JPH10504824A - 子宮内膜癌を阻害する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ る］であり；Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノより成る群から選ばれる］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物の有効量を、それを必要とする人間に投与することを含む、子宮内膜癌を阻害する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 子宮内膜癌を阻害する方法 子宮の内膜（子宮内膜）は、組織、血管、およびホルモンエストロゲンにより 刺激される時発育する腺で構成される。正常な月経周期の女性では、ホルモンの 変動が毎月子宮内膜の増殖および剥脱を誘発する。受胎が起こると子宮内膜は発 育する胎児を養う。 子宮内膜癌の殆どの症例は、「子宮内膜過形成」と呼ばれる前駆病変を伴う。 子宮内膜過形成の分類は、細胞学的異型性の存在または不在、異形成上皮の存在 、および構築パターンの複雑性の程度に基づいている。細胞学的異型性は、癌に 進行する見込みに対する最も確実な基準である。 細胞学的異型性の存在する単純または嚢胞性過形成においては、癌に進行する 可能性が約８％ある。細胞学的異型性の存在する複雑なまたは腺腫様過形成では ２９％の可能性がある。細胞学的異型性が存在しない場合、進行率は単純過形成 で１％、複雑過形成で３％である。 エストロゲンレベルが持続的に上昇するに伴い、子宮内膜は常にその増殖相を 維持し、或る場合には子宮内膜組織の過多、または子宮内膜過形成をもたらす。 子宮内膜の異常増殖はしばしば良性の状態であるが、これはまた子宮内膜癌の前 兆ともなり得る。この危険性の故に、医師は、女性に対し、内膜が持続的に剥脱 されないと子宮内膜の異常増殖を惹起し得る、対抗するもののない長期のエスト ロゲン療法を回避させ、過剰のエストロゲン産生をもたらす状態の速やかな処置 を求めるようにさせるのである（ホルモン置換療法におけるプロゲステロンの使 用は子宮内膜構築物の崩壊出血および剥脱を招く）。 医師はその処置の決定の基礎を幾つかの因子においている。第一に、彼等は生 検またはＤアンドＣで取得した細胞を調べる。もしその細胞が正常で単に過剰で あるだけならば、細胞が異型性で核の拡大およびその他の異常な特徴を示す場合 より、将来癌に進行する可能性は低い。幾つかの場合には、ＤアンドＣは既に癌 が進行していることを示すであろう。 子宮内膜癌は最も一般的な婦人科病変であり、乳癌、結腸直腸癌および肺癌に 次ぐ女性では四番目に多い悪性腫瘍である。およそ３００００−４００００の新 しい子宮内膜癌の症例が毎年診断されている。これは最も一般的な病変であるが 、殆どの患者は初期段階にある。 子宮内膜癌は主に閉経後の女性が罹患し、診断時の平均年齢は５８歳であり、 ４０歳前に起こる症例は５％未満である。子宮内膜癌の発病率は、胸部、子宮内 膜、または卵巣の悪性腫瘍の病歴を有する女性、ならびに高い社会経済学的地位 に属する女性においてより高い。 子宮内膜癌の最も有意な危険因子は肥満およびプロゲステロンにより対抗され ないエストロゲンの存在である。 子宮内膜癌の臨床進行期決定の不正確性は、最適な治療および処置結果の分析 を妨げる。転移または全身性疾患が同定されない限り、医療に適した全ての患者 に対する現行の最初のアプローチは、腹式全子宮切除術／両側卵管卵巣切除術で ある。 もし必要ならば、外科病理学的所見が子宮内疾患のみであるか子宮外疾患があ るかのいずれを示すかに応じて、補助療法を計画することができる。患者は、骨 盤リンパ節が陽性ならば骨盤に、そして旁大動脈野のリンパ節が陽性ならばそこ に外部光線照射を受けることができる。他の部位に子宮外疾患を有する患者は腹 部全体の照射を必要とするかも知れない。蔓延の部位に応じて、照射療法に加え 全身療法が必要となり得る患者もある。 II期の疾患を有する患者は子宮外疾患および再発の危険性が高い。頚管が正常 の大きさでほぼ正常ならば、一つのアプローチは、完璧な外科的進行期決定を行 った筋膜外ＴＡＨ／ＢＳＯとこれに続く術後照射である。頚管が著しく罹患して いる場合、二つの選択肢が採用され得る。第一は、全骨盤照射とその後の１個の 骨盤腔内インプラントであり、次いでＴＡＨ／ＢＳＯおよび旁大動脈リンパ節サ ンプリングを行う。第二の選択肢は根治的子宮切除術である。必要ならばＢＳＯ 、ならびに照射を伴う骨盤および旁大動脈リンパ腺切除を、外科的所見に合わせ て 行う。 外科的進行期III期の疾患においては、腫瘍の体積を減らすＴＡＨ／ＢＳＯを 使用する一次外科手術を試みることができる。部位および程度によっては、骨盤 外疾患は、より広い領域の照射、全身的化学療法、またはホルモン療法を必要と するかも知れない。