hogy a sebészeti-kórtani eredmények csak méhen belüli, vagy méhen kívüli betegséget is jeleznek-e. Kaphat a beteg külső, a kismedencére irányított sugárkezelést, ha a kismedencében levő nyirokcsomók pozitívak, vagy külső, az aorta körüli területre irányított sugárkezelést, ha ezen terület nyirokcsomói pozitívak. A méhen kívül máshol megjelenő betegségekben szenvedő betegek esetében szükség lehet teljes hasüreg! besugárzásra. Egyes betegeknél a besugárzáson kívül szisztémás kezelést is kell végezni, a szétszóródás helyeinek függvényében.
A betegség II. szakaszában levő betegeknél nagyobb a méhen kívüli betegségek és a visszaesés kockázata. Ha a méhnyak normális nagyságú, és nagyjából rendben van, akkor az egyik megközelítési mód az extrafasciális (nem a hasfalon keresztül végzett) teljes hasi méheltávolítás és a kétoldali petefészek- és petevezeték-eltávolítás a beteg állapotának teljes sebészeti felderítésével, majd a műtétet követő besugárzás. Ha a betegség már nagymértékben érinti a méhnyakat is, akkor két lehetőség kínálkozik. Az egyik esetben a teljes kismedencére kiterjedő sugárkezelést, majd egy hasüregi izotóp beültetést végeznek, ezt követi a teljes hasi méheltávolítás és a kétoldali petefészek- és petevezeték-eltávolítás, valamint mintavétel az aorta körüli nyirokcsomókból. A másik lehetőség a radikális méheltávolítás, a kétoldali petefészek- és petevezeték-eltávolítás, továbbá a medence és az aorta körüli területek nyirokcsomóinak eltávolítása, a sebészeti eredményektől függően megszabott sugárkezeléssel.
A III. sebészeti szakaszban levő betegek esetében meg lehet kísérelni az elsődleges sebészeti beavatkozást, a teljes hasi méheltávolítást és a kétoldali petefészek- és petevezeték-eltávolítást, a daganat fő tömegének eltávolítása céljából. A kismedencén kívül fellépő betegségek - helyüktől és mértéküktől függően - szükségessé tehetik egyes területek besugárzását, a szisztémásán adagolt kemoterápiás szereket vagy a hormonkezelést.
A III. szakaszban levő betegeket - a hüvelyre vagy a méh körüli kötőszövetekre (parametrium) való áttétek veszélye miatt - az áttétekre nézve alapos vizsgálat alá kell vetni, majd sugárkezelést kell alkalmazni.
A IV. szakaszban levő betegek többségét leginkább szisztémásán kell kezelni, ennek során hormonokat vagy kemoterápiás szereket alkalmaznak. A medencére irányított besugárzást vagy a méheltávolítást csak áthidaló megoldásként, illetve kontroll céljaira tartjuk fenn.
A medencében kiújult endometriális eredetű méhrákban szenvedő betegeket sugárkezelésnek vethetjük alá. Sajnálatos módon az ilyen betegek többségének más helyen fellépő áttételei is vannak. A sugárkezelést követően ritkán fordulnak elő a kismedencében elkülönült, központi betegséggócok. Ha azonban ez megtörténik, akkor egyes visszaeső betegek esetében a teljes medencére és a belekre is kiterjedő sebészeti műtétet végezhetünk. A visszaeső betegek többségét hormonokkal vagy kemoterápiás szerekkel kezeljük.
A progesztineket már évtizedek óta alkalmazzák a kiújuló endometriális eredetű méhrák kezelésére. A progesztinekre adott összes válaszreakciók aránya körülbelül 25 %, bár a közelmúltban elvégzett felmérések szerint ennél alacsonyabb, és 20 % közé esik. A progeszteron-pozitív és ösztrogén-pozitív receptorokkal rendelkező, endometriális eredetű méhrákban szenvedő betegek jobban reagálnak az endokrin (a belső elválasztásai mirigyekre ható) kezelésre. A pozitív receptorokkal rendelkező betegek legtöbbje reagál a progesztinekre, míg a negatív receptorokkal rendelkezőknek mindössze 15 %-a ad válaszreakciót. A legáltalánosabban használt szerek a medroxi-progeszteron-acetát (Provera) és a megesztrol-acetát (Megace). A tamoxifent (Nolvadex) szintén használják a kiújult endometriális eredetű méhrákban szenvedő betegek kezelésére, és ezek általában akkor reagálnak a kezelésre, ha előzőleg a progesztinekre is a várt válaszreakciókat mutatták.
Több citotoxikus (a sejtekre nézve toxikus) szer hat az endometriális eredetű méhrákra, de a válaszreakciók időtartama rövid, és az előrehaladott, illetve kiújult betegség kezelését csak tünetinek tekintik. A két legaktívabb, önmagában adott szer a doxorubicin és a ciszplatin. Használják a citotoxikus szerek számos kombinációját is, de úgy tűnik, hogy a többféle szerrel végzett kemoterápiás kezelés nem ad szignifikánsan jobb eredményeket, mint az egyetlen hatóanyaggal végzett változatok.
