CZ448199A3 - Piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako proti-zánětových činidel - Google Patents

Piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako proti-zánětových činidel Download PDF

Info

Publication number
CZ448199A3
CZ448199A3 CZ19994481A CZ448199A CZ448199A3 CZ 448199 A3 CZ448199 A3 CZ 448199A3 CZ 19994481 A CZ19994481 A CZ 19994481A CZ 448199 A CZ448199 A CZ 448199A CZ 448199 A3 CZ448199 A3 CZ 448199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
carbonyl
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
CZ19994481A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295784B6 (cs
Inventor
John G. Bauman
Brad O. Buckman
Ameen F. Ghannam
Joseph E. Hesselgesser
Richard Horuk
Imadul Islam
Meina Liang
Karen B. May
Sean D. Monahan
Michael M. Morissey
Howard P. Ng
Guo Ping Wei
Wei Xu
Wei Zheng
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ448199A3 publication Critical patent/CZ448199A3/cs
Publication of CZ295784B6 publication Critical patent/CZ295784B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblast vynálezu
Vynález se týká piperazinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují aktivitu chemokinu, ΜΙΡ-Ια a RANTES, a z tohoto důvodu jsou tyto látky vhodné jako protizánětová činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, obsahujících tyto deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a použití těchto látek pro výše uvedené účely.
Dosavadní stav techniky
Důležitou součástí zánětlivého procesu je migrace a aktivace vybraných populací leukocytů z oběhu a jejich nahromadění v postižené tkáni. I když představa o směrovaném pohybu leukocytů není nová, nedávno se obrodila objevem a popisem selektinových a integrinových skupin adhezivních molekul a velké skupiny selektivních chemotaktických cytokinů známých jako chemokiny. Chemokinové receptory jsou exprimovány na leukocytech a zpracovávají signály následující po navázání chemokinu, kterým jsou tyto signály nakonec transdukovány (převedeny) na migraci nebo aktivaci leukocytů mířící ke zdroji chemokinů. Z tohoto důvodu tím, že regulují migraci a aktivaci leukocytů z periferní krve na extravaskulárni místa v orgánech, kůži, kloubech nebo pojivové tkáni, mají chemokiny klíčovou úlohu v udržení obrany hostitele, jakož i v rozvoji imunitní reakce.
• · · β ··
Původně byla skupina chemokinových molekul rozdělena do dvou skupin: podskupiny C-X-C a C-C.
Charakteristickou vlastností obou těchto podskupin je přítomnost čtyř cysteinových zbytků ve vysoce konzervativních pozicích v molekulách. V podskupině chemokinů C-C první dva zbytky spolu sousedí, zatímco v podskupině C-X-C jsou cysteinové zbytky odděleny jedním aminokyselinovým zbytkem. Ukazuje se, že v poslední době objevený popis chemokinů -C- představuje novou rodinu chemokinů, protože chemokin ”-C- postrádá dva ze čtyř cysteinových zbytků přítomných v podskupině C-C nebo v podskupině C-X-C.
Jeden člen podskupiny chemokinů C-C je makrofágový zánětlivý protein 1 (ΜΙΡ-Ια”). Tento člen je exprimován buňkami jako jsou makrofágy, lymfocyty T a B, neutrofily a fibroblasty. Studie z poslední doby (viz publikace Karpus, W.J., a kol., J. Immunol., Vol. 155, str. 5003-5010, 1995) poskytuje údaje potvrzující představu o úloze ΜΙΡ-Ια in vivo v experimentální autoimunitní encefalomyelitidě (EAE) na myším modelu sclerosis multiplex. Sclerosis multiplex je autoimunitní choroba zprostředkovaná lymfocyty
T a B a makrofágy, která končí rozsáhlým zánětem a demyelinizací bílé hmoty centrálního nervového systému. Tato studie ukázala, že protilátky k ΜΙΡ-Ια zabránily rozvoji počínající nemoci a jejímu relapsu, a zamezily také infiltraci mononukleárních buněk do centrálního nervového systému. Léčení protilátkami také zmírnilo závažnost pokračující klinické nemoci. Tyto výsledky vedly vědce k závěru, že ΜΙΡ-Ια má důležitou úlohu v etiologii sclerosis multiplex. Kromě toho další studie (viz publikace Godiska, R. a kol., J. Neuroimmunology, Vol. 58, str.
167-176, 1995) dokazuje aktivaci mRNA celou řadou chemokinů,
včetně ΜΙΡ-1α, v lezích a míše myší SJL (kmen myší citlivý na nemoci TH1, jako je EAE) v průběhu akutní EAE.
RANTES je další člen podskupiny chemokinů C-C (název RANTES je akronym pocházející z některých původních a předpovídaných vlastností proteinu a jeho genu: Regulated upon Activation Normál T cell Expressed presumed Secreted). Bylo zjištěno, že RANTES je exprimován celou řadou tkání podobným způsobem jako MlP-lct. Existují silné důkazy, které spojují RANTES s rejekcí (odhojením) orgánů po transplantaci, zejména ledvin. Infiltrace mononukleárních buněk do intersticia orgánových transplantátů je charakteristický znak akutní buněčné rejekce. Tento buněčný infiltrát se primárně skládá z T buněk, makrofágů a eosinofilů. Ve studii exprese RANTES během akutní rejekce renálního aloštěpu byla nalezena exprese mRNA RANTES v infiltrujících mononukleárních buňkách a epitelových buňkách renálních tubulů a samotný RANTES byl nalezen navázaný na povrchu endotelu drobných cévek (mikrovaskulatura) v odhojeném štěpu (viz publikace Pattison J. a kol., Lancet, Vol. 343, str. 209 a další,
1994, a Wiedermann, C.J. a kol., Curr. Biol., Vol. 3, str. 735-739, 1993).
Ve velkém počtu studií jsou také důkazy pro to, že abnormální produkce RANTES je také zapojena do procesu progrese revmatoidní artritidy (viz publikace Rathanaswami, P. kol., J. Biol. Chem., Vol. 268, str. 5834-5839, 1993, a Snowden, N. a kol., Lancet, Vol. 343, str. 547-548,
1994). Revmatoidní artritida je chronická zánětlivá nemoc částečně charakterizovaná infiltrací paměťových lymfocytů T a monocytů, o které se soudí, že je zprostředkovaná chemotaktickými faktory uvolňovanými zánětlivými tkáněmi.
φ ·
« * φ
Kromě toho v jiných studiích jsou silné důkazy pro to, že RANTES je zapojen do patofyziologie revmatoidní artritidy (viz publikace Barnes, D.A. , a kol., J. Clin. Invest.,
1998, v tisku, a Plater-Zyberk, C.A. a kol., Immunol. Lett., Vol. 57, str. 117-120, 1997). Například v modelu artritidy indukované adjuvans (AIA) na laboratorních potkanech protilátky k RANTES značně zmírnily rozvoj nemoci u potkanů s indukovanou AIA.
Tyto a další studie poskytují silné důkazy pro to, že hladiny MIP-1 jsou zvýšeny v modelech EAE sclerosis multiplex a že hladiny RANTES jsou zvýšeny u revmatoidní artritidy a rejekce štěpu u transplantace ledvin (viz např. publikace Glabinsky, A.R., a kol., Am. J. Pathol., Vol. 150, str. 617-630, 1997, Glabinsky, A.R. , a ko., Methods Enzymol., Vol. 288, str. 182-190, 1997, a Miayagíshi, R.S., a kol., J. Neuroimmunol., 77, 17-26, 1997). Navíc, jak je popsáno výše, tyto chemokiny působí jako chemoatraktanty pro T buňky a monocyty, které j sou hlavní typy buněk zapoj ených do patofyziologie těchto nemocí. Proto každá molekula, která inhibuje aktivitu jednoho nebo druhého z těchto chemokinů, bude úspěšná při léčbě uvedených nemocí prospěšná a bude tudíž použitelná jako protizánětový přípravek.
Piperazinové deriváty podobného typu jako jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou známy z literatury podle dosavadního stavu techniky, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro nejrůznější farmaceutické indikace, zejména jsou používané jako kardiotonika a jako neurotropní a protizánětová činidla. Například je možno uvést, že v publikované evropské patentové přihlášce č.
702 010 (Adir) se popisují určité piperazinové deriváty, • · které j sou vhodné j ako depresanty pro centrální nervový systém a pro léčení Alzheimerovy nemoci a j iných nemocí imunologického původu, jako je například artritida a intestinální peristaltismus. V publikované evropské patentové přihlášce č. 0 655 442 (Fujisawa) se popisují podobné piperazinové deriváty jako tachykininové antagonisty, které jsou vhodné pro léčení zánětových onemocnění,jako je revmatoidní artritida a osteoartritida.
V publikovaném patentu České republiky č. 260089 a ve článku týkajícímu se této tématiky : V.Valenta a kol., Collestion Czechoslovak Chem. Commun. (1987), Vol. 52, str. 3013-3023 se popisuji piperazinové deriváty jako potenciální neurotropní a kardiovaskulární činidla. V publikované evropské patentové přihlášce č. 0 252 422 (Mitsubishi) a v publikované německé patentové přihlášce 3614363 (Hoechst) se popisují piperazinové deriváty jako vhodná kardiotonická činidla. V publikované evropské patentové přihlášce č. 0 190 685 (G.D. Searle) se popisují piperazinové deriváty, které blokuji 5-lipoxygenázové cesty kaskády arachidonové kyseliny, a z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení alergických reakcí a hypersensitivity a rovněž pro léčení zánětů. V publikované mezinárodní patentové přihlášce PCT č. VO 96/34864 (Schering Plough) se popisují piperazinové deriváty, které jsou vhodné jako neurokininové antagonisty.
Všechny výše uvedené citace jsou zde uvedeny svým celým obsahem jako odkazové materiály.
Žádná z výše uvedených citací nepopisuje piperazinové deriváty uváděné v popisu předmětného vynálezu ani jejich použití pro léčení zánětových poruch vyskytujících se u lidí inhibováním aktivity chemokinů, ΜΙΡ-Ια a RANTES.
• · • · t
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce (la):
ve kterém :
R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, akenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu,
9 9 • 9 • 9 · • 9 • 9 9 9 * 9 « 9 • »9 9 • · · 9 • · 9 9 • 9 9 9 * · 99 monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, a heterocyklylalkylovou skupinu;
R představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou • · skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylaikylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou • · skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou φ · φφ • φ • φ φ · • · · • · φ • · · φφ φφφφ φ φ φ
Μ Φ
Φ · Φ
Φ Φ Φ skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu,
44 • 4 4 · • · · • · 4
4 9
4944 *· ·· ♦ * 4 4 • · · • · ·
4 4
4444
9 4 · • 9 · « • · · · • · · ·
94 (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylaiky1)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, ·♦ ·· ♦ · ·· • « · · * · · • · ♦ · • · · ·· ···· (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbony1)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
nebo
R znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, • fl flfl ► · · « fl · «· ···· fl fl • fl • · monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylaikylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu, znamená -0- , -N(R^)-, -C(R^)2“ nebo vazbu,
R$ znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R^ znamená vazbu, potom R$ znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou
- 14 ·· ·· ·· ·· ·· ; j· · · ·· · .
* í .* · ί ϊ ··»··· ·· ·»·· .. ·,,··βφ·
-CH2“ nebo vazbu, sobě nezávisle atom *7 skupinou nebo -N(R')2» znamená -C(0)- , -C(S)- ,
R2 každý znamená navzájem na vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
R® je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou ·· to·
•to ···· ·· ·· • · · · • · · • · · · ··· ·· ···· ·· «· • ·· · • · · 9 • · · · • · · · ·« <· skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
s tou podmínkou, že :
v případě, že R znamená skupinu -N(R )-, R nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká farmaceutického prostředku vhodného pro léčení zánětových onemocnění u lidí, kteří potřebuj í toto léčení, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (la), definované výše, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení zánětových onemocnění u lidí, přičemž tento postup zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (la), definované výše, lidskému jedinci potřebujícímu toto léčení.
4» • 4 *4
4 4 t • 4 4 * · · 4 « 4 4
4444 • · 4 · · 4
4 4 4 • 4 «
4444 » 4 4 4 • »4 « « » « « 4 4 · >4 44
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká farmaceutického prostředku vhodného pro léčení zánětových poruch u lidí, kteří potřebují toto léčeni, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce lb:
ve kterém mají R^, R^ , R^ , R$ a R^ stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce la, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení zánětových onemocnění u lidí, přičemž tento postup zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (lb), definované výše, lidskému jedinci potřebujícímu toto léčení.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce lc:
.Rt
1b 'N' (lc) ©v • ·
ve kterém :
R^, R3 , R4 , R5 a r6 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce Ia,
Y znamená farmaceuticky přijatelný protiion,
R^b znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, • · • · aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbony1ovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu; a znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
ve formě jediného stereoisomerů nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká farmaceutického prostředku vhodného pro léčení zánětových onemocnění, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (Ic), definované výše, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení zánětových onemocnění u lidí, přičemž tento postup zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (Ic), definované výše, lidskému jedinci potřebujícímu toto léčení.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce Id:
(Id) ve kterém :
, r5 a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce Ia,
R^b znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ·· ··
·· • · • * aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylaikylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, • 9 ·· 99 ♦ · « * • · 9 • · « • · · ·· 9999 •9 99 • 9 9 1 • · · « • · 9 « • · 9 « ·· 99 monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu; a znamená heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidinovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, fenoxyalkylovou skupinu, fenylalkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monofenylaminovou skupinu, monofenylalkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monofenylaminoalkylovou skupinu, monofenylalkylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ureidoskupinu, • 9 »9 9 • 9 9 • 9 9 monoalkylureidovou skupinu, monofenylureidovou skupinu a monobenzylureidovou skupinu, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká farmaceutického prostředku vhodného pro léčení zánětových onemocnění u lidí potřebujících toto léčení, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (Id), definované výše, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení zánětových onemocnění u lidi, přičemž tento postup zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (Id), definované výše, lidskému jedinci potřebujícímu toto léčení.
V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto termíny následující význam.
Terminem alkylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až osm atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, 1-methylethylová skupina (isopropylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina,
1,l-dimethylethylová skupina, (t-butylová skupina), • ·
• * · · • · · ♦ • · · · • · · · ·♦ ·♦ n-heptylová skupina a podobně.
Termínem alkylkarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -C(O)-Ra, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu, definovanou výše, jako je například acetylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina a podobně.
Termín alkylkarbonylalkylová skupina označuje zbytek obecného vzorce -Ra-C(O)-R&, ve kterém každý R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (acetyl)methylovou skupinu, 1-(acetyl)ethylovou skupinu,
4-(ethylkarbonyl)butylovou skupinu a podobně.
Termín alkylkarbonylaminová skupina” označuje zbytek obecného vzorce -N(H)-C(0)-R&, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu, definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést acetylaminovou skupinu, ethylkarbonylaminovou skupinu, n-propylkarbonylaminovou skupinu a podobně.
Termín (alkylkarbonyl)(alkyl)aminová skupina označuje zbytek obecného vzorce -N(Ra)-C(0)-R&, ve kterém každý R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N-methyl-N-acetylaminovou skupinu, N-ethyl-N-(ethylkarbonyl)aminovou skupinu a podobně.
Termín alkylkarbonylaminoalkylová skupina označuje zbytek obecného vzorce -Ra-N(H)C(O)-R , ve kterém každý Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést acetylaminomethylovou skupinu,
2-(acetylamino)ethylovou skupinu,
4-(ethylkarbonylamino)butylovou skupinu a podobně.
Termín (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylová skupina označuje zbytek obecného vzorce -Ra-N(R&)-C(0)-Ra, ve kterém každý R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést(N-methyl-N-acetylamino)methylovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-(ethylkarbonyl)amino)propylovou skupinu a podobně.
Termínem alkylthioskupina se míní zbytek obecného vzorce -S-Ra, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu a podobně.
Terminem alkylsulfinylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -SO-R&, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylsulfinylovou skupinu, ethylsulfinylovou skupinu, n-propylsulfinylovou skupinu a podobně.
Termínem alkylsulfonylová skupina” se mini zbytek obecného vzorce -S(0)2“Ra, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, n-propylsulfonylovou skupinu a podobně.
Termínem alkylthioalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra~S-Ra, ve kterém každý R& znamená navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu definovanou • · · · · · výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylthiomethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, 2-ethylthiopropylovou skupinu a podobně.
Termínem alkylsulfinylalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra-S(O)-Ra, ve kterém každý R& znamená navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylsulfinylmethylovou skupinu,
2-methylsulfinylethylovou skupinu, 2-ethylsulfinylpropylovou skupinu a podobně.
Termínem alkylsulfonylalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra-S(0)2-Ra, ve kterém každý R& znamená navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylsulfonylmethylovou skupinu,
2-methylsulfonylethylovou skupinu,
2-ethylsulfonylpropylovou skupinu a podobně.
Termínem alkylsulfonylaminová skupina se míní zbytek obecného vzorce -NH-S(0)2~Ra, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylsulfonylaminovou skupinu, ethylsulfonylaminovou skupinu, isopropylsulfonylaminovou skupinu a podobně.
Termínem alkylsulfonylaminoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra~N(H)-S(0)2-Ra, ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylsulfonylaminomethylovou skupinu,
2-(ethylsulfonylamino)ethylovou skupinu, φ φ φ φ
φ φφφφ • φ φ φ • ♦ · φ • · φ φ • φ φ φ φφ φφ
3-(isopropylsulfonylamino)propylovou skupinu a podobně.
Terminem (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylová skupina se mini zbytek obecného vzorce -R&-N(Ra)-S(O)2~Ra. ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu definovanou výše, přičemž jako přiklad těchto skupin je možno uvést (methylsulfonyl)(methyl)aminomethylová skupina,
2- ((ethylsulfonyl)(methyl)amino)ethylová skupin,
3- ((isopropylsulfonyl)(ethyl)amino)propylová skupina a podobně.
Termínem alkenylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu dvojnou vazbu a obsahující dva až osm atomů uhlíku, jako je například ethenylová skupina, prop-l-enylová skupina, but-l-enylová skupina, pent-l-enylová skupina, penta-1,4-dienylová skupina a podobně.
Termínem alkenylkarbonylaminová skupina se míní zbytek obecného vzorce -N(H)-C(0)-R , ve kterém Rc představuje alkenylový zbytek, který byl definován výše, a jako příklad těchto skupin je možno uvést ethenylkarbonylaminovou skupinu, prop-2-enylkarbonylaminovou skupinu, but-2-enylkarbonylaminovou skupinu a podobně.
Termínem alkinylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu trojnou vazbu a obsahující dva až osm
9 ·· 9999 • 999
9 9 · 9 9 9 9 atomů uhlíku, jako je například ethinylová skupina, prop-l-inylová skupina, but-l-inylová skupina, pent-l-inylová skupina, pent-3-inylová skupina a podobně.
Termínem alkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0R&, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, 1-methylethoxyskupinu (iso-propoxyskupinu), n-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu,
1,l-dimethylethoxyskupinu (ΐ-butoxyskupinu) a podobně.
Termínem alkoxykarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -C(O)ORa, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxykarbonylalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra-C(O)ORa, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxykarbonylmethylovou skupinu,
2-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu,
2-(methoxykarbonyl)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxyalkylkarbonyloxyalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R&-OC(O)-Ra~ORa, ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
• · · ·· ···· methoxymethylkarbonyloxymethylovou skupinu,
2-(2-(2-(ethoxy)ethylkarbonyloxy)ethyl)ethylovou skupinu,
2-(3-(2-(ethoxy)ethylkarbonyloxy)propyl)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxykarbonylaminová skupina se míní zbytek obecného vzorce -N(H)-C(0)-0Ra, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxykarbonylaminovou skupinu, ethoxykarbonylaminovou skupinu, isopropoxykarbonylaminovou skupinu a podobně.
Termínem (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminová skupina se míní zbytek obecného vzorce -N(Ra)C(O)ORa, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N-methyl-N-methoxykarbonylaminovou skupinu,
N-ethy1-N-ethoxykarbonylaminovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxykarbonylaminoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra~N(H)-C(0)-0R&, ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxykarbonylaminomethylovou skupinu,
2-(ethoxykarbonylamino)ethylovou skupinu, isopropoxykarbonylaminomethylovou skupinu, a podobně.
Termínem (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra~N(Ra)C(O)ORa, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo
99
0 0 *
·· definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N-methyl-N-methoxykarbonylaminomethylovou skupinu,
2-(N-ethyl-N-ethoxykarbonylamino)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem (alkoxy)aralkylová skupina se míní aralkylová skupina, ve které alkylová skupina je substituovaná alkoxy skupinou, stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést 2-fenyl-l-methoxyethylovou skupinu, fenyl(methoxy)methylovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxyalkylkarbonylaminová skupina se míní zbytek obecného vzorce -N(H)-C(0)-Ra~O-Ra, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako přiklad těchto skupin je možno uvést methoxymethylkarbonylaminovou skupinu, ethoxyethylkarbonylaminovou skupinu, methoxyethylkarbonylaminovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxykarbonylalkylkarbonylaminová skupina se míní zbytek obecného vzorce -N(H)-C(0)-Ra-C(O)ORa, ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést ethoxykarbonylmethylkarbonylaminovou skupinu, methoxykarbonylmethylkarbonylaminovou skupinu, (2-ethoxykarbonylethyl)karbonylaminovou skupinu, (2-methoxykarbonylethyl)karbonylaminovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylová skupina” se míní zbytek obecného vzorce to· • · · ·· · ··· ··· ·· ···· to to ** »·
·· «toto· ·· • to to • · • · ·· · ·· · to· ·
-Ra-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést ethoxykarbonylmethylkarbonylaminomethylovou skupinu,
2-(methoxykarbonylmethylkarbonylamino)ethylovou skupinu,
1-((2-ethoxykarbonylethyl)karbonylamino)ethylovou skupinu, (2-methoxykarbonylethyl)karbonylaminomethylovou skupinu, a podobně.
Termínem (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce
-C(0)-N(H)-Ra-C(O)-0Ra, ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (methoxykarbonylmethyl)aminokarbonylovou skupinu, (2-ethoxykarbony1)ethyl)aminokarbonylovou skupinu, (1-(methoxykarbonyl)ethyl)aminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce
-Ra-N(H)-C(0)-N(H)-Ra-C(0)-0Ra, ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a dále dusík, ke kterému je připojena skupina -Ra-C(O)-ORa se označuje N, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (ethoxykarbonylmethyl)ureidomethylovou skupinu, (2-(ethoxykarbonyl)ethyl)ureidomethylovou skupinu,
2-((2-(ethoxykarbony1)ethyl)ureido)ethylovou skupinu, a podobně.
• ·
Termínem (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidová skupina se míní zbytek obecného vzorce -N(H)-C(0)-CH2~N(Ra)-C(0)-Ra-C(O)-0R&, ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (methoxykarbonylmethylkarbonyl)(methyl)glycinamidovou skupinu, ((2-ethoxykarbonylethyl)karbonyl)(ethyl)glycinamidovou skupinu a podobně.
Termínem (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidová skupina se míní zbytek obecného vzorce
-N(H)-C(0)-CH2~N(H)-C(0)-Ra-O-Ra, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (methoxyacetyl)glycinamidovou skupinu, (ethoxyacetyl)glycinamidovou skupinu, a podobně.
Termínem alkylenový řetězec se míní dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze karbonylovou skupinu a vodík, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až osm atomů uhlíku, jako je například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina a podobně.
Termínem alkylidenový řetězec se mini nenasycený dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku, přičemž obsahuje jeden až osm atomů uhlíku, a nenasycená vazba je přítomna pouze jako dvojná vazba a tato dvojná vazby může existovat mezi prvním uhlíkovým atomem řetězce a zbytkem molekuly, jako je například ethylidenová skupina, propylidenová skupin, n-butylidenová skupina, a podobně.
Termínem aminová skupina se míní zbytek -Ni^.
Termínem aminoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R NH2, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést aminomethylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu, 3-aminopropylovou skupinu, 2-aminopropylovou skupinu, a podobně.
Termínem aminoalkylaminová skupina se míní zbytek obecného vzorce -N(H)-Ra-NH2, ve kterém Ra představuje alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést aminomethylaminovou skupinu, (2-aminoethyl)aminovou skupinu, (2-aminopropyl)aminovou skupinu, a podobně.
Termínem aminoalkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0Ra~NH2, ve kterém Ra představuje alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést aminomethoxyskupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu,
2-aminopropoxyskupinu, 4-aminobutoxyskupinu, a podobně.
Termínem aminokarbonylová skupina se míní zbytek -C(O)NH2.
Termínem aminokarbonylglycinamidová skupina se míní skupina vzorce -N(H)-C(0)-CH2-N(H)-C(0)-NH2·
Termínem (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidová skupina se míní zbytek obecného vzorce
·. · • 9 · « * · « • · · · · 9 • 9 9 9 • 9 *9
-N(H)-C(0)-CH2N(Ra)-C(0)-NH2, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a dále dusík, ke kterému je připojen substituent R& je označován N, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (aminokarbonyl)(Ν’-methyl)glyclnamidová skupina, (aminokarbonyl)(N’-ethyl)glycinamidová skupina, a podobně.
Termínem aminokarbonylalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra~C(O)-NH2, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést aminokarbonylmethylovou skupinu, 2-(aminokarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(aminokarbonyl)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -C(0)-N(H)-Ra-C(O)-NH2, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (aminokarbonylmethy1)aminokarbonylovou skupinu, (2-aminokarbonylethyl)aminokarbonylovou skupinu, (l-aminokarbonylethyl)aminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem (aminoalkyl)aminokarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -C(0)-N(H)-Ra-NH2, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (aminomethyl)aminokarbonylová skupina, (2-aminoethyl)aminokarbonylová skupina, (1-aminoethyl)aminokarbonylová skupina, a podobně.
Termínem amidinová skupina se míní zbytek vzorce -C(NH)NH2.
Termínem arylová skupina se mini fenylová skupina nebo naftylová skupina. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom se v popisu předmětného vynálezu terminem aryl nebo prefixem ar (jako je například aralkyl) míní arylové zbytky, které jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, halogeny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, fenylovou skupinu, fenylalkylové skupiny, fenylalkenylové skupiny, alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, fenylalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidinové skupiny, cykloalkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny, fenoxyalkylové skupiny, fenylalkoxyalkylové skupiny, aminové skupiny, monoalkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, monofenylaminové skupiny, monofenylalkylaminové skupiny, aminoalkylové skupiny, monoalkylaminoalkylové skupiny, dialkylaminoalkylové skupiny, monofenylaminoalkylové skupiny, monofenylaminoalkylové skupiny, monofenylalkylaminoalkylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, monoalkylaminokarbonylové skupiny, dialkylaminokarbonylové skupiny, aminokarbonylalkylové skupiny, monoalkylaminokarbonylalkylové skupiny, dialkylaminokarbonylalkylové skupin, stejného významu jako bylo definováno výše.
Termínem arylkarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -C(O)Rj5, ve kterém R^ znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž * · • · « jako příklad těchto skupin je možno uvést fenylkarbonylovou skupinu a naftalen-2-ylkarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem arylkarbonylalkylová skupina se mini zbytek obecného vzorce -RaC(O)Rt,, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést fenylkarbonylmethylovou skupinu,
2- (fenylkarbonyl)ethylovou skupinu,
3- (naftalen-2-ylkarbonyl)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem arylkarbonylaminoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R&-N(H)-C(0)-R^, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (4-methoxyfenyl)karbonylaminomethylovou skupinu,
2-((4-fluorfenyl)karbonylamino)ethylovou skupinu,
1-((4-chlorfenyl)karbonylamino)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem arylsulfonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -8(0)2-¾. ve kterém R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, jako je například fenylsulfonylová skupina, (4-chlorfenyl)sulfonylová skupina, (3-nitrofenyl)sulfonylová skupina, a podobně.
Termínem arylsulfonylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H) -S (0) 2-¾ ’ ve kterém R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, jako je například fenylsulfonylaminová skupina, < · ♦· ► ♦ » # • · ·· · * (4-chlorfenyl)sulfonylaminová skupina, (3-nitrofenyl)sulfonylaminová skupina, a podobně.
Terminem arylsulfonylaminoalkylová skupina se mini skupina obecného vzorce -R&-N(H)-S(0)2-R5» ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, jako je například fenylsulfonylaminoalkylová skupina, (4-chlorfenyl)sulfonylaminomethylová skupina,
1- ((3-nitrofenyl)sulfonylamino)ethylová skupina,
2- ((4-fluorfenyl)sulfonylamino)ethylová skupina a podobně.
Termínem (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce ~Ra~N(Ra) -S (0) 2-¾ ’ ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (fenylsulfonyl)(methyl)aminomethylovou skupinu, ((4-chlorfenyl)sulfonyl)(ethyl)aminomethylovou skupinu,
2-(((4-fluorfenyl)sulfonyl)(methyl)amino)ethylovou skupinu, 1-(((3-nitrofenyl)sulfonyl)(ethyl)amino)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxykarbonylaminoalkylkarbony1)glycinamidová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-CH2-N(H)-C(0)-N(H)-C(0)-0Ra, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (ethoxykarbonylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (methoxykarbonylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, a podobně.
• 9 • 9 • 9 9 · 9 « ·· 9 9 9 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9999 99 » «9 9 9
9 9 9 9 * • 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 «999
9999 99 9 9
Termínem arylkarbonylglycinamidová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-CH2~N(H)-C(0)-R^, ve kterém R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést fenylkarbonylglycinamidovou skupinu, (4-fluor-3-tri fluormethylfeny1)karbonylglycniami dovou skupinu, (4-fluorfenyl)karbonylglycinamidovou skupinu, a podobně.
Termínem (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidová skupina se míní skupina obecného vzorce
-N(H)-C(0)-CH2“N(Ra)-C(0)-R^, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a dusík, ke kterému je připojena R& skupina se označuje N, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (fenylkarbonyl)(Ν’-methyl)glycinamidová skupina, ((4-fluor-3-trifluormethylfenyl)karbonyl)(Ν’-ethyl)glycinamidová skupina, ((4-fluorfenyl)karbonyl)(Ν’-methyl)glycinamidovou skupinu, a podobně.
Termínem aralkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce ~RaRb’ ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina, a podobně.
Termínem aralkylkarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)-R(j, ve kterém R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylkarbonylová skupina,
1-(fenyl)ethylkarbonylová skupina, a podobně.
« · • * · «- · » • ·
«· ·· » 4 9 9 • · · · • · · 4
4 4 9
9-9 4 9
Termínem aralkylkarbonylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R CÍOj-R^, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto těchto skupin je možno uvést benzylkarbonylmethylovou skupinu,
2- (1-(fenyl)ethylkarbonyl)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem aralkenylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R^^, ve kterém R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a Rc znamená alkenylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
3- fenylpropylid-l-enylovou skupinu, a podobně.
Termínem aryloxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -OR^, ve kterém R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést fenoxyskupinu a naftoxyskupinu, a podobně.
Termínem aralkoxykarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -(2(0)(^^, ve kterém R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako přiklad těchto skupin je možno uvést benzyloxykarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem aralkoxykarbonylalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RaC(0)0R^, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, a Rj znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto ft ft • ft • · · ftftft ftftft ·♦ ···· ·· «»·· ft* >· skupin je možno uvést benzyloxykarbonylmethylovou skupinu,
2- (benzyloxykarbonyl)ethylovou skupinu,
3- ((naftalen-2-yl)oxy)karbonyl)propylovou skupinu, a podobně.