III期の疾患を有する患者は、膣または子宮周辺への拡大の ため、徹底的な転移の調査およびこれに続く照射が必要である。 IV期の疾患を有する患者の殆どは、ホルモンまたは化学療法を包含する全身療 法によって処置されるのが最良である。骨盤照射または子宮切除術は軽減的管理 目的のために温存する。 骨盤に子宮内膜癌の再発を有する患者は放射線療法で処置することができる。 不運なことにこれらの患者の大多数は遠隔転移をも有する。照射後の骨盤におけ る孤立した中心的再発は稀である。しかし、この状況が起こった場合、選択され た患者は骨盤内用除去術の候補となり得る。再発疾患を有する患者の大多数はホ ルモンまたは化学療法で処置される。 再発した子宮内膜癌の処置にはプロゲスチンが何十年も使用されてきた。プロ ゲスチンに対する通算成績はおよそ２５％であるが、最近の試験は１５ないし２ ０％の範囲という、より低い応答率を証明している。プロゲステロン陽性および エストロゲン陽性レセプターを有する子宮内膜癌患者は、内分泌療法に対してよ り良好に応答する。陽性レセプターを有する患者の殆どはプロゲスチンに応答す るが、陰性レセプターを有する患者は１５％が応答するに過ぎない。酢酸メドロ オキシプロゲステロン（プロヴェラ）および酢酸メゲストロール（メガス）が最 も一般的に使用される薬物である。タモキシフェン（ノルヴァデクス）もまた子 宮内膜癌再発患者の処置に使用され、通常、かつてプロゲスチンに応答したこと のある患者で応答が観察される。 幾つかの細胞毒性物質が子宮内膜癌に対する活性を有するが、反応は短期間で あり、また、進行したおよび再発した疾患に対するこの処置は軽減的であると考 えられる。二つの最も活性な個別的物質はドキソルビシンおよびシスプラチンで ある。細胞毒性物質の多くの組み合わせが使用されてきたが、複数物質による化 学療法の結果が単一物質の化学療法の結果よりも有意に優っているようには見え ない。 本発明は、式Ｉ： る］ であり； Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノより成る群から 選ばれる］ で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩または溶媒和物の有効量を、そ れを必要とする人間に投与することを含む、子宮内膜癌を阻害する方法を提供す るものである。 本発明は、式Ｉで示される選ばれた一群の２−フェニル−３−アロイルベンゾ チオフェン（ベンゾチオフェン）が子宮内膜癌の阻害に有用であるという発見に 関するものである。 本発明により供される治療的および予防的処置は、子宮内膜癌の阻害に有効で ある式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の或る用量を 、それを必要とする人間に投与することにより実施される。 「阻害する」という語は、その一般に許容されている意義を包含し、進行、重 篤度または結果として生ずる徴候を防止し、妨げ、抑制し、そして遅くし、停止 させ、または逆転させることを包含する。したがって、この方法は、医学的治療 的および／または予防的投与を適宜包含する。 ラロキシフェンは本発明に係る好ましい化合物であり、これはＲ¹およびＲ³が 水素であり、Ｒ²が１−ピペリジニルである式１の化合物の塩酸塩である。 一般に、式Ｉの化合物の少なくとも一つを一般的賦形剤、希釈剤または担体と 調合し、圧縮して錠剤とするか、または、簡便な経口投与用エリキシルもしくは 溶液として調合し、または、筋肉内もしくは静脈内経路により投与する。この化 合物は経皮的に投与することができ、また、持続放出投与型等として調合するこ とができる。 本発明に係る方法に使用される化合物は、米国特許第４１３３８１４号、４４ １８０６８号、および４３８０６３５号に詳説されるような確立された方法に従 って製造することができ、これらは引用して本明細書の一部とする。一般にこの 方法は、６−ヒドロキシル基および２−（４−ヒドロキシフェニル）基を有する ベンゾ［ｂ］チオフェンで開始する。出発化合物を保護し、アシル化し、そして 脱保護して式Ｉの化合物を形成させる。係る化合物の製造の例は、上に論じた米 国特許に提供されている。「所望により置換されていてよいフェニル」という語 は、フェニル、および、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、 ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ（クロロまたはフルオロ）メチルで１回 または２回置換されているフェニルを包含する。 本発明に使用される化合物は、多岐にわたる有機および無機酸および塩基と薬 学上許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学でしばしば使用される生理 学上許容し得る塩を包含する。