A jelen találmány tárgya eljárás az endometriális eredetű méhrák gátlására, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek valamely (I) általános képletű, ahol R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; és
R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport; vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a benzotiofének egy meghatározott csoportját, mégpedig az (I) általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzotioféneket az endometriális eredetű méhrák gátlására lehet használni. A jelen találmány szerinti gyógyító vagy megelőző kezelési eljárást a gyakorlatban úgy valósítjuk meg, hogy egy ilyen kezelést igénylő embernek valamely (I) általános képletű vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának olyan mennyiségét adagoljuk, amely hatékonyan meggátolja az endometriális eredetű méhrákot.
A meggátolja kifejezés magában foglalja a szó általánosan elfogadott jelentéseit, vagyis a meggátlást, megakadályozást, korlátozást, valamint a betegség előrehaladásának, súlyosbodásának vagy valamely ezzel kapcsolatos tünet megjelenésének a lelassítását, leállítását vagy visszafordítását. így a jelen találmány szerinti eljárás magában foglalja a hatóanyagnak mind az orvosi gyógyítás céljára és/vagy a megelőzés céljára szolgáló adagolását, a szükségleteknek megfelelően.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyület a raloxifen, vagyis azon (I) általános képletű vegyület hidroklorid-sója, ahol
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, és R2 jelentése 1-piperidinil-csoport.
• ·
Általában úgy járunk el, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel vagy vivőanyagokkal együtt formázzuk, és a keveréket tablettákká préseljük, vagy elkészíthetünk a kényelmes orális (szájon át való) adagolás céljára szolgáló szörpöket vagy oldatokat, vagy adagolhatjuk a hatóanyagot intramuszkulárisan (izomba) vagy intravénásán (vénába) is. Adhatjuk e vegyületeket a bőrön át is, és készíthetünk belőlük elnyújtott kioldódást biztosító gyógyszertormákat és más, hasonlókat is.
A jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületeket ismert eljárásokkal, például a 4,133,814, a 4,418,068 és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban részletesen ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, e leírásokra itt utalunk. Egy ilyen eljárás során általában valamely olyan benzo[b]tiofénből indulunk ki, amely a 6-os helyzetben hidroxilcsoportot, és a 2-es helyzetben 4-hidroxi-fenil-csoportot visel. A kiindulási vegyületet megvédjük, acilezzük, majd a védőcsoportot lehasítva alakítjuk ki az (I) általános képletű vegyületeket. Az ilyen vegyületek előállítását a fentiekben említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások példákkal szemléltetik. Az adott esetben helyettesített fenilcsoport kifejezés jelentése: fenilcsoport vagy egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal, triklór-metil-csoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
• ···· ·· • · · ·« ·· ··· ··
A jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületek nagyszámú szerves és szervetlen savval és bázissal gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat, illetve bázisokkal alkotott sókat képeznek, ilyen sók például a gyógyszerkémiában gyakran használt, élettanilag elfogadható sók. E sók ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen sók előállításához jellemző módon használt szervetlen savak például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, hipofoszforsav és más, hasonlók. Használhatunk szerves savakból leszármaztatott sókat is, mint például alifás, egyértékű és kétértékű karbonsavakból, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakból, hidroxi-alkánsavakból vagy hidroxi-alkán-dikarbonsavakból, továbbá aromás savakból, alifás vagy aromás szulfonsavakból leszármaztatható sókat is. Ilyen, gyógyászatilag elfogadható só például az acetát, fenil-acetát, trifluor-acetát, akrilát, aszkorbát, benzoát, klór-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, metil-benzoát, o-acetoxi-benzoát, naftalin-2-benzoát, bromid, izobutirát, fenil-butirát, β-hidroxi-butirát, butin-1,4-dioát, hexin-1,4-dioát, kaprát, kaprilát, klorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glikollát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hidroxi-maleát, malonát, mandelát, mezilát, nikotinét, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftálát, tereftálát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propiolát, propionát, fenil-propionát, szalicilét, szebacát, szukcinát, szuberát, szulfát, hidrogén-szulfát, piroszulfát, • « · • · · · ·
- 11 szulfit, hidrogén-szulfit, szulfonát, benzol-szulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, etán-szulfonát, 2-hidroxi-etán-szulfonát, metán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluol-szulfonát, xilol-szulfonát, tartarát és más, hasonlók. Az előnyös só a hidroklorid-só.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat jellemző módon úgy készítjük el, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy sav molárisán azonos vagy fölös mennyiségével reagáltatunk. A reagenseket általában egy olyan oldószerben egyesítjük, amely mindkét reakciópartnert oldja, ilyen oldószerek például a dietil-éter és a benzol. A só általában 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kiválik az oldatból, és ki lehet szűrni, vagy pedig az oldószert valamely szokásos módszerrel eltávolíthatjuk .