Terminem aryloxyalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R^R^, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, a R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést fenoxymethylovou skupinu, 2-(fenoxy)ethylovou skupinu,
3-(fenoxy)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem aryloxyalkylkarbonyloxyalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra-OC(O)-Ra-OR|?, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, a Rj znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést fenoxymethylkarbonyloxymethylovou skupinu, (2-fenoxyethyl)karbonyloxymethylovou skupinu,
3-((2-fenoxyethyl)karbonyloxy)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem aralkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0Rd, ve kterém R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako je definováno výše, jako je například benzyloxyskupina a podobně.
Termínem aralkoxyalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RgOR^, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, a R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno
9 9 9 · 9 9
9 9 • 99
9999 • · · · • · · · ♦ 9 9 • 9 ·
W · 9
9 9 9 9 9
9 9 9 ·9 9
9 9 9 • 9 9 * • 9 9 9
9 9 9 uvést benzyloxymethylovou skupinu, 2-fenylethoxymethylovou skupinu, a podobně.
Termínem aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R&OC(O)-Rg^-OR^, ve kterém každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, a R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést benzyloxymethylkarbonyloxymethylovou skupinu, (2-(fenyl)ethoxymethyl)-karbonyloxymethylovou skupinu, 2-((2-(fenyl)ethoxymethyl)karbonyloxy)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem alkoxyalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RaOR&, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methoxyethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, propoxymethylovou skupinu, propoxyethylovou skupinu, a podobně.
Termínem alaninamidová skupina se míní zbytek vzorce -N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2.
Termínem alaninamidoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R&-N(H)-C(0)-C(CH3)H-NH2, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést alaninamidomethylovou skupinu,
2-(alaninamido)ethylovou skupinu, 1-(alaninamido)ethylovou skupinu, 3-(alaninamido)propylovou skupinu, a podobně.
• · φ · • · · φ φ φ φ • φ · φφφ φ φ φφφφ ·· ·· φφ φφ • · * φ φ φφ · • · · φφφφ • · Φφφφφφ • · ♦ φφφφ • · φφφφ φφ φφ
Termínem azidoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R&-Ng, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například 2-azidoethylová skupina, 3-azidopropylová skupina, 2-azidopropylová skupina, 4-azidobutylová skupina, a podobně.
Termínem benzylová skupina se míní zbytek obecného vzorce ve kterém R^ znamená fenylový zbytek, který je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogeny, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupinu, aminové skupiny, monoalkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a aminokarbonylovou skupinu.
Termínem benzylkarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(0)ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, jako je například (4-methoxybenzyl)karbonylová skupina, (3-fluorbenzyl)karbonylová skupina, a podobně.
Termínem karboxyskupina se míní zbytek vzorce -C(O)OH.
Termínem karboxyalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -Ra-C(O)OH, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 3-karboxypropylovou skupinu a podobně.
Termínem (karboxyalkyl)aminokarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -C(0)-N(H)-Ra-C(O)OH, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, přičemž jako například těchto skupin je možno uvést (karboxymethyl)aminokarbonylovou skupinu, (2-karboxyethyl)aminokarbonylovou skupinu, (l-karboxyethyl)aminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem karbocyklický kruhový systém se míní stabilní 3-členný až 15-členný kruhový zbytek sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku. Pro účely předmětného vynálezu může být tento karbocyklický kruhový systém monocyklický, bicyklický nebo tricyklický, přičemž může zahrnovat j ak kondenzované kruhové systémy tak můstkové kruhové systémy, přičemž tento kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo aromatický, a uhlíkové atomy v tomto kruhovém systému mohou být případně oxidovány. Jako příklad těchto karbocyklických kruhových systémů je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, norbornanovou skupinu, norbornenovou skupinu, adamantylovou skupinu, bicyklo[2,2,2]oktanovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, antracenylovou skupinu, a podobně, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není tímto výčtem nijak omezen.
Termínem cykloalkylová skupina se míní stabilní tříčlenná až desetičlenná monocyklická nebo bicyklická skupina, která je nasycená, a která sestává pouze z atomů uhlíku a vodíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina, dekalinylová skupina a podobně. Pokud nebude v popisu předmětného vynálezu specificky uvedeno jinak, ·· · · · · 9·
9 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9999 99 *999 • 9 99 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 potom se terminem cykloalkylová skupina míní cykloalkylové skupiny, které jsou případně substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, halogeny, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, alkoxyskupiny, karboxyskupinu, fenylovou skupinu a alkoxykarbonylové skupiny.
Terminem cykloalkylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R&-Re, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše a Re je cykloalkylová skupina stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést cyklopropylmethylovou skupinu, 2-cyklobutylethylovou skupinu, 3-cyklohexylpropylovou skupinu, a podobně.
Termínem cykloalkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-R„, ve kterém R„ znamená c c cykloalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést cyklopropylaminová skupina, cyklobutylaminová skupina, cyklohexylaminová skupina, a podobně.
Termínem cykloalkylaminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-N(H)-Re, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a Re znamená cykloalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést cyklopropylaminomethylovou skupinu,
2-(cyklobutylamino)ethylovou skupinu, cyklohexylaminomethylovou skupinu, a podobně.
Termínem (cykloalkylalkyl)aminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-Ra-Re, ve kterém Ra znamená
4« • 4 4 ·
4 4
4 4
4444
alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R„ znamená cykloalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (cyklopropylmethyl)aminovou skupinu, (2-cyklobutylethyl)aminovou skupinu, (3-cyklohexylpropyl)aminovou skupinu a podobně.
Termínem (cykloalkylalkyl)aminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R&-N(H)-Ra-Re, ve kterém každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R„ znamená cykloalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (cyklopropylmethyl)aminomethylovou skupinu, 2-((2-cyklobutylethyl)amino)ethylovou skupinu, (3-cyklohexylpropyl)aminomethylovou skupinu, a podobně.
Termínem cykloalkylkarbonylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(0)-N(H)-Re, ve kterém Re znamená cykloalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést cyklopropylkarbonylaminovou skupinu, (2-fenylcyklopropy1)karbonylaminovou skupinu, cyklohexylkarbonylaminovou skupinu,
4-kyanodekalinylkarbonylaminovou skupinu, cyklopentylkarbonylaminovou skupinu, a podobně.
Termínem cykloalkylkarbonylaminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-C(O)-N(H)-Re, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a R„ znamená cykloalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést cyklopropylkarbonylaminomethylovou φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφ φφφφ skupinu, 2-((2-fenylcyklopropyl)karbonylamino)ethylovou skupinu, 1-(cyklohexylkarbonylamino)ethylovou skupinu, (3-fenylcyklopentyl)karbonylaminomethylovou skupinu, a podobně.
Termínem cykloalkylalkylkarbonylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(0)-N(H)-R&-Re, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a Re znamená cykloalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (cyklopropylmethyl)karbonylaminovou skupinu, ((2-fenylcyklopropyl)methyl)karbonylaminovou skupinu, (2-cyklohexylethyl)karbonylaminovou skupinu, (1-cyklohexylethyl)karbonylaminovou skupinu, a podobně.
Termínem kyanoskupina se míní skupina -CN.
Termínem kyanoalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RaCN, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, kyanomethylovou skupinu, 2-(kyano)ethylovou skupinu,
3-(kyano)propylovou skupinu, a podobně.
Symbol DMF znamená Ν,Ν-dimethylformamid.
Symbol DMSO znamená dimethylsulfoxid.
Termínem dialkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(R )R„, ve které každý ze substituentů Rn ct «X ct navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminová skupina, methylethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, *· 99 99 •999 9999 9··· ·· 9 99 9 9·9·
- 46 - »·· · · · *··' «· ···· »» ···· ·· ·« ethylpropylaminová skupina a podobně.
Termínem dialkylaminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R&-N(Ra)Ra, ve které každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést dimethylaminomethylovou skupinu, methylethylaminomethylovou skupinu, 2-diethylaminoethylovou skupinu, 3-dipropylaminopropylovou skupinu, a podobně.
Termínem dialkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)N(Ra)Ra, ve které každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést dimethylaminokarbonylovou skupinu, methylethylaminokarbonylovou skupinu, diethylaminokarbonylovou skupinu, dipropylaminokarbonylovou skupinu, ethylpropylaminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem dialkylaminokarbonylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra~C(O)N(Ra)Ra, ve které každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést dimethylaminokarbonylmethylovou skupinu,
2- (methylethylaminokarbonyl)ethylovou skupinu,
3- (diethylaminokarbonyl)propylovou skupinu,
2-(dipropylaminokarbonyl)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem dialkylaminokarbonyloxyalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-O-C(O)-N(Ra)Ra, ve které φφ φφ φφ φ φ φ ·
9 9 9
9 Φ Φ
Φ Φ Φ ·
Φ Φ «Φ φφφ φφφ φφ φφφφ « φ φ •Φ φφφφ každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést dimethylaminokarbonyloxymethylová skupina,
2- (methylethylaminokarbonyloxy)ethylová skupina,
3- (diethylaminokarbonyloxy)propylová skupina,
2-(dipropylaminokarbonyloxy)propylová skupina, a podobně.
Termínem dialkylureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(Ra)Ra nebo skupina obecného vzorce -N(R&)-C(0)-N(Ra)H, ve kterých každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a připojený atom dusíku (to znamená atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly) je označován N a další atom dusíku je označován Ν’ přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
N’,N’-di(methyl)ureidoskupina,
N’-methyl-N’-ethylureidoskupina,
N’,N’-di(ethyl)ureidoskupina,
N’,N’-di(propyl)ureidoskupina,
N-methyl-N’-ethylureidoskupina, a podobně.
Termínem diarylureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(Rb)Rb nebo skupina obecného vzorce - N(Rb)-C(O)-N(Rb)H, ve kterých každý ze substituentů Rb navzájem na sobě nezávisle znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a připojený atom dusíku (viz výše) je označován N a další atom dusíku je označován Ν’ přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’,N’-di(fenyl)ureidoskupina,
N’-fenyl-N’-(3-nitro)fenylureidoskupina,
N’,N’-di(4-methoxyfenyl)ureidoskupina, ·· ·* ·· »· ·· ·· * ♦ · · · · · · · ·· · • · · · · · · · · · ·· ···· *····· • · · « · » · · · · ·· ···· ·· ···· ·· ··
Ν’,N’-di(4-chlorfenyl)ureidoskupina,
N-4-chlorfenyl-N’-(3-chlorfenyl)ureidoskupina, a podobně.
Termínem dialkylureidoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R&-N(H)-C(0)-N(Ra)R& nebo skupina obecného vzorce -Ra-N(Ra)-C(0)-N(R&)H, ve kterých každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a připojený atom dusíku je označován N (viz výše) a další atom dusíku je označován Ν’ přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’,N’-di(methyl)ureidomethylová skupina, 2-(Ν’-methyl-N’-ethylureido)ethylová skupina,
1- (N’,N’-di(ethyl)ureido)ethylová skupina,
3-(Ν’,N’-di(propyl)ureido)propylová skupina,
2- (N-methyl-N’-ethylureido)ethylová skupina, a podobně.
Termínem formylová skupina se míní skupina -C(O)H.
Termínem formylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra~C(O)H, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést formylmethylovou skupinu, 2-(formyl)ethylovou skupinu, 3-(formyl)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem glycinamidová skupina se míní skupina vzorce -N(H)-C(0)-CH2-NH2.
Terminem glycinamidoalkylová skupina se míní skupina vzorce -Ra~N(H)-C(0)-CH2-NH2, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést glycinamidomethylovou skupinu, 2-(glycinamido)ethylovou
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 99 9 9 99
99 99
9 9 9 9 ·
9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 skupinu, 1-(glycinamido)ethylovou skupinu,
3-(glycinamido)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem guanidinová skupina se míní skupina vzorce -N(H)-C(NH)-NH2.
Termínem halogen se míní brom, chlor nebo fluor.
Termínem halogenalkylová skupina se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo vice atomy halogenů, jako je například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 2-trifluorethylová skupina, 1-fluormethyl-2-fluorethylová skupina,
3-brom-2-fluorpropylová skupina, l-brommethyl-2-bromethylová skupina a podobně.
Termínem halogenalkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -ORf, ve kterém Rj? znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trichlormethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina,
1-fluormethyl-2-fluorethoxyskupina,
3-brom-2-fluorpropoxyskupina,
1- brommethyl-2-bromethoxyskupina a podobně.
Termínem halogenalkylkarbonylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-R^, ve kterém R^ znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést trifluormethylkarbonylaminovou skupinu, trifluormethylkarbonylaminovou skupinu,
2- bromethylkarbonylaminovou skupinu, a podobně.
·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ·*·· ♦ * · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 99 99
Terminem (halogenalkyl)ureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(H)-C(0)-R^, ve kterém Rj? znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (trichlormethylkarbonyl)ureidoskupinu, (3-fluorpropylkarbonyl)ureidoskupinu, a podobně.
Termínem (halogenalkyl)(alkyl)ureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -R&-N(Ra)-C(0)-N(H)-R^ nebo skupina obecného vzorce Ra-N(R.f)-C(0) -N(H)-Ra nebo skupina obecného vzorce -Ra~N(H)-C(0)-N(Ra)R^, ve kterých každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, a R^ znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a koncový dusík se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
N’-(2-chlorethyl)-N-(methyl)ureidomethylovou skupinu, a 2-(Ν’-(2-chlorethyl)-N-(m,ethyl)ureido)ethylová skupina, a podobně.
Termínem halogenalkylkarbonylaminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-N(H)-C(0)-R^, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a R^ znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést trifluormethylkarbonylaminomethylovou skupinu, 2-(trifluormethylkarbonylamino)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem hydroxyskupina se míní skupina -OH.
·» • · • 9 9 9 *9 9 • 99 • 9 9
99 99
99
9 9 9
9· 9
9 9
9999
99 • 9 9 9
9 9 9 • 9 9 · • 9 9 9
9« 9 9
Termínem hydroxyalkylová skupina se mini alkylová skupina stejného významu jako bylo definováno shora, substituovaná hydroxyskupinou, jako je například hydroxymethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxypropylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina,
4-hydroxybutylová skupina, 3-hydroxybutylová skupina, a podobně.
Termínem (hydroxyalkyl)aminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(0)-N(H)-R&-OH, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například hydroxymethylaminokarbonylová skupina, (2-hydroxyethyl)aminokarbonylová skupina, (l-hydroxyethyl)aminokarbonylová skupina, a podobně.
Termínem hydroxyalkoxyskupina se míní skupina obecného vzorce -ORa-OH, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, jako je například 2-hydroxyethoxyskupina, 2-hydroxypropoxyskupina,
4-hydroxybutoxyskupina, 3-hydroxybutoxyskupina, a podobně.
Termínem hydroxyalkoxykarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(0)-ORa-OH, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (2-hydroxyethoxy)karbonylovou skupinu, (2-hydroxypropoxy)karbonylovou skupinu, (4-hydroxybutoxy)karbonylovou skupinu, (3-hydroxybutoxy)karbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem (hydroxy)aralkylová skupina se míní aralkylová skupina, definovaná výše, přičemž alkylová • · *· ·♦ ·· flfl fl· • · · · · · · · fl··· ·· fl ·· · ···· • · «··· flfl···· fl·· ··· ···· • fl ···· ·· ···· ·· flfl skupina v této skupině je substituovaná hydroxyskupinou, přičemž jako přiklad těchto skupin je možno uvést (fenyl)(hydroxy)methylovou skupinu,
2-feny1-1-hydroxyethylovou skupinu,
2-fenyl-3-hydroxypropylovou skupinu, a podobně.
Termínem (hydroxyalkylthio)alkylová skupina se míní alkylthioalkylová skupina, stejného významu jako bylo definováno shora, která je substituována hydroxyskupinou, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést 2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu,
2-(hydroxymethylthio)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem hydroxyalkenylová skupina se míní alkenylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována hydroxyskupinou, jako je například 3-hydroxyprop-l-enylová skupina,
4-hydroxybut-l-enylová skupina, 4-hydroxypent-l-enylová skupina, 5-hydroxypenta-l,3-dienylová skupina, a podobně.
Termínem hydroxyalkinylová skupina se míní alkinylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována hydroxyskupinou, jako je například 3-hydroxyprop-1-inylová skupina,
4-hydroxybut-2-inylová skupina, 1-hydroxybut-l-inylová skupina, a podobně.
Termínem (hydroxy)cykloalkylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra(OH)-Re, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a Re znamená cykloalkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž OH-skupina představuje substituent na libovolném atomu uhlíku R& skupiny, přičemž • · • · • ·
jako příklad je možno uvést 2-cykloprop-l-hydroxyethylovou skupinu, (4-hydroxycyklohexyl)methylovou skupinu, a podobně.
Termínem hydroxyalkylaminoalkylová skupina se míní monoalkylaminoalkylová skupina stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována hydroxyskupinou, jako je například 2-hydroxyethylaminomethylová skupina,
2-(3-hydroxypropylamino)ethylová skupina, a podobně.
Termínem hydroxyamidinová skupina se míní skupina vzorce -C(NH2)=N0H.
Termínem heterocyklický kruhový systém se míní stabilní tříčlenný až patnáctičlenný kruhový zbytek, který sestává z atomů uhlíku a jednoho až pěti heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry. Pro účely předmětného vynálezu může být tento heterocyklický kruhový systém monocyklický, bicyklický nebo tricyklický, přičemž se může jednat o kondenzované nebo můstkové kruhové systémy, a dále atomy dusíku, uhlíku nebo síry v tomto heterocyklickém kruhovém systému mohou být případně oxidovány, a dále atom dusíku může být případně kvarternizován, přičemž tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo aromatický. Tento heterocyklický kruhový systém může být připojen na hlavní strukturu na libovolném heteroatomů nebo uhlíkovém atomu za podmínky, že vznikne stabilní sloučenina. Jako příklad těchto heterocyklických zbytku je možno uvést azepinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzopyranonylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzofuranonylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, ♦ · • ·.
cinnolinylovou skupinu, dekahydroisochinolylovou skupinu, dioxolanylovou skupinu, furanylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu chinuklidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, indanylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, oktahydroindolylovou skupinu, oktahydroisoindolylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, triazinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu a thiamorfolinylsulfonovou skupinu, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu není nijak omezen těmito příkladnými heterocyklickými skupinami.
• · • · · • φ φ φ
4 Φ
Termínem heterocyklylová skupina se míní heterocyklický kruhový systém stejného významu jako bylo uvedeno shora. Pokud nebude v popisu předmětného vynálezu výslovně uvedeno jinak, potom termínem heterocyklylová skupina představuje heterocyklický kruhový systém stejného významu jako bylo uvedeno shora, který je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, halogeny, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidinovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, fenoxyalkylovou skupinu, fenylalkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monofenylaminovou skupinu, monofenylalkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monofenylaminoalkylovou skupinu, monofenylalkylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidoskupinu, monofenylureidoskupinu, monobenzylureidoskupinu, stejného významu jako bylo • · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ·» ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 «· ·
9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9
definováno výše.
Termínem heterocyklylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -RaRg, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a Rg znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést indolinylmethylovou skupinu nebo imidazolylmethylovou skupinu, a podobně.
Termínem heterocyklylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)R_, ve které RCT znamená fe heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést oxazol-2-ylaminovou skupinu, piperidin-4-ylaminovou skupinu, a podobně.
Termínem heterocyklylaminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra~N(H)-Rg, ve které R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu
O jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést oxazol-2-ylaminomethylovou skupinu,
2-(oxazol-2-ylamino)ethylovou skupinu, piperidin-4-ylaminomethylovou skupinu,
2-(piperidin-4-ylamino)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem heterocyklylkarbonylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-Rg, ve které Rg znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést piperidin-4-ylkarbonylaminovou skupinu, furan-2-ylkarbonylaminovou skupinu, • · • · morfolin-4-ylkarbonylaminovou skupinu, a podobně.
Termínem heterocyklylkarbonylaminoalkylová skupina se mini skupina obecného vzorce -Ra-N(H)-C(0)-Rg, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést piperidin-4-ylkarbonylaminomethylovou skupinu,
2-(furan-2-ylkarbonylamino)ethylovou skupinu,
1-(morfolin-4-ylkarbonylamino)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem merkaptoskupina se míní skupina -SH.
Termínem merkaptoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -RaSH, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést merkaptomethylovou skupinu, 2-merkaptoethylovou skupinu, 3-merkaptopropylovou skupinu, 2-merkaptobutylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoalkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)Ra, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, propylaminovou skupinu, a podobně.
Termínem monoalkylaminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra~N(H)Ra, ve které každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést • · • · • 9 • 9 9 · • · 9 9
99 methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu,
2-(propylamino)ethylovou skupinu, a podobně.
Terminem (monoalkylamino)aralkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Rcj-N(H)Ra, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (methylamino)(fenyl)methylovou skupinu,
1- (ethylamino)-1-(4-methoxyfenyl)ethylovou skupinu,
2- (isopropylamino)-3-(3-chlorfenyl)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoarylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -NÍHjR^, ve které R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést fenylaminovou skupinu, (4-methoxyfenyl)aminovou skupinu, (3,4,5-trimethoxyfenyl)aminovou skupinu, a podobně.
Termínem monoarylaminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-N(H)R^, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu stej ného významu j ako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést fenylaminomethylovou skupinu,
2- ((4-methoxyfenyl)amino)ethylovou skupinu,
3- ((3,4,5-trimethoxyfenyl)amino)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoaralkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)Rcj, ve které R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž • ·
• · 4 ·
4
4 44 jako příklad těchto skupin je možno uvést benzylaminovou skupinu, (3,4,5-trimethoxybenzyl)aminovou skupinu, (4-chlorbenzyl)aminovou skupinu, a podobně.
Termínem monoaralkylaminoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-N(H)Rtj, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést benzylaminomethylovou skupinu, (3-fenylpropyl)aminomethylovou skupinu,
2- (benzylamino)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoalkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)N(H)Ra, ve které R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylaminokarbonylovou skupinu, ethylaminokarbonylovou skupinu, propylaminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoalkylaminokarbonylalkylová skupina se mini skupina obecného vzorce -Ra-C(O)N(H)Ra, ve které každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést methylaminokarbonylmethylovou skupinu, (2-(ethylaminokarbonyl)ethylovou skupinu,
3- (propylaminokarbonyl)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoarylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)N(H)R^, ve které R^ znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako přiklad těchto skupin je možno uvést fenylaminokarbonylovou skupinu, (3,4,5-tris(trifluormethoxy)fenyl)aminokarbonylovou skupinu, (4-chlorfenyl)aminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoarylaminokarbonylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-C(O)N(H)Rjí, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést fenylaminokarbonylmethylovou skupinu, 2-((4-chlorfenyl)aminokarbonyl)ethylovou skupinu, 3-((3,4,5-trimethoxyfenyl)aminokarbonyl)propylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoaralkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)N(H)Rcj, ve které Rj znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést benzylaminokarbonylovou skupinu, (3,4,5-tris)trifluormethoxy)benzyl)aminokarbonylovou skupinu, (4-chlorbenzyl)aminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoaralkylaminokarbonylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-C(O)N(H)R^, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést benzylaminokarbonylmethylovou skupinu, 2-((4-chlorbenzyl)aminokarbonyl)ethylovou skupinu,
3-((3,4,5-trimethoxybenzyl)aminokarbonyl)propylovou skupinu, a podobně.
• Φ ·· » · · <
> · 1 ·· φφ • · · · • · · • · · • · φφφφ
Termínem (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(0)-N(H)-Ra-C(O)-N(H)R&, ve které každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (methylaminokarbonylmethyl)aminokarbonylovou skupinu, (2-(methylaminokarbonyl)ethyl)aminokarbonylovou skupinu, (1-(ethylaminokarbony1)ethyl)aminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoalkylalaninamidová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-C(CH^)H-N(H)Ra, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a připojený atom dusíku se označuje N (neboli koncový atom dusíku, viz výše) a další atomy dusíku (na kterém je připojen substituent R&) se označuje Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
N’-methylalaninimidoskupinu, N’-ethylalaninimidoskupinu, a podobně.
Termínem monoalkylglycinamidová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-CHO-N(H)R„ , ve které R,,
Zz d d znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, viz výše) se označuje N a další atomy dusíku (na kterém je připojen substituent Ra) se označuje Ν’”, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’-methylglycinamidovou skupinu, N’-ethylglycinamidovou skupinu, a podobně.
Termínem (monoarylaminokarbonyl)glycinamidová skupina se míní skupina obecného vzorce • to toto toto • · · · ♦ ♦ · • t « · · to· ·· « ♦· to • to« ·
-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H), ve které R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést ((4-fenoxyfenyl)aminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, ((4-chlorfeny1)aminokarbony1)glyclnamidovou skupinu, (fenylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, a podobně.
Termínem (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-CH2N(Ra)-C(0)-N(H)R^, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a dále atom dusíku, ke kterému je připojen substituent R& se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést ((4-fenoxyfenyl)aminokarbony1)(Ν’-methyl)-glycinamidovou skupinu, ((4-chlorfenyl)aminokarbony1)(Ν’-ethyl)glycinamidovou skupinu, (fenylaminokarbonyl)(N’-methyl)glycinamidovou skupinu, a podobně.
Termínem (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-CH2-N(H)-C(0)-N(H)Rd, ve které Rrf znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést ((4-fenoxybenzyl)aminokarbonyl)glyclnamidovou skupinu, ((4-chlorbenzyl)aminokarbony1)glycinamidovou skupinu, (benzylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, a podobně.
Termínem (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-CH2-N(Ra)-C(0)-Ν(Η)Η^, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, • · • 9 • · 9
9
9· 9999 • 9 9 9 • 9 99 a znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a dále dusík, ke kterému je připojen substituent R& se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést ((4-fenoxybenzyl)aminokarbonyl)(Ν’-methyl)glycinamidovou skupinu, ((4-chlorbenzyl)aminokarbonyl)(N’-ethyl)glycinamidovou skupinu, (benzylaminokarbonyl)(Ν’-methyl)glycinamidovou skupinu, a podobně.
Termínem monoalkylureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(H)Ra, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
N’-methylureidoskupinu, Ν’-ethylureidoskupinu,
N’-propylureidoskupina, N-methylureidoskupinu,
N-ethylureidoskupinu, N-propylureidoskupinu, a podobně.
Terminem monofenylureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(H)Rj1, ve které R^ znamená fenylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’-fenylureidoskupinu,
N’-(4-nitrofenylureidoskupinu, N’-(3-chlorfenyl)ureidoskupinu, a podobně.
• ·
9
99
9 · 9 « 9 · 9
9 9 9 • 9 9 9
9»
Terminem monobenzylureidoskupiňa se míní skupina obecného vzorce -N(H) -C(0) -N(H) ve které znamená fenylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’-benzylureidoskupinu,
N’-(4-nitrobenzyl)ureidoskupinu,
N’-(3-chlorbenzyl)ureidoskupinu, a podobně.
Terminem monohalogenalkylureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(H)R£ nebo skupina obecného vzorce -N(R_p)-C(0)-NH2, ve kterých R^ znamená fenylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’-chlormethylureidoskupinu,
N’-(2,2-difluorethyl)ureidoskupinu,
N’-(3-chlorpropyl)ureidoskupinu,
N-(trifluormethyl)ureidoskupinu,
N-(pentafluorethyl)ureidoskupinu,
N-(3-jodpropyl)ureidoskupinu, a podobně.
Termínem monoarylureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(H)R|5 nebo skupina obecného vzorce -NÍR^)-C(0)-NH2, ve kterých R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom « · dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’-fenylureidoskupinu,
N’-(4-methoxyfenyl)ureidoskupinu,
N’-(3-chlorfenyl)ureidoskupinu, N-fenylureidoskupinu,
N-(2-trifluormethylfenyl)ureidoskupinu,
N-(4-chlorfenyl)ureidoskupinu, a podobně.
Termínem monoaralkylureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(H)Rd nebo skupina obecného vzorce -NÍR^)-C(0)-NH2, ve kterých R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’-benzylureidoskupinu,
N’-(4-methoxybenzyl)ureidoskupinu,
N’-(3-chlorbenzyl)ureidoskupinu, N-benzylureidoskupinu,
N-(2-trifluormethylbenzyl)ureidoskupinu,
N-(4-chlorbenzyl)ureidoskupinu, a podobně.
Termínem (monoalkyl)(monoaryl)ureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(Ra)-C(0)-N(R^)H nebo skupina obecného vzorce -N(R^)-C(0)-N(Ra)H nebo skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-N(R&)(R^), ve kterých Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, R^ znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N-methyl-N’-fenylureidoskupinu, N-fenyl-N’-ethylureidoskupinu, • · • ·
N-methyl-N’-(4-fluorfenyl)ureidoskupinu,
N’-ethyl-N’-(3-kyanofenyl)ureidoskupinu, a podobně.
Termínem monoalkylureidoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra-N(H)-C(0)-N(H)R& nebo skupina obecného vzorce -R&-N(Ra)-C(0)-NH2, ve kterých R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést N’-methylureidomethylovou skupinu,
2-(N’-ethylureido)ethylovou skupinu,
1- (Ν’-propylureido)ethylovou skupinu,
N-methylureidomethylovou skupinu,
2- (N-ethylureido)ethylovou skupinu,
1- (N-propylureido)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem monohalogenalkylureidoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra~N(H)-C(0) -N(H)R.f nebo skupina obecného vzorce -Ra~N(R.£)-C(0)-NH2, ve kterých R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, R^ znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
N’-chlormethylureidomethylovou skupinu,
2- (Ν’ -(2,2-difluorethyl)ureido)ethylovou skupinu,
1- (Ν’ -(3-chlorpropyl)ureido)ethylovou skupinu,
N-(trifluormethyl)ureidomethylovou skupinu,
2- (N-(pentafluorethyl)ureido)ethylovou skupinu, • · · · · • · · · ···· ··
1- (N-(3-jodpropyl)ureido)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoarylureidoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra~N(H)-C(0)-N(H)Rb nebo skupina obecného vzorce -Ra-N(Rb)-C(0)-NH2, ve kterých R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, Rb znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
N’-fenylureidomethylovou skupinu,
2- (Ν’ -(4-methoxyfenyl)ureido)ethylovou skupinu,
1- (Ν’ -(3-chlorfenyl)ureido)ethylovou skupinu,
N-fenylureidomethylovou skupinu,
2- (N-(2-trifluormethylfenyl)ureido)ethylovou skupinu,
1- (N-(4-chlorfenyl)ureido)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem monoaralkylureidoalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Ra~N(H)-C(0)-N(H)R^ nebo skupina obecného vzorce -Π&-Ν(Η^)-C(0)-NH2, ve kterých R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, R^ znamená aralkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, a dále připojený atom dusíku (neboli koncový atom dusíku, prostřednictvím kterého je tato skupina napojena na další část molekuly, viz výše) se označuje jako N a další atom dusíku se označuje jako Ν’, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést
N’-benzylureidomethylovou skupinu,
2- (Ν’ -(4-methoxybenzyl)ureido)ethylovou skupinu,
1-(Ν’ -(3-chlorbenzyl)ureido)ethylovou skupinu,
N-benzylureidomethylovou skupinu, <ř* ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·» ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
2-(N-(2-trifluormethylbenzyl)ureido)ethylovou skupinu,
1- (N-(4-chlorbenzyl)ureido)ethylovou skupinu, a podobně.
Termínem monofenylaminová skupina se míní aminová skupina substituovaná fenylovou skupinou stejného významu jako bylo uvedeno shora.
Terminem monofenylalkylaminová skupina se míní aminová skupina substituovaná fenylalkylovou skupinou stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylaminová skupina, 2-(benzyl)butylaminová skupina a podobně.
Termínem monofenýlaminoalkylaminová skupina se míní alkylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituovaná monofenylaminovou skupinou stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například (fenylamino)methylová skupina,
2- (1-(fenyl)ethylamino)ethylová skupina a podobně.