このような塩もまた本発明の一部である。係る塩 を形成させるために用いられる典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素 酸、硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸等を包含する。有機酸、例えば脂肪族一および二 カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカンおよびヒドロキシア ルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸から誘導される塩もまた 使用することができる。したがってこのような薬学上許容し得る塩には、酢酸塩 、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安 息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ トキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン −２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸 塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプ リル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グリコール酸 塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、林檎酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマ レイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコ チン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、燐酸一水素 塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸 塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、スベリ ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩 、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンス ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタン スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩 、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が包含される 。好ましい塩は塩酸塩である。 薬学上許容し得る酸付加塩は、典型的には式Ｉの化合物を等モルまたは過剰量 の酸と反応させることにより形成される。反応体は一般にジエチルエーテルまた はベンゼンのような相互溶媒中で合する。塩は通常約１時間ないし１０日間以内 に溶液から沈澱し、濾過により分離でき、または溶媒を常套的手段により除去す ることができる。 塩の形成に一般的に使用される塩基は、水酸化アンモニウムならびに水酸化お よび炭酸アルカリおよびアルカリ土類金属、ならびに脂肪族および一級、二級お よび三級アミン、脂肪族ジアミンを包含する。付加塩の製造において特に有用な 塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン 、エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包含される。 薬学上許容し得る塩は一般にそれらが誘導された化合物と比較して高い溶解性 を持っており、したがってしばしば液体またはエマルジョンとしての製剤化に、 より従い易い。 薬用製剤は当分野で既知の方法により製造することができる。例えば、当該化 合物は、一般的賦形剤、希釈剤、または担体と調合して錠剤、カプセル剤、懸濁 液、散剤等を形成させることができる。