A sóképzéshez szokásosan használt bázisok például az ammónium-hidroxid, az alkálifémek és alkáli-földfémek hidroxidjai, illetve karbonátjai, továbbá az alifás és primer, szekunder vagy tercier aminok, valamint az alifás diaminok. Az addiciós sók készítéséhez különösen jól használható bázisok például az ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, metil-amin, dietil-amin, etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyászatilag elfogadható sóknak általában kedvezőbb oldhatósági jellemzői vannak ahhoz a vegyülethez képest, amelyből leszármaztatjuk azokat, és ezáltal gyakran alkalmasabbak a folyadék vagy emulzió formájú gyógyszertorrnak elkészítésére .
- 12 A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel készíthetjük el. Formázhatjuk például e vegyületeket a szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel vagy vivőanyagokkal, és kialakíthatunk belőlük tablettákat, kapszulákat, szuszpenziókat, porokat és más, hasonló formákat. Az ilyen gyógyszerformázási eljáráshoz használható töltőanyagok, hígítószerek és vivőanyagok például a következők: töltőanyagok vagy hígítószerek, mint például a keményítő, a különböző cukrok, mannát és a szilícium-tartalmú származékok; a kötőanyagok, mint például a karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz-származékok, továbbá az alginátok, zselatin és a polivinil-pirrolidon; a nedvesítőszerek, mint például a glicerin; a szétesést elősegítő anyagok, mint például a kalcium-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát; a feloldódást késleltető anyagok, mint például a paraffin; a felszívódást meggyorsító anyagok, mint például a kvaterner ammónium-vegyületek; a felületaktív anyagok, mint például a cetil-alkohol és a glicerin-monosztearát; adszorptív (a hatóanyagot a felületükön megkötni képes) hordozók, mint például a kaolin és a bentonit; valamint a csúsztatószerek, mint például a talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát és a szilárd halmazállapotú polietilén-glikolok.
Formázhatjuk e vegyületeket a kényelmes orális adagolásra alkalmas szörpök vagy oldatok formájában, továbbá a parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például intramuszkulárisan (izomba), szubkután (bőr alá) vagy intravénásán (vénába) adagolható oldatok formájában. Ezenkívül e ··· • · ·
- 13 vegyületek alkalmasak arra is, hogy azokból elnyújtott kioldódást biztosító gyógyszerformákat és más, hasonlókat készítsünk. Kialakíthatjuk a készítményeket oly módon is, hogy azokból a hatóanyag csak (vagy előnyösen) a bélrendszer egy meghatározott részén, és lehetőleg meghatározott idő alatt szabaduljon fel.
A bevonatokat, védőrétegeket és a védőmátrixokat például polimer anyagokból vagy viaszokból készíthetjük el.
Egy (I) általános képletű vegyületnek a jelen találmány szerinti eljárásban használt, az endometriális eredetű méhrák gátlásához szükséges, konkrét dózisa a beteg állapotának súlyosságától, az adagolás módjától és más, ezekkel kapcsolatos tényezőktől függ, amelyeket a kezelőorvos határoz meg. Az elfogadott és hatásos napi dózisok általában körülbelül 0,1 mg/nap és körülbelül 1000 mg/nap között, és jellemzőbb módon körülbelül 50 mg/nap és körülbelül 200 mg/nap között vannak. E dózisokat egy ilyen kezelést igénylő egyednek naponta körülbelül 1 - 3-szór, vagy szükség esetén ennél többször adjuk be, olyan hosszú időn át, amely szükséges az endometriális eredetű méhrák hatékony kezeléséhez vagy kialakulásának megelőzéséhez.
Általában előnyös, ha valamely (I) általános képletű vegyületet annak savaddíciós sója formájában adagolunk, amint ez szokásos a bázikus csoportokat, például piperidinocsoportot tartalmazó gyógyszerhatóanyagok adagolása esetében. Ilyen célokat szolgálnak az alábbi, orálisan adagolható gyógyszerformák.
• ·
- 14 Gyógyászati készítmények
Az alábbi készítményekben a hatóanyag kifejezés valamely (I) általános képletű vegyületet jelent.
1. készítmény
Zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűj teménye szerint) keményítő, önthető por formájában szilikon-olaj, viszkozitása: 350 centistokes (3,5 m2/sec)
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az összetevőket összekeverjük, átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és a keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Az alábbiakban példaképpen megadjuk néhány, raloxifent tartalmazó kapszula formájú készítmény összetételét.
2. készítmény
Raloxifen kapszula
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula) raloxifen 1 keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűjteménye szerint) 112 keményítő, önthető por formájában 225,3 szilikon-olaj, viszkozitása: 350 centistokes (3,5 m2/sec)
1,7 • ·
3. készítmény
Raloxifen kapszula
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula)
raloxifen 5
keményítő (az Amerikai Egyesült
Államok Szabványos
Vényminta Gyűjteménye
szerint) 108
keményítő, önthető por formájában 225,3
szilikon-olaj, viszkozitása: 350
centistokes (3,5 m2/sec) 1,7
4. készítmény
Raloxifen kapszula
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula)
raloxifen 10
keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűjteménye szerint)
103
I (4. készítmény: folytatás) keményítő, önthető por formájában 225,3 szilikon-olaj, viszkozitása: 350 centistokes (3,5 m2/sec) 1,7
5. készítmény Raloxifen kapszula
Összetevő Mennyiség (mg/kapszula)
raloxifen 50
keményítő (az Amerikai Egyesült Államok Szabványos Vényminta Gyűjteménye
szerint) 150
keményítő , önthető por formájában 397
szilikon-^ olaj, viszkozitása: 350
centistokes (3,5 m2/sec) 3,0
A fenti, különösképpen megadott készítmények összetételét szükség esetén az ésszerű változtatásoknak megfelelően módosítani lehet.