Termínem monofenylalkylaminoalkylaminová skupina se míní alkylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituovaná monofenylalkylaminovou skupinou stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například (benzylamino)methylová skupina,
2-(2-benzyl)butylamino)ethylová skupina a podobně.
Termínem nitro se mini skupina -NC^.
Termínem oxo se míní skupina =0.
Termínem případný nebo případně se míní to, že v následující fázi popisovaná událost nebo jev (nebo • ft ·· ft ftft · • » · ftftft « · • · e ·♦ ft··* ·· ·· ft ft· « ft ft· <
• ·· « « ♦ · · ·· <· faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu předmětného vynálezu spadá jak řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečně nastane tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín případně substituovaná arylová skupina znamená, že tato arylová skupina může být nebo nemusí být substituována, přičemž tímto popisem se míní to, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, které nejsou substituovány.
Termínem fenylová skupina se míní benzenová skupina, případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogeny, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenylové skupiny, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminové skupiny, monoalkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a aminokarbonylovou skupinu.
Termínem fenoxy se mini skupina obecného vzorce -ORj^, ve kterém R^ znamená fenylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše.
Termínem fenylalkylová skupina se míní alkylová skupina, stejného významu jako bylo uvedeno výše, substituovaná fenylovou skupinou, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést benzylovou skupinu a podobně.
Termínem fenylalkenylová skupina se míní alkenylová skupina, stejného významu jako bylo uvedeno výše, substituovaná fenylovou skupinou, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést 3-fenylprop-2-enylovou skupinu, a podobně.
• · • · ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · * 4 · • · · · · 9 «, • · · β 9 ·
Termínem fenylalkoxyskupina se míní skupina obecného vzorce -OR^, ve které R^ znamená fenylalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzyloxyskupina a podobně.
Termínem fenylalkoxyalkylová skupina se míní alkylová skupina stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituovaná fenylalkoxyskupinou, stejného významu jako bylo definováno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést benzyloxymethylovou skupinu a podobně.
Termínem fenylkarbony1ová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)-Rj1, ve které R^ znamená fenylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (4-chlorfenyl)karbonylovou skupinu, (4-fluorfenyl)karbonylovou skupinu a podobně.
Termínem fenylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(0)-N(H)-R^, ve které R^ znamená fenylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, přičemž jako příklad těchto skupin je možno uvést (4-chlorfeny1)aminokarbonylovou skupinu, (4-methoxyfenyl)aminokarbonylovou skupinu, a podobně.
Termínem farmaceuticky přijatelný protiion se míní takové anionty, které se zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti jako základní sloučenina, přičemž tyto anionty nejsou biologicky ani jinak nepřijatelné. Jako příklad těchto aniontů je možno uvést anionty uvedené v publikaci Berge, S.M. a kol. Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), Vol. 66, č. 1., str. 1-19.
• · • · • · ♦ e
Termínem farmaceuticky přijatelné sůl se míní jak adiční sůl s kyselinou tak adiční sůl s bazickou látkou.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se mini soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak nevhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pyrohroznová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou se míní jak soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak nevhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno zahrnout sodné soli, draselné soli, lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli, soli zinku hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických * · φ · bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou Isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Termínem THF se míní tetrahydrofuran.
Termínem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny obecného vzorce I, které po podání lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, je dostatečné způsobit vyléčení, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, zánětových onemocnění, které je možno zmírnit inhibováním aktivity chemokinů, ΜΙΡ-Ια a RANTES, zejména zánětlivých poruch charakterizovaných migrací, akumulováním a aktivováním leukocytů s postižené tkáni. Toto množství sloučeniny obecného vzorce I, které představuje terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemoci a na její intenzitě a dále na věku léčeného lidského jedince, přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem odborníkem pracujícím v daném oboru na základě jeho vlastních zkušeností a znalostí, kterému jsou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.
» · * · t
<*« .1..
*♦ • * · • * · r * · · • · ·
Do rozsahu termínu léčit nebo léčení, který je použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení zánětlivých poruch vyskytujícího se u lidského jedince, přičemž do rozsahu těchto termínů náleží :
(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;
(ii) inhibování stavu nemoci, to znamená zastavení j eho vývoj e; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemoci, to znamená dosažení regrese tohoto stavu nemoci.
Termínem ureidoskupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)-C(0)-NH2» ve které R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno výše, jako je například ureidomethylová skupina, 2-(ureido)ethylová skupina,
3-(ureido)propylová skupina a podobně.
Předpokládá se jako samozřejmé, že pro výše uvedené definice a příklady skupin obsahujících substituovanou alkylovou skupinu může nastat libovolná substituce na této skupině na libovolném atomu uhlíku alkylové skupiny.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ve své struktuře obsahoval asymetrické uhlíkové atomy. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou proto existovat jako jednotlivé stereoisomery, racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoisomery, racemáty a směsi
těchto látek náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Absolutní konfigurace určitých uhlíkových atomů v těchto sloučeninách, v případě, že je znána, je indikována vhodnou absolutní identifikací R nebo S. Označení trans se používá k označení případů, kdy R^a nebo substituenty jsou umístěny na opačných stranách piperazinové roviny. Označení cis se používá k označení případů, kdy R^a nebo substituenty jsou umístěny na stejné straně piperazinové roviny.
Nomenklatura použitá v popisu předmětného vynálezu v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu, je v zásadě modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž podle této nomenklatury jsou tyto sloučeniny podle vynálezu označovány jako piperazinové deriváty. Například sloučenina obecného vzorce (la), ve které R^ znamená skupinu -C(0), znamená ethylenovou skupinu, znamená skupinu -O-, R^a znamená ethoxykarbonylovou skupinu v poloze 2 piperazinového kruhu, znamená 2-(ethylamino)ethylovou skupinu v poloze 4 fenylového kruhu a R3 znamená naftalen-l-ylovou skupinu substituovanou v poloze 4 methoxyskupinou, to znamená sloučenina obecného vzorce :
O
N
H
I
N.
*
9
9 se označuje jako 1-(2-((4-methoxynaftalen-l-yl)oxy)ethyl)karbónyl-2-ethoxykarbonyl-l-(4-(2-(ethylamino)ethyl)benzyl)piperazin.
9
99
9 • 9 • 999
Použitelnost sloučenin podle vynálezu a způsoby podávání
A. Použitelnost
Sloučeniny podle předmětného vynálezu inhibují aktivitu chemokinů, ΜΙΡ-Ια a RANTES a z tohoto důvodu jsou vhodné jako protizánětová činidla. Konkrétně je možno uvést, že jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení zánětlivých poruch, jako je roztroušená skleróza, leukoencefalopatie, encefalomyelitida, Alzheimerova nemoc, Guillian-Barrův syndrom, akutní odmítnutí renálního transplantátu zprostředkované buňkami, odmítnutí alloimplantátu, revmatoidní artritida, atheroskleróza, urikarie, angioderma, alergická konjunktivitida, atopická dermatitida, alergická kontaktní dermatitida, alergie na léčiva nebo štípnutí hmyzem nebo systemická anafylaxie, Zejména zajímavé je použití sloučenin podle předmětného vynálezu k léčení roztroušené sklerózy.
B. Testováni
Pro demonstraci toho, že sloučeniny inhibují aktivitu ΜΙΡ-Ια nebo RANTES, může být použito několik testů. Jeden z těchto testů používá mikrofyziometr, ve kterém je použito patentované křemíkové, snadno směrovatelné, potenciometrické čidlo pro kontinuální sledování velmi malých změn extracelulárních hladin pH. Tyto změny jsou důsledkem tvorby kyselých metabolitů vyměšovaných živými buňkami do jejich nej bližšího (mikro)okolí v bazálních a stimulovaných ’ i · » * · ·· MM » · 4 » 4 · ·* 44 podmínkách. Mikrofyziometrií bylo dříve prokázáno, že buňky THP-1, které prokazatelně exprimují chemokinové receptory, CCR1 a CCR2, odpovídaj i způsobem závislým na dávce na své příslušné chemokiny, včetně ΜΙΡ-Ια, RANTES a MCP-1 (ligand pro CCR2). (viz například publikace Hirst, M. a kol., Chemokine receptors, Journal of NIH Research, 80, 1990).
Další test, který může být použit pro demonstraci schopnosti sloučenin inhibovat aktivitu ΜΙΡ-Ια a RANTES, je .
založen na měření intracelulární koncentrace Ca a/nebo zvýšení intracelulárního uvolňování [3H]inositolfosfátu buňkami stimulovanými ΜΙΡ-Ια a RANTES. Vazba ligandu s receptorem CCR1 má za následek aktivaci fosfolipázy C indukovanou G-proteinem, která vede ke konverzi fosfatidylinositolfosfát na inositolfosfát a diacylglycerol. Inositolfosfát se zase váže na receptor .
umístěný intracelulárně a do cytoplazmy se uvolní Ca .
Kromě zvýšení koncentrace Ca díky uvolnění z intracelulárních zásob, vede vazba inositolfosfátu na receptor ke zvýšenému toku extracelulárního kalcia do buňky přes membránu. Tak se může aktivace receptorů CCR1 prostřednictvím ΜΙΡ-Ια a RANTES a následná inhibice aktivace sloučenin vynálezu určovat testováním zvýšené hladiny .
volného intracelulárního Ca . To lze typicky provést použitím fluorescenčních sond citlivých na kalcium, jako jsou quin-2, fůra-2 a indo-1. Nebo se může funkční aktivace či inhibice aktivace receptorů CCR1 určit měřením množství uvolněného [3H]inositolfosfátu z buněk předem značených [3H]inositolem.
Pro důkaz afinity sloučenin k receptorů CCR1 (čímž inhibují aktivitu ΜΙΡ-Ια a RANTES kompetitivní vazbou na receptor) se mohou použít standardní vazebné testy in ♦· 0· 1 · * vitro. Viz například publikace Neote, K. a kol., Cell, 72, 415-425, 1993). Jeden konkrétní test používá buňky HEK293, které byly transfekovány tak, že trvale exprimují lidský receptor CCR1.
Standardní testy in vivo, které mohou být použity pro průkaz použitelnosti sloučenin jako protizánětlivých přípravků, jsou zvířecí modely experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) pro roztroušenou sklerózu (sclerosis multiplex) a artritidy indukované adjuvans (AIA) pro revmatoidní artritidu.
C. Všeobecné metody podáváni
Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v čisté formě nebo v jiné vhodné formě odpovídající farmaceutickému prostředku je možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálnim způsobem, parenterálním způsobem, místní aplikací, transdermálně nebo rektálně, sublinguálně, subkutánně nebo intravenózně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, polo-pevné, ve formě lyofilizovaného prášku nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedení se tyto látky podávají v jednotkové dávkové formě vhodné pro podáváni nebo přesné dávkováni.
Tyto farmaceutické prostředky obsahují běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu ·· 99 l * · · ϊ · * * · 9 • 9 · • * · · · · ► ♦ 9 ·· ·· podle předmětného vynálezu jako účinnou složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.
Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podávání mohou tyto farmaceuticky přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % hmotnostních až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického excipientu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % hmotnostních až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek tvoří vhodné farmaceutické excipienty.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá perorálního způsobu podávání, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálního podávání se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahující sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipientu. Tímto excipientem může být netoxické a chemicky kompatibilní plnivo, pojivo, dezintegrační prostředek, tlumící látka, konzervační přísada, antioxidační látka, mazivo, aromatizační přísada, zahušfovadlo, barvicí činidlo, emulgační činidlo a podobné další látky, jako je například manitol, laktoza, škrob, předem želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl *
• ·
9
9 « 9
9 <
» «9 ·
• · 9 • · 9 • · 9 • · · • · « · 9 * ♦
<9 · sacharinu, mastek, ethercelulozové deriváty, glukóza, želatina, sacharóza, citronan, cyklodextrin, propylgalát a podobné jiné látky, které mají farmaceutickou kvalitu.
Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně.
Ve výhodném provedeni podle předmětného vynálezu maj i tyto prostředku formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktoza, sacharóza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelosy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát hořečnatý a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvinylpyrrolidon, želatina, ethercelulozové deriváty a podobně.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi 0,5 % hmotnostního až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %), PEG 4000 (4 %) a propylenglykol.
Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd. sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu (v množství asi 0,5% hmotnostního až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans
9999 v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrozy, glycerol, ethanol a podobné další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.
V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.
Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy nebo j sou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahují v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny k léčení zánětových poruch, jejichž zmírnění je dosahováno inhibováním aktivity chemokinů, ΜΙΡ-lot a RANTES.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trvání účinku této sloučeniny, na stáří pacienta, na jeho tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na jeho způsobu stravování, na způsobu a časovém intervalu podávání účinné látky, na intervalech vyměšováni, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě * · » · · ♦ * ♦♦ konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 10,0 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den, a podle nejvýhodnějšího provedení se toto množství pohybuje v rozmezí od asi 1,4 miligramu do asi 7,0 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů za den.
Jedním z aspektů předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la, které byly definovány výše v popisné části. Ze skupiny těchto sloučenin je výhodná skupina sloučenin obecného vzorce la, ve kterém : α
R znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu,
• · · • ·
alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, ·♦ φφ 1 * φ « *· ·· * * · • « · • · φ • · · ·♦ *« monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu,
* · *· ·♦·♦ ♦ · · · ♦ ♦ · • · ♦ * ♦ • * ** · * · dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
«* 99 • 9
999 9
9 9 • 9
9
9 •999 »·
9 1 • · i • 9 <
• · 1 ··
Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupina sloučenin, ve kterých:
r4 znamená -0- , -N(R^)- nebo -C(R®)-,
R^ je alkylenový řetězec,
R? je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu; a
R° každý navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkyIkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylamlnoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylaiky1ovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu.
Z této podskupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých :
R znamena -0-, r5 znamená methylenovou skupinu, a r6 znamená -C(0)-.
Z této skupiny sloučenin je dále výhodná podskupina sloučenin, ve kterých :
R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylamlnoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, ♦ 9
9 ♦
aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů, představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, « 0 • 0 ·
• 0 0
0
0
0
0 0 0 0 0 (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbony1)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výhodné sloučeniny z této podskupiny sloučenin jsou vybrány ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
(2S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
1-((fenoxy)methyl)karbonyl-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-ethylpiperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(methoxymethyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2((acetylamino)methyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((4-fluorbenzyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((methyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3((((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)oxy)methyl-5-methylpiperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(ethoxykarbonyl)piperazin;
»» ·· • · *
• 9 9 • 9 9
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(methoxykarbonyl)methylpiperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3((methoxy)methyl)piperazin;
4_(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-(methoxy)ethyl)piperazin;
4_(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)ethyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxypropyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxybut-4-inyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-5(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxyethyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(cis)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,3-dimethylpiperazin;
(2S,5R)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2S,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
(2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(2-methylthio)ethylpiperazin;
(2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(benzyloxy)methylpiperazin;
(2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-(((2-hydroxyethyl)thio)methyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(N’-(ethoxykarbonylmethyl)ureido)methyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5• 9 ·· • · · • 9 9 » « · ·· «· ((amino)karbonyloxy)methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3((acetyl)methyl)piperazin;
(2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxy-l-(fenyl)methyl)piperazin; (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-methyl-5-(1-hydroxybutyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((diethylamino)methyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((dimethylamino)methyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-(((cyklopropyl)amino)methyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((morfolin-4-yl)methyl)piperazin;
(2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((piperazin-l-yl)methyl)piperazin; (cis)-l-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbony1-2,6dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(cis)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,6-dimethylpiperazin;
1-((fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-(acetylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxypropyl)-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxybut-3-enyl)4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-trifluormethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
a (trans)-1-((4-chlor-2-((4-(2,5-di(trifluormethyl)fenylkarbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-
• · to » · · • » · to > · ♦ · ·« * ·· a to* ·· ·· • ·· • ·· • · · • · · ·♦ *♦ dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
Z této podskupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých:
R^a představuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydoxyalkenylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, amonoalkylureidoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu,
R^ představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru,
R^ představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, ·· fl· • · · · • · · ; · · · »· ···· ·· *· » · · · ► · · * · · » « · ·* ·♦·· ·· ·ι • · · • · · • · · • · · ·· ·· alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, e · (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbony1)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami z této podskupiny sloučenin jsou sloučeniny vybrané z následujících sloučenin:
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
1- ((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2ethylpiperazin;
(2R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2- propylpiperazln;
(2S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-propylpiperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-(((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)spiro[cyklopropan-l,2’-piperazin];
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-hydroxymethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2(methoxy)ethyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((2-methylpropyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)-5methylpiperazin;
(2R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(4-
·· <4 · · · ·· ·· Φ · · * »
9 9 4
4 4
4 94 4 >
·· 44 ♦ · · * • 4 9 4 • · 4 4 • · · » fluorbenzyl)piperazin;
(2S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(hydroxymethyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxyethyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(((methyl)ureido)methyl)piperazin;
(2R,3R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,3-dimethylpiperazin;
(cis)-l-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-(((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)oxy)ethyl-5-methylpiperazin;
(2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((hydroxy)methyl)piperazin;
(2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-((methoxy)methyl)piperazin;
(2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-methylethyl)piperazin;
(2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxyethyl)piperazin;
(2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxyprop-3-enyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)-5-((kyano)methyl)piperazin;
(2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)-5-((1,2,4-triazol-2-yl)methyl)piperazin; (2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((tetrazolyl)methyl)piperazin;
(3S,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)96 • ·
«9 • · • 9 •9 · ♦ · » • · 9 • · 9
9 karbonyl-3,5-dimethylpiperazin;
1- ( (4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4- (4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(diethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans-1-((4-chlor-2-hydroxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((5-chlor-2-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((ethyl)(l-methylbutyl)aminomethyl)fenoxy)methy1)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
1-((4-chlor-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(benzylamino)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((1-methylbutyl)amino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Iso-propylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,4-dichlorfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(4-nitrofenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(4-methylfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’-benzylureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((cyklopropylmethyl)aminomethyl)-
• · · · » ♦ 9 • · 9 • · · * · 9 9 9 9
9 9 · • 9 9 9 • · · 9 • 9 9 · *· 99 fenoxy)methyl)karbony1-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(fenylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbony1-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(acetylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbony1-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((methylamino)(fenyl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(fenylsulfonyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(acetyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(N-methyl-N’-ethylureido)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-((methyl)(ethyl)amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(dimethylamino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (2R)-1-((4-chlor-2-((4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(oxazol-2-ylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1- ((4-chlor-2-(morfolin-4-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2- methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-bromo-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5• 9 ·· «··· • 9 •9 9 • 9 · •9 « • 9 9
9 dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-fluor-3-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlor-2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlor-2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-methyl-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-methyl-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans-1-((2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-acetyl-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-nitro-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((5-nitro-2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
• * ♦
• · · · • · · · ·* (trans)-1-((4-amino-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((5-nitro-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-methoxy-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((5-methoxy-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-((2-hydroxyethyl)aminokarbony1)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-((2-hydroxyethoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(2-hydroxyethoxy)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((5-methoxy-2-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(Ν’ methylureido)amino)methyl)piperazin;
(trans)-1-((4-methyl-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5d imethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-chlor-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4100 ···
9 «· f · 9 >
• 9 9 9 • ·9 · • 9 9 · «9 «9 (4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-azidoethyl)-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(ftalimido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(maleinimido)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-(benzylkarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-((2,3,4-trifluorfenyl)aminokarbonyl) piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-((2-fluorfenyl)aminokarbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(2,6-difluorfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(ethenylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(cyklopropylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(cyklopentylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((furan-2-yl)karbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(fenylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-methoxyfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(methoxykarbonylmethylkarbonyl)N’-(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
101 • · (trans)-l-((4-chlor-2-((Ν’ -(2-methoxykarbonylethyl)karbonylN’-(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-methylbenzyl)aminokarbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)karbonyl-N’-(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(4-methylbenzyl)aminokarbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-chlorfenyl)karbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methy1)karbony1-2,5-dimethy14-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(4-fluorbenzyl)aminokarbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-jodfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,3-difluorfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)-methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -((4-fenoxyfenyl)aminokarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,4-difluorfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((2-j odfenylkarbonyl)aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
♦ «
- 102 • » · « • » ♦ • · « φ • · « • · · · · » * · · • · • * * ♦ • · · · (trans)-1-((4-chlor-2-((ethoxykarbonylmethylkarbony1)aminomethyl)fenoxy)-methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(3-chlorpropyl)ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((3-fluorfenyl)karbonylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-(ethoxykarbonyl)ethyl)ureidomethyl)fenoxy)-methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(2S)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((2,5-di(trifluormethyl)fenyl)karbonylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
a (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-(fenyl)cyklopropyl)ureidomethyl) fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin .
Ještě výhodnější skupinu sloučenin z této podskupiny představují sloučeniny, ve kterých :
R^a představuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, a hydroxyalkylovou skupinu,
R^ představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
R^ představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním
103 nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výhodné sloučeniny z těchto výhodných sloučenin z uvedené podskupiny sloučenin jsou vybrány ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:
(trans)-1-((4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
- 104 » · « ·· 44 9 • · « · 9 ·
» · » · « 4 4 · · • · 4 9 4 4 • 9 (2R,5S)-1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbony1-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2S,5R)-1-((4-brom-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((3-hydroxy-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2S,5R)-1-((4-nitro-3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-hydroxyethyl)piperazin;
(trans)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
(2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
(trans)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbony12,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxyethyl)-5-methylpiperazin;
(2R,6R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,6-dimethylpiperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlor-2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlor-3-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(l-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(aminomethyl)fenoxy)methyl)• · • * • ·
* · ♦ ·
- 105
99 karbony1-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5d imethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlor-2-(acetylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((2-acetylamino-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(propylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(methoxymethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(2-(methoxykarbonyl)ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(2-(ethoxykarbonyl)ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(methylsulfonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(brommethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbony1-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (2R)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((N’-methylglycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(alaninamido)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((aminokarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((aminokarbonyl)(methyl)glycinamido)« 9
- 106
9
9 • 9
9
9 *9 99 ♦ * · 9 *9 9
9 9 *99
9» 9999 «9 «
9 9 •9 9 • 9 » • 9« fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’-ethylureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbony1-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; dihydrochloridová sůl (trans)-1-((4-chlor-2-amino-5nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazinu;
(trans)-1-((4-chlor-2-(((ethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((diethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((cyklopropyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((dimethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((methyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(ethylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(methylamino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(methylsulfonyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
107 fl fl · • * · • · * • · · • fl ··»·
’· ·· ♦ · fl flfl fl • ♦ · flfl fl • flfl (2R)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(imidazol-l-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(imidazol-1-yl)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(triazol-l-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(tetrazol-l-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((morfolin-4-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R)-1-((4-chlor-2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R)-1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(methylaminokarbony1)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((aminokarbonylmethyl)aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((2-aminoethyl)aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((4-aminokarbonylfenyl)aminokarbonyl)- 108 to to « • 9 9 ·* ·* · ·« »to to ·· to • to · ·· 9 to 9 fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(hydroxyamidino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(trichlormethylkarbonyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(methoxymethylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
a (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(ethoxykarbonylaminokarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin .
Nejvýhodnější skupinu sloučenin z této podskupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých
R^ znamená 4-fluor, a
R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze chlorem a v poloze 2 aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou nebo glycinamidovou skupinou, konkrétně se jedná o sloučeniny vybrané ze skupiny následujících sloučenin:
(2R,5S)-1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-(fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(2R)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
*· 00 * * · ♦
0 0 •00 »«0
0000
- 109
0 0 0
0 0 0 • 0 0 · • 0 0 0 ·· 00 (trans)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzy1)piperaz in;
(2R,5S)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
a (2R,5S)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
Z uvedené podskupiny sloučenin, definovaných výše, je dále výhodná skupina sloučenin, ve kterých:
R^ znamená skupinu -N(R^), r5 znamená methylenovou skupinu,
R^ znamená skupinu -C(0)-, a
R? je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu.
Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupina sloučenin, ve kterých:
R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou
- 110 ··»· · · ·· • 9 · • * ♦ · ·♦·· • · · • · · • · · • « · • · ·« ♦
Φ ·· skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
O
R2' představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů,
R^ představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu,
111 • · •9 9 9 9 • 9 9 9 ·· 99
99
9 9
9 9 · · monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu,
112 • · (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami z této podskupiny sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých :
R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu, představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
R^ představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou * 9 • 9 « 9 • 9
- 113 • ♦ 9 9 • 9 9 9 • · 9 9
99 skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou
114 ·· 9999 skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbony1)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výhodnější skupinu z této podskupiny sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří sloučeniny, ve kterých:
j^la představuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, a hydroxyalkylovou skupinu,
R představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a o t
RJ představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, ·· ·« * · · 4
- 115 ► · ftftftft •ft ·· • ftft · • ♦ · • · · • » · • ft ···» ·· ·· • · · • · · • · · • · · ft · alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin z této podskupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých:
R představuje 4-fluor, a
R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 chlorem a případně substituovanou v poloze 2 aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou nebo glycinamidovou skupinou.
Výhodné sloučeniny z této skupiny sloučenin jsou vybrány ze skupiny následujících sloučenin:
(trans)-1-((4-chlorfenylamino)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenylamino)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
a 1-((4-chlorfenylamino)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluor»· ·«
116 ·· •« · • · • · • · ···» » ·· • · « » · » · • · <»·» ·· ·· • ·» « • · · * benzyl)piperazin.
Z této podskupiny sloučenin, uvedené výše, je výhodná další skupina sloučenin, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých:
znamená skupinu -C(R®)2 , r5 znamená methylenovou skupinu,
R^ znamená skupinu -C(0)-, a r8 každý nezávisle na sobě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidoskupinu, monohalogenalkylureidoskupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu.
Výhodnou podskupinu sloučenin z této skupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých :
R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu,
- 117
hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
O
R představuje jeden nebo vice substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů, a
R představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou
118 skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu,
- 119 ·« «« • · · · • · · • » ♦ • · · • · * · · · dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výhodnou skupinu sloučenin z této výhodné podskupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých:
R-^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu,
R^ představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
- 120
• · ·· představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu,
121 w
«
(hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin z této podskupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých :
R^a představuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, a hydroxyalkylovou skupinu,
R^ představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a • »
- 122 • · • · φ · * · » • · ♦ • · · ·· φφφφ ·· φφ • · φ φ • φ φ · * · · · · • φ φ · • Φ φ«
R2 představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin z této podskupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých :
R2 představuje 4-fluor,
R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 chlorem a případně substituovanou v poloze 2 aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou nebo glycinamidovou skupinou, a r8 znamená atom vodíku a další R® je vybrán ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu,
123 • · 9 9 • 9 9 • 9 • · 9 • 9 · • · 9 9 9 <
cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovQU skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidoskupinu, monohalogenalkylureidoskupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu a aminoalkylovou skupinu.
Výhodné sloučeniny z této výhodné skupiny sloučenin jsou sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujiciho:
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(methylsulfonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(acetylamino)propyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(methylsulfonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(acetylamino)ethyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(amino)ethyl)karbonyl-2,5dlmethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(ureido)ethyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(ureido)propyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(amino)propyl)karbonyl-2,5124
• · · *· ···· dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(t-butoxykarbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((ethoxykarbonylmethylkarbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(Ν’-iso-propylureido)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(Ν’ -(2-chlorethyl)ureido)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2-nitrofenyl)karbonylamino) ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((4-methoxyfenylmethyl)karbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2,4-dinitrofenyl)sulfonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(cyklopropylkarbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2-cyklopropylethyl)karbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3- ((2-methylpropyl)karbonylamino) propyl) karbonyl- 2, 5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(cyklopentylkarbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)perazin; (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(t-butyl)ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(ethyl)ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
• · * · · ♦ • · · · · • φ · φ ·· ·φ
- 125 • · • · φ · • · • ·
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(3-chlorpropyl)ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; a (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-((morfolin-4-yl)karbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
Ze skupiny sloučenin obecného vzorce (la) je výhodná jiná skupina látek, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých:
znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu,
126
•4 9
4 · ·· · • · 9
4 alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, amonoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, guanidínovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidoskupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu a glycinamidovou skupinu.
Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupina sloučenin, ve kterých :
r4 znamená -0- , -N(R^)- nebo -C(R^)-,
R^ je alkylenový řetězec, r7 je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu; a r8 každý navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího vodik, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, • 9
127 • · 9 • 9 99« *9 · · · · «9 9 • 9 9 • 9 9 alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu.
Z této podskupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých:
R4 znamená -0-,
R3 znamená methylenovou skupinu, a R^ znamená -C(0)-.
Z této skupiny sloučenina je výhodná podskupina sloučenin, to znamená sloučeniny ve kterých:
R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle
128 ·· ♦· • · » • · · • · ♦
vybraných ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu; a
R2 představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů.
Výhodnou skupinu sloučenin z této výhodné podskupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých:
R2 je vybrán ze souboru zahrnujícího azepinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzopyranonylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzofuranonylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, dekahydroisochinolylovou skupinu, dioxolanylovou skupinu, furanylovou skupinu,
129 ·· ·· • » · 4 • · · 4 • · · « • · · · ·· ·· isothiazolylovou skupinu chinuklidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, indanylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, oktahydroindolylovou skupinu, oktahydroisoindolylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu,
4-piperidonylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu a thiamorfolinylsulfonovou skupinu.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin z této výhodné podskupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých:
představuje benzopyranylovou skupinu,
130
9 ♦♦ ·· » · 9 « ·· 99 • 9 « • 9 « benzopyranonylovou skupinu, benzfuranylovou skupinu, benzofuranonylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo benzothienylovou skupinu.
Výhodnou sloučeninou z této výhodné skupiny sloučenin je (trans)-1-((benzo[b]pyran-2-on-7-yloxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení zánětlivých poruch u lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že s lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (la), která byla definována výše. Ve výhodném provedeni podle vynálezu se touto metodou léčí zánětlivé poruchy vybrané ze souboru zahrnujícího roztroušenou sklerózu, leukoencefalopatii, encefalomyelitidu, Alzheimerovu nemoc, Guilian-Barrům syndrom, akutni renální odmítnutí štěpu zprostředkované buněčným způsobem, odmítnutí alografu, revmatoidní artritida, ateroskleróza, urikarie, angioderma, alergická konjunktivitida, atopická dermatitida, alergická kontaktní dermatitida, alergie na léčivo nebo hmyz a systemická anafylaxie.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení zánětových poruch u lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (lb), která byla definována v části podstaty vynálezu.
131 ·· ·«·· • · · • · · • · · • · · ··
Výhodnou metodou je metoda, jejíž podstata spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (lb), ve kterém:
O
R znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu,
132 • · · 9 • · 9 · • · ·
J · · 9 *9>
• · >9 9 9 ·· ·♦ • · · 9 • ♦ 9 • · 9 •99 ·· 9999 »· 99 • · 9 9 • 9 9 9 ·· · 9 9 • · · 9 ·· 99 alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalky1)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaikylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou
133 • 9 • 9 • · • 9 • · • 9 ♦ ··· *« 99 • · · 9 • · 9 • · · • « · ·· *··· •9 99
9· 9 9 9 · •9 9 •9 9 skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylaikylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu,
134
• · » ·· 0000 ·
* · · • 0 • · • 0 ·· 0 • ·· • · 0
0 0 • 0 0 • 0 0 arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Podle ještě výhodnějšího postupu podle vynálezu tento postup zahrnuje podávání lidskému jedinci, potřebujícímu uvedené léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém:
znamená -0- , -N(R^)- nebo -C(R^)-, r5 je alkylenový řetězec,
R^ je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu; a r8 každý navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu,
alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu.
Podle ještě výhodnějšího postupu podle vynálezu tento způsob zahrnuje podávání lidskému jedinci, který potřebuje uvedené léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém:
r4 znamená -0-,
R^ znamená methylenovou skupinu, a
R^ znamená -C(0)-.