係る調合に好適な賦形剤、希釈剤、およ び担体の例には以下のものが包含される：澱粉、糖類、マンニトール、およびケ イ酸誘導体のような増量剤およびエキステンダー；カルボキシメチルセルロース およびその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニル ピロリドンのような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムおよ び重炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延させる物質 ；四級アンモニウム化合物のような再吸収促進剤；セチルアルコール、モノステ アリン酸グリセロールのような界面活性剤；カオリンおよびベントナイトのよう な吸着担体；およびタルク、ステアリン酸カルシウムおよび同マグネシウム、お よび固体ポリエチルグリコール類のような潤滑剤。 この化合物はさらに、簡便な経口投与のためのエリキシル剤または溶液として 、または、例えば筋肉内、皮下または静脈内経路による非経口投与に好適な溶液 として調合することができる。加えてこの化合物は、持続放出投与型等のような 製剤に良く適している。この製剤は、活性成分を好ましくは腸管の特定の部分で 、またはそこでのみ、恐らくは一定の期間にわたって放出するよう構成すること ができる。被覆剤、外被、および保護マトリックスは例えばポリマー物質または ロウから製造することができる。 本発明に従い子宮内膜癌を阻害するために必要な式Ｉの化合物の個々の用量は 、状態の重篤度、投与経路、および主治医により決定されるであろう関連因子に 依存するであろう。一般に、許容されている且つ有効な日用量は約０．１ないし 約１０００ｍｇ／日、より典型的には約５０ないし約２００ｍｇ／日であろう。 こういった用量がそれを必要とする患者に、毎日１回ないし約３回、または必要 に応じてより頻繁に、そして子宮内膜癌を有効に処置もしくは防止する期間投与 さ れる。 塩基性基、例えばピペリジノ環を有する薬物の投与の慣例として、式Ｉの化合 物は酸付加塩の形で投与することが通常好ましい。この目的のため、以下の経口 投与型が利用できる。 製剤 以下の製剤中、「活性成分」とは式Ｉの化合物を意味する。 製剤例１：ゼラチンカプセル剤 以下のものを用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する： 成分を混和し、Ｎｏ．４５メッシュＵＳ篩で篩過し、硬ゼラチンカプセル中に 充填する。 製造されたラロキシフェンの個別的カプセル製剤の例は下に示されるものを含 む： 製剤例２：ラロキシフェンカプセル剤 製剤例３：ラロキシフェンカプセル剤 製剤例４：ラロキシフェンカプセル剤 製剤例５：ラロキシフェンカプセル剤 上記の個別的製剤は、提供される順当な変化に応じて変更することができる。 下記の成分を用いて錠剤が製造される： 製剤例６：錠剤 成分を混和し圧縮して錠剤を形成させる。 別法として、活性成分０．１−１０００ｍｇを各々含有する錠剤を以下のよう に製造する： 製剤例７：錠剤 活性成分、澱粉、およびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵＳ篩で篩過し、完 全に混合する。得られた粉末にポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次にこれ をＮｏ．１４メッシュＵＳ篩で篩過する。このようにして製造された顆粒を５０ −６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵＳ篩で篩過する。前もってＮｏ．６０ ＵＳ篩で篩過しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネ シウム、およびタルクを次いでこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して錠剤 を生成する。 ５ｍｌ用量当たり０．１−１０００ｍｇの活性成分を各々含有する懸濁剤を以 下のように製造する： 製剤例８：懸濁剤 活性成分をＮｏ．４５メッシュＵＳ篩で篩過し、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成させる。安息香酸 溶液、香料、および着色料を幾らかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで 、必要な容量とするに十分な水を加える。 検定 検定１ 子宮内膜癌を反映する形質転換された子宮内膜細胞の連続培養を培養中に維持 する。エストロゲンレセプターを含む細胞（例えばイシカワライン）を、エスト ロゲンおよび式Ｉの化合物に応答した増殖について評価する。応答性は、既知の エストロゲン／抗エストロゲン調節遺伝子、例えばプロゲステロンレセプター、 ＰＳ２およびその他の転写を監視することにより評価する。 検定２ 誘導された動物モデル − 新生児発育中に１７−β−エストラジオールまた はＤＥＳのようなエストロゲン物質を注射することにより、子宮内膜癌を誘発す る。動物成体における癌の存在を、罹患動物の生検および／または同じ処置を施 された同系動物の屠殺および生検によって確認する。