Tabletta formájú készítményt az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
6. készítmény
Tabletták
Összetevő
Mennyiség (mg/tabletta) hatóanyag cellulóz, mikrokristályos szilícium-dioxid, kolloid sztearinsav
0,1 - 1000
- 650
- 650
- 15
Az összetevőket összekeverjük, és a keveréket tablettákká préseljük.
Egy másik lehetőség abban áll, hogy 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk.
7. készítmény
Tabletták
Összetevő
Mennyiség (mg/tabletta) hatóanyag 0,1 - 1000 keményítő 45 cellulóz, mikrokristályos 35 polivinil-pirrolidon (10 %-os, vizes oldat) 4 nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1
A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és alaposan összekeverjük. A kapott porkeverékhez hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon oldatát, és a kapott keveréket átnyomjuk egy 14 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán. Az így kapott granulátumot 50 - 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk, és átnyomjuk egy 18 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és a talkumot átnyomjuk egy 60 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, majd a keveréket * * • ·
- 20 hozzáadjuk a fenti granulátumhoz, és összekeverés után az így elkészített keveréket egy tablettázógépen tablettákká préseljük .
ml-es adagonként 0,1 - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevők felhasználásával készítünk .
8. készítmény
Szuszpenziók
Összetevő Mennyiség (mg/5 ml)
hatóanyag 0,1 - 1000 mg
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
szí rup 1,25 mg
benzoesav-oldat 0,10 ml
ízesítőszer a szükséges mennyiség
színező anyag a szükséges mennyiség
tisztított víz 5 ml össztérfogatig
A hatóanyagot átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai egyesült államokbeli szabvány szerinti szitán, és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal összekeverve egyenletes, kenőcs-szerű keveréket készítünk. Utána keverés közben hozzáadjuk a benzoesav-oldatot, a kevés vízzel felhígított • ·
- 21 ízesítőszert és színező anyagot. Végül a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk a keverékhez.
Biológiai vizsgálatok
1. vizsgálat
Endometriális eredetű méhrákot jelző, átalakult endometriális sejteket folytonos tenyészetben tartunk. Meghatározzuk, milyen mértékben burjánzanak az ösztrogén receptorokat tartalmazó sejtek (például az Ishikawa-sejtvonal sejtjei) az ösztrogének és az (I) általános képletű vegyületek hatására. A válaszreakciót úgy határozzuk meg, hogy ismert ösztrogén/antiösztrogén hormonok által szabályozott gének, például a progeszteron receptor, PS2 és más gének transzkripcióját folyamatosan követjük.
2. vizsgálat
Állatkísérletes modell mesterségesen előidézett rákot hordozó állatokkal
Endometriális eredetű méhrákot idézünk elő oly módon, hogy az újszülöttkori fejlődés során ösztrogén anyagokat, például 17S-ösztradiolt vagy DES-t (dietil-sztilbösztrolt) injektálunk. A felnőtt állatokban azután a rák jelenlétéről úgy győződünk meg, hogy a kezelt állatokból biopsziás mintát veszünk, és/vagy a genetikailag azonos állományból származó és azonos módon kezelt állatokat leöljük, és felboncoljuk. Az elváltozások kiértékelése után a kezelt állatoknak 1-8 héten át ösztrogént, • · ·
- 22 valamely (I) általános képletű vegyületet vagy progesztineket adunk. E kezelést követően megvizsgáljuk, hogy a túlélő állatokban az elváltozások mértéke növekedett, csökkent, vagy változatlan maradt-e.
3. vizsgálat
A klinikai vizsgálatokhoz 5-50 olyan nőt választunk ki, akiknek endometriális eredetű méhrákjuk van. A vizsgálatban placebo kontroll csoportot is képezünk, vagyis a nőket két csoportba osztjuk, az egyik csoport hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet kap, míg a másik csoportnak valamely, az endometriális eredetű méhrák kezelésére szokásosan használt szert adunk. A vizsgálati csoportba tartozó nőknek orálisan naponta 50 - 200 mg hatóanyagot adagolunk. Ezt a kezelést 3-12 hónapon át folytatjuk. Mindkét csoportban pontosan feljegyezzük a tüneteket és a rák előrehaladottságának mértékét, majd a vizsgálat végén ezeket az eredményeket összehasonlítjuk.
E célból egyrészt a csoportok egyes tagjainak adatait vetjük össze, másrészt minden egyes beteg esetében összehasonlítjuk a betegnek a vizsgálat megkezdése előtti és utáni állapotát.