Podle nejvýhodnějšího postupu podle vynálezu tento způsob zahrnuje podávání lidskému jedinci, který potřebuje • · • · · · • · · « • · · ·
- 136 uvedené léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce (lb), ve kterém:
představuje jeden nebo vice substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů,
R^ představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, ·* ·9 • · · · • · · • · ·
137
(alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu,
138 ·· 99 • · » 9 • · · • · · • 9 9 ·· 9999
99 • · 9 · • · 9
9 9
9 9 •9 999·
99 • 9 9 9 • 9 9 · • 9 9 9 • 9 9 9
99 (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Podle zejména výhodného postupu podle vynálezu tento způsob zahrnuje podávání lidskému jedinci, který potřebuje uvedené léčení, účinné množství sloučeniny obecného vzorce (Ib) vybrané ze souboru zahrnujícího:
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
l-((4-j odfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin; 1-((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-brom-2-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((2,4-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
139 • · ·· ···<
• · · • · • «
1-((2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl )piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((3-fluor-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((3,5-dimethoxy-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-brom-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((3-formyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
1-((2-aminokarbonyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethoxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
a 1-((2-acetylaminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
V následujících reakčních schématech budou blíže ilustrovány postupy přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia), sloučenin obecného vzorce (Ib) a sloučenin obecného vzorce (Ic). Předpokládá se jako samozřejmé, že sloučeniny podle předmětného vynálezu, která nejsou konkrétně připravovány podle těchto následujících reakčních schématu, je možno připravit postupy podobnými, přičemž se pouze vhodně nahradí výchozí sloučeniny a použitá reakční činidla odpovídajícími
140 ·· ···· potřebnými látkami. Rovněž je třeba poznamenat, že v následujícím popisu reakčních postupů jsou kombinace jednotlivých různých substituentů (jako například R^a, R^ a R^) přípustné pouze v tom případě, kdy tyto kombinace vedou ke vzniku stabilních sloučenin.
Pouze z důvodu jednoduchosti bude v dalším ilustrována pouze příprava sloučenin podle předmětného vynálezu, ve kterých R^ znamená fenylovou skupinu. V této souvislosti je třeba uvést, že další sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R^ znamená j iné skupiny (včetně j iných karbocyklických a heterocyklických kruhových systémů) je možno připravit podobným způsobem.
Rovněž se předpokládá jako samozřejmé, že během postupů přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, tak jak budou popsány v dalším popisu, je možno ve sloučeninách představujících meziprodukty podle potřeby chránit další reaktivní skupiny (jako je například hydroxyskupina, aminová skupina nebo karboxyskupiny), použité při této přípravě, vhodnými chránícími skupinami, což se provede tak, že se sloučenina představující meziprodukt zpracuje před provedením požadované reakce vhodným prekurzorem chránící skupiny běžnými metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v daném oboru. Tyto chránící skupiny je potom možno odstranit podle potřeby metodami běžně známými pro odborníky pracující v tomto oboru z dosavadního stavu techniky, například acidickou nebo bazickou hydrolýzou. Tyto chránící skupiny a metody jejich použití jsou detailněji popsány v publikaci Green, T.W. a Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wiley & Sons. Rovněž je třeba poznamenat, že dimethylpiperaziny je možno připravit asymetrickou syntézou, přičemž se použije metoda • · • ·
- 141 ·« ·· » · · ♦ 4 podle publikace Mickelson, J.W., Belonga, K.L., Jacobsen, E.J., Journal of Organic Chemistry (1995), Vol. 60, str. 4177-4123.
Dále je třeba poznamenat, že jediný rozdíl v případě sloučenin obecného vzorce (Ia) a obecného vzorce (lb) je zde pouze v požadované substituci piperazinového kruhu ve sloučeninách obecného vzorce (Ia), jak bylo výše uvedeno v části podstata vynálezu. Z výše uvedeného je zřejmé, že pokud nebude výslovně uvedeno j inak, potom následuj ící popisované reakční postupy týkající se postupu přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia) je možno použít rovněž pro přípravu sloučenin obecného vzorce (lb), a následují reakční postupy týkaj ících se postupu přípravy sloučenin obecného vzorce (lb) je možno rovněž použít k přípravě sloučenin obecného vzorce (Ia).
Kromě toho je nutno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Id) je možno připravit podobným způsobem jako jsou popsány postupy přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia) a (lb).
A. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (C)
Sloučeniny obecného vzorce (C) představují meziprodukty pro přípravu sloučeniny podle předmětného vynálezu. Tyto sloučeniny je možno připravit podle následujícího reakčního schématu 1, ve kterém R^a^ znamená jeden nebo více nezávisle vybraných substituentů z významu R^a substituentů, jak byly popsány výše v části podstaty vynálezu v případě sloučenin obecného vzorce (Ia) (s tím rozdílem, že R^al nemůže znamenat aminoalkylovou skupinu nebo monoalkylaminoalkylovou skupinu, pokud nebude vhodně
142
A chráněna), X znamená chlor, brom nebo jod, a R má stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce (la).
Reakční schéma 1
Sloučeniny obecného vzorce (A) a obecného vzorce (B) představují běžně komerčně dostupné látky, například jsou tyto sloučeniny k dispozici od firmy Aldrich Chemical Co. nebo Sigma Chemical Co., nebo je možno rovněž tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známy.
Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (C) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (A) v organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (B). Takto získaná reakční směs se míchá po dobu asi 1 Oaž 20 hodin při teplotě okolí. Získaná reakční směs se zkoncentruje, čímž se získá zbytek, který se rozpustí v organickém rozpouštědle. Sloučenina obecného vzorce (C) se oddělí z tohoto roztoku standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace, koncentrování a zpracování v mžikové chromatografické koloně.
143 » · · · · • · • · ·· monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, a heterocyklylalkylovou skupinu, s tou podmínkou, že nemůže znamenat aminoalkylovou skupinu nebo monoalkylaminoalkylovou skupinu, pokud nebudou tyto skupiny vhodně chráněny.
- 144 ♦ · · · · · · • · · · · ·· ·· 9 9 9 9 99 9 alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, a heterocyklylalkylovou skupinu, s tou podmínkou, že R^3^ nemůže znamenat aminoalkylovou skupinu nebo monoalkylaminoalkylovou skupinu, pokud nebudou tyto skupiny vhodně chráněny.
• ·
146 • « · · φ · * • · · · · · • · 9 * · · φ • · · · · · ·· ···· ·· ·«·«
Sloučeniny obecného vzorce (D) a obecného vzorce (E) představují běžně komerčně dostupné látky, například je možno tyto sloučeniny získat od firmy Aldrich Chemical Co., nebo Sigma Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru běžně známé.
Obecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ga) a obecného vzorce (Gb) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (D) v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je například bezvodý ether, ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (E) v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je například bezvodý ether, což probíhá po dobu například dvou hodin. Takto získaná výsledná reakční směs se promíchává po dobu asi 2 hodin až asi 4 hodin, ve výhodném provedení podle vynálezu po dobu asi 3 hodin, při teplotě okoli. Sloučenina obecného vzorce (F) se oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například zkoncentrování produktu a vyčištění vakuovou destilací.
Do roztoku se silným redukčním činidlem, jako je například lithiumaluminiumhydrid, v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, se potom přidá sloučenina obecného vzorce (F). Výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu asi 30 minut až asi 2 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 1 hodiny. Takto získaná reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem za účelem dokončení této reakce. Po dokončení reakce se sloučenina obecného vzorce (Ga) odděl! z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například zpracování vodou a slabým bazickým činidlem, přičemž potom následuje odfiltrování.
147
9 9 9 9 9
9999 9 9 9 · 9
9 9 9 9 «9 • · 9999 999999
9 9 999 9999 ·· 9999 99 9999 99 99
V alternativním provedeni se do roztoku obsahuj íciho sloučeninu obecného vzorce (F) v polárním protickém rozpouštědle, jako je například absolutní ethanol, přidává pevný alkalický kov, jako je například kovový sodík, během intervalu asi 3 hodin. Výsledná reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu asi 2 hodin až asi 4 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 3 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Gb) se potom oddestiluje z reakční směsi přídavkem vody do této reakční směsi. Destilát se potom zpracuje vodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, čímž se získá sůl sloučeniny obecného vzorce (Gb).
Sloučeninu obecného vzorce (Ga) a obecného vzorce (Gb) je potom možno zpracovat sloučeninou obecného vzorce (B) podobným způsobem jako bylo uvedeno výše v reakčním schématu 1 za účelem přípravy sloučeniny podle vynálezu, přičemž se fixuje relativní orientace substituentů Rla.
C. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la).
Sloučeniny obecného vzorce (la) a sloučeniny podle předmětného vynálezu se potom připraví postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu 3, ve kterém každý ze substituentů X nezávisle představuje chlor nebo brom, R^a^ je jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze skupiny substituentů Rla, které byly definovány výše v části podstaty vynálezu pro sloučeniny obecného vzorce (la) (s tou výjimkou, že R^a^ nemůže obsahovat primární nebo sekundární aminovou skupinu, pokud nebudou vhodným způsobem chráněny), R , R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu pro • 9 9 9
9 · 9
- 148 - : :
9 9
9999
• · « · 9 «
9 · ·· · 9 · · · sloučeniny (Ia) (s tím rozdílem, že R4 a nemohou obsahovat primární nebo sekundární aminovou skupinu, pokud nebudou vhodným způsobem chráněny), a R3a představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu,
149 (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu; a R4 a R$ máji stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu.
to* *·
150
·· ·· *· • ♦· · · · · • to
Reakční schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce (B), obecného vzorce (H) a obecného vzorce (J) jsou běžně komerčně dostupné látky, které je možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo od firmy Sigma Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.
Obecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (la) připraví podle výše uvedeného reakčního schématu tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (H) v prostředí polárního rozpouštědla, jako je například methanol, ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (J) v bezvodém polárním rozpouštědle, jako je například bezvodý ether. Výsledná reakční směs se potom promíchává při • ·
151
teplotě okolí po dobu asi 5 minut až asi 24 hodin v přítomnosti bazické látky zachytávající kyselinu, jako je například triethylamin. Získaná sloučenina obecného vzorce (K) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce organické fáze, odpaření rozpouštědla a vyčištění v mžikové chromatografické koloně.
Sloučenina obecného vzorce (K) se potom v prostředí aprotického polárního rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, zpracuje molárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (B) v přítomnosti slabé báze, jako je například triethylamin a případně katalytickým množstvím jodidu sodného. Výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okoli po dobu asi 1 až 5 dní, ve výhodném provedení po dobu asi 2 dní.
Získaná sloučenina obecného vzorce (la) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace, zkoncentrování těkavých podílů a vyčištění v mžikové chromatografické koloně.
V alternativním provedení je možno pro přípravu sloučenin podle předmětného vynálezu použít místo sloučeniny obecného vzorce (Η), použité v tomto reakčním schématu, sloučeniny obecného vzorce (Ga) a obecného vzorce (Gb) připravené postupem podle výše uvedeného reakčního schématu 2, přičemž se fixuje relativní orientace R^a substituentů.
D. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la)
Sloučeniny obecného vzorce (la) jsou sloučeninami
152 • ·
podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu 4, ve kterém X znamená chlor, brom nebo aktivovanou esterovou skupinu, P a P jsou navzájem na sobě nezávisle dusíkové chránící skupiny, jako je například ΐ-butoxykarbonylová skupina (P^ může rovněž znamenat atom vodíku), Rla, R2, R4 a R5 mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu, R^^5 má stejný význam jako bylo definováno výše v části podstaty vynálezu pro sloučeniny obecného vzorce (Ic) a (Id), a R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalky1)aminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou
153 ·· ·· ·♦ ·· • · · · ···· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· · ··· skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu »· ·· • ♦ · · • · · «♦ »· • · · · • · ·
154 • · · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · • · · · ·· ·· a heterocyklylalkylovou skupinu.
Reakční schéma 4
155
156
Sloučeniny obecného vzorce (L), obecného vzorce (Ν), obecného vzorce (P) a obecného vzorce (J) jsou běžně komerčně dostupné látky, které je možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo od firmy Sigma Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.
Sloučeniny obecného vzorce (L), ve kterém R±o znamena substituent obsahující ne-chráněnou hydroxyskupinu, mohou být chráněny vhodnou skupinou chránící kyslík ještě před provedením syntézy sloučenin obecného vzorce (M). Odstranění této chránící skupiny může být provedeno podle potřeby.
Obecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (la) připraví tak, že se nejprve provede esterifikace sloučeniny obecného vzorce (L) zpracováním této sloučeniny s přebytkovým molárním množstvím nižšího alkanolu, ve výhodném provedení se použije methanol, v přítomnosti kyseliny, ve výhodném provedení v přítomnosti plynného chlorovodíku, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty okolí. Takto získaná výsledná reakční směs se potom zkoncentruje odstraněním rozpouštědel, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (M).
Do roztoku obsahujícího sloučeninu (M) v organickém rozpouštědle, jako je například methanol, o teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty okolí, se potom přidá přebytek molárního podílu sloučeniny obecného vzorce (Ν), a potom se provede zpracování slabou kyselinou, jako je například kyselina octová, načež se tato reakční směs promíchává při teplotě okolí po dobu asi 2 hodin až asi 4 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 3 hodin, čimž se
157 β 0
00 ► · · « > 0 0 0 získá imin jako meziprodukt. Tento imin se potom redukuje in šitu zpracováním s redukčním činidlem, jako je například kyanoborohydrid sodný, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce (O), která se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace a vyčištěni v mžikové chromatografické koloně.
K roztoku sloučeniny obecného vzorce (P) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například bezvodý tetrahydrofuran, se potom přidá slabé bazické činidlo pro zachycení kyseliny, jako je například isobutylchlormravenčan. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě v rozmez! od asi 0 °C do teploty okolí po dobu asi 15 minut až asi 2 hodin, ve výhodném provedení se toto zpracování provede při teplotě asi 0 °C po dobu asi 15 minut a potom při teplotě okolí po dobu asi jedné hodiny, čímž se získá meziprodukt, to znamená aktivní ester sloučeniny obecného vzorce (P). Tento meziprodukt se potom zpracuje in šitu sloučeninou obecného vzorce (O) v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například bezvodý tetrahydrofuran a výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu v rozmezí od asi 10 hodin do asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 15 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Q) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například zkoncentrování, oddělení organické fáze a vyčištění v mžikové chromatografické koloně.
Sloučenina obecného vzorce (Q) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, o teplotě asi 0 °C se potom zpracuje silnou organickou kyselinou, jako je například kyselina trifluoroctové, přičemž toto • ♦
158 • · · fl * · » · · · · « • · · · « * fl · 9 9 « • · · · « »·· · · · fl· zpracování probíhá po dobu asi 2 hodin až asi 4 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin, a účelem je odstranění chránící skupiny na dusíkovém atomu, načež potom následuje spontánní cyklizace za vzniku sloučeniny obecného vzorce (R), která se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například neutralizování se slabou bazickou látkou, odfiltrování a zkoncentrování.
Sloučenina obecného vzorce (R) v bezvodém polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například bezvodý tetrahydrofuran, o teplotě asi 0 °C se potom zpracuje silným redukčním činidlem, jako je například lithiumaluminiumhydrid. Takto získaná výsledná reakční směs se potom zpracovává při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od asi 12 hodin do asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 15 hodin. Tato reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a potom se zpracuje vodou, načež následuje zpracování vodným bazickým činidlem, ve výhodném provedení vodným roztokem hydroxidu draselného. Získaná reakční směs se potom ponechá promíchávat při teplotě okolí po dobu asi 30 minut až jednu hodinu. Sloučenina obecného vzorce (S) se potom oddělí z této reakční směsi filtrací a zkoncentrováním.
K této sloučenině obecného vzorce (S) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, se v přítomnosti přebytkového množství bazické látky pro zachycování kyseliny ,jako je například triethylamin, přidá mírný přebytek molárního množství sloučeniny obecného vzorce (J) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid. Takto získaná výsledná směs se promíchává při teplotě okolí po dobu v rozmezí od asi 15 minut do asi 1
159 hodiny, ve výhodném provedení po dobu asi 15 minut. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Ia) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce, zkoncentrování a zpracování v mžikové chromatografické koloně.
E. Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ib).
Sloučeniny obecného vzorce (Ib) jsou sloučeninami podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu 5, ve kterém X znamená chlor nebo brom, má stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu pro sloučeniny obecného vzorce (lc) a sloučeniny
O obecného vzorce (Id), R má stejný význam jako bylo definováno výše v části podstaty vynálezu pro sloučeniny obecného vzorce (Ib), a R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aryloxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu,
160 monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dlalkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou
161 skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (haloalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkyl, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbony1)glycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidoskupinu, monoalkylalaninamidoskupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu, a dále R4a je skupina -O- nebo -N(R7a)- , ve které R7a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.
• ·
162 • · ···· · ·
Reakční schéma 5
Sloučeniny obecného vzorce (U) j sou běžně komerčně dostupné látky, které je možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo od firmy Sigma Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé. Sloučeniny obecného vzorce (T) je možno připravit metodami popsanými v tomto popisu v souvislosti s postupem přípravy sloučenin obecného vzorce (C) a sloučenin obecného vzorce (K), nebo je možno tyto sloučeniny získat acylaci sloučenin obecného vzorce (C), připravenými shora uvedeným způsobem, standardními metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v tomto oboru běžně známé z dosavadního stavu techniky.
Všeobecně je možno uvést, že sloučeniny obecného • ·
163 • ft vzorce (Ib) se připraví postupem podle tohoto reakčního schématu tak, že se nejprve zpracuje sloučenina obecného vzorce (T) v prostředí bezvodého aprotického rozpouštědla, jako je například bezvodý dimethylformamid, mírně přebytkovým molárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (U) v přítomnosti mírné bazické látky, jako je například uhličitan draselný. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě asi 50 °C po dobu v rozmezí od asi 10 hodin do asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 15 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Ib) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace a vysrážení.
F. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ib).
Sloučeniny obecného vzorce (Ib) je možno rovněž připravit postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu 6, ve kterém X znamená atom chloru, bromu nebo představuje aktivní ester, P1 znamená chránící skupinu dusíku, jako je například t-butoxykarbonylová skupina, má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (Ic) a (Id), R^a má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části 9 podstaty vynálezu v souvislosti se významem R u sloučenin obecného vzorce (Ic) s tím rozdílem, že R^a nemůže znamenat formylovou skupinu nebo formylalkylovou skupinu, R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou
164 • 9 9 9 * · · · •9 ·
9 » * · • 9 9 · · · ·· 99 • 9 9
9 9 •9 9 · · • 9 9 9
99 skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylvou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu,
165 φφ φφ * φ φ <
Φ φ a • · arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu; a R^a znamená skupinu -0nebo -N(R^a)-, ve které R?a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.
166
Reakční schéma 6 ·· ·· 99 9« 99 99
9··· 9 99 9 9 99 9 • 9 9 99 9 9999 • · 9999 999999 ··· 999 9999 ·· 9999 99 9999 99 99
·· ·· • · · · • · · • · · · ·· ··
167 • · · • · · · • · · • · · · · · • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce (U) a sloučeniny obecného vzorce (N) jsou běžně komerčně dostupné látky, které je možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo od firmy Sigma Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé. Sloučeniny obecného vzorce (V) je možno připravit metodami popsanými v tomto popisu v souvislosti s postupem přípravy sloučenin obecného vzorce (K) podle reakčního schématu 3.
Všeobecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (lb) se připraví postupem podle tohoto reakčního schématu 6 tak, že se nejprve zpracuje sloučenina obecného vzorce (U) v prostředí aprotického rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, silnou bazickou látkou, jako je například hexamethyldisilazid, k deprotonování uvedené sloučeniny. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu pohybuj ící se v rozmezí od asi 20 minut až asi jedné hodiny, ve výhodném provedení po dobu asi 20 minut, při teplotě asi 0 °C. Potom se k této reakční směsi přidá ekvimolární množství sloučeniny obecného vzorce (V) v aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, a tato výsledná reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu asi 1 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu 2 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (V) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce a zkoncentrování.
Z takto získané sloučeniny obecného vzorce (V) se potom odstraní chránící skupina P^·, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (K) standardními metodami odstraňování chránící aminové skupiny, jako je například zpracování sloučeniny obecného vzorce (V) silnou kyselinou, jako je
168
99 • · · · · · • · 9 9 9 • « 9 9 9 9 • 9 · · ·
9999 9« ·· 99 99 • ♦ 9 9 9 9 • · · 9 9 • 9 9 9 9 9 • · · · · ··»· 99 například kyselina trifluoroctová.
K roztoku sloučeniny obecného vzorce (K) v polárním rozpouštědle, jako je například methanol, o teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty okolí, se potom přidá přebytkové molární množství sloučeniny obecného vzorce (N) a tato reakční směs se potom zpracuje slabou kyselinou, jako je například kyselina octová, a tato reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu v rozmezí od asi hodin do asi 4 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi hodin, čímž se získá imin jako meziprodukt. Tento imin se potom redukuje in šitu zpracováním redukčním činidlem, jako je například kyanoborohydrid sodný, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (lb), která se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace a vyčištění v mžikové chromatografické koloně.
G. Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (lb).
Sloučeniny obecného vzorce (lb) je možno rovněž připravit postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu 7, ve kterém má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (Ic) a (Id), a R má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (lb), a R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou
Φ φ
169 φφ • φ φ · • · φ · · φ
ΦΦΦ • Φ ··»·
Φ· ΦΦ Φ Φ Φ φ
9 φ · φ
ΦΦΦ
ΦΦ 9499
99 • Φ Φ Φ • 9 Φ Φ • Φ Φ Φ φ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ·Φ skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylvou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu,
170 ·· ··
99 • · 9 9
9 9 · arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Reakční schéma 7
171 ·> · • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce (X) jsou běžně komerčně dostupné látky, které je možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo od firmy Sigma Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé. Sloučeniny obecného vzorce (C) je možno připravit metodami popsanými v tomto popisu.
Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ib) připraví podle tohoto reakčního schématu tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (X) v organickém rozpouštědle, jako je například toluen, fosgenem, přičemž toto zpracovávání se provádí po dobu v rozmezí od asi 1 hodiny až asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin, při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem za vzniku isokyanátu obecného vzorce (Y), který se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například zkoncentrován! a filtrace.
Sloučenina obecného vzorce (Y) se potom v prostředí bezvodého aprotického polárního rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, zpracuje ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (C). Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu v rozmezí od asi 10 hodin do asi 48 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 20 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Ib) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například zkoncentrován! a odpaření rozpouštědel.
172
H. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ic).
Sloučeniny obecného vzorce (Ic) představují sloučeniny podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem podle následujícího reakčního schématu 8, ve kterém Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu, a R^^ ’
R2, R2, R4, R^, r6 a R9 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (Ic).
Reakční schéma 8
Sloučeniny obecného vzorce (lb) se připrav! postupem popsaným v tomto popisu vynálezu a sloučeniny obecného vzorce R9Y jsou běžně komerčně dostupné látky, které je možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo od firmy Sigma Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.
Obecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ic) připraví tak, že se nejprve zpracuje sloučenina obecného vzorce (lb) v prostředí nepolárního organického rozpouštědla, jako je například toluen, přebytkovým molárním množstvím sloučeniny obecného vzorce R9Y. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí • · • · ·· ·· ··
A · » · · · · · * • t * · · · e · · I · * ··· ··· ···· ·· ···< «· ···· ·· po dobu asi 1 dne až asi 10 dní, ve výhodném provedení po dobu asi 6 dní. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Ic) se vysráží z roztoku ve formě kvartérní soli a potom se oddělí standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace.
Protiion Y~ je možno potom vyměnit za jiné protiionty metodami, které j sou odborníkům v tomto oboru dostatečně dobře známé.
Kromě postupů uvedených ve výše uvedených reakčních schématech 1 až 8 je možno sloučeniny podle předmětného vynálezu připravit reakčními postupy, které jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé. Například je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ia), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo vhodně substituované výchozí látky nebo meziprodukty těchto sloučenin, ve kterých přinejmenším jeden substituent Rla nebo přinejmenším jeden substituent R·^^ je vybrán ze souboru zahrnujícího hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu a hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, je možno rozpustit v aprotickém polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti slabého bazického činidla pro zachycování kyseliny, a potom je možno provést zpracování mírným přebytkem molárního množství sulfonylhalogenidu, jako je například sulfonylchlorid, čímž se získá meziprodukt, sloučenina obsahující sulfonátovou odštěpitelnou skupinu. Tuto sloučeninu je možno potom rozpustit v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, a zpracovat v přítomnosti slabého bazického činidla, vhodným
- 174 • Φ «· > ♦ φ 1 » Φ Φ I nukleofilním reakčním činidlem, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (Ia), obecného vzorce (Ib) nebo obecného vzorce (lc) nebo libovolná vhodně substituovaná výchozí sloučenina nebo její meziprodukt, ve kterých substituent Rla nebo substituent R^b (v závislosti na použitém nukleofilním reakčním činidle) může být zvolen ze souboru zahrnujícího heterocyklylalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylthioalkylovou skupinu.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (I), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (lc) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolné vhodně substituované výchozí látky nebo meziprodukty těchto látek, které obsahují hydroxyskupinu, jako je například hydroxyalkylová skupina, hydroxyalkenylová skupina, hydroxyalkinylová skupina, (hydroxy)aralkylová skupina, (hydroxy)cykloalkylalkylová skupina, hydroxyalkylthioalkylová skupina a hydroxyalkylaminoalkylová skupina, zpracovat slabým oxidačním činidlem, jako je například oxalylchlorid, který se rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, do kterého se přidá DMSO při teplotě v rozmezí od asi -60 °C do asi 0 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi -50 °C. Tato reakční směs se promíchává při teplotě asi -60 °C až asi 0 “C po dobu asi 15 minut až asi jedné hodiny, ve výhodném provedení po dobu asi 15 minut, a potom se k této reakční směsi přidá slabé bazické činidlo, jako je například triethylamin. Teplota takto získané reakční směsi se potom nechá upravit na teplotu okolí, přičemž potom se takto oxidovaná sloučenina (to znamená odpovídající aldehyd) obecného vzorce (Ia), • 0 • 0 • 0 <
4
0 0 0 · 0 0
0 0 0
- 175 obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolně substituovaná výchozí látka nebo meziprodukty těchto látek, oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími postupy.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, který obsahuje aldehydovou nebo ketonovou skupinu, jako je například formylová skupina, alkylkarbonylová skupina nebo alkylkarbonylalkylová skupina, zpracovat vhodným organokovovým reakčním činidlem, jako je například organohořečnatá nebo organolithná sloučenina, za standardních podmínek provádění Grignardovy reakce, čímž se získají odpovídající hydroxy-substituované sloučeniny.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, který obsahuje hydroxyskupinu, jako je například hydroxyalkylová skupina, hydroxyalkenylová skupina, hydroxyalkinylová skupina, (hydroxy)aralkylová skupina, (hydroxy)cykloalkylová skupina, hydroxyalkylthioalkylová skupina a hydroxyalkylaminoalkylová skupina, v bezvodém polárním rozpouštědle, jako je například bezvodý ether, zpracovat při teplotě okoli v přítomnosti silného bazického činidla, jako je například hydrid sodný, alkylhalogenidem, jako je například methyljodid, čímž se získají odpovídající alkoxy-substituované sloučeniny.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného • 4 49
176 » 4 • 44
44
4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4 vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (lc) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, ve kterém přinejmenším jeden substituent R^a nebo přinejmenším jeden substituent R^^5 představuje formylovou skupinu nebo formylalkylovou skupinu, uvést do reakce s primárním nebo sekundárním aminem, přičemž se použijí redukční aminační podmínky, které byly uvedeny výše v souvislosti s popisem přípravy sloučenin obecného vzorce (0) nebo sloučenin obecného vzorce (lb), připravených postupem podle reakčního schématu 6, čímž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (lc) nebo obecného vzorce (Id) nebo jejich libovolné vhodně substituované výchozí látky nebo meziprodukty, ve kterých substituent R^a nebo substituent R^b představuje monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (lc) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchpzi látku nebo její meziprodukt, která obsahuje esterovou skupinu, jako je například alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina nebo aralkoxykarbonylová skupina, podrobit zpracování za standardních podmínek bazické hydrolýzy, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (lc) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolná jiná vhodně substituovaná výchozí sloučenina nebo její meziprodukt, která obsahuje acidickou skupinu, například karboxyskupinu.
- 177 • · ··«· • · · · · · * ♦ · « · · » » · · « * · • · · · ♦ · · • · · · ♦ · ·«·· *· ·«
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, ve které r6 znamená skupinu -C(0)-, redukovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, ve které R^ znamená skupinu -CI^-, přičemž se použiji metody, které jsou odborníkům v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé, například metoda popsaný výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (S).
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, ve které R^ znamená skupinu -C(0)-, převést na sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, ve které r6 znamená skupinu -C(S)-, zpracováním s Lawesonovým reakčnim činidlem, přičemž se použijí standardní podmínky, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.
Kromě toho je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (lb), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, která obsahuje neoxidovaný atom síry oxidovat vhodným oxidačním činidlem siry, přičemž se použije metod, které jsou pro odborníky • 9
- 178
9 9 9
9 9 • 99
9999
• 9
9 • 9
9 pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé, například je možno použít peroxidu vodíku, přičemž tímto způsobem se připraví odpovídající sloučeniny, které obsahují sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, která obsahuje karboxyskupinu, převést na sloučeninu, která obsahuje odpovídající amidovou skupinu, přičemž tento postup se provede tak, že se nejdříve karboxy skupina převede na aktivovaný ester nebo směsný anhydrid, například za použití isobutylchlormravenčanu, což se provede v přítomnosti slabého bazického činidla, jako je například
N-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF, načež se potom zpracuje tento ester vhodným substituovaným primárním nebo sekundárním aminem ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například THF.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, která obsahuje kyanoskupinu, převést na sloučeninu obsahující hydroxyamidinovou skupinu reakcí s hydroxyaminem v polárním rozpouštědle, jako je například DMSO. Tento hydroxyamin je možno připravit in šitu tak, že se nejdříve zpracuje hydrochloridová sůl hydroxyaminu bazickou látkou, jako je například triethylamin.
V alternativním provedeni je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo
179 • φ •φ φφφφ obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, která obsahuje hydroxyskupinu, převést na sloučeninu obsahující odpovídající azidovou skupinu, přičemž při tomto postupu se daná sloučenina zpracuje trifenylfosfinem a alkylazodikarboxylátem, jako je například diethylazodikarboxylát, v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF, a potom se nahradí takto vzniklý aktivovaný kyslík látkou, která je zdrojem azidové skupiny, jako je například difenylfosforylazid, v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (Ia), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, která obsahuje skupinu -NH2 nebo -R&-NH2 převést na sloučeninu obsahující odpovídající skupinu -R -N(H)- nebo C(0)- reakcí dané sloučeniny se vhodným substituovaným halogenidem kyseliny, přičemž se použije standardních acylačních podmínek.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (Ia), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, která obsahuje skupinu odpovídající halogenidu kyseliny (-C(O)-X, ve které X znamená halogen) nebo aktivovanou esterovou skupinu, převést na sloučeninu obsahující odpovídající skupinu -C(O)-N(H)- reakci dané sloučeniny se vhodným substituovaným primárním nebo sekundárním aminem za standardních acylačních podmínek nebo za podmínek tvorby amidové vazby.