病変の評価の後、罹患動物 をエストロゲン、式Ｉの化合物、またはプロゲスチンで１−８週間処置する。処 置後、生き残った動物の病変を、進行、退縮または停滞について調べる。 検定３ ５ないし５０人の女性を臨床研究のために選択する。これらの女性は子宮内膜 癌に罹患している。この研究はプラセボ対照群を有する。即ち、女性を２つの群 に分け、一方は活性物質として式１の化合物を投与され、他方は子宮内膜癌のた めの標準的処置を受ける。試験群の女性は経口経路により１日当たり５０−２０ ０ｍｇの間の薬物を投与される。この治療を３−１２ヶ月間継続する。両方の群 において癌の徴候および状態に関して正確な記録をとり、試験終了時にこれらの 結果を比較する。各群の成員間で結果を比較し、また、各患者についての結果を 試験開始前の各患者について報告された状態と比較する。 検定４ 計２５１人の健康な閉経後の女性を募集する。各対象は、最後の月経期間がこ の研究の処置相の開始の６ヶ月以上６年未満前にあった。各対象の閉経後状態を 、処置の開始前に血清エストラジオールが〈１２０ｐｍｏｌ／Ｌ且つＦＳＨが〉 ３０ＩＵ／Ｌであることによって確認する。対象は、この研究の前少なくとも３ ヶ月間にわたりエストロゲンで処置されたことがなく、また、弗化物、カルシト ニン、またはビスホスホナートで処置されたことがない。対象は健康であり、４ ６歳ないし６０歳の年齢範囲である。 この研究は、多中心の、無作為化した、対照設定した、二重盲検試験である。 同意を得た適格な対象を４つの処置群：プラセボ、１日１回式Ｉの化合物２００ ｍｇ、１日１回式Ｉの化合物６００ｍｇ、または１日１回エストロゲン０．６２ ５ｍｇ、の一つに無作為に割り当てる。全ての対象にはさらに炭酸カルシウム補 足物（５２０ｍｇ／日の元素カルシウム）を毎日経口投与する。全ての投薬およ び補足物投与は毎日午前中に８週間の処置期間中実施する。処置が完了したなら ば（ヴィジット５）、各対象にプロヴェラ（商標）５ｍｇ／日を１２日間投与す る。 ピペールカテーテルを使用して子宮生検を、ベースラインおよび８週間の処置 後に実施する。生検は常法で実施し、組織標本を１０％緩衝化ホルマリン中に入 れる。標本を薄葉紙の濾紙に滴下することにより回収し、次いで大まかに調査し て外観（色、質感、および稠度）および体積について分類する。標準的組織学的 処理を用いてパラフィンブロックとし、この組織を連続切片化して最低２枚のス ライド上に載せ、６ないし２０の横断切片からなる連続片を得る。もし異常が発 生したならば、臨床上有意な子宮内膜の異常を有する対象はこの研究から排除さ れるはずであり、または研究を中止するため、生検は直ちに記述的診断用に評価 する。これは二人の病理学者のうちの一人が実施し、直ちに臨床医に報告する。 この生検の主たる目的は、試験処置の形態学的エストロゲン効果の程度を決定す ることである。二人の病理学者は、当該研究外から取得した、子宮内膜の連続的 全形態を表す一連のピペール生検試料を精査することにより、生検試料の読み取 りの訓練がなされている。エストロゲンにより誘発される増殖に結びつけられた 標準的形態学的基準を用いて、このエストロゲン効果を定量し、遭遇するかも知 れないより僅かな変化をも包含するための採点システムを考案する。次にこれら の外部症例のうち１０症例を、このシステムを用いて各病理学者が採点し、これ らの症例を一緒に再検討して一貫した理解および判断基準の使用を確認する。こ の研究のベースライン生検由来の最初の２０症例が各病理学者により盲検によっ て採点された後、この評点を再検討して該システムを適正に使用している事を確 認する。病理学者は生検試料を以下の構成要素に関して評価する：１）標本の適 格性、２）腺の形態、３）間質の形態、および４）その他の変化。さらなる発見 は本文中の注釈として記載する。点数は、腺および間質の形態学的特徴から導き 、合計して４点のエストロゲン性尺度に等級付けるが、ここで、等級０は典型的 な閉経後子宮内膜を示し、等級２は著明なエストロゲン効果を示す。両病理学者 について合計点を平均し、次いで最終的な等級０ないし３に割り当てる。採点は 最初の即時診断の充分後に行い、通常１０ないし２０の症例を連続して採点する 。 典型的な閉経後子宮内膜は不活性で極めて浅い（５ｍｍまたはそれ以下）組織 内膜より成り、且つピペール生検は限定された盲検生検法であるため、最初の生 検ではまばらな組織の比率が比較的高いことが予想される。内膜腺は、腺および 間質の形態の特徴を採点する必要があるため、個々の対象において何らかの結論 を引き出す前に、最後の生検に腺を含ませねばならなかった。標本の適格性は以 下のように定義する： 子宮内膜起源の組織または議論されるべき組織がない場合、その標本は不適格 とみなし、評価に含めない。 子宮内膜表面上皮の複数の断片が得られた場合、その標本は採点することがで きない。