4. vizsgálat
A vizsgálatba összesen 251 egészséges, a változás korán túlesett nőt vonunk be. A csoport minden tagjának az utolsó havivérzési időszaka legalább 6 hónappal a vizsgálat során végzett kezelés megkezdése előtt, de legfeljebb 6 évvel azelőtt j ··» .. · · , ·~ .· ·„·
- 23 volt. A kezelés megkezdése előtt vérvizsgálattal megerősítjük, hogy a résztvevők túl vannak a változás korán: szérum ösztradiol szintjük 120 pmól/1 alatt, FSH (tüszőserkentő hormon) szintjük 30 NE (nemzetközi egység)/1 alatt van. A résztvevőket a vizsgálat előtt legalább 3 hónapon át nem kezelték ösztrogénekkel, és soha nem kaptak fluorídot, kalcitonint vagy bifoszfonátot. Jó egészségben vannak, életkoruk 46 és 60 év közé esik.
A vizsgálat többközpontú, véletlenszerű kiválasztáson alapuló, ellenőrzött, kettős vak vizsgálat. Az ezzel egyetértő, kiválasztott egyéneket véletlenszerűen négy kezelt csoportba soroljuk, ezek placebot, naponta egyszer 200 mg (I) általános képletű vegyületet, naponta egyszer 600 mg (I) általános képletű vegyületet, illetve 0,625 mg ösztrogént kapnak. Minden résztvevő naponta orálisan kalcium-karbonát kiegészítést (naponta 520 mg elemi kalciumot) kap. A résztvevők a 8 hetes kezelési időszak alatt minden hatóanyagot és kiegészítést minden nap reggel veszik be. E kezelés befejezése (az 5. számú ellenőrzés) után minden résztvevő 12 napon át naponta 5 mg ProveraR-t kap.
Alapállapotban (a vizsgálat kezdetén) és a 8 hetes kezelés után a méhből Pipelle-katéterrel biopsziás mintát veszünk. A mintavételt a szokásos módon végezzük, és a szövetmintákat 10 %-os pufférőit formalin-oldatba tesszük. A mintákat a kivétel után vékony papírból készült szűrőre visszük, nagyjából megvizsgáljuk, és külsejük (színük, szerkezetük és állaguk), valamint térfogatuk alapján osztályozzuk. Ezután a szokásos szövettani feldolgozással paraffin-blokkokat alakítunk ki, és a szövetmintákból sorozatmetszeteket készítünk legalább két tárgylemezre, így 6-20 keresztmetszeti csíkot tartalmazó sorozatokhoz jutunk. Miután a klinikailag jelentős endometriális rendellenességeket mutató egyedeket ki kell zárni a vizsgálatból, vagy, ha a vizsgálat során fejlődnek ki rendellenességek, akkor ezek vizsgálatát fel kell függeszteni, a mintavétel után a biopsziás mintákat azonnal kiértékeljük, és leíró diagnózist állítunk fel. Ezt két patológus (kórboncnok) egyike végzi, és az eredményt azonnal közli a klinikus orvosokkal. A biopsziás mintavétel elsődleges célja az, hogy meghatározzuk a vizsgálat során végzett kezelés ösztrogén hatásával járó morfológiai (alaktani) változások mértékét. E munkára két patológust úgy készítünk fel, hogy e patológusok egy sor, a jelen vizsgálaton kívül kapott Pipelle-biopsziás mintát kiértékelnek, e mintasorozat képviseli az endometriális morfológia minden elemét. Az ösztrogénekkel kiváltott sejtburjánzással kapcsolatos, szokásos morfológiai ismérvek segítségével pontrendszert állítunk fel, amellyel számszerűsíteni lehet ezt az ösztrogén hatást, és amely az adott esetben fellépő kismértékű változásokat is értékeli. Tíz, a jelen vizsgálaton kívül kapott esetben kapott mintákat mindkét patológus ezzel a pontrendszerrel kiértékeli, majd az eseteket együttesen áttekintik, hogy így biztosítsák az ismérvek egységes értékelését és alkalmazását. A jelen vizsgálat során az első 20 alapállapotban kivett biopsziás mintát mindkét patológus vakon '» · « « » ♦«· *» <»* *« • *♦
- 25 pontozza, majd a pontértékeket összeveti, hogy így meggyőződjenek a rendszer megfelelő alkalmazásáról. A patológusok a biopsziás mintákat a következő szempontokból értékelik:
1) a minta alkalmas volta,
2) a mirigyek morfológiája,
3) a kötőszöveti váz morfológiája, és
4) egyéb változások.
Az ezeken túlmenő megfigyeléseket szöveges megjegyzések formájában jegyzik fel. A mirigyek és a kötőszöveti váz morfológiai jellemzői alapján pontértékeket állítanak fel, ezeket összeadják, és elhelyezik egy négyfokozatú ösztrogenitási skálán, ahol a skála 0 pontja a változás kora utáni jellemző endometriumot jelzi, míg a skála 2-es pontja kifejezett ösztrogén hatást jelez. A két patológus által meghatározott összpontszámokat átlagoljuk, majd egy 0-tól 3-ig terjedő végső skálán helyezzük el. A pontszámok meghatározását jóval a kezdeti, azonnali diagnózis felállítása után végezzük, és általában 10 - 20 eset pontszámát közvetlenül egymás után határozzuk meg.