- 180 φφ «
Φ
ΦΦ ΦΦ
Φ Φ · ·
Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ· ΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, která obsahuje primární nebo sekundární aminovou skupinu, převést na sloučeninu obsahující odpovídající aminoalkylovou skupinu, což se provede způsobem podobným jako bylo uvedeno v případě konverze sloučeniny obecného vzorce (M) na sloučeninu obecného vzorce (0) v reakčním schématu 4. Konkrétně je možno uvést, že se aminová sloučenina uvede do reakce se vhodným substituovaným aldehydem, čímž se získá imin jako meziprodukt, který se potom redukuje zpracováním se vhodným redukčním činidlem, jako je například kyanoborohydrid sodný.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (la), obecného vzorce (Ib), obecného vzorce (Ic) nebo obecného vzorce (Id) nebo libovolnou jinou vhodně substituovanou výchozí látku nebo její meziprodukt, která obsahuje primární nebo sekundární aminovou skupinu, převést na sloučeninu obsahující odpovídající ureidovou skupinu, což se provede reakcí dané sloučeniny s fosgenem, přičemž se použije postupu podobného jako byl uveden ve výše uvedeném reakčním schématu 7 (v aprotickém rozpouštědle), čímž se ziská odpovídající isokyanát, který se potom uvede do reakce se vhodným substituovaným primárním nebo sekundárním aminem.
Kromě toho je třeba uvést, že všechny sloučeniny podle předmětného vynálezu, které mohou existovat ve formě volné báze nebo volné kyseliny, je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli zpracováním se vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo se vhodnou
181 ·· flfl • flfl · ♦ · · • flfl flflfl flfl ···· • fl flfl • · · · • · · fl · · · flflfl flfl fl··· flfl flfl • flfl · • flflfl • · flfl · • flfl · • fl flfl anorganickou nebo organickou bazickou látkou. Soli těchto sloučenin podle předmětného vynálezu je možno rovněž převést na na volnou bazickou formu nebo na formu volné kyseliny nebo na jinou sůl metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky známy.
Příklady provedení vynálezu
V následuj ících Přípravách a Příkladech budou blíže objasněny některé aspekty předmětného vynálezu, konkrétní postupy přípravy sloučenin podle vynálezu a dále budou uvedeny konkrétní příklady sloučenin, které je možno takto získat, a rovněž konkrétní příklady farmaceutických forem obsahujících sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto příklady slouží pouze jako vodítko k praktickému využití a uplatnění předmětného vynálezu a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Rovněž budou připojeny farmakologické testy a výsledky těchto testů, které potvrzují účinky sloučenin podle předmětného vynálezu.
V následujících Přípravách a Příkladech, se všechny NMR hodnoty vztahují na hodnota NMR spektra, přičemž tyto hodnoty jsou uvedeny jako (multiplicita, počet vodíků). Výtěžek každé popsané reakce je vyjádřen jako procento teoretického výtěžku.
182 to >··· • toto to • to to • · to to • toto to· ···· • to to· · ·· · ·· · ·· ♦
Příprava 1
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (C).
A.
Podle tohoto provedeni byl do roztoku obsahuj ícího 2-methylpiperazin (0,10 gramu, což je 1 mmol) v dichlormethanu CH2Cl2 (2 mililitry) přidán 4-fluorbenzylbromid (v množství 0,125 mililitru, což je 1 mmol). Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po 15 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v dichlormethanu a potom byl tento roztok postupně promyt vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ a potom solankou. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým MgSC^, zfiltrována a zkoncentrována za vzniku oleje. Vyčištěním takto získaného produktu v mžikové chromatografické koloně byl získán konečný požadovaný produkt, 1-(4-fluorbenzyl)-3-methylpiperazin, což je sloučenina obecného vzorce (C), ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 0,025 gramu (12%).
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 2), 7,0 (m, 2), 3,4 (s, 2), 3,0 - 2,6 (m, 5),
2,0 (br s, 2), 1,6 (t, 1), 1,0 (d, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (C): (2R, 5S)-1-(chlor)acetyl-4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-1-(4-fluorbenzyl)piperazin, (trans)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin, (cis)-1-(4-fluorbenzyl)-2,3-dimethylpiperazin, (trans)-1-(4-fluorbenzyl)-2,3-dimethylpiperazin, a
183 ·· ·99·
9» 9··· (cis)-l-(4-fluorbenzyl)-2,3-dimethylpiperazin.
C.
Podobným způsobem jako bylo uvedeno výše byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (C).
Příprava 2
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (F).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící ethylendiamin (v množství 13 gramů, což je 216 mmolů) v bezvodém etheru (600 mililitrů), ke kterému byl přidán 2,3-butandion (v množství 18,6 gramu, což je 216 mmolů, ve 200 mililitrech bezvodého etheru), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 2 hodin. Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 3 hodinách byl takto získaný čirý roztok zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán hnědý olej. Vyčištěním vakuovou destilací byl získán požadovaný produkt,
5,6-dimethyl-2,3-dihydropyrazin, což je sloučenina obecného vzorce (F), ve formě čirého žlutého oleje.
Výtěžek : 16,6 gramu (70%), teplota varu : 60 °C/16 mm Hg (2133 Pa),
NMR (CDC13):
3,3 (br s, 4), 2,1 (s, 6), ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (F).
Příprava 3
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ga).
184 • ft ·· • ftft · ♦ · * • · · • ♦ ft ftft ftft·· • ft ftft • ftft · • · ft • ftft ftftft • ft ftftft· ft · ft ft ft · • ·
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,36 gramu, což je 10 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 mililitrů), do kterého byl opatrným způsobem přidán
5,6-dimethyl-2,3-dihydropyrazin (1,0 gram, což je 9 mmolů, v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu). Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po dokončení reakce, což bylo zjištěno metodou chromatografické analýzy v tenké vrstvě reakční směsi, byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom postupně zpracována přídavkem 0,4 mililitru vody, 0,4 mililitru vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 15%, a potom 1,2 mililitru vody. Po krátkém protřepání byla získaná reakční směs zfiltrována přes filtrační nálevku. Získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina, (cis)-2,3-dimethylpiperazin, což je sloučenina obecného vzorce (Ga), ve formě čirého žlutého oleje.
Výtěžek : 0,92 gramu (90%).
NMR (CDC13) :
2,7 (m, 4), 2,5 (m, 2), 0,9 (d, 6) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (Ga).
Příprava 4
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Gb).
185
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 5,6-dimethyl-2,3-dihydropyrazin (2,3 gramu, což je 21 mmolů) v absolutním ethanolu (60 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán kovový sodík (použito 6,5 gramu, což je 280 mmolů) ve formě malých přídavků, přičemž toto přidávání bylo prováděno po dobu 3 hodin. Výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byl získaný produkt oddestilován z reakční směsi a do reakční nádoby bylo postupně přidáno 200 mililitrů vody. Destilát byl potom zpracován 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána polopevná látka. Titrací acetonem byl získán požadovaný produkt (trans)-2,3-dimethylpiperazin, což je sloučenina obecného vzorce (Gb), ve formě oranžové pevné látky.
Výtěžek : 0,78 gramu (20%).
NMR (DMSO-d6) :
9,8 (br s, 4), 3,5 - 3,2 (m, 6), 1,2 (s, 6) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (Gb).
Příprava 5
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (K).
A.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího (cis)-2,6-dimethylpiperazin (0,115 gramu, což je 1,1 mmolů) v methanolu (35 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán 4-chlorfenoxyacetylchlorid (v množství 0,205 gramu,
- 186 •9 9 • 9 9 • 99
9999 •9 9999 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 • · · 9
99 což je 1,0 mmol, v roztoku 6 mililitrů bezvodého etheru). Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 10 minut, načež byl přidán triethylamin (v množství 0,10 mililitru, což je 0,72 mmolu). Po 30 minutách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán olejovitý zbytek. Tento podíl byl potom vložen do etheru a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a potom solankou. Organická vrstva byla potom oddělena, usušena síranem hořečnatým MgS04, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán olej jako produkt. Tento produkt byl vyčištěn v mžikové chromatografické koloně, čímž byl získán požadovaný konečný produkt, (cis)-1-(4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethylpiperazin, což je sloučenina obecného vzorce (K), ve formě čirého bezbarvého oleje. Výtěžek : 0,202 gramu (80%).
NMR (CDC13) :
7,3 (d, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (d, 1), 4,6 (d, 1),
3,8 (d, 1), 2,7 (m, 3), 2,2 (t, 1), 1,1 (m, 6) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (I): (3S,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethylpiperazin, a (3R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethylpiperazin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (K).
187
99 • 9 9 * • 9 9 • 9 9 • · ·
9999
• · · 9 9 • 9 • 9
9 9 • 9
Příprava 6
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (M).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující (2R)-3-benzyloxy-2-(N-(t-butoxykarbonyl)amino)propanovou kyselinu (v množství 23 gramů, což je 78 mmolů, [ct3jy -4,4° (c=2, H20)) v methanolu (250 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a potom byla do tohoto roztoku probubláváním vpraven plynný chlorovodík až do stavu nasycení. Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 17 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, methylester (2R)-3-benzyloxy-2-aminopropanové kyseliny, což je sloučenina obecného vzorce (Μ), ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 17 gramů (100%).
NMR (DMSO-dg);
8,7 (br s, 3), 7,4 - 7,3 (m, 5), 4,5 (q, 2),
4,4 (br s, 1), 3,8 (s, 2), 3,7 (s, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (M).
Příprava 7
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (0).
A.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující methylester (2R)-3-benzyloxy-2-aminopropanové kyseliny (v množství 19 gramů, což je 78 mmolů) v methanolu (350 mililitrů), který byl pod atmosférou dusíku ochlazen na φφ φ· » Φ Φ I
188 φφ φφφφ
ΦΦ teplotu 0 °C, načež byla přidána kyselina octová (v množství 2 gramy, pH 2), načež následoval přídavek
4-fluorbenzaldehydu, což je sloučenina obecného vzorce (N) (přidáno 12,5 mililitru, což je 117 mmolů) a kyanoborohydrid sodný (v množství 7,3 gramu, což je 117 mmolů) a dále molekulové síto 3Á (15 gramů). Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin, načež byla zfiltrována za použití Celitu (MeOH). Získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána čirá kapalina. Tato kapalina byla potom vložena do ethylacetátu a tento podíl byl postupně promyt 10%-ním vodným roztokem uhličitanu sodného Na2C0j, vodou a potom solankou. Organická fáze byla potom usušena síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný produkt byl potom přečištěn v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem, čímž byl získán požadovaný produkt, methylester kyseliny (2R)-3-benzyloxy-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)propanové kyseliny, což je sloučenina obecného vzorce (0), ve formě čirého bezbarvého oleje.
Výtěžek : 14,7 gramu (60%).
NMR (CDC13) :
7,4 - 7,2 (m, 7), 7,0 (dd, 2), 4,5 (d, 2),
3,9 - 3,5 (m, 8) ppm.
MS (LSIMS) 317.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (0):
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)propanové;
methylester kyseliny (2S)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)propanové;
«9
11
9 9
9 1 1 • 1 9 1 1
11 9
11
- 189 • 9 9 1
9 1
11
111 11 1991 • 11 1 19 1
11 1
111
9111 methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)-4methylthiobutanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)-3methoxypropanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)-3((2-hydroxyethyl)thio)propanové; a methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)-3methylbutanové.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (0):
methylester kyseliny(2S)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)4-methylthiobutanové;
methylester kyseliny (2S)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)-3methoxypropanové;
methylester kyseliny (2S)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)-3((2-hydroxyethyl)thio)propanové;
methylester kyseliny (2S)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)-3methylbutanové;
ethylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)butanové;
ethylester kyseliny (2S)-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)butanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-chlorbenzyl)amino)butanové;
methylester kyseliny (2S)-2-(N-(4-chlorbenzyl)amino)butanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-chlorbenzyl)amino)4-methylthiobutanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-chlorbenzyl)amino)-3methoxypropanové;
e » • ·
190
9 9 9 9· methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-chlorbenzyl)amino)-3((2-hydroxyethyl)thio)propanové; a methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-chlorbenzyl)amino)-3methylbutanové.
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny dalši sloučeniny obecného vzorce (0).
Příprava 8
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Q).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící Ν-ΐ-butoxykarbonyl-D-alanin (v množství 5,6 gramu, což je 30 mmolů, [α]β +23° (c=2, CH3C02)) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C byl přidán N-methylmorfolin (3,0 gramy, 30 mmolů), načež následoval přídavek isobutylchlormravenčanu (3,7 mililitru, 30 mmolů), a výsledkem byla tvorba bílé sraženiny. Výsledná suspenze byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán roztok obsahuj ící methylester kyseliny (2R)-3-benzyloxy-2-(N-(4-fluorbenzyl)amino)propanové (v množství 7,5 gramu, což je 24 mmolů, v 50 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu) a výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 15 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována přes Celit (tetrahydrofuran). Získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána žlutá kapalina, která byla potom rozpuštěna v ethylacetátu, promyta vodou a potom solankou. Organická fáze byla oddělena a potom usušena síranem hořečnatým MgSO^,
191
načež byl tento podlí zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Vyčištěním v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem byl získán konečný požadovaný produkt, methylester kyseliny (2R)-3-benzyloxy-2-(N-(4-fluorbenzyl)N-(((1S)-1-(t-butoxy-karbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)propanové kyseliny, což je sloučenina obecného vzorce (Q), ve formě čirého oleje.
NMR (CDC13) :
7,4 - 7,2 (m, 7), 7,0 (dd, 2), 5,3 (d, 2),
4,9 - 4,3 (m, 5), 4,1 - 3,7 (m, 4), 1,6 (s, 9),
1,0 (d, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (Q):
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((1S)-1-(t-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)propanové;
methylester kyseliny (2S)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((1S)-1-(ΐ-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)propanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((IR)-1-(ΐ-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)propanové;
methylester kyseliny (2S)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((IR)-1-(t-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)propanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((1S)-1-(ΐ-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)4-methylthiobutanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((1S)-1-(ΐ-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)192 •fl »· ·« flflfl · · · · • · · · · •fl ···· ·· ·
3-methoxypropanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((1S)-1-(t-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)-3((2-hydroxyethyl)thio)propanové;
methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((1S)-1-(t-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)3-methylbutanové; a methylester kyseliny (2R)-2-(N-(4-fluorbenzyl)-N(((1S)-1-(t-butoxykarbonylamino)-2-(ethoxykarbonyl)ethyl)karbonyl)amino)propanové.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (Q).
Příprava 9
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (R).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující methylester kyseliny (2R)-3-benzyloxy-2-(N-(4-fluorbenzyl)N-(((1S)-1-(t-butoxykarbonylamino)ethyl)karbonyl)amino)propanové kyseliny (v množství 2,0 gramy, což jsou 4 mmoly) v dichlormethanu CH2CI2 (25 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež byla potom přidána kyseliny trifluoroctové (25 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 2 hodin. Ke konci přidávání byla ledová lázeň odstraněna a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po 2 hodinách byla reakční směs zkoncentrována ve vakuu. Výsledný žlutý olej byl potom vložen do ethylacetátu a promyt 1 N vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^. Organická vrstva byla oddělena a potom usušena síranem hořečnatým MgSO^,
193 * * ·♦·· ^ 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, (2R,5S)-1(4-fluorbenzyl)-2-(benzyloxy)methyl-5-methylpiperazin3,6-dion, což je sloučenina obecného vzorce (R), ve formě čirého oleje.
Výtěžek : 1,2 gramu (83%).
NMR (CDC13) :
7.4 - 7,2 (m, 7), 7,0 (dd, 2), 5,0 (d, 1),
4.5 - 4,0 (m, 4), 3,9 - 3,5 (m, 4), 1,5 (d, 3) ppm,
MS (LSIMS) 356.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (R):
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion; (2S,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion; (2R,5R)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion; (2S,5R)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-3,6-dion; (2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(2-methylthioethyl)-5-methylpiperazin-3,6-dion;
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(methoxymethyl)-5-methylpiperazin-3,6-dion;
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-((2-hydroxyethyl)thiomethyl)5-methylpiperazin-3,6-dion;
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(1-methylethyl)-5-methylpiperazin-3,6-dion;
a (2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-5-(ethoxykarbonyl)methylpiperazin-3,6-dion.
Příprava 10
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (S).
194 · « •4 · · ·» a · aa • · · aaaa * * a « • 4 44 4 4444 ·· 444 4 4 4 4
4444 44 4444 4a «·
A.
Podle tohoto postupu bylo použito suspenze obsahuj ící (2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(hydroxy)methyl-5-methylpiperazin-3,6-dion (v množství 2,0 gramy, což je 7,5 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 mililitrů) pod atmosférou dusíku o teplotě 0 °C, načež byl k této suspenzi opatrným způsobem přidán lithiumaluminiumhydrid (v množství 2,2 gramu, což je 60 mmolů). Výsledná suspenze byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 15 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom byla opatrným způsobem zpracována vodou (2 mililitry) a potom IN vodným roztokem hydroxidu draselného (6 mililitrů). Výsledná suspenze byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 30 minut, načež byla zfiltrována přes Celit (eluční činidlo ethylacetát). Získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný produkt, (2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(hydroxy)methyl-5methylpiperazin, což je sloučenina obecného vzorce (S), ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,6 gramu (90%).
NMR (CDC13) :
7,3 (dd, 2), 7,0 (dd, 2), 4,2 - 4,0 (m, 2),
3,5 (d, 1) 3,0 (m, 2), 2,7 (m, 2), 1,7 (m, 1),
1,0 (d, 3).
B.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následujíc! sloučeniny obecného vzorce (S):
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin;
(2S,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin;
(2R,5R)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin;
(2S,5R)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin;
195
• « • ·
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(2-methylthioethyl)-5-methylpiperazin;
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(methoxymethyl)-5-methylpiperazin;
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-((2-hydroxyethyl)thiomethyl)-5methylpiperazin;
(2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(l-methylethyl)-5-methylpiperazln;
a (2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-5-(ethoxykarbonyl)methylpiperazin.
C.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (S) .
Příprava 11
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (V).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící
3,4,5-trimethoxyfenol (v množství 2,8 gramu, což je 15 mmolů) v DMF (60 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán hexamethyldisilazid (32 mililitrů, což je 16 mmolů, 0,5 M roztok v toluenu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C. Po 20 minutách byl přidán 1-(chlor)acetyl-4-(t-butoxykarbonyl)piperazin (v množství 4,6 gramu, což je 15 mmolů, v 15 mililitrech DMF) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 2 hodinách byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla potom oddělena, usušena síranem hořečnatým MgS04, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán ·
9
196 požadovaný konečný produkt, 1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(ΐ-butoxykarbonyl)piperazin, což je sloučenina obecného vzorce (V), ve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 6,5 gramu (100%).
NMR (CDClj) :
7,2 (m, 2), 4,6 (s, 2), 3,8 (m, 9), 3,6 (m, 4),
3,4 (m, 4), 1,5 (s, 9) ppm.
B.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj ící sloučeniny obecného vzorce (V):
1-((4-chlorfenyl)methyl)karbonyl-4-(t-butoxykarbonyl)piperazin;
(3R)-1-((4-chlorfenyl)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(ΐ-butoxykarbonyl) piperazin;
(3S)-1-((4-chlorfenyl)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(ΐ-butoxykarbonyl) piperazin;
a 1-((4-chlorfenyl)methyl)karbonyl-3-(2-((((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)oxy)ethyl)-4-(t-butoxykarbonyl)piperazin.
C.
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (V).
Příprava 12
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Y).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 4-chlorbenzylamin (v množství 0,50 gramu, což je 3,5 mmolu) v toluenu (15 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán fosgen (7,3 mililitru, 14 mmolů, ve formě 1,93 M
197 roztoku v toluenu). Výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 15 minut, načež byla zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byla získaná reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaný konečný produkt, 4-chlorbenzylisokyanát, sloučenina obecného vzorce (Y), ve formě žluté kapaliny.
Výtěžek : 0,70 gramu (100%).
NMR (CDC13) :
7,4 - 7,2 (m, 4), 4,4 (m, 2) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny dalši sloučeniny obecného vzorce (Y).
Příklad 1
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia) a obecného vzorce (lb).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující (2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2-(hydroxy)methyl-5-methylpiperazin (v množství 1,6 gramu, což je 6,7 mmolu) v dichlormethanu CH2CI2, přičemž k tomuto roztoku byl přidán triethylamin (přebytek) a 4-chlorfenoxyacetylchlorid (1,5 gramu, což je 7,4 mmolu, přídavek byl proveden po kapkách, přičemž tato látka byla obsažena v 10 mililitrech roztoku dichlormethanu). Výsledná reakčni směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 20 minutách byla provedena TLC analýza (chromatografická analýza v tenké vrstvě), která prokázala, že výchozí látka byla úplně spotřebována. Takto získaná reakční směs byla tedy
198 β · · ·· ···· ·· ·· ·· 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99 zkoncentrována a zbavena těkavých podílů ve vakuu a výsledný podíl byl vložen do dichlormethanu CH2CI2. Tento roztok byl potom promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCOj, potom vodou, potom solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrován a znovu koncentrován ve vakuu. Vyčištěním tohoto produktu v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem byl získán požadovaný výsledný produkt, (2R,5R)-l-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-((hydroxy)methyl)piperazin, ve formě pevné žluté pěny.
Výtěžek : 2,16 gramu (79 %).
NMR (DMSO-dg) :
7,7 (br s, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 2),
5,0 - 4,2 (m, 5), 4,0 - 3,2 (m, 7), 1,2 (m, 3) ppm;
MS (LSIMS) 406.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (Ia):
Sůl trifluoroctové kyseliny a 1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-methylpiperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
7,6 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (m, 2), 5,0 - 3,8 (m, 6),
3,5 - 2,8 (m, 5), 1,4 (m, 3) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2ethylpiperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3methylpiperazin;
4-benzyl-l-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-fenylpiperazin;
(2R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-29 9
199
9 99 • 9 · 9 9 99 9 • · · 99 9 9999 ♦ · 9999 999999
9 9 999 9999 ·· 9999 9* 9999 99 9C (l-methylethyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(methoxymethyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2ethylpiperazin-3 - on;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2ethylpiperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6, 9 (d, 2) , 4,6 (s, 2),
4,4 (m, 1), 3,7 (m, i), 3, 4 (m, 2), 2,8 (m, 2),
2,0 - 1,7 (m, 5) , 0 ,9 (m, 3) ppm;
(2S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-methylpropyl)piperazin;
(trans)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethylpiperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,6 (m, 2),
4,2 (m, 1), 3,6 - 3,0 (m, 5) , 2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1)
1,3 (m, 3) , 0,9 (m, 3) ppm;
(2R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2benzylpiperazin;
4-(benzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-fenylpiperazin-3-on;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2hydroxyethyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (m, 3),
3,8 - 3,2 (m, 5), 2,8 (m, 2), 2,2 (m, 2), 2,0 (m, 2),
1,7 (m, 2) ppm;
(cis)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl200 • · ·
2,6-dimethylpiperazin;
NMR (DMSO-dg) :
7,6 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 2), 4,8 (m, 3),
4,4 (m, 3), 3,3 (d, 2), 3,0 (m, 2), 1,4 (m, 6) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(1methylpropyl)piperazin;
hydrochloridová sůl 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methylpiperazinu;
(2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-
2,5- • dimethylpiperazin:
NMR (CDC13)
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2) , 6,9 (d, 2) , 4,6 (m, 2),
4,2 (m, 1), 3,6 - 3, ,0 (m, 5), 2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1),
1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(2R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-methylpropyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(butyl)piperazin;
(2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-(2-hydroxyethyl)-5-methylpiperazin;
NMR (CDC13)
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2) , 6,9 (m, 2), 4,6 (m, 3),
3,5 (m, 5), 3,2 (dt , i), 3,0 (m, 1), 2,8 (dd, 1)
2,2 (m, 2), 1,6 (m, 2), 1,0 (d, 3) ppm;
(2S,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-
2,5- dimethylpiperazin;
NMR (cdci3)
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2). , 4,6 (m, 2),
4,2 (m, 1), 3,6 - 3,0 (m, 5), 2,7 (dd, 1),
2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
201
Φ* ·· φφ ·· φ · φ φ ΦΦΦ· • · φ · · φ ♦ φ φ φφφ φφ φφφφ φ* φφφφ φ» φφ φ · φ φ • φ φ · • φ φ φ • Φ φφ hydrochloridová sůl (2S,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
7,6 (m, 2), 7,2 (m, 4), 6,9 (d, 2), 4,8 (m, 2),
4.4 (m, 1), 4,1 (ΐ, 1), 3,9 - 2,9 (m, 6),
1.5 - 1,2 (m, 6) ppm;
hydrochloridová sůl (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazinu;
NMR (DMSO-d6) •
7,6 (m, 2), 7, 2 (m, 4),
4,4 (m, 1), 4, 1 (t, 1),
1,5 - 1,2 (m, 6) ppm;
6.9 (d, 2), 4,8 (m, 2),
3.9 - 2,9 (m, 6),
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(1,1dimethylethyl)piperazin;
(2S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-methylpropyl)piperazin;
(2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbony12-(2-(((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)oxy)ethyl-5-methylpiperazin;
NMR (CDC13) :
7,2 (m, 6), 7,0 (m, 2), 6,8 (m, 4), 4,7 - 4,0 (m, 7)