しかし、その生検は適格であるとみなし、エストロゲン効果無しを示す ４点尺度上の等級０に割り当てる。 腺を伴う損壊した子宮内膜が得られた場合、その生検は適格であり、腺および 間質の特徴について採点する。 無傷の子宮内膜組織が得られた場合、その生検は適格であり、腺および間質の 変化について採点する。加えて、エストロゲン効果の指標として組織の体積を考 慮に入れる。 腺の形態は、適格な生検標本のための主たる採点因子である。間質の形態は、 適格な生検標本のための二次的採点因子である。第１表および第２表は、腺およ び／または間質の存在する各標本の採点に使用される特徴を示している。４つの 特徴を用いて腺を分類する：形、横断切片の細胞の細胞質に対する核の面積、核 の偽層状化、および有糸分裂活性。 よりまばらな標本においては、有糸分裂が明白でないと結論付ける前に、連続 切片中最低２０の腺のプロフィルを調べる。第２表に間質および「その他の」特 徴を列挙する。間質の分類にもやはり４つの特徴を用いる：密度、有糸分裂、上 皮の化生的変化、および組織の体積。 エストロゲン性の欠如を示す形態学的特徴は０点の得点となり、限定的または 有意なエストロゲン効果を示す特徴はそれぞれ１ないし２点の得点となる。この アプローチを使用して生検を０ないし１６点の間に採点することができる。 腺および間質の形態、ならびにプロゲステロン効果を包含するその他の重要な 形態学的特徴に加えて、炎症工程、崩壊出血、ポリープの生長、またはその他の 病理学的所見を記載するが、その他の変化は主として非増殖的であるため、増殖 的効果の採点には含めない。 腺および間質の形態学的特徴の等級付けから得られた得点の合計から、４点制 エストロゲン性等級尺度を導き、これを以下のように各試料に当てはめる： 等級０＝０ないし３点。殆どまたは全くエストロゲン効果のない典型的な閉経 後子宮内膜。 等級１＝４ないし６点。明確な、しかし限定的なエストロゲン効果。 等級２＝７ないし１０点。中等度のエストロゲン効果。 等級３＝＞１０点。著明なエストロゲン効果。 先に述べたように、生検標本が多数の子宮内膜表面上皮の断片を含む場合、こ れらの標本には等級０を与える。 各生検について８つの評点がある：腺の形態の４つの評価、間質の形態の２つ の評価（統計学的分析のため、密度および有糸分裂の得点を合し、化生および組 織体積を合する）、これら６つの得点の合計ならびに上記定義による等級。 クラス内の相関係数を算出し、ベースラインおよび８週目で得られた得点の合 計について二人の読み取り者の間の合意を評価する（ＪＬフライス(1981)、Stati stical Methods for Rates and Proportions、ニューヨーク、ジョン・ウィレイ ・アンド・サンズ、２１８頁）。 ８つの得点の各々について、ベースライン、８週目、およびベースラインから ８週目までの変化を、調査者に関して調整するコクラン−マンテル−ヘナーゼル の統計技術を用いて処置の相違に関して分析する［ＲＪランディス、ＥＲヘイマ ンおよびＧＧコッホ（１９７８）。「三方向分割表における平均部分結合：代替 試験の再考および考察」International Statistical Review、４６巻２３７−２ ５４頁］。 生検組織中の子宮内膜腺の出現を、処置の相違について、カイ二乗試験を用い てベースラインおよび８週目で評価する。 もし全体としての処置の相違が統計学的に有意であったならば、各活性処置お よびプラセボ間の対となっている処置の比較を実施する。統計学的有意性は、有 意性の両側０．０５レベルで判定する。Ａ１統計分析はＳＡＳシステムを使用す る［ＳＡＳ・インスティテュート・Ｉｎｃ．（１９８９）、ＳＡＳ／ＳＴＡＴ・ ユーザーズ・ガイド、第６バージョン、第４版、１および２巻、ＮＣキャリー： ＳＡＳ・インスティテュート・Ｉｎｃ．］。 この検定の陽性結果は、プラセボに比較して細胞複製の減少を示す、腺の有糸 分裂に対する評点の低下である。 第３表はこの研究の重要な結果を説明するものである。 式Ｉの化合物の有用性は、上記の検定の少なくとも一つにおいてそれらが有す る陽性の影響力によって説明される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： る］ であり； Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノより成る群から 選ばれる］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物の有効量を、そ れを必要とする人間に投与することを含む、子宮内膜癌を阻害する方法。 ２．該化合物がその塩酸塩である、請求項１に記載の方法。 ３．その投与が予防的である、請求項１に記載の方法。 ４．該化合物が またはその塩酸塩である、請求項１に記載の方法。