Várható, hogy a kezdeti biopsziás mintákban a gyér szövetminták aránya viszonylag magas, miután a változás kora utáni jellemző endometrium inaktív, mindössze egy nagyon vékony (5 mm-es vagy vékonyabb) szövetrétegből áll, és a Pipelle-biopszia korlátozott méretű, vak biopsziás módszer. Miután a mirigyek és a kötőszöveti váz morfológiájának jellemzőit csak akkor tudjuk pontozni, ha ehhez endometriális mirigyek állnak
- 26 rendelkezésünkre, a vizsgálat végén kivett biopsziás mintáknak mirigyeket kell tartalmazniuk ahhoz, hogy az egyes résztvevőkre nézve következtetéseket vonhassunk le. A minták megfelelő voltát az alábbi módon határozzuk meg:
ha a minta nem tartalmaz szövetet vagy nincs benne kétségkívül endometriális eredetű szövet, akkor a mintát alkalmatlannak tekintjük, és nem vonjuk be a kiértékelésbe.
Ha a mintában az endometrium felszíni hámjának több részlete van jelen, akkor a mintát nem pontozhatjuk. Ennek ellenére a biopsziás mintát alkalmasnak tekintjük, és a négyfokozatú skálán 0 értéket adunk neki, ami azt jelzi, hogy nincs ösztrogén hatás.
Ha a mintában mirigyeket is tartalmazó, sérült endometrium részleteket kapunk, akkor a biopsziás minta alkalmas, és pontozzuk a minta mirigyes, illetve a kötőszöveti vázra vonatkozó jellemzőit.
Ha ép endometriális szövetet kapunk, akkor a biopsziás minta alkalmas, és pontozzuk a mirigyes, illetve a kötőszöveti vázat érintő változásokat. Ezenkívül számításba vesszük a szövetminta térfogatát is, mint az ösztrogén hatás egyik jellemzőj ét.
Az alkalmas biopsziás minták pontértékének meghatározásához használt, elsődleges tényező a mirigyek morfológiája. Másrészt, az alkalmas biopsziás minták pontértékének meghatározásához használt, másodlagos tényező a kötőszöveti váz morfológiája. Az 1. és 2. táblázatban bemutatjuk azon jellemzőket, ” · · 4 * ·♦· ·· •·* ·· «·
- 27 amelyek segítségével a mirigyeket és/vagy kötőszöveti vázat tartalmazó mintákat pontozzuk. A mirigyek osztályozására négy jellemző tulajdonságot használunk: ezek az alak, a sejtek keresztmetszetében a sejtmagvak és a citoplazma aránya, a magvak álrétegződése, és a mitotikus (sejtosztódási) aktivitás.
1. TÁBLÁZAT
A mirigyek jellemzői; az ösztrogenitás pontozása
Ösztrogén hatás/pontérték
A mirigyek jellemzői Nincs ösztrogén hatás (0 pont) Korlátozott ösztrogén hatás (1 pont) Erős ösztrogén hatás (2 pont)
alak kicsi, csöves, nyitott, nyitott,
egyenes egyenes cisztás,
tekervényes
sej tmag-citoplamza igen magas mérsékelt alacsony
arány (> 75 %) (75-50 %) (< 50 %)
a sejtmag álréteg- nincs korlátozott szétszórt
ződése
mitózisok nincs ritka szórványos
gyakori • · «· » · ♦· · .
- 28 Megjegyzés: A mitótikus aktivitás megítéléséhez legalább 20 miri gyes mintát használunk (a gyér szövetmintát tartalmazó minták négy sorozatmetszetét).
A gyérebb szövetet tartalmazó minták esetében legalább mirigyes mintát megnézünk a sorozatmetszeteken, mielőtt megállapítjuk, hogy a mitózisokra nincs bizonyíték. A 2. táblázatban a kötőszöveti vázra vonatkozó, és egyéb jellemzőket tüntet jük fel. A kötőszöveti váz kiértékeléséhez négy jellemzőt használunk, ezek a sűrűség, mitózisok, a metapláziás (szöveti átalakulással járó) elváltozások a hámrétegben, és a szövet térfogata
--- · *·ί ♦· *·· ·» «»
- 29 2. TÁBLÁZAT
A szöveti váz -jellemzői; az ösztrogenitás pontozása
Ösztrogén hatás/pontérték
A kötőszöveti váz j ellemzői sűrűség mitózisok metapláziaa szövet térfogat15
Nincs ösztrogén Korlátozott Erős ösztro-
hatás (0 pont) ösztrogén gén hatás
hatás (2 pont)
(1 pont)
tömör, rostos laza, sejtes ödémás
nincs ritka kevés/sok
nincs ritka szórványos,
szétszórt
sérült, vagy mérsékelt, bőséges,
kis része nagy része változatlan
változatlan változatlan
a = A metapláziás elváltozás lehet például csöves, eozinofil vagy pikkelyes típusú 15 = Csak akkor használjuk, ha a mirigyek bizonyos ösztrogén hatást mutatnak (1 vagy 2 pontérték).