3,6 (m, 2), 3,4 (m, 1), 3,1 (m, 1), 2,6 (m, 1),
2,3 (m, 2), 2,0 (m, 2), 1,0 (d, 3) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(methoxykarbony1)methylpiperazin;
(2S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-propylpiperazin;
hydrochloridová sůl (cis)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy ) methy1)karbonyl-2,3-dimethylpiperazinu;
202 • ft ·· • ftft · • · · • · ♦ ftft • ft ftftft· • ft ftft • ftft ft • · · ftftft •ft ···« • ft ftft • · · ft ft ftft · •
• ftft ft ftft ·«
NMR (DMSO-d6) :
7,6 (m, 2), 7,2 (m, 4), 6,9 (m, 2), 5,0 - 4,1 (m, 6),
3,5 - 2,9 (m, 4), 1,5 - 1,2 (m, 6) ppm;
(2R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2benzylplperazin;
(2R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2propylpiperazin;
NMR 7,3 (cdci3) 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,6 (ra, 2) ,
(m, 4),
4,4 (m, 1), 3,7 (m, 1), 3,4 (m, 2), 3,0 (ra, 1),
2,7 (m, 2), 2,0 - 1 ,6 (m, 4), 1 ,2 (m, 2),
0,9 (m, 3) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(ethoxykarbonyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2hydroxyethyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (dd, 2), 4,7 (d, 2),
4,0 - 3,4 (m, 8), 2,8 (m, 2), 2,3 (m, 1),
1.8 (m, 3) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(hydroxymethyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (t, 2), 4,7 (d, 2),
3.9 - 3,2 (m, 7), 2,8 - 2,2 (m, 4) ppm;
(2S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2butylpiperazin;
hydrochloridová sůl (2R,6R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,6-dimethylpiperazinu;
203 • · 99 • 9 9 9 • · 9
9 9 ·99· «« • 9 9 9 • 9 9
9 9
9999
99
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
NMR (CDC13) :
7.7 (br s, 2), 7,2 (m, 4), 6,8 (d, 2), 4,6 (s, 2),
4,4 (m, 3), 3,9 (m, 1), 3,5 (m, 1), 3,2 (m, 1),
2.8 (m, 2), 1,6 (s, 6) ppm;
hydrochloridová sůl (2S,6S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorf enoxy)methy1)karbonyl-2,6-dimethylpiperazinu;
NMR (CDC13) :
7.7 (br s, 2), 7,2 (m, 4), 6,8 (d, 2), 4,6 (s, 2),
4,4 (m, 3), 3,9 (m, 1), 3,5 (m, 1), 3,2 (m, 1),
2.8 (m, 2), 1,6 (s, 6) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-(((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)spiro[cyklopropan-1,2’-piperazin];
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 - 6,8 (m, 4), 4,6 (m, 4), 2,8 (m, 2),
2,2 - 1,6 (m, 4) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(trifluormethyl)piperazin;
hydrochloridová sůl (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(2-methylthio)ethylpiperazinu;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-((((4chlorfenoxy)methyl)karbonyl)oxy)methylpiperazin;
(2S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2propylpiperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,6 (s, 2),
3,8 (m, 2), 3,4 (m, 2), 3,2 (m, 2), 2,6 (m, 1),
2,4 (m, 1), 2,2 (m, 1), 1,6 - 1,3 (m, 4),
0,9 (m, 3) ppm;
204 ·♦·» ···♦ · * · « • · · · · · · · 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · ··· 9 9 9 9 ·· ···· 99 9999 ·9 ·· (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-methyl-5-(1-methylethyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
7,6 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 2), 5,0 - 4,2 (m, 6),
3,5 - 3,1 (m, 4), 2,2 (m, 1), 1,2 (d, 3),
0,9 (d, 6) ppm;
(2S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-methylpropyl)piperazin;
hydrochloridová sůl (2R,3R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy ) methyl)karbonyl-2,3-dimethylpiperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
7,8 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 2), 5,1 - 3,6 (m, 6),
3.2 (m, 4), 1,5 - 1,2 (m, 6) ppm;
(3S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3butylpiperazin;
(3S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(1-methylpropyl)piperazin;
(3R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-methylpropyl)piperazin;
(3R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3butylpiperazin;
(2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-methyl-5-(benzyloxy)methylpiperazin;
NMR (CDC13)
7.3 (m, 8), 6,8 (m, 5), 4,5 (m, 6), 3,6 (m, 5),
3,0 (m, 1), 2,7 (dd, 1), 2,3 (d, 1), 1,2 (d, 3) ppm;
hydrochloridová sůl 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-hydroxyethyl)piperazinu;
hydrochloridová sůl (2R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy ) methyl)karbonyl-2-methylpiperazinu;
205
9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9
9 9
99 (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-methyl-5-((4-acetylpiperazin-l-yl)methyl)piperazin;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-((trifluoracetylamino)methyl)piperazin;
hydrochloridová sůl 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl- 3 -(ethoxykarbonyl)methylpiperazinu; hydrochloridová sůl (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazinu;
(trans)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((2-acetylamino-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
NMR (DMSO-dg) :
9,5 (br s, 1), 8,1 (br s, 1), 7,7 (m, 2), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 2), 5,0 (m, 2), 4,3 (m, 3), 3,8 - 2,9 (m, 5), 2,1 (s, 3), 1,2 (m, 6) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((2-((acetylamino)methyl)-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-methylpiperazin;
NMR (cdci3)
7,3 (m, 3), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t , 2), 6,7 (d, 1)
4,7 (m, 2), 4,2 - 3,4 (m, 10) í 3,0 (br s, 1),
2,7 (dd, 1) , 2,5 (q, 4), 2,2 (d, 1), 2,0 i (m, 4),
1,3 (m, 3), 0,9 (m , 3) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(((tbutoxykarbonyl)amino)methylpiperazin;
1-((4-chlor-2-(acetylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,9 (d, 1), 9,5 (s, 1), 8,1 (s, 1), 7,6 (d, 2),
7,3 (t, 2), 7,0 (m, 2), 5,0 (q, 2), 4,7 l (m, 1),
4,3 (m, 2) , 3,9 - 2,8 (m, 6), 2,1 (s, 3) , 1,4 (d, 1,5)
1,3 (d, 1,5) ppm;
• « «φ ·· • · · · • · ·
206 • · • · · · « · · · ·· ·· (trans)-1-((4-chlor-2-(propylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
9,5 (d, 1), 8,2 (s, 1), 7,8 (t, 2), 7,3 (t, 2),
7,0 (dt, 2), 6,8 (dq, 1), 6,4 (d, 1), 5,2 - 4,3 (m, 5),
3,9 - 2,8 (m, 5), 1,8 (d, 3), 1,3 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(iso-propylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 9,5 (DMSO-dg) (d, 1), 8,2 (s, 1), 7,8 (t, 2), 7,3 (t, 2),
7,0 (m, 2), 5,2 - 4,3 (m, 5), 3,9 - 2,7 (m, 6),
1,4 - 1,1 (m, 12) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(methoxymethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) ;
9,3 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,8 (t, 2), 7,3 (t, 2),
7,1 (m, 2), 5,3 - 4,2 (m, 5), 4,0 (s, 2) ,
3,9 - 2,8 (m, 8) , 1,4 - 1 ,2 (m , 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(2-(methoxykarbonyl)ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO- d6> •
9,5 (s, 1) 8,1 (s, 1), 7,8 (t, 2), 7,3
7,0 (m, 2) 5,2 - 4,2 (m, 5), 3,8 (q, 1),
3,7 - 3,2 (m, 5), 2,9 - 2 ,6 (m , 6),
1,4 - 1,2 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(2-(ethoxykarbonyl)ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
- 207 • to • • • · • · • · · · ·
NMR (DMSO-dg)
9,6 (s, 1), 8,1 (s, 1) 7,8 (t, 2), 7,3 (t, 2) ,
7,0 (m, 2) , 5,2 - 4,2 (m, 5), 4,0 (q, 2) , 3 ,8 (q,
3,6 - 3,2 (m, 3), 2,8 - 2,6 (m , 5),
1,4 - 1,2 (m, 9) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(methylsulfonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,9 (d, 1), 9,3 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,3 - 7,2 (m, 4),
7,0 (d, 1), 5,0 (m, 2), 4,7 (m, 1), 4,4 (m, 3),
3,9 (m, 1), 3,6 (m, 1), 3,4 - 2,8 (m, 6), 1,4 (d, 1,5)
1,2 (d, 1,5) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(brommethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10,0 (s, 1), 8,4 (s, 1), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 3) ,
6,9 (m, 1), 4,7 (m, 3), 4,0 (s, 2), 3,8 - 3,1 (m
2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (br d, 3)
1,0 (br s, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 9,4 (cdci3) (s, 1) , 8,5 (s, 1), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 3),
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3) , 3,5 (m, 3) , 3,1 (m, 2) ,
2,7 (dd, 1) , 2,5 (q, 1) , 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 6) ,
1,0 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(acetylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
208 *· ·· *· ·· ·« • · · · ···· · • · · · · · ·
8,0 (br s, 1) , 7,3 (m, 3), 7,1 (dd, 1), 7,0 (m, 2),
6,8 (br d, 1) , 4,7 (m, 3), 4,4 (d, 1),
3,8 - 3, ,0 (m, 6), 2,7 (m, 1), 2,2 (m, 1), 2,0 (s, 3),
1,3 (m, 3) > 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(methylsulfonyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (1, 2), 6,8 (m, 1), 5,6 (q, 1),
4,7 (m, 3) , 4,2 (m, 1), 3,7 (m, 1), 3,5 (q, 2) ,
3,2 (m, 1), 3,1 (m, 1), 2,8 (d, 3), 2,7 (d, 3),
2,3 (br d, 1) , 1, 6 (d, 3), 1,3 (m , 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(fenylsulfonyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3)
7,6 (d, 2), 7,3 (m, 6) , 6,9 (1, 2) 6,8 (t, 1),
5,6 (q, i), 4,6 (m, 3) , 4,2 (m, 1) 3,6 (m, 2),
3,4 (d, 1), 3,0 (m, 1), 2,6 (m, 4) 2,4 (s, 3),
2,3 (m, 1), 1,3 (m, 6) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(acetyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 7,2 (cdci3) 7,0 (t, 2), 6,8 (m, 1) , 6,0 (m, 1),
(m, 4),
5,4 (q, 1), 4,6 (m, 3), 4,2 (m, 1), 3,5 (q, 2) ,
3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,6 (m, 4), 2,2 (m, 3),
1,3 (m, 6), 0,9 (m , 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(methylsulfonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
209 • 0 ··*· * · »0 »*·«
NMR (cdci3) •
7,3 (t, 4), 7,2 (br d, 2) 7,0 (t, 2) , 5,0 (br s,
4,6 (br s, 1), 4,0 1 (m, 1) , 3,4 (m, 5), 3,0 (m, 2) ,
2,8 (s, 3), 2,6 (m, 2) 2,2 (br d, 1), 1,3 (m, 3) ,
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(acetylamino)propyl)karbonyl 2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
7,3 (m, 4), 7,2 (br d, 2),
4,6 (br s, 1) , 4,2 i (m, 1),
3,0 (m, 1), 2,8 (s, 3) 2
1,2 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
7,0 (t, 2) , 5,2 (m, 1)
3,8 (m, 1), 3,4 (m, 5)
6 (m, 2) , 2,2 (m, 1) >
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(methylsulfonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 5), 7,0 (t, 2), 6,6 (m, 1), 4,9 (q, i),
4,6 (m, 0,5) , 4, ,2 (b »r d, 0,5) , 3,8 (m, 1) , 3,5 (m,
3,4 (m, 1), 3,0 (m, 2), 2,7 (m, 6), 2,2 (m, 1),
1,2 (m, 3), 0,8 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(acetylamino)ethyl)karbonyl-
2,5- dimethyl- 4- (4-fluorbenzyl) piperazin;
NMR (CDC13) :
7,8 (m, 1), 7 ,3 (m, 5), 7, 0 (t, 2), 5,3 (m, i),
4,6 (m, 0,5) , 4,1 (t, 0,5), 3,5 (m, 1) , 3, >4 ( m, 1)
3,0 (m, 3), 2 ,6 (m, 2), 2, 2 (m, 1), 2,0 (m, 4) ,
1,2 (m, 3), 0 ,8 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-(2,5-di(trifluormethyl)fenylkarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
• ·
210 • · • · 9 • 9 9··
NMR (DMSO-dg)
11,0 (m, 1), 8,1 (m , 2), 7,9 (t , 1), 7,7 (m, 1),
7,4 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,2 (m, 1), 5,4 (m, 1),
5,0 (m, 2), 4,4 (m, 6), 3,4 (m, 9), 3,0 (m, 1),
2,8 (m, 1), 1,4 (m, 3), 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-(benzylkarbonyl)piperazin-1-yl)methyl)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
NMR (DMSO-dg) :
11,0 (m , i), 7,9 (t , 2), 7,7 (t, 1), 7,6, (s, 1),
7,5 (d, 1), 7,3 (m, 4), 7,2 (m, 3), 5,4 (m, 1),
5,0 (m, 2), 4,4 (m, 6), 3,7 (m, 2), 3,4 (m, 6),
3,0 (m, 2), 2,8 (m, 1), 1,4 (dd, 3), 1,2 (dd, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-((2,3,4-trifluorfenyl)aminokarbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; NMR (DMSO-dg) :
11,0 (m, 1), 9,0 (s, 1), 7,9 (t, 2), 7,7 (m, 1),
7,6 (s, 1), 7,5 (m, 1), 7,2 (m, 4), 5,4 (m, 1),
5,0 (m, 2), 4,4 (m, 6), 3,4 (m, 8), 3,1 (m, 2),
2,8 (m, 1), 1,4 (m, 3), 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-((2-fluorfenyl)aminokarbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,0 (m, 1) , 8,6 (s, 1), 7,9 (t, 2), 7,7 (m
7,6 (s, 1), 7,4 (d, 1), 7,3 (m, 1), 7,3 (t
7,2 (m, 3), 5,4 (m, 1), 5,0 (m, 2), 4,3 (m,
3,4 (m, 9), 3,1 (m, 2), 2,8 (m, 1), 1,4 (dd
1,2 (dd, 3) ppm;
• ·
211
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(2,6-difluorfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9.6 (br s, 1), 8,6 (s, 1), 7,4 (kvin., 1), 7,3 (t, 2),
7,0 (m, 5), 6,9 (d, 1), 4,7 (m, 3), 4,1 (br s, 0,5),
3,8 (br s, 0,5), 3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1),
2.6 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,2 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(ethenylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CD< 313)
9,8 (d, 1), 8,6 (s, 1), 7,3 (m, 3), 7,0 (t, 3),
6,9 (d, 1), 6,4 (dd, 2), 5,8 (dd, 1), 4, ,7 C m, 3) ,
3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1),
2,7 (dd , i), 2,2 (dd, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(cyklopropylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,7 (br s, 1) » 8,4 (s, 1) 7,3 (m, 2), 7,0
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3), 3,7 (m, 1), 3,5 (q
3,1 (m, 2), 2,7 (dd , i), 2,2 (dd, 1), 1,7 (m
1,3 (m, 3), 1,0 (m, 5), 0,8 (m, 2) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(cyklopentylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,3 (br s, 1)
6,8 (d, 1),
3,1 (m, 2),
1,9 (m, 3),
8,5 (s, 1) ,
4.7 (m, 3), 3
2.8 (kvin., 1),
1.8 (m, 1), 1
7,3 (t, 2),
7 (m, 1) , 3
2,7 (dd, 1)
6 (m, 3), 1
7,0 (m, 3), (q, 2),
2,2 (dd, 1), 3 (m, 3), • « · ·
212 • · ♦*.; z; i ••9 9 9 9 9
9<99 «9 9 9
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((furan-2-yl)karbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; NMR (DMSO-dg) :
10,4 (br s, 1), 9,7 (br d, 1), 8,2 (br s , i),
7,9 (s, 1). 7,7 (m, 2), 7,3 (m, 3), 7, 2 (s, 2)
6,7 (d, 1), 5,3 (br d, 1), 5,0 (m, 2), 4,7 (m, 0,5) ,
4,5 (m, 0,5) 4, , 2 (m, 3) , 3,6 (m, 1) , 3,4 (m, 1),
2,8 (m, 1), 1,3 (m, 3), 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(fenylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10,0 (s, 1), 8,6 (s, 1), 8,1 (d, 2) , 7,5 (m
7,3 (t, 2), 7,0 (t, 3), 6,8 (d, 1), 4,7 (m,
3,7 (m, 1), 3,5 (q, 2), 3,1 (m, 2), 2,7 (dd
2,2 (dd, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((ethoxykarbonylmethylkarbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
8,6 (m, 1), 7,2 (s, 6), 7,0 (ΐ, 2), 5,4 (m, 1),
4,2 (q> 2) , 3,8 (m, 1), 3,5 (m, 1), 3,4 (m, 3) ,
3,0 (m, 3), 2,6 (m, 2), 2,2 (m, 2), 1,3 (m, 4,5) ,
1,1 (m, 1,5) , 0, ,9 (dd, 1 ,5) , o, 7 (dd, 1,5) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(Ν’ -iso-propylureido)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 6), 7,0 (t, 2), 5,2 (t, 1), 4,6 (m, 0,5),
4.4 (m, 1), 4,2 (t, 0,5), 3,8 (m, 1), 3,5 (m, 1),
213 ·· 9· 99 99
99 * · · « * • 9 *99 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 *9
9999 99 · · 9 9
3,4 (m, 1), 1,1 (m, 9),
3,0 (m, 3), 2,6 (m, 1), 2,2 (m
0,9 (dd, 1,5), 0,8 (dd, 1,5) ppm
1), (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(Ν’ -(2-chlorethyl)ureido)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 6),
4,2 (t, 0,5),
2,2 (m, 1),
0,8 (dd, 1,5)
7,0 (t, 2), 3,5 (m, 6),
1,1 (m, 3), ppm;
5,2 (t, 2), 3,0 (m, 4),
0,9 (dd, 1,5),
4,6 (m, 0,5), 2,6 (m, 1), (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2-nitrofenyl)karbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
8,1 (d, 1), 7,7 (q, 1), 7,6 (t, 2), 7,3 (m, 6),
7,0 (t, 2) , 5,6 (m, 1), 4,6 (m, 0,5), 4, 1 (t, 0,5),
3,7 1,2 - 3 (m, ,2 (m, 3), 3), 0,9 3 (m, ,0 (m, 4), 3) ppm; 2,6 (m, 1), 2,2 (m, 1)
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((4-methoxyfenylmethyl)karbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 8), 7,0 (t, 2) » 6,9 (d, 2), 5,3 (m, 1),
4,6 (m, 0,5), 4, 1 (t, 0,5) » 3,8 (s, 3), 3,5 (m, 3),
3,4 - 2,8 (m, 6) , 2,6 (m, 1), 2, 2 (m, 1), 1,2 (m, 3),
0,8 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2,4-dinitrofenyl)sulfonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
8,6 (s, 1), 8,2 (d, 1), 7,8 (m, 1), 7,3 (m, 4),
7,0 (t, 2), 6,9 (t, 2), 5,0 (m, 1), 4,6 (m, 0,5),
4,1 (m, 0,5) , 3,5 (m, 1), 3,4 (m, 1), 3,0 (m, 5),
2,6 (m, 1), 2,2 (m, 1), 1,1 (m, 3), 0,8 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(cyklopropylkarbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 6) , 7,0 (t, 2), 5,2 (m, 1), 4,6 (m, 0,5),
4,2 (m, 0,5) , 3,5 (m, 2), 3,4 (m, 1), 3,0 (m, 3),
2,6 (m, 2), 2,2 (m, 1), 1,5 (m, 1), 1,2 (m, 3),
0,9 (m, 3,5) , 0,7 (m, 3,5) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2-cyklopropylethyl)karbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)-
piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 6), 7,0 (t, 2), 5,4 (m, 1), 4,6 (m, 0,5),
4,2 (m, 0,5), 3,6 ( m, 2), 3,4 (m, 1), 3,0 (m, 4) ,
2,6 (m, 1), 2,2 (m, 2), 1,6 (m, 10), 1,2 (m, 3),
1,1 (m, 2), 0,8 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-((2-methylpropyl)karbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)-
piperaz: in;
NMR (CDC13) :
7,3 (d, 4), 7 ,2 (d, 2) 7
4,6 (m, 0,5) , 4, ,2 ( m, 0,5) ,
3,0 (m, 2) , 2 ,6 (m, 3) 2
1,2 (m, 3), 0 ,9 (m, 9) ppm;
0 (t, 2), 6,0 (br s, 1) ,
3,6 (m, 2) , 3,4 (m, 3),
2 (d, 1), 2,0 (m, 4),
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(cyklopentylkarbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; NMR (CDC13) :
215 • · ·· j
• · • 99 • * · · · · · *· ·· • · 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99
7,3 (d, 4), 7,2 (d, 2), 7,0 (t, 2), 6,0 (br s,
4,6 (m, 0,5) , 4, 2 ( m, 0,5), 3,6 (m, 2), 3,4 (m,
3,0 (m, 2) , 2,6 (m, 3), 2,4 (m, 1), 2,2 (d, 1),
1,6 (m, 8), 1,1 (m, 4), 0,9 (m, 4) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(t-butyl)ureldo)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 7,3 (CDC13) : (d, 4), 7,2 (d, 2) , 7,0 (t, 2), 4,6 (m, 1,5),
4,2 (m, 0,5), 3,6 ( m, 2) , 3, ,4 ( m, 4) , 3, 2 (m, 1) ,
3,0 (m, 1), 2,6 (m, 2) 2,2 (d, 1), 1,3 (s, 9),
1,2 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(ethyl)ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (d, 4), 7,2 (d, 2), 7,0 (t, 2), 5,1 (m, 1),
4,9 (m, 1), 4,6 (m, 0,5) , 4,2 ( m, 0,5), 3,6 (m,
3,4 (m, 4), 3,2 (m, 3), 3,0 (m, 1), 2,6 (m, 3) ,
2,2 (m, 1), 1,1 (m, 6) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(3-chlorpropyl)ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
7,3 (d, 4), 7,2 (d, 2), 7,0 (t, 2), 5,6 (br s, 1),
5,9 (s, 1), 4,6 (m, 0,5) , 4, ,2 (m, 0,5), 3,6 (m, , 5),
3,4 (m, 5), 3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,6 (m, 3). )
2,2 (d, 1), 2,0 (t, 2), 1,2 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-((morfolin-4-yl)karbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
- 216 • · *9
9*99
7,3 (d, 4), 7,2 (d, 2), 7,0 (t, 2), 5,8 (br d,
4,6 (m, 0,5) , 4, 2 ( m, 0,5), 3,6 (m, 6), 3,4 (m
3,3 (t, 4), 3,0 (m, 2), 2,6 (m, 3) , 2,2 (m, 1)
1,2 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(methoxykarbonylmethylkarbonyl)N’-(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,6 (br s, 1) 8,4 (d, 1) 7,3 (dd, 2), 7,0 (t, 3)
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3), 4,3 (s, 2), 3,8 (s, 3),
3,6 (m, 4), 3,5 (m, 2), 3,1 (m, 4), 2,7 (dd, 1),
2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(2-methoxykarbonylethyl)karbonylΝ’ -(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,6 (br s, 1) 8,4 (d, 1) 7,3 (dd, 2), 7,0 (t,
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3), 4,3 (s, 3), 3,8 (s, 3),
3,6 (q. 2), 3,2 (s, 3), 3,1 (s, 2), 2,7 (m, 5),
2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-methylbenzyl)aminokarbonyl-N’ (methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,6 (br s, 1) , 8,4 (d, 1), 7,3 (dd, 2) , 7,2 (t,
7,0 (m, 6), 6,8 (d, 1) , 5, 4 (t, 1) , 4,6 (m, 3),
4,4 (d, 2), 4,3 (s, 2) 3, 8 (m, 1) , 3,5 (q, 2) ,
3,1 (m, 5), 2,6 (m, 1) 2, 3 (s, 3), 2,2 (d, 1),
1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
217 (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)karbonyl-N’-(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,8 (br s, 1), 8,4 (d, 1) , 8,1 (br s, 1), 7,6 (m,
7,3 (dd, 2), 7,0 (m, 4), 6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3),
4,3 (t, 2), 3,7 (m, 1), 3,6 (q, 2), 3,2 (s, 3),
3,1 (m, 2), 2,7 (m, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(4-methylbenzyl)aminokarbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl- 4 (4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,6 (br s, 1), 8,4 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,2 (d, 2),
7,1 (d, 2), 7,0 (m, 3), 6,8 (d, 1) 5,4 (t, 1),
4,7 (m, 3), 4,4 (d, 2), 4,2 (d, 2) 3,8 (m, 1),
3,6 (q, 2), 3,1 (m, 5), 2,7 (m, 1) , 2,3 (s, 3) ,
2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-chlorfenyl)karbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 9,9 (cdci3) (br s, 1), 8,4 (d, 1) , 7,5 (s, 1) , 7,3 (m, 5) ,
7,0 (t, 3), 6,8 (d, 1). 4,7 (m, 3), 4,4 (br s, 2),
4,1 (m, 1), 3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2) , 3,2 (m, 3) »
3,0 (m, 1), 2,7 (dd , i), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3)
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(4-fluorbenzyl)aminokarbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
7,3 (m, 4)
4,7 (m, 2),
3,5 (q, 2),
1,3 (m, 3),
- 218
J J * · · ·* * ···» • · *··· ····»: • · · » · * ···· ·· ··♦ · ·· ·«·· ·· t«>
NMR (CDC13) :
9,7 (br s, 1)
6,8 (d, 1),
4,2 (m, 2),
2,7 (m, 1),
8,4 (s, 1)
5.5 (t, 1),
3.6 (m, 1), 2,2 (d, 1),
7,0 (m, 5),
4,4 (d, 2) »
3,1 (m, 5)
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(methoxymethylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methy1)karbony1-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR 10,1 (cdci3) (br s, 1), 8,4 (d, 1), 7,3 (t, 3) , 7,0 (t, 3) ,
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3), 4,2 (d, 2), 4,0 (s, 2),
3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2), 3,4 (s, 3), 3,1 (m, 2),
2,7 (dd, 1) , 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(ethoxykarbonylaminokarbonyl)glycinamido)fenoxymethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
NMR (CDC13) :
9,9 (br s, 1) , < >, 2), 7,3 l (m, 3), 7,0 ( (m, ),
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3) 4,4 (m, 6), 3,6 (m, 1)
3,5 (q. 2) , 3,1 (m, 2) 2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1)
1,3 (m, 6) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-jodfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10,4 (b r s, 1), 8,4 (d, 1), 7,9 (d, 1), 7,5 (d, 1)
7,4 (t, 1), 7,3 (m, 2), 7,1 (t, 1), 7,0 (t, 3),
6,8 (m, 2), 4,7 (m, 3), 4,4 (d, 2), 3,6 (m, 1),
3,5 (q. 2), 3,1 (m, 2), 2,7 (dd, , i), 2,2 (d, 1),
1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
219 • · · • 99
9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9999 19 99 (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,3-difluorfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
NMR (CDl Cl3) :
10,3 (b r s, 1), 8,4 (d, 1), 7,8 (t, 1), 7,5 (kvin
7,3 (m, 3), 7,2 (m, 1), 7,0 (t, 3), 6,8 (d, 1),
4,7 (m, 3), 4,4 (d, 2), 3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2) ,
3,1 (m, 2), 2,7 (dd, , i) , 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3) ,
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -((4-fenoxyfenyl)aminokarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
NMR (CDC13) :
9,9 (br s, 1) , 8,3 (br s, 1), 7 ,3 (m, 6), 7,0 (t, 6),
6,8 (m, 3) , 6,5 (m, 1), 4,7 (m, 3) 4,4 (m, 2),
3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2), 3,1 (m, 2) 2,7 (dd, 1),
2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,4-difluorfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
10,3 (br s, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (q, 1), 7,5 (m, 1) ,
7,3 (m, 2), 7,0 (t, 3), 6,8 (m, 3), 4,7 (m, 3),
4,4 (d, 2), 3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2) , 3,1 (m, 2) ,
2,7 (dd, 1) , 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((2-j odfenylkarbonyl)aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
- 220
8,0 (m, 1), 7,8 (d, 1), 7,3 (m, 5), 7,2 (dd, 1),
7,0 (m, 3) , 6,8 (d, 1), 4,8 (m, 3) , 4,6 (d, 2) ,
4,4 (m, 0,5) , 3, 9 ( m, 0,5), 3,5 (q, 2) , 3,1 (m, 2),
2,6 (m, 1), 2,2 (m, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((ethoxykarbonylmethylkarbony1)aminomethy1)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
8,4 (br s, 1) 7,3 (m, 3) 7,2 (dd, 1), 7,0 (m, 2),
6,8 (d, 1), 4,8 (m, 3) , 4,5 (d, 2), 4,2 (m, 3) ,
3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2), 3,3 (s, 2), 3,1 (m, 1),
2,6 (m, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 6), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(3-chlorpropyl)ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3)
7,3 (m, 3), 7,2 (dd, , i) 7,0 (m, , 2) 6,8 (d
4,8 (m, 4), 4,4 (d, 2), 4,2 (m, 1), 3,6 (m,
3,3 (m, 3), 3,1 (m, 1), 2,6 (m, 1), 2,2 (d,
1,9 (kvin., 2), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm 9
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
8,2 (m, 1) , 7,3 (m, 6) , 7,2 (dd , i) 7,0 (t , 2),
6,8 (d, 1), 4,8 (m, 3), 4,4 (d, 2), 3,8 (m, 1),
3,5 (q, 2) , 3,2 (m, 1), 3,1 (m, 1), 2,6 (m, 1),
2,2 (m, 1), 1,3 (m, 3) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((3-fluorfenyl)karbonylaminomethyl)221 ·
9 9
9 9 •99
9 · 9 9 9 ♦ 99 ·· 9999
9 • 9 99
9 9
9 9
9 9
9 9
9 fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
8,6 (m, 1), 7,8 (t, 2), 7,3 (m, 4), 7,2 (dd, 1),
7,1 (dt, 1), 7,0 (ti , 2), 6,8 (di . i), 4,8 (m, 3) ,
4,6 (d, 2), 3,8 (m, 1), 3,5 (q, 2) , 3,1 (m, 2),
2,6 (m, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-(ethoxykarbonyl)ethyl)ureidomethy1)fenoxy)methy1)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
7,3 (m, 3), 7,2 (dd , i) 7,0 (t , 2), 6,9 (m , i),
6,8 (d, 1), 5,1 (m, 1), 4,8 (m, 3) , 4,4 (d, 2) ,
4,1 (q, 2), 3,6 (m, 2), 3,4 (m, 3) , 3,2 (m, 1),
3,1 (m, 2) , 2,7 (m, 1), 2,5 (t, 2) , 2,2 (d, 1),
1,3 (m, 6) , 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((2,5-di(trifluormethyl)fenyl)karbonylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDI Cl3)
8,9 (m, 1), 7,8 (m, 2), 7,2 (s, 1), 7,3 (m, 3) ,
7,2 (dd , i) , 7,0 (t; , 2), 6,8 (d, 1), 4,8 (m, , 3),
4,6 (d, 2), 4,4 (m, 0,5) , 3,9 (m , 0,5), 3,5 (q, 2)
3,1 (m, 2), 2,6 (m, 1), 2,2 (m, 1), 1,3 (m, 3) ,
0,9 (m, 3) ppm; a
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-(fenyl)cyklopropyl)ureidomethy1)fenoxy)methy1)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 8), 7,0 (m, 3), 6,8 (d, 1), 4,9 (s, 1),
222
4, 6 (d, 2), 4,4 (m, 2), 3,8 (m, 1), 3,5 (q, 2),
3, 2 (m, i), 3,0 (m, 1), 2,7 (m, 2), 2,2 (m, 1),
2, 0 (m, i), 1,3 (m, 5), 0,9 (m, 3) ppm.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (lb):
1-(2-(4-chlorfenyl)ethenyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-(2-(4-chlorfenyl)ethyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-(1-(t-butoxykarbonyl)amino-2-(4-chlorfenyl)ethyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-(3-(t-butoxykarbonyl)amino-2-(4-chlorfenyl)propyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.2 (m, 8), 4,8 (m, 1), 3,6 - 3,3 (m, 8), 2,6 (m, 2),
2.3 (m, 3), 2,1 (m, 1), 1,4 (s, 9) ppm;
1-(2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethenyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
NMR (CDC13) :
7,6 (d, 1), 7,3 (m, 4), 6,7 (m, 3), 3,9 - 3,6 (m, 13),
3,5 (s, 2), 2,5 (m, 4) ppm;
1-(1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-chlorfenyl)ethenyl)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
hydrochloridová sůl 1-(((acetyl)amino)(4-chlorfenyl)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu.
- 223 to· *· • · ♦ · • « to ··· to * · ·· ··*· • to ·· toto ► ·· to t toto to • · ♦ » toto
D.
Podobným způsobem jako bylo uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecných vzorců (la), (lb), (Ic) a (Id).
Příklad 2
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (la).
A.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího (2R,5S)-1-(chlor)acetyl-4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin (v množství 0,29 gramu, což je 1 mmol v bezvodém DMF (5 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán 4-hydroxy-3-methoxyfenylacetonitril (v množství 0,20 gramu, což je 1,2 mmolu) a uhličitan draselný (0,28 gramu, což jsou 2 mmoly, v práškové formě). Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 50 °C. Po 15 hodinách byla provedena analýza produkt metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografická analýza provedená v koloně Vydac C18, eluční činidlo 20-70% acetonitril s vodním gradientem a 0,1% kyseliny trifluoroctové), přičemž bylo potvrzeno úplné spotřebování výchozí látky. Získaná směs byla nalita do vody a extrahována třemi podíly ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt postupně 0,5 N vodným roztokem hydroxidu draselného, vodou a solankou. Potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl ziskán žlutý olej. Tento produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a zpracován roztokem kyseliny chlorovodíkové v bezvodém etheru. Filtrací výsledné pevné látky byl získán požadovaný konečný produkt, hydrochloridová sůl (2R,5S)-1-((4(kyano)methyl-2-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)- 2,5-dimethylpiperazinu, ve formě bílé pevné
224 látky.
Výtěžek : 0,38 gramu (85%).