··· •·
Az olyan morfológiai jellemzők, amelyek azt jelzik, hogy nincs ösztrogén hatás, 0 pontértéket eredményeznek, míg a korlátozott vagy számottevő ösztrogén hatást jelző jellemzők pontértéke 1 illetve 2. Ilyen megközelítés útján a biopsziás minta 0 és 16 közötti pontértéket kaphat.
A mirigyek morfológiáján és a kötőszöveti váz morfoló giáján kívül feljegyzünk más fontos morfológiai jellemzőket is, ilyenek például a progesztációs hatás (a havi vérzést megelőző állapot), gyulladásos folyamatok, áttöréses vérzés, polipszerű növekedés és más patológiás jelenségek, de ezeket nem vonjuk be a sejtburjánzási hatások pontozásába, miután ezen egyéb változások elsődlegesen nem a sejtburjánzást érintik.
A mirigyek és a kötőszöveti váz morfológiai jellemzőinek meghatározása során kapott pontértékek összegéből egy négyfokozatú ösztrogenitási skálát képezünk, amelybe besorolunk minden mintát, mégpedig az alábbiak szerint.
A skála 0 pontja : 0 - 3 pont; a változás kora utáni, jellemző endometrium csekély ösztrogén hatással, vagy ösztrogén hatás nincs is.
A skála 1 pontja : 4 - 6 pont; határozott, de korlátozott mértékű ösztrogén hatás.
A skála 2 pontja : 7 - 10 pont; mérsékelt ösztrogén hatás.
A skála 3 pontja : > 10 pont; jelentős ösztrogén hatás.
Ί ··· • · • · ·· *··
Amint ezt a fentiekben említettük, ha a biopsziás minták az endometrium felszíni hámrétegének több részletét tartalmazzák, akkor az ilyen mintákat a skála O-fokozatára állítjuk be.
Minden biopsziás minta 8 pontértéket kap: 2 ponttal a mirigyek morfológiáját, további 2 ponttal a kötőszöveti váz morfológiáját értékeljük (a sűrűség és a mitózisok pontértékeit egyrészt, másrészt a metapláziás és a szövetminták térfogatát értékelő pontértékeket együttesen tekintjük a statisztikai analízis szempontjából), a további pontértékeket a fenti 6 pontérték összege, valamint a fentiekben meghatározott skála pontértéke adja.
Osztályok közötti korrelációs koefficienseket számítunk, hogy ezzel megbecsüljük, milyen mértékben egyezik meg a két leolvasó személy által az alapállapotban és a nyolc-hetes kezelés végén kapott pontértékek összege [Fleiss, J. L., Statistical
Methods fór Rates and Proportions (Statisztikai módszerek a mértékek és arányok értékeléséhez), New York, 1981, John Wiley and
Sons, 218. oldal].
Mind a 8 pontértékre nézve az alapérték pontszámait, a 8. heti pontszámokat és az alapérték és a 8. heti érték közötti különbséget jelző pontszámokat a kezelés által létrehozott eltérésekre nézve analizáljuk, mégpedig a vizsgáló személyre beállított Cochran-Mantel-Haenazel-féle statisztikai módszerekkel [Landis, R. J., Heyman, E. R. és Koch, G. G., Average Partial Association in Three-Way Contingency Tables: A Review and •*· ·· ··· • ·· ··
Discussion of Alternative Tests (Átlagos parciális asszociáció a háromutas valószínűségi táblázatokban: az alternatív tesztek áttekintése és tárgyalása), International Statistical Review 46,
237 - 254. (1978)] .
Az endometriumból származó mirigyeknek a biopsziás szövetmintákban való előfordulását az alapállapotban és a nyolc hetes kezelés után a kezelés előidézte különbségekre nézve a khi-négyzet teszttel értékeljük.
Ha a kezelés által létrehozott összkülönbség statisztikailag szignifikáns, akkor a hatóanyaggal, illetve placebóval végzett kezelések között páros kezelési összehasonlításokat is végzünk. A statisztikai szignifikanciát a kétoldali 0,05-ös szignifikancia szinten értékeljük. Minden statisztikai analízist az SAS rendszerrel végzünk [SAS Institute Inc. (1989), SAS/STAT User's Guide (SAS/STAT felhasználói kézikönyv), 6. változat, negyedik kiadás, 1. és 2. kötet, Cary, N. C., SAS Institute
Inc. ] .
E vizsgálatban az a pozitív eredmény, ha a mirigyes mitózisok pontértéke csökken, ami arra utal, hogy a sejtosztódás a placebóval kezelt csoporthoz képest csökken.
A 3. táblázat a vizsgálat fontosabb eredményeit mutatja be.