NMR (DMSO-dg) :
11,5 (br s, 1), 7,6 (m, 4), 6,9 (m, 3), 4,8 (br s, 2),
4,4 (br s, 3), 4,0 (m, 1), 3,9 (s, 2), 3,8 (s, 3),
3,6 (m, 1), 3,3 (m, 2), 3,2 - 2,9 (m, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (la):
(trans)-1-((4-fluor-3-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,4 (br d, 1), 7,7 (m, 2), 7,2 (m, 4), 6,9 (br s, 1)
5,0 (m, 1), 4,8 (m, 2) , 4,3 (m, 3), 3,7 (m, 2),
3,3 (m, 2), 2,9 (m, 1) , 1,4 - 1,2 (m, 6) ppm;
1-((2-acetylaminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,6 (br ’ s, 1), 9,4 (s, 1), 8,0 (d, 1), 7,8 (br s, 2)
7,2 (t, 2), 6,9 (m, 3), 5,0 (m, 3), 4,3 (m, 3) ,
3,8 (q. 1), 3,6 (br s, 1), 3,4 (m, 1), 2,8 1 (m, 1),
2,1 (s, 3), 1,3 (dd, , 3), 1,2 (d, 3) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2-(methoxykarbonyl) methyl -4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2-(ethoxykarbonyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(cis)-l-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,6dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
- 225 - ·*···»···«·» ··· ··· ««·« *· ,,,, ·· ·««· »·
7.3 (m, 2), 7,0 (t, 2), 6,2 (s, 2), 4,7 - 4,2 (m, 4),
3,8 (m, 9), 3,5 (s, 2), 2,6 (d, 2), 2,2 (dd, 2),
1.3 (m, 6) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
7,3 (m, 2), 7,0 (t, 2), 6,2 (s, 2) , 4,6 (s, 3),
4,4 (m, 1), 4,1 (m, 1), 3,8 (s, 6) , 3,85 (s , 3),
3,5 (m, 2), 2,8 (d, 1), 2,6 (d, 1), 2,1 (m, 2),
1,3 (m, 3) ppm;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,6 (s, 2),
4,4 (m, 1), 4,1 (m, 1), 3,7 (m, 1), 3,4 (m, 2),
2,8 (m, 1), 2,6 (d, 1), 2,0 (m, 2), 1,3 (m, 3) ppm;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4) , 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2) , 4,6 (s, 2),
4,0 (m, 2), 3,7 (m, i), 3,4 - 2,9 (m, 3), 2,7 (m, 1) ,
2,5 (m, 1) , 2,1 (m, 1), 1,1 (m, 3) ppm;
(2S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(2R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,6 (s, 2),
4.4 (m, 1), 4,1 (m, 1), 3,7 (m, 1), 3,4 (m, 2), • 9
226 • 9 9« ♦ 9 • 9
9
9999
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 • 9 9 9
99
2,8 (m, 1), 2,6 (d, 1), 2,0 (m, 2), 1,3 (m, 3) ppm;
4-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(((4-chlorfenyl)amino)karbonyl)methyl-1-(benzyl)piperazin-2-on;
1-((fenoxy)methyl)karbonyl-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-hydroxymethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 - 4,5 (m, 3),
4,2 - 3,3 (m, 5), 3,2 - 2,7 (m, 2), 2,3 - 2,0 (m, 4) ppm;
1-(1-(4-chlorfenoxy)-l-methylethyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(2S,5R)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 2), 7,0 (t, 2), 6,2 (s, 2), 4,6 (m, 34) ,
4,2 (m, 1), 3,8 (m, 6), 3,5 (m, 3) , 3,0 (m, 1),
2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m , 4), 0,9 (m , 3) ppm;
(2R,5S)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 2), 7,0 (t, 2), 6,2 (s, 2), 4,6 (m, 3),
4,2 (m, 1), 3,8 (m, 6) , 3,5 (m, 3), 3,0 (m, 1),
2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 2), 7,0 (t, 2), 6,3 (s, 2), 4,7 (m, 2),
4,2 (m, 1), 3,8 (s, 6), 3,5 (m, 4), 3,0 (m, 1),
227
99 • · · · • 9 9
9 9 • 99
9999
2.7 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
hydrochloridová sůl (2S,5R)-1-((4-brom-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
10.7 (d, 1), 7,8 (m, 2), 7,3 (m, 2), 6,3 (s, 2),
4,9 (m, 2), 4,3 (m, 2), 4,0 - 2,8 (m, 12),
1.4 - 1,2 (m, 6) ppm;
(2S,5R)-1-((4-nitro-3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10.4 (s, 1), 8,2 (d, 1), 7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2),
4,8 (m, 3), 4,2 - 2,3 (m, 7), 1,3 (m, 3),
1,0 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,2 (br s, 1), 8,2 (s, 1), 7,4 (m, 3) , 7,0 (t, 2),
6,8 (d, 1), 5,9 (s, 1) , 5,0 - 4,0 (m, 3) ,
3,8 - 3,0 (m, 5), 2,8 (d, 1), 2,3 (d, 1), 1,3 (m, 3)
1,0 (br s, 3) ppm;
(2R,5S)-1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,2 (br s, 1), 8,2 (s, 1), 7,4 (m, 4), 7,0 (t, 2),
6.8 (d, 1), 5,8 (s, 1), 4,7 (m, 2), 3,7 - 3,1 (m, 5),
2.8 (d, 1), 2,3 (d, 1), 1,3 (d, 3), 1,0 (br s, 3) ppm;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5·· 99 ·* • 9 t · · · · · · • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
999 ·9 ·*
- 228 • 9 · • · ·
9 ···· ((amino)karbonyloxy)methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; hydrochloridová sůl (trans)-1-((4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu;
NMR (DMSO-d6) :
(br d, 1), 7,9 (br s, 1), 7,6 (m, 2), 7,3 (m, 4),
5.2 (d, 1), 5,0 (m, 2), 4,3 (m, 4), 4,0 (m, 1),
3.6 (m, 2), 1,3 (m, 6) ppm;
hydrochloridová sůl (trans)-1-((4-chlor-2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
10,9 (br d, 1), 7,9 (br s, 2), 7,6 (m, 1), 7,3 (m, 4),
5,0 (m, 2), 4,5 (s, 2), 4,3 (m, 2), 3,7 - 3,3 (m, 6),
1.3 (m, 6) ppm;
dihydrochloridová sůl (trans)-1-((4-chlor-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
7.7 (br s, 3), 7,3 (m, 5), 5,2 (d, 1), 5,0 (m, 2),
4.7 - 4,2 (m, 4), 3,9 - 3,4 (m, 3), 1,3 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDClj ) :
9,1 (br s, 1), 8,2 (d, 1), 7,4 (dd, 1), 7,3 (br s
7,1 (t, 1) , 7,0 (m, 2) , 6,9 (d, 1), 5,8 (br s, 1)
4,7 (m, 2) , 4,2 (m, 1) , 3,7 - 3,4 (m, 3), 3 ,0 (br
2,7 (br s, 1), 2,3 (d, 1), 1,3 (m, 3), 1,0 (m, 3)
dihydrochloridová sůl (trans)-1-((4-chlor-2-amino-5229
00 00 •· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0
0000 »0
00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 00 nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu;
NMR (CDC13) :
10,9 (br d, 1), 7,8 (m, 2), 7,5 (dd, 1), 7,3 (m, 2),
6,8 (s, 1), 5,0 (m, 3), 4,3 - 3,2 (m, 7),
1,4 - 1,2 (m, 6) ppm;
hydrochloridová sůl (trans)-1-((4-methyl-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu; NMR (DMSO-dg) :
(b r d, 1), 10, 4 (s, 1), 7,9 (s, 2) , 7,5 (m,
(m, 2), 7,0 (d, 1), 5,2 (m, 1), 5,0 (m, 2),
(m, 1), 4,3 (m, 3), 3,6 (m, 2), 2,8 (m, 1),
(s, 3) , 1,4 - 1 ,1 (m , 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3)
10,9 (br d, 1), 10,4 (s. , i), 7,8 (s, 1), 7,5 (dd, 1),
7,3 (dd, 2), , 7,0 (m, 3), , 4,8 (m, 3), 4,1 (m, 1),
3,5 (m, 3), 3,0 (br s, 1), 2,7 (dd, 1), 2, ,5 (d, 1),
1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
hydrochloridová sůl (trans)-1-((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
11,0 (d, 1), 7,8 (t, 2), 7,3 (t, 2), 7,1 (m, 2),
6,8 (m, 2), 4,9 - 3,3 (m, 9), 2,8 (t, 1), 2,2 (s, 3),
1,4 - 1,1 (m, 6) ppm;
hydrochloridová sůl (trans)-1-((2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu; NMR (DMSO-dg) :
230 ·· ·» »· ·· ·· .· ···· ···· ·*·« • · ··· ·····
11,0 (d, 1), 7,8 (t, 2), 7,3 (m, 3), 7,1 (t, 1),
6,9 (m, 2), 5,0 - 3,2 (m, 11), 2,8 (t, 1),
1,4 - 1,1 (m, 6) ppm;
hydrochloridová sůl (trans)-1-((3-chlor-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu; NMR (DMSO-dg) :
10,8 (d, 1), 7,8 (m, 2), 7,3 (t, 2), 6,6 (s, 2),
6,5 (br s, 1), 5,0 - 3,2 (m, 12), 2,8 (m, 1),
I, 4 - 1,2 (m, 6) ppm;
hydrochloridová sůl (trans)-1-((2-methoxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu; NMR (DMSO-dg) :
II, 1 (d, 1), 7,9 (m, 2), 7,7 (br s, 1), 7,2 (m, 4),
5.2 - 3,3 (m, 12), 2,8 (t, 1), 1,4 - 1,2 (m, 6) ppm;
(1-((fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
d, 1), 7,7 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6 3), 4,9 (m, 3),
4.3 (m, 3), 4,0 - 2,8 (m, 5), 1,4 (d, 1,5),
1,2 (d, 1,5) ppm;
(trans)-1-((4-chlorfenylamino)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg)
7,4 (dd, 2), 7,1 (m, 4), 6,6 (d, 2), 5,8 (t, i),
4,5 (br s, 0, 5), 4,0 (br m, 1,5), 3,8 (br m, 1) ,
3,8 - 3,3 (m, 3), 3,0 (m, 2), 2,6 (m, 1), 2,2 (d,
1,1 (br d, 3) , o, ,9 (br d, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl231
4-(4-fluorbenzyl)piperazin; NMR (DMSO-dg) :
11 (br d, 1), 7,7 (m, 4), 7,3 (m, 3), 5,0 (q, 2),
4,7 (m, 0, ,5), 4,4 (m, 2,5), 3, 8 (m, 0,5),
3,6 - 2,9 (m, 6), 1,4 (d, 1,5), 1,3 (d, 1,5) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,8 (br d, 1), 7,9 - 6,8 (m, 7), 5,1 - 2,8 (m, 10),
2.2 (s, 3), 1,3 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(diethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 2), 7,0 (t, 2), 6,8 (m, 3), 4,8 (br s, 3),
4,1 (br s, 1), 3,5 (q, 3), 3,2 (q, 4), 3,0 (br s, 1),
2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (br s, 3), 1 (m, 9) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-hydroxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 7,3 (cdci3) 7,0 - 6,7 (m, 5), 4,9 (m, 0,5),
(m, 2) ,
4,6 (br s, 2), 4,2 (m, 0,5), 3,6 - 3,2 (m, 3),
3,0 (br d, 1), 2,7 (br d, 1), 2,2 (d, 2), 1,3
0,9 (m, 3) ppm;
1-((4-chlor-2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,8 (d, 1), 7,7 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 1),
5,0 - 4,3 (m, 6), 3,9 - 2,9 (m, 7), 1,4 (d, 1,5),
1,2 (d, 1,5) ppm;
·· • « · · to to · · • to 9 9 9
9 9 9
9 toto
232 • to • to (2R,5S)-1-((4-chlor-3-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 - 6,7 (m, 3), 4,7 (m, 4), 4,1 (m, 1),
3,5 (m, 2,5), 3,2 (m, 0,5), 3,0 (s, 1), 2,7 (dd, 1),
2,2 (d, 1), 2,1 (m, 1), 1,2 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
7,4 (m, 2), 7,1 (m, 4), 6,9 (d, 1) , 6,4 (t, 1),
5,6 (s, 2), 5,0 - 4, ,0 (m, 4), 3, ,5 (m, 2), 3,3 (d, 2) ,
3,0 (m, 2), 2,2 (m, 2), 1,2 (br d, 3), 0,9 (br d, 3) ppm;
1-((4-chlor-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-d6) :
11,2 (br d, 1), 7,7 (m, 2), 7,3 (t, 2), 6,9 (m, 3),
5,0 - 4,2 (m, 5), 3,9 (m, 1), 3,6 (m, 1), 3,4 (m, 1),
3,0 (m, 3), 1,4 (d, 1,5), 1,3 (d, 1,5) ppm;
1-((4-chlor-3-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,2 (br d, 1), 7,8 (br s, 2), 7,3 (t, 2), 7,0 (d, 1),
6,4 (s, 1), 6,2 (d, 1), 4,8 - 4,2 (m, 5), 4,0 (m, 1),
3,6 (m, 1), 3,4 (d, 1), 3,2 - 2,9 (m, 4), 1,3 (m, 3) ppm;
(2S)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,0 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,3 (t, 1), 7,0 (t, 3),
233
0,5) ,
2,8 (m, 1), ,6 (dt, 2), 4,4 (d ,5), 3,0 (t, 0,5), fd. 1.5). 1.3 (d. 1.5) ppm;
6,8 (q, 3), 5,0 (s, 2), 4
3,7 (br s, 0,5), 3,4 (m, 2
2,6 (d, 1), 2,1 (m, 3), 1 (2R)-1-((4-chlor-2-(ureldo)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-
4- (4 -f luorbei nzyl) ipiperazin;
NMR (cdci3)
9,0 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,3 (t, 1), 7,0 (t, 3),
6,8 (q, 3), 5,0 (s, 2), 4,6 (dt, 2), 4,4 (d, 0,5),
3,7 (br s, 0 ,5) , 3,4 (m, 2,5) , 3,0 (t, 0,5), 2,8 (m, 1),
2,6 (d, 1), 2,1 (m, 3), 1,4 (d, 1,5), 1,3 (d, 1,5) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,8 (br s, 1), 8,2 (br s, 2), 7,8 (br s, 2),
7,7 (br s, 1), 7,3 (m, 2), 6,8 (br s, 2),
5,2 - 4,3 (m, 5), 3,9 - 3,1 (m, 5), 2,8 (t, 1),
1,5 - 1,1 (m, 6) ppm;
(2R,5S)-l-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) •
9,0 (s, 1), 8,3 (s, 1), 7,3 (t, 1), 7,0 (t, 3),
6,8 (m, 3), 5,0 (s, 2), 4,6 (m, 2), 4,2 (d, 0,5),
3,7 - 3,4 (m , 2,5), 3,2 (m, 2), 2,7 (d, 1), 2,5 (m
2,2 (d, 1), 1,3 (br d, 3), 1,0 (br d, 3) ppm;
(trans)-1-((4-brom-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10,4 (s, 1), 8,0 (s, 1), 7,6 (dd, 1), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 3), 4,8 (m, 3), 4,1 (br d, 1), 3,5 (m, 3), • ·
3,0 (m, 1), 2,7 (dd, 1), 2,3 (d, 1), 1,3 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm;
1-((4-chlor-2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl- 2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-d6) :
11,0 (b: r d, 1), 7,7 (m, 3), 7,6 (dd, 1), 7,3 (t, 2)
7,0 (d, 1), 5,0 (dq, 2) , 4,7 (m, 1), 4,4 (m, 3),
3,8 (m, 4), 3,4 (m, 2), 3,0 (m, 2), 1,4 (d, 1,5),
1,2 (d, 1,5) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,9 (br s, 2), 7,8 (s, 1), 7,4 (m, 1), 7,1 (t, 2),
7,0 (d, 1), 4,8 (m, 3), 4,4 (m, 2), 3,9 (m, 4),
3,5 (m, 2), 2,8 (m, 2), 1,6 (m, 3), 1,3 (m, 3) ppm;
1-((4-chlor-2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-
4- (4 -fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,6 (br s, 1), 8,0 (s, 1), 7,6 (dd, 1), 7,4 (dd,
7,2 (t, 2), 6,9 (d, 1), 5,0 (m, 3), 4,4 (m, 2),
4,0 (m, 1), 3,8 (m, 2), 3,6 (m, 1), 3,1 (m, 1),
2,9 (m, 1), 1,6 (d, 1,5), 1,4 (d, 1 ,5) ppm;
1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenylamino)methyl)karbony1-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-d6) :
11,2 (br s, 1), 7,9 (br s, 1), 7,7 (m, 3), 7,2 (m, 2),
6,6 (d, 1), 4,8 (br s, 1), 4,4 - 3,9 (m, 6),
3,4 (d, 1), 3,0 (m, 3), 1,4 (m, 3) ppm;
235 » · · • 9 *« (2R)-1-((4-chlor-2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) •
9,1 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,4 (dd, 1), 7,3 (m, 3),
7,0 (t, 2), 6,8 (d, 1), 5,8 (br s, 1), 4,8 (m, 3)
3,5 (m, 3) , 2,9 (d, 1), 2,7 (d, 1), 2,2 (m, 2),
1,4 (d, 1,5) , i, ,3 (d, 1 ,5) ppm;
1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
1,0 (br d, i), 10,4 (s, 1), 7,6 (m, 4), 7,3 (t, 2),
7,2 (d, 1) , 5,2 (m, 2) , 4,7 (m, 1), 4,3 (m, 3).
3,9 (m, 1) , 3,6 (m, 1), 3,1 (m, 3) , 1,5 (d, 1,5) ,
1,3 (d, 1, 5) ppm >
(2R,5S)-1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10,5 (s, 1), 7,8 (s, 1) , 7,5 (d, 1), 7,3 (m, 2),
7,0 (t, 3), 4,8 (m, 3), 4,1 (m, 1), 3,5 i (m, 3),
3,1 (br s, 1), 2,7 (dd, 1), 2,3 (dd, 1), 1,3 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm;
(2R) -1- ( (4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
10.4 (s, 1), 7,0 (t, 3),
3.4 (m, 3), 2,1 (m, 1),
7,8 (s, 1), 7,5 (d, 1), 7,3 (m, 2),
4,8 (br s, 2), 4,7 (m, 1), 4,2 (m, 1),
3,1 (m, 1), 2,8 (br d, 1), 2,6 (br d, 1), 2,0 (dd, 1), 1,3 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5236 dimethyl-4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 7,5 (cdci3) (dd, 1), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 4)
4,1 (m, 1), 3,5 (m, 3), 3,0 (m, 1),
2,2 (m, 1), 1,3 (m, 3), 0,8 (m, 3)
, 4,8 (m, 3),
2,7 (m, 1), ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,8 (br d, 1), :
7, 8 (s, 2) , 7,5 (m, 2) , 7,3 (m, 3) , 7,2 (m, 1),
5, 3 (m, 1) , 5,0 (s, 2) , 4,3 (m, 3) , 4,0 (m, 1),
3, 8 - 3,3 (m, 2), 2 ,8 (m. , i), 2 ,6 (s , 3), 1 ,4 (dd, 3)
1, 3 (m, 3) ppm; ,
1-((2-(acetylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,0 (br s, 1), 9,4 (s, 1), 8,0 (d, 1), 7,6 (d, 2),
7,3 (ΐ, 2) , 7,0 (m, 3) , 4,9 (q. 2), 4,7 (m, 1),
4,3 (m, 3), 3,9 (m, 1), 3,6 - 2, ,8 (m, 4), 2, 1 (s, 3)
1,4 (d, 1,5) , 1, ,3 (d, 1 ,5) ppm;
(trans)-1-((3-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,0 (br d, 1), 7,9 (s, 2) , 7,5 - 7,3 (m, 6),
5,2 (d, 1), 4,9 (m, 2) , 4,3 (m, 3) , 3,6 (m, 2),
3,2 (m, 1), 2,8 (m, 1), 1,5 - 1,2 (m, 6) ppm;
(2R,5S)-1-((3-hydroxy-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
• 9 ·
9
237
10,5 (br d, 1), 9,3 (s, 1), 7,8 (s, 2), 7,2 (m,
6,2 (s, 2), 6,1 (s, 1), 4,7 (m, 4), 4,3 (m, 3),
3,8 (m, 1), 3,6 (m, 1), 2,8 (m, 1), 2,2 (s, 3),
1,4 (m, 3) , 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-l-((4-methyl-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,0 (br m, 1), 7,8 (s, 2) , 7,2 (m, 5), 5,3 (m, 1),
5,0 (m, 2), 4,3 (m, 3), 4,0 (m, 1), 3,5 (m, 2),
2,8 (m, 1), 2,2 (s, 3), 1,3 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,0 (br d, 1) , 10,0 (s, 1), 7,9 (s, 2), 7,5 (m, 2)
7,3 (m, 3), 6,9 (m, 1), 5,2 (m, 1), 4,9 (m, 2),
4,3 (m, 3), 4,0 (m, 1), 3,6 (m, 2), 2,8 (m, 1),
1,3 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-methyl-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,5 (s, 1), 7,3 (m, 3) , 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 1),
4,7 (m, 3), 4,2 (br d, 1), 3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2),
3,0 (br s, 1), 2,7 i (m, 4), 2,2 (m, 4), 1,3 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
12,1 (s, 1), 7,8 (m, 3), 7,3 (br s, 1), 7,0 (br s, 4),
4,8 (m, 2), 4,3 (m, 3), 3,9 (m, 5), 3,6 (m, 1),
238
2,8 (m, 1), 2,4 (m, 1), 1,6 (m, 3), 1,3 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,8 (br d, 1), 7,8 (m, 3) , 7,7 (m, 1), 7,6 (t, i),
7,4 (d, 1), 7,3 (+, 2), 5,2 (m, 1), 5,0 (m, 2),
4,7 (m, 1), 4,3 (m, 3), 4,0 (m, 1), 3,6 (m, 1),
2,8 (m, 1) , 1,4 (m, 3) , 1,3 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-acetyl-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
9,7 (br d, 1), 8,6 l (s, 1), 8,5 (s, 1), 8,1 ( , 1),
7,8 (s, 1), 7,6 (br S, 3), 7,3 (t, 3), 5,4 (d, 1),
5,1 (m, 2), 4,6 (m, 1) , 4,3 (s, 2) , 4,2 (m, 1)
3,7 (m, 1), 3,4 (m, 1) , 3,0 (m, 1) , 2,6 (s, 3) »
1,4 (m, 3), 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-nitro-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,2 (br d, 1), 8,0 (m, 3), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 2),
5,3 (d, 1), 5,0 (m, 2), 4,3 (m, 3) , 3,7 - 3,3 (m, 2)
3,0 (m, 1), 2,8 (m, 1), 2,6 (s, 3) , 1,4 (m, 3),
1,3 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((5-nitro-2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) : 10,5 (br d, 1), 5,3 (d, 1), 5,1 3,9 (q, 1), 3,6
7,7 (m , 4), 7,4 (d, 1), 7,3 (t, 2) ,
(m, 2) , 4,7 (m, 1), 4,3 (m, 2),
(br d, 1), 3,4l (m, 1), 2,9 (dd, 1),
• 9 ·
- 239 • · 9 ·
9 « • 9 · • 99 • 9 9 · 9 9
2,3 (s, 3), 1,4 (m, 3), 1,3 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-amino-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,2 (br d, 1), 7,9 (t, 2), 7,3 (m, 4), 7,0 (d, 1),
4,8 (m, 3), 4,3 (m, 3), 3,9 (m, 1), 3,6 (m, 1),
3,2 (m, 1), 2,8 (t, 1), 1,4 (dd, , 3) , 1,3 (dd, 3) ppm;
(trans)-1-((5-nitro-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,2 (b: r d, 1), 7,9 (t, 2), 7,7 (d, 1), 7,6 (s, 1) ,
7,3 (t, 2), 6,7 (d, 1), 5,0 (m, 3), 4,7 (m, 1),
4,3 (m, 2) , 4,0 (q, 1), 3,6 (m, 1), 3,3 (m, 1),
2,8 (t, 1), 1,4 (dd, , 3) , 1,3 (dd, 3) ppm; 1
(trans)-1-((2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,3 (m, 1), 7,9 (br s, 2), 7,8 (br m, 1) , 7,3 (m, 4),
7,0 (t, 1), 5,3 (m, 1), 5,0 (m, 2) , 4,6 (m, 1), >
4,3 (m, 2) , 3,6 (m, 3), 2,8 (m, 1), 1,3 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,5 (br d, 1), 7,8 (s, 2) , 7,3 (m, 2) , 7,1 (t, 1),
6,5 (m, 3), 4,8 (m, 2), 4,3 (m, 3), 3,8 (m, 1),
3,6 (m, 1), 3,4 (m, 2), 2,8 (t, 1) , 1,4 (m, 3),
1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-methoxy-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5·· Φ4 ► » · » · Φ
- 240 dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11.2 (br s, 1), 7,9 (br s, 2), 7,3 (m, 3), 7,1 (s, 2),
5.2 (d, 1), 4,9 (s, 2), 4,3 (m, 3), 3,9 - 3,4 (m, 9), 2,8 (m, 1), 1,4 - 1,2 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((5-methoxy-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,2 (br d, 1) 7,9 (dd, 2) , , 7,6 (m , i), 7,3 (t, 2)
6,6 (q, 2), 5, 3 (d, 1), 5,0 (s, 2), 4,3 (m, 3),
3,8 (s, 3), 3, 4 (m, 3), 2,8 (m, 1) , 2,6 (s, 3),
1,5 - 1,2 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((2-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; NMR (DMSO-dg) :
10,8 (br d, 1), 9,1 (br s, 1), 7,9 (d, 1) , 7,8 (br
7,4 (t, 1), 7,2 (m, 3) , 7,0 (t, 1), 5,2 (d, 1)
5,0 (m, 2), 4,3 (m, 3), 3,9 - 3,4 (m, 7), 2,8 (dd,
1,4 - 1,2 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((2-((2-hydroxyethoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,0 (br s), 7,7 (m, 3), 7,4 (t, i), 7,3 (t
7,0 (dd, 2), 5,0 (m, 2), 4,5 (m, 1), 4,2 (m
3,8 (q, 1), 3,6 (t, 2), 3,4 1 >, 2), 2,9 1 (m,
1,3 (m, 3), 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((2-(2-hydroxyethoxy)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
241
10,5 (br d, 1), 7,8 (t. 2) , 7,3 (t, 2), 6,9 (m, 4)
4,8 (m, 3), 4,4 (m, 1), 4,3 (m, 2), 3,9 (m, 3),
3,6 (m, 3), 3,4 (m, 1), 2,8 (m, 1), 1,4 (m, 3) ,
1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((2-acetyl-4,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,4 (br ’ s , i), 7,8 (m, 2), 7,4 (s, 1), 7,2 (t, 2)
6,8 (m, 1) , 5,2 (d, 1), 4,9 (s, 2) , 4,3 (m, 3),
3,8 (m, 1) , 3,6 (m, 1), 3,4 (m, 1), 2,8 (m, 1),
2,6 (s, 3) , 2,2 (s, 3), 2,1 (s, 3) , 1,4 (m, 3) ,
1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((5-methoxy-2-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,0 (br d, 1), 7,9 (br : s, 2), 7,7 (d, 1) 7,3 (m, 2),
6,6 (m, 2), 5,0 (m, 3), 4,3 (m, 3), 3,8 (s, 3) ,
3,7 (s, 3), 3,6 (m, 1), 3,4 (m, 2), 2,8 (dd , i),
1,4 (dd, 3) , 1,2 (dd, 3) ppm;
1-((4-chlorfenylamino)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
7,4 (t, 2), 7,15 (t , 2) , 7,1 (d, 2), 6,6 (d, 2) ,
5,8 (t, 1), 4,5 (m, 1), 4,2 (m, 1), 3,9 (m, 1) ,
3,7 (m, 1), 3,4 (m, 1), 3,3 (m, 1), 2,9 (m, 1),
2,8 (d, 1), 2,6 (d, 1), 2,0 (m, 2), 1,3 (d, 1,5) ,
1,1 (d, 1,5) ppm;
(trans)-1-((benzo[b]pyran-2-on-7-yloxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
242 • · • ♦ · · · · · ·· ···* ·« ··
NMR (CDClj) •
7,6 (d, 1), 7,4 (d, 1) , 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 3),
6,8 (s, 1), 6,3 (d, 1) , 4,7 (m, 3), 4,1 (m, 1),
3,6 (m, 3) , 3,0 (br s, 1), 2,7 (br d, 1), 2,2 (d
1,3 (m, 3), 1,0 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((2-chlor-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((l-nitroso-3, 6-di(hydroxysulfonyl)naftalen2-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitroso-4-hydroxysulfonylnaftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-d imethy1-4-(4-fluorbenzy1)piperazin; (trans)-1-((3,6-di(hydroxysulfonyl)naftalen-1-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-hydroxysulfonyl-6-aminonaftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-hydroxysulfonyl-7-aminonaftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((5-hydroxysulfonylchinolin-8-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3-dinitro-7-hydroxysulfonylnaftalen-lyloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-4-hydroxysulfonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-hydroxysulfonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-formyl-2,6-di-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(morfolin-4-yl)methyl-2,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
243 • flflfl flfl • flflfl flfl·· • · flfl· « • fl (trans)-1-((4-(methoxykarbonyl)-2,6-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(hydroxysulfonyl)naftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,6-di(hydroxysulfonyl)-8-aminonaftalen-lyloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-5-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-trifluormethyl-2,3,5,6-tetrafluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-methoxy-4-formyl-5-(2-hydroxy-3-methoxy5-formylfeny1)fenoxy)methy1)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-karboxy-2,3,5,6-tetrafluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(adamant-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(adamant-l-yl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-di((1-methyl-l-fenyl)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-acetyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4-chlor-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4,6-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4,6-di(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl244 • 9 9 9 « 9 9
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dinitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-ethoxykarbonyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-6-(prop-3-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-fluor-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4-methyl-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methylbenzothiazol-5-yloxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-4-(hydroxysulfonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(lH-pyrazol-3-yl)-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-(lH-pyrazol-3-yl)-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-fenyl-4-oxo-7-hydroxy-4H-l-benzopyran3-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(butoxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((6-hydroxychinolin-2-yloxy)methyl)karbonyl-2,5dlmethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxykarbonyl-6-methoxyfenoxy)methyl)• · ·· 99
9 9 ♦
9 9 9 • 9 9 9 « 9 9 9
9« «9
- 245 karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,5-di(t-butyl)-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimetbyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(methylthio)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-di(t-butyl)-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dibrom-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dijod-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(ethoxykarbonyl)indol-5-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(2-karboxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dinitro-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((6-karboxynaftalen-2-yloxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-difluor-4-ethylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(2-(methoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)methyl)•9 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99
- 246 ·· • 9 9 9
9 9
9 9 *99
9999
99 • *9 9
9 9 • 99 9
9 9
9999 karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(prop-3-enyl)-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-oxo-2H-benzofuran-6-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-tribrom-3,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(heptylkarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-fenylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(eth-2-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-methoxykarbonylfenoxymethyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dij od-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dij od-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((2-fenyl-4-oxo-7-methoxy-4H-l-benzopyran-5yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-fenyl-4-oxo-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-lbenzopyran-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-oktylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((4-ftalimid-l-ylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
- 247 • · · · • · ♦ ι • to i (trans)-1-((3-(morfolin-4-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-chlor-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-7-methoxy-2H-l-benzopyran-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-acetyl-5-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(1-methylcyklohex-l-yl)-4-methyl-6-(2hydroxy-3-(1-methylcyklohex-l-yl)-5-methylbenzyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin, (trans)-1-((2-formyl-3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-karboxy-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethyl-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(2-(karboxy)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethoxy-4-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dibrom-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-(4-nitrofenyl)eth-2-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonylftft ftft
248 • ft ·ft· · *
ft ftft ft ftft ft • · ft • ft
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-di(t-butyl)-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-methoxy-4-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-cyklohexyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-ethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-n-butylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-karboxy-l-bromnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((-brom-4-nitro-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dichlor-4-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazln; (trans)-1-((2,3-dibrom-4-formyl-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-(4-nitrofenyl)eth-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-tribrom-3-formylfenoxy)methyl)karbony12,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-benzyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(bezothiazol-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
249 φ φ φ φ φ « φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφ • φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ φφ (trans)-1-((2-nitro-6-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-ethoxy-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-brom-4,6-di(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(pyrrolidin-1-yl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(morfolin-4-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(piperidin-1-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4-chlor-6-bromfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((4,7-dimethoxy-5-formylbenzofuran-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((2-oxo-4-methyl-8-nitro-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-brom-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dimethyl-6-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-nitro-4-(hydroxysulfonyl)naftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-(hydroxysulfonyl)-6-aminonaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-(hydroxysulfonyl)-7-aminonaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)• 0
00
0 0 0
0 0 0
0 0 0
0 0 0
00
- 250
piperazin;
(trans)-1-(((3-(methoxykarbonyl)naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-4-(hydroxysulfonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-n-butylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-ethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(((2-ethyl)hexoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-((n-pentoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-5-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-tribrom-3-methylfenoxy)methyl)karbony12,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methoxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-(fenyl)eth-2-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(n-hexoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-formyl-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(2-(ethoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)44
9 9 4
4 4 9
4 9 9 9
4 9 4
49
- 251 • 9.9 4
4 4
9 4 • 44
4444
99
4 4 4
4 · • · · ·
4 4
9944 ·» methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,3,4,6-tetrachlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-((2-methylpropoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(n-butoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(fenylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-hydroxymethyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-merkaptofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-di(l-methylbutyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-trifluormethyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dibrom-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dichlor-6-acetyl)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxykarbonyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4-brom-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-diformyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dinitro-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
«9 9
9 9 9
252 ·· ♦· «9 fv« *9*· 9 99 9 • 9 9 · 9 · 9 • · · 9 9 9
9» ♦♦·* 99 9999 • 9 9 9
99 (trans)-1-((2-formyl-4-nitro-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(aminokarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-chlor-4-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-3-methyl-6-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((5,7-dibrom-2-methylchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((5,7-dichlor-2-methylchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,6-dinitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-(1,1-dimethylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-difenyl-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dichlor-3-methyl-6-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-4-(karboxy)methyl-2H-1-benzopyran-7yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-4-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-t-butyl-4-methoxyfenoxy)methyl)• ·
- 253
karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxykarbonyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-brom-5-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((2,4-di(1,l-dimethylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methyl-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,4-trifluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,5-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-methyl-3-(ethoxykarbonyl)indol-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(2-aminokarbonyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dinitro-3-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fluor-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-3-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(2-ethylhexoxy)karbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-tribrom-4-karboxyfenoxy)methy1)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(4-bromfenyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
• · • ·
- 254 *· (trans)-1-((4-(4-karboxyfenylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,6-trifluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,5-trifluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-trifluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fluor-5-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2,4-dinitronaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3,6-di(hydroxysulfonyl)-8-aminonaftalenl-yl) oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethyl-4-(1-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(3-(4-hydroxyfenyl)hex-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((6-(hydroxysulfonyl)naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-brom-4,5-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-(methoxykarbonylethyl)fenoxy)methyl)4
255 • · β» *«
*. · · · · · · • · * · · • · · · * · · » • »9 · • · · · • · φ · • · · · karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-difenyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-4-j odfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fluor-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-3-isopropyl-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-3,4,6-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-6-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(piperidin-l-yl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-di(t-butyl)-4-(1-methylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-methyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((fenantren-9-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fluor-3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl- 256
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4-brom-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-methoxy-4-(acetyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(5-merkaptotetrazol-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,4,6-trij od-3-(2-karboxy)butylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-hydroxymethyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,3,5,6-tetrafluor-4-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(benzotriazol-2-yl)-4,6-di(1,1-dimethylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fenyl-3-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran6-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
(trans)-1-((indanonyl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-(hydroxysulfonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-nitro-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2,4-dinitrofenyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-methyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dlmethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
9
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 99 < 9 «9 9
9
- 257
(trans)-1-((2,6-dibrom-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dij od-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dlmethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimetbyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-ΐ-butylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-3-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-5-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methyl-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,5-dimethyl-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dibrom-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5258 ··.-. ·· ·· ·· ·· ···· ·»·· · · » · ! * ··· · · · · « » · · · · · » « · · · · dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-aminokarbonyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-tri(dimethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-hydroxymethyl-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(methoxykarbonyl)-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethoxy-4-(prop-3-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethoxy-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-di(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-di(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-di(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5- 259
99 • 9 9
9 9
9 9 <9 «9 dimethyl-4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-di(isopropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(ethoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-ethoxy-5-prop-2-enylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-5-prop-2-enylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-di(l-methylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl- 4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-difenylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl- 4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-cyklopentylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-cyklopentylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-6-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-chlor-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,4-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl -4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-6-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dikarboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl -4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
» 99
9 9 • 9
- 260
99·· (trans)-1-((2,3-dimethoxy-5-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-brom-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methyl-4-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((fluoren-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-diethylaminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-3,4,8-trimethyl-2H-l-benzopyran-7yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fluor-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(methylkarbonyl)amino-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((l-acetylnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methyl-5-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((1-aminonaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl« • · fl » fl flfl · • fl · flfl · fl fl
- 261 • ♦ • · • · • · • ·
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-aminonaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(1,2-dihydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((3-(2-aminoethyl)indolin-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((5-chlorchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(2-(amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-(amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(2-(amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-diaminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(diethylamino)methyl-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-5-(2-aminobutyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-brom-6-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-jodfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(2-karboxyethyl)fenoxy)methyl)karbony12,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
• ·
- 262 · · * · ·« « • · · · · « • · · · · · « • · · · · « ·· ·♦·· ·· ···* (trans)-l-((2-karboxy-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dibrom-3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dichlor-3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethoxy-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-karboxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dibrom-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fluor-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dichlor-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dij od-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-ethoxy-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-5-(diethylamino)fenoxy)methyl)263 • · 9 9
9 9 • 9
9 > * 9
9999
• ·
99 • 9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9
9· karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formyl-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((4-methoxynaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbony12,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-5,6-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-nitro-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((fluoren-9-on-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-8yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,4,5,6-pentabromfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-3,4,5,6-tetrabromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,4-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-4-brom-6-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-trij odfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
264
• · «* ···· ·· • · · · • · · · to · · · • · · · ♦ · ·· (trans)-1-((2-formyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((1-bromnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((1,6-dibromnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((l-nitrosonaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2,4-dichlornaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-nitronaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-karboxynaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-methylnaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-(hydroxysulfonyl)-7-(dimethylamino)naftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((4-methoxynaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((1-formylnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((l-karboxynaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((l-amino-4-(hydroxysulfonyl)naftalen-2yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(naftalen-2-yl)aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-aminonaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl··
Φ Φ
- 265
* φ •
φ φ
φφφφ
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fluor-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-chlor-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-methoxy-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-hydroxymethylfenoxy)methy))karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(hydroxymethyl)-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,6-di(hydroxymethyl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
trans)-1-((2-methoxy-4-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-merkaptofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-karboxyindol-5-yl)oxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-karboxyindol-5-yl)oxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-tluorobenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((indol-4-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((indol-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl- 4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(benzoxazol-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((2-methylchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((5,7-dibromchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((5,7-dij odchinolin-8-yl)oxy)methyl)99 99 • 9# ♦ « 9 ·
9 9 ·
9 · 9 •9 99
266 • 9 99 • 9 9 9 9 •9 9 9 • 9 9 9 · • · 9 ·
999· ♦9 ·
9
9« • 9
9999 karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((5-nitrochinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((chinolin-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((5-(hydroxysulfonyl)-7-jodchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-2,5,7,8-tetramethyl-2,3-dihydro1-benzopyran-6-y1)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-3-chlor-4-methyl-2H-l-benzopyran-7yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-3-(diethylamino)methyl)-4-methyl-2H1-benzopyran-7-y1)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-( 4 fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-6-methoxy-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-formyl-6-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-formyl-6-jodfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-ethoxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
26Ί • * ♦ * · β 9 ♦ 9 ·
9999 (trans)-1-((2-karboxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dichlor-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dinitro-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dinitro-6-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,4-dinitro-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,5-dinitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dinitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-formyl-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-nitro-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dinitro-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methoxy-5-chlorfenoxy)methyl)karbonyl268
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(l-methyl-l-fenylethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-(ethylamino)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((2-acetylnaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((benzotriazol-l-yl)oxy)methyl)karbonyl~
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((chinolin-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethoxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin; (trans)-1-((3,4-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-tri(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethoxy-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
(trans)-1-((3-trifluormethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-5-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(4-kyanofenyl)fenoxy)methyl)karbonyl• ·
4 4
4 9
4 9
9 4
4
269 • · · 9 9 • 9
9999
4944
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-nitro-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(methoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((karbazol-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-l,3-benzothiol-2-on-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-oxo-4-methyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-karboxy-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-5-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-fenyl-4-oxo-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-6-y1)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((chinolin-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3-diaminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
270 ft * · • · • ft • · •ft ftftft· • ft ·· • · · • · · • ft · • · ft • ft (trans)-1-((4-(hydroxysulfonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((fluorenon-9-on-2-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-tribromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dibrom-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,5,6-tetrafluorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,6-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,5-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(methylkarbonyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-isopropoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5• ·
271 dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(benzyloxy)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-ethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fenylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl -4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(ethylkarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(l-methylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,3-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,5-trimethylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,6-trimethylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,6-trimethoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-5-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
272 (trans)-1-((2,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,5-dimethyl-4-(diethylamino)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
(trans)-1-((2-(t-butyl)-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-prop-3-enyl-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-prop-2-enylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-ethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl -4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-n-propylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl- 4- (4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-chlor-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-jodfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(fenylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5d imethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(diethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-fenylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
• ·
273 • · · • · *