3. TÁBLÁZAT
A mirigyek jellemzőinek átlagos pontértékei (+ az átlag standard szórása) a vizsgálat végén
Jellemző Placebo Raloxifen Raloxifen Ösztrogén
(n = 53) 200 (n = mg 54) 600 (n = mg 54) 0,625 (n = mg 47)
alak 0,44 ± 0,08 0,58 ± 0,07 0,51 ± 0,06 1,37 ± 0,06*
álréteg-
ződés 0,64 ± 0,10 0,57 ± 0,06 0,56 ±0,06 1,68 ± 0,07*
mitózisok 0,19 ± 0,05 0,05 ± 0,02* 0,07 ± 0,03f 0,98 ± 0,08*
sej tmag/ci-
toplazma 0,48 ± 0,09 0,58 ± 0,06 0,58 ± 0,05 1,56 ± 0,08*
= Statisztikailag szignifikánsan eltér a placebótól, kétmintás teszt (p < 0,050) f = A szignifikancia határán különbözik a placebótól, kétmintás teszt (p = 0,053).
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságát az a jótékony hatásuk szemlélteti, amelyet a fent leírt vizsgálatok közül legalább az egyikben mutatnak.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás endometriális eredetű méhrák gátlására, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő embernek valamely (I) általános képletű, ahol
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; és
    R2 jelentése pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidinocsoport; vegyületnek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk .
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett vegyületnek a hidroklorid-sóját használjuk .
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelést megelőző jelleggel végezzük.
    - 36 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett vegyület a (II) képletű vegyület, vagy ennek hidroklorid-sója.
HU9701499A 1994-08-22 1995-08-21 Use of benzotiophene derivatives for producing phamaceutical compositions against endometrial cancer HUT76890A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29385394A 1994-08-22 1994-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT76890A true HUT76890A (en) 1997-12-29

Family

ID=23130867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701499A HUT76890A (en) 1994-08-22 1995-08-21 Use of benzotiophene derivatives for producing phamaceutical compositions against endometrial cancer

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0777476A4 (hu)
JP (1) JPH10504824A (hu)
KR (1) KR970705387A (hu)
AU (1) AU688112B2 (hu)
CA (1) CA2198119A1 (hu)
CZ (1) CZ51897A3 (hu)
FI (1) FI970717A0 (hu)
HU (1) HUT76890A (hu)
IL (1) IL115022A (hu)
MX (1) MX9701327A (hu)
MY (1) MY113757A (hu)
NO (1) NO970783D0 (hu)
NZ (1) NZ292017A (hu)
RU (1) RU2161964C2 (hu)
TW (1) TW404834B (hu)
WO (1) WO1996005833A1 (hu)
ZA (1) ZA956994B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20160066490A (ko) * 2014-12-02 2016-06-10 주식회사 씨앤드씨신약연구소 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
CN115825414B (zh) * 2023-01-09 2023-04-25 中国医学科学院北京协和医院 血液或尿液代谢标志物及其在子宫内膜癌早筛中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
AU6556194A (en) * 1993-04-07 1994-10-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Method for screening for receptor agonists
DK0652004T3 (da) * 1993-10-15 2002-09-02 Lilly Co Eli Fremgangsmåder til behandling af resistente neoplasmer
CZ52297A3 (en) * 1994-08-22 1997-08-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia
US5843964A (en) * 1994-09-22 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses

Also Published As

Publication number Publication date
TW404834B (en) 2000-09-11
IL115022A0 (en) 1998-06-15
MY113757A (en) 2002-05-31
KR970705387A (ko) 1997-10-09
IL115022A (en) 2000-07-31
AU688112B2 (en) 1998-03-05
WO1996005833A1 (en) 1996-02-29
AU3370095A (en) 1996-03-14
JPH10504824A (ja) 1998-05-12
CZ51897A3 (en) 1997-06-11
NO970783L (no) 1997-02-20
EP0777476A1 (en) 1997-06-11
CA2198119A1 (en) 1996-02-29
NZ292017A (en) 2000-07-28
FI970717A (fi) 1997-02-20
MX9701327A (es) 1997-05-31
ZA956994B (en) 1997-02-21
NO970783D0 (no) 1997-02-20
RU2161964C2 (ru) 2001-01-20
EP0777476A4 (en) 1999-06-23
FI970717A0 (fi) 1997-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219233B (en) Process for producing benzothiophene derivatives, useful against osteoporosis
JPH06234632A (ja) ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物
CA2219070C (en) Methods of preventing breast cancer
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
JPH07196501A (ja) 胸部疾患を抑制するための医薬組成物
HUT76890A (en) Use of benzotiophene derivatives for producing phamaceutical compositions against endometrial cancer
US5843964A (en) Methods of inhibiting endometrial mitoses
MXPA97002148A (en) Methods to inhibit endometr mythosis
EP0771201B1 (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes for the preparation of a medicament for inhibiting primary endometrial hyperplasia
KR100522646B1 (ko) 유방암의예방방법
TW586942B (en) A pharmaceutical composition for use in preventing breast cancer
US20040167170A1 (en) Methods of preventing breast cancer
PL190551B1 (pl) Zastosowanie chlorowodorku raloksyfenu
MXPA97006520A (en) Methods to inhibit the ova cancer