• · « ·· ·· (trans)-1-((3-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,4-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-t-butyl-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-isopropyl-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-ethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl -4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,6-dibrom-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-brom-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-isopropyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(methylkarbonyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-ethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-propoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-di44
274 • * · * · ·♦ ··♦* »» ,;,e • · ·
4 4
methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-n-butoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-n-hexoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-n-heptoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(propoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(ethylkarbony1)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin; (trans)-1-((4-(1,l-dimethylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(1-methylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-methoxy-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-acetyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-(t-butyl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-(ethylamino)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(methoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-ethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy 1 -4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((4-n-propylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
275 •9 ·99· • · 4 • 94
4· »»·<η • 9 49 · 9 4 • «4 ·
4 9 9 • 4 4 4
4< »9 (trans)-1-((2-karboxy-4,6-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-4,6-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-4,6-dij odfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-5-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-karboxy-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-4-jodfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((2,3,4-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3,4,5,6-pentachlorfenoxy)methyl)karbonyl- 2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4,5-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl276
·· ····
2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperaz in; (trans)-1-((4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3,5-dimethyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-methyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-isopropyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-ethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(t-butyl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-formyl-4-nltrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-prop-3-enylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-(1-fenylethyl)-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(ethoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-trifluormethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-fluor-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
··
277 ·· ·β (trans)-1-((2-fluor-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((7-methoxynaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-benzyloxy-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-brom-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3,5-dimethoxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,6-dibrom-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-3-karboxy-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-5-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-5-karboxyfenoxy)methyl)278 ·· ···· ·· ·· 1 · · 4 ► · · « karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(dimethylamino)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-(2-(dimethylamino)ethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((naftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((5-aminonaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-nitro-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-di(t-butyl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3-karboxy-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-methyl-5-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-nitro-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(benzyloxy)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((3,5-di(trifluormethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2,4-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dibrom-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
279 • · · • · · ·· ····
• · ·* ·· • · · · • · · · (trans)-1-((3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dimethyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dikarboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dichlor-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((2-karboxychinolin-4-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethyl-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-di(t-butyl)-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-5-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-di(t-butyl)-4-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(((4-karboxychinolin-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-nitro-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-ethyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-di(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(morfolin-4-yl)methyl-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5• 9
280 • 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 *
9 9« 9 9999 »9 999«, ·9«99·
9 9 «99 9 9 9 9
9« 9999 99 «99« «9 «9 dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(dimethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-methyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-fenylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-benzylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-karboxynaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((chinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
• · • ·
281 • * 9 · · ·
9 · · · « ·
9 9 9··
9 9 · · · · · · · • 9 ···· ·· ···· ·· ·· (trans)-1-((3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(cyklohexyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((chinolin-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,4-dichlor-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
(trans)-1-((2,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(methylkarbonyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-5-formylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((tropinon-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-5-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-5-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-formyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-karboxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5282 • to t · to to • · * » · ·· · * ·· to to· · · · < «φ·· ·· · · to to ·····« ··· ··· · · · · ·· ···· ·· ···* ·· ·· dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-amino-3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-fluor-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,3-difluor-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-chlor-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitro-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-brom-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,4-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,4,5-trimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3,5-dimethyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
283 • «
(trans)-1-((4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-l-((4-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((6-bromnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-5-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((1,3-benzodioxolan-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-methoxy-4-(amino)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((3-(methoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(4-fenylkarbonyl)-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(l-methyl)cyklohexyl-2,4-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
9
- 284 • · 9 9 9 9 • »999 «99 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9999 9« (trans)-1-((2-(benzyloxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-(4-(methyl)fenylkarbonyl)-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fenylkarbonyl-5-oktoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-oktylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-(2-(karboxy)fenylkarbonyl-5-di(nbutyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fenylkarbonyl-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-methoxy-4-(3-hydroxyprop-2-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((3-(fenylaminokarbonyl)naftalen-2yl)oxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-(((6-(fenylkarbonyl)naftalen-2-yloxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-((2-fenylethyl)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-((4-fluorfenyl)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-(fenylamino)karbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((2-fenylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fenylkarbonyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
285 · • · • · • · (trans)-1-((4-(4-chlorfenyl)karbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-benzylkarbonyl)fenoxy)methy1)karbony12,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((2-fenylkarbonyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-(2-methylkarbonylethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(trans)-1-((4-fenylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
a (trans)-1-((3-fenylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (Ib):
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
NMR (CDClj) :
7,6 (m, 3), 7,5 (m, 4), 6,2 (s, 2), 4,6 (m, 4),
4.2 (m, 4), 3,8 (m, 9), 3,4 (m, 1), 2,6 (m, 1) ppm;
1-((3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; NMR (CDC1) :
7.3 (m, 5), 6,5 (m, 4), 4,6 (s, 2), 3,8 - 3,5 (m, 9),
2.4 (m, 4) ppm;
1-((3,4-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
NMR (CDClj) :
7,8 (m, 2), 7,4 (m, 3), 6,8 (d, 1), 6,6 (d, 1),
286 ♦ 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 99 99
6,4 (dd, 1), 4,8 (d, 2), 4,3 (m, 3), 4,0 (m, 1), 3,7 (s, 3), 3,65 (s, 3), 3,6 - 3,3 (m, 8),
3,2 - 2,9 (m, 3) ppm;
1-((fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin a 1-(chlor)acetyl-4-(benzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 7), 7,0 (m, 3), 4,7 (s, 2), 3,6 (m, 6),
2.4 (m, 4) ppm;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin a 1-(chlor)acetyl-4-(benzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 7), 6,9 (m, 2), 4,6 (s, 2), 3,6 (m, 6),
2.4 (m, 4) ppm;
1-((3-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; NMR (CDC13) :
7,3 4,2 2,6 (m, 2), (d, 1), (m, 2) 7,0 3,9 ppm; (m, (d, 4) 2), , 6,8 3,6 (m, 3), (m, 3), (q, 3,0 (m, 2), 3),
1-((4-kyanofenoxy)me thy 1)karbonyl-4- (bi enzyl)piperaz
NMR (cdci3)
7,6 (m, 4), 7,4 (m, 3), 7,0 (d, 2), 4,9 (q, 2) ,
4,6 (d, 1), 4,3 (d, 2), 4,0 (d, 2), 3,6 (t, i),
3,4 (d, 2), 3,0 (m, 2) ppm;
1-((3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,5 (m, 6), 7,2 (m, 3), 5,0 (d, 2), 4,0 (m, 4),
3,3 (q, 4), 3,0 (m, 6) ppm;
287 * · · · ·9 9 9 ·· · · • · · · · · · * * 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
4999 99 9994 44 99
1-((4-chlor-2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
8,7 (s, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,6 (dd, 1 ),
7,4 (q, 3), 7,2 (d, 1), 5,0 (s, 2), 3,4 (br d, 4),
3,3 (s, 2), 2,4 (br d, 4) ppm;
1-((5-chlorchinolin-8-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
9,0 (s, 1), 8,5 (d, 1), 7,75 (dd, 1), 7,65 (d, 1),
7.4 (q, 2), 7,1 (d, 1), 5,1 (s, 2), 3,5 (m, 6),
2.4 (br d, 4) ppm;
1-((3-trifluormethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-(3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)propyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-(1-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)propyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-(1-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)pentyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-((4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((3-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-(1-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)ethyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((3,4-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((3,5-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((3,4,5-trimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
- 288
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • * · 9 « 9 9 9 · · · · • 9 · 9 9 · · · · · • · 9 9 9 9 9«·»·· • 99 999 9999
9999 9· 9999 99 99
1-((4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-(1-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)septyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-(1-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)-2-methylpropyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-(1-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)butyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1“((4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((4-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-(((4-chlorfenyl)thio)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((2-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((4-(benzyloxy)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-((4-(amino)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((4-hydroxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((4-(1-methylethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((4-(2,2-dimethylethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-((4-(acetyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((naftalenyl-2-oxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((4-chlor-3,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-((1,3-benzodioxolyl-5-oxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((2,4,6-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((2,3,4,5,6-pentafluorfenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
99
- 289 • 99 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9999 99 9999 99 99
1-((2-(benzyloxy)-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((3-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((3,5-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-(((5-oxo-6,7,8-trihydronaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-2H-l-benzopyran-4-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-((2-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
1-((4-methyl-3,5-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-4(benzyl)piperazin;
1-((chinolinyl-6-oxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-(((difenyl)methoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((3-(morfolin-4-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
hydrochloridová sůl 1-((2-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazinu;
1-((pyridinyl-3-oxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((2-(benzyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((4_(benzyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1_((4-(formyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin; 1-((2-(prop-3-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((benzothiazolyl-2-oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((4-cyklohexylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1_((4-(benzyloxy)karbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4• ft
290 ftft ftft ftft • ftftft · • ft · ftft · ftft·· • ft ft·* ft··· • ft ···· ftft ftftft· ·· ·· chlorbenzyl)piperazin;
1-((5-chlorchinolinyl-8-oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1_((4_(imidazol-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-chlor-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
hydrochloridová sůl 1-((4-jodfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
7,6 (m, 6), 6,8 (d, 2), 4,9 (d, 2), 4,4 (m, 3),
4,0 (m, 1), 3,6 (m, 1), 3,4 - 2,9 (m, 6) ppm;
1-((2-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methylchinolinyl-4-oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((kumarin-4-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorbenzyloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
hydrochloridová sůl 1-(((4-chlorfenyl)amino)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
11.4 (br s, 1), 7,6 (dd, 4), 7,1 (d, 2), 6,6 (d, 2),
4.4 (m, 4), 4,0 (m, 4), 3,6 - 2,9 (m, 4) ppm;
291 • ·
1-((4-chlornaftaleny1-1-oxy)methyl)karbony1-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((4-chlorfenyl)(methyl)amino)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((di(4-chlor)fenyl)methoxy)methyl)karbonyl-4(chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethoxy-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,2 (q, 4), 6,2 (s, 2), 4,7 (s, 2), 3,9 (s, 6),
3,6 (m, 4), 3,5 (s, 2), 2,4 (m, 4) ppm;
1-((5,7-dichlorchinolinyl-8-oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((6-hydroxykumarin-4-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
hydrochloridová sůl 1-((3-fluor-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazinu;
NMR (DMSO-d6) ;
11,8 (s, 1), 7,5 (m, 5), 7,1 (d, 1), 6,8 (d, 1),
5,0 (q, 2), 4,3 (m, 3), 3,9 (m, 1),
3,6 - 2,9 (m, 6) ppm;
1-((2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4292 ·· ·* ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · «··· • · · · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 99 99 chlorbenzyl)piperazin;
1- ( (4-chlor-3-ni-trofenoxy)methyl) karbonyl-4- (4chlorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
7.6 (m, 6), 7,3 (d, 1), 5,0 (q, 2), 4,3 (m, 3),
3,9 (m, 1), 3,5 - 2,9 (m, 6) ppm;
1-((4-brom-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11.4 (br s, 1), 7,8 (m, 2), 7,5 (m, 4), 7,2 (d, 1),
5.2 (q, 2), 4,4 (m, 3), 4,0 (m, 1),
3.6 - 2,9 (m, 6) ppm;
1-((2-methoxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
hydrochloridová sůl l-((4-brom-2-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazinu;
hydrochloridová sůl 1-((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazinu;
hydrochloridová sůl 1-((3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazinu;
1-((2-aminokarbonyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) ;
8.7 (br s, 1), 7,8 (s, 1), 7,7 (s, 1), 7,6 (dd, 1),
7.2 (m, 3), 7,2 (d, 1), 5,0 (s, 2), 3,5 (m, 6),
2.4 (m, 4) ppm;
·*
293 ·· 94 99 94
4 4 4 4 9 4 4 4 4 9 4
4 4 9 9 4 9 4 4 4
9 9 4 4 9 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
9994 49 4444 44 44
1-((3,5-dimethoxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 6,2 (s, 2), 4,7 (s, 2), 3,9 (s, 6),
3,6 (m, 4), 3,5 (s, 2), 2,4 (m, 4) ppm;
1-((3-formyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10,5 (s, 1), 8,2 (d, 1), 7,3 (m, 6), 4,9 (s, 2),
3,6 (m, 2), 3,5 (m, 4), 2,4 (m, 4) ppm;
1-((2-chlor-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((l-nitroso-3,6-di(hydroxysulfonyl)naftalen-2-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitroso-4-hydroxysulfonylnaftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,6-di(hydroxysulfonyl)naftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-hydroxysulfonyl-6-aminonaftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-hydroxysulfonyl-7-aminonaftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((5-hydroxysulfonylchinolin-8-yloxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-dinitro-7-hydroxysulfonylnaftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2-karboxy-4-hydroxysulfonylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-4-hydroxysulfonylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-formyl-2,6-di-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-4φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ * φ · φφ
294 • Φ φφ φφ φφ • ΦΦΦ Φφφφ φ φ φφφ φ • · φφφφ φ • φ φ φ φ · φφ φφφφ φφ φφφφ (4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(morfolin-4-yl)methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(methoxykarbonyl)-2,6-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(hydroxysulfonyl)naftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1- ((3,6-di(hydroxysulfonyl)-8-aminonaftalen-l-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-5-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-trifluormethyl-2,3,5,6-tetrafluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-formyl-5-(2-hydroxy-3-methoxy-5formylfenyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-karboxy-2,3,5,6-tetrafluorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(adamant-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(adamant-l-yl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-di((1-methyl-1-fenyl)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-4-chlor-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2-acetyl-4,6-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4φ φ φ φ φ φ φ ·
Φ Φ 9 Μ » φ φ φ φ φφ φφ
- 295 φφ
Φ φ · φ φ φ φ φ φ · φ φφφ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ « · « φφφ «< φφφ» φφ chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-4,6-di(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dinitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((2,6-dichlor-4-ethoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-ethoxykarbonyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-6-(prop-3-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-fluor-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-4-methyl-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methylbenzothiazol-5-yloxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-(hydroxysulfonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(lH-pyrazol-3-yl)-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(lH-pyrazol-3-yl)-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-fenyl-4-oxo-7-hydroxy-4H-l-benzopyran-3yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(butoxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((6-hydroxychinolin-2-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
296 • · · · · · · · • · · · · · · .
• * · · · · : · · . . i .
• · · · · · «· ···· .. ....
1-((2-methoxykarbonyl-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,5-di(t-butyl)-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(methylthio)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-di(t-butyl)-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dibrom-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dijod-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(ethoxykarbonyl)indol-5-yloxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(2-karboxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dinitro-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((6-karboxynaftalen-2-yloxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-difluor-4-ethylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
297 *·
1-((2-(2-(methoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(prop-3-enyl)-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-oxo- 2H-benzofuran-6-yl)oxy)methyl)karbony1-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-tribrom-3,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(heptylkarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-fenylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(eth-2-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dij od-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2,6-dijod-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-(((2-fenyl-4-oxo-7-methoxy-4H-l-benzopyran-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-fenyl-4-oxo-7-methoxy-2,3-dihydro-4H-lbenzopyran-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-oktylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-(((4-ftalimid-l-ylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
298 • · • ·
1-((3-(morfolin-4-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((3-chlor-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-7-methoxy-2H-l-benzopyran-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-5-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2-(1-methylcyklohex-l-yl)-4-methyl-6-(2-hydroxy3- (1-methylcyklohex-l-yl)-5-methylbenzyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-karboxy-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4- (4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethyl-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(2-(karboxy)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethoxy-4-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2,6-dibrom-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1_((4_(2-(4-nitrofenyl)eth-2-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
·
299 «· ··
• · 9 · · · · 9 • · · ·· ···
1-((2,6-di(t-butyl)-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperaz in;
1-((2-methoxy-4-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-cyklohexyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1—((2-methoxy-4-ethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-n-butylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-karboxy-1-bromnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-brom-4-nitro-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1- ((2-formyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dichlor-4-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-dibrom-4-formyl-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((4~(2-(4-nitrofenyl)eth-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-tribrom-3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-benzyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(benzothiazol-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-6-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4300 ·« «9 • · 9 9
9 9 • · 9 • 99
9 9 9 9 β chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-ethoxy-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-brom-4, 6-di(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((2-(morfolin-4-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2-(piperidin-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2-formyl-4-chlor-6-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((4,7-dimethoxy-5-formylbenzofuran-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-4-methyl-8-nitro-2H-l-benzopyran-7yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-brom-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dimethyl-6-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-nitro-4-(hydroxysulfonyl)naftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-(hydroxysulfonyl)-6-aminonaftalen-1-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-(hydroxysulfonyl)-7-aminonaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-(methoxykarbonyl)naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-(hydroxysulfonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
9
9
9
301 • 9 ·
•9 9999
1-( (4-n-butylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4- (4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-ethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((4-(((2-ethyl)hexoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4_((n-pentoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-5-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-tribrom-3-methylfenoxy)methy1)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methoxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(2-(fenyl)eth-2-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(n-hexoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-f ormyl-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(2-(ethoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,4,6-tetrachlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-((2-methylpropoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(n-butoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4302 •0 00 * 0 0 0
000 • 0 0 •0 00 (4-chlorbenzy1)piperazin;
1_((4-(fenylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-hydroxymethyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-merkaptofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-di(l-methylbutyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-trifluormethyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibrom-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin,
1-((2,4-dichlor-6-acetyl)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((2-methoxykarbonyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-4-brom-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-diformyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dinitro-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl ) piperazin ;
1-((2-formyl-4-nitro-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(aminokarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
- 303 ·· 99 • 9 9 9 • ♦ · 9 • · 9 9 • · 9 9 ·· 99
1-(((2-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-trifluormethylfenoxy)methyl)-karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-3-methyl-6-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5,7-dibrom-2-methylchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5,7-dichlor-2-methylchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dinitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1—((2-amino-4-(1,1-dimethylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-difenyl-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dichlor-3-methyl-6-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-4-(karboxy)methyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-4-trifluormethyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-t-butyl-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxykarbonyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-brom-5-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-di(1,1-dimethylpropyl)fenoxy)methyl)-karbonyl-4• ·
304 • · (4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methyl-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,4-trifluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,5-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-methyl-3-(ethoxykarbonyl)indol-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-aminokarbonyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dinitro-3-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-fluor-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-3-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(2-ethylhexoxy)karbonylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-tribrom-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(4-bromfenyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(4-karboxyfenyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,6-trifluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,5-trifluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-trifluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
305
1-((2-fluor-5-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2,4-dinitronaftalen-1-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3,6-di(hydroxysulfonyl)-8-aminonaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethyl-4-(1-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)1-methylethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(3_(4-hydroxyfenyl)hex-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((6-(hydroxysulfonyl)naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2-brom-4,5-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((2-methoxy-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(2-(methoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-difenyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2-amino-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-4-jodfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
306 • ft • · • · • ft · ft · • ftftft *♦ ftft ftft « • ft ft··· » ftft • ft ♦ ftft · • ft · • · · • ft
1- ( (2-f luor-6-methoxyfenoxy)metljyl)karbonyl-4- (4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-3-isopropyl-6-methylfenoxy)methyl)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-3,4,6-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-6-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(piperidin-l-yl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2,3-dihydro-2,2-dimethylbepzofuran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-di (t-butyl) -4- (1-methylipropyl) fenoxy)methyl) karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1- ( (3-methyl-4-bromfenoxy)methyjl) karbonyl-4- (4chlorbenzyl)piperazin;
1- ( ( (fenantren-9-yl) oxy)methyl)íkarbony 1-4- (4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-fluor-3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-5-methoxyfenoxy)meihyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-aminofenoxy)methýl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-4-brom-6-nitrofenpxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(acetyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(5-merkaptotetrazol-l-yl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-trij od-3-(2-karboxy)butylfenoxy)methyl)99
307
9 9
0 0
9 9
9 9 karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-hydroxymethy1-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,5,6-tetrafluor-4-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(benzotriazol-2-yl)-4,6-di(1,1-dimethylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-fenyl-3-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-6yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((indanonyl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-(hydroxysulfonyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(2,4-dinitrofenyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibrom-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dij od-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
308 ·· ·· • · · I • · · 1 • · · « • · · « ·· ··
1-((2-amino-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-4-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-3-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-5-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methyl-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,5-dimethyl-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibrom-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-aminokarbonyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(2-aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-tri(dimethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-hydroxymethyl-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(methoxykarbonyl)-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)309 • 9
9 karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dlmethoxy-4-(prop-3-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acety1-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethoxy-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-di(ΐ-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-di(ΐ-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-di(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-di(isopropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(ethoxykarbony)methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-ethoxy-5-prop-2-enylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-5-prop-2-enylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-di(1-methyIpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-difenylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
310 ·· 44 • 4 4 9
4 « • · 4 ♦ · · • · · • · · • · · ··
1-((2-nltro-3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-cyklopentylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-cyklopentylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzy1)piperazin;
1—((2-karboxy-6-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-4-chlor-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,4-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-6-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dikarboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-dimethoxy-5-formylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-brom-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methyl-4-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((fluoren-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2-diethylaminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-3,4,8-trimethyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)311 ♦ Φ φφ • · · • φ • · φ • φ φ • Φ φφφ ·« φφ φ φ φ φ φ • φ φ φφφ ·· Φφφι methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
l-((2-acetyl-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-fluor-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(methylkarbony1)amino-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((l-acetylnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methyl-5-i sopropylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((l-aminonaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-aminonaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(1,2-dihydroxyethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-(2-aminoethyl)indolin-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5-chlorchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(2-(amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4~(2-(amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(2-(amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-diaminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
φφ
312 » · • φ ♦ · « · φ
Φ «
Φ Φ Φ *♦ ·«·>
ΦΦ « Φ
Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ
Φ Φ
1-((4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((2-(diethylamino)methyl-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-5-(2-aminobutyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4- chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-brom-6-fluorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-jodfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(2-karboxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibrom-3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dichlor-3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethoxy-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(2-karboxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1“((3-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)313 • ·
karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2,4-dibrom-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-fluor-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dichlor-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dijod-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-ethoxy-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-5-(diethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((4-methoxynaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2-karboxy-5,6-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-nitro-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((fluoren-9-on-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
314 «· · · ·· · · ·«
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 •99 9 9 9 9 9 9 9 »· ···· ·· ···· 99 99
1-((2,3,4,5,6-pentabromfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-3,4,5,6-tetrabromfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin; i
1- ((2,3,4-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4- (4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-4-brom-6-chlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-trij odfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-(((1-bromnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((1,6-dibromnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((l-nitrosonaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2,4-dichlornaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-nitronaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-karboxynaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-methylnaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-(hydroxysulfonyl)-7-(dimethylamino)naftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
315 ♦ · 99
99 ♦' 9 9 9 9 9
9999 99 99
1-(((4-methoxynaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((l-formylnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((1-karboxynaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((l-amino-4-(hydroxysulfonyl)naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(naftalen-2-yl)aminofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-aminonaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2-fluor-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2-chlor-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((4-hydroxymethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(hydroxymethyl)-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-di(hydroxymethyl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-merkaptofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-karboxyindol-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-karboxyindol-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((indol-4-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlor316 !
* ·· · • · · · • flfl ·«· • fl benzyl)piperazin;
1-(((indol-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(benzoxazol-2-yl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-methylchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5,7-dibromchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5,7-dij odchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5-nitrochinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((chinolin-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5-(hydroxysulfonyl)-7-jodchinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-2,5,7,8-tetramethyl-2,3-dihydro-lbenzopyran-6-y1)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-3-chlor-4-methyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-3-(diethylamino)methyl)-4-methyl-2H-lbenzopyran-7-y1)oxy)methy1)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-6-methoxy-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-formyl-6-bromfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
317 • Φ ΦΦ
Φ Φ Φ φ
Φ · Φ « • Φ Φ · # Φ Φ Φ
Φ * φ Φ
1-((2-methoxy-4-formy1-6-j odfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-ethoxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dichlor-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dinitro-6-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperaz in;
1-((2,4-dinitro-6-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dinitro-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,5-dinitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dinitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-formy1-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dinitro-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl318
9» 9 9 $ 9 999 99 9 • 9 · 999 9999 ·· 9999 99 9999 9· *»
4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
l-((2-nitro-4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methoxy-5-chlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin:
1-((4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(l-methyl-l-fenylethyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(ethylamino)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-acetylnaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((benzotriazol-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((chinolin-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((2,6-dimethoxy-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,4-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-tri(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethoxy-4-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
• ·
319
1-((3-trifluormethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-5-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(4-kyanofenyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-nitro-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(methoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((karbazol-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-l,3-benzothiol-2-on-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-oxo-4-methyl-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((3-karboxy-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-5-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-fenyl-4-oxo-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((chinolin-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-diaminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4320 • · · * ·· · · ·· 4 9
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9
4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 9 9 4 4 4 4
4 9 4 9 4 4 4 9 4
4444 49 9444 94 94 chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(hydroxysulfonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzy1)piperazin;
1-(((fluorenon-9-on-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4- i chlorbenzyl)piperazin; 9
1-(((5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-tribromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibrom-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,5,6-tetrafluorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,6-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,5-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(methylkarbonyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-isopropoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
321 • * · · 9 » • · · · · · 1» 44 4 9 • · · • · 9 ·· «·
1-((2-(benzyloxy)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-ethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-fenylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((2-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1—((2-(ethylkarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(t-butyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(l-methylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,5-trimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,6-trimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,6-trimethoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-5-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4322 • 9 99
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 «9 chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,5-dimethyl-4-(diethylamino)methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(ΐ-butyl)-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-prop-3-enyl-6-methylfenoxy)methyl)karbony14-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-prop-2-enylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzy1)piperazin;
1-((2-ethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-n-propylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-difluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-chlor-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-jodfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((3-(fenylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(diethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-fenylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
323
9 9
9 9 •9 99*9 ♦ » 99 99 99 • 9 9 9 9 9 9 • ♦ 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 •9 9999 «9 «9
1-((3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,4-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-t-butyl-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-isopropyl-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-ethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibrom-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-brom-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-isopropyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(methylkarbonyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-ethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-propoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-n-butoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)324 « · · • 0
piperazin;
l-((4-n-hexoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-n-heptoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(propoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(ethylkarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzy1)piperazin;
1((4-(1,l-dimethylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(l-methylpropyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-acetyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(t-butyl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(ethylamino)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(methoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-ethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-n-propylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4,6-dibromfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
325 • 9 • 9
9 9 • 9 9 9
9 9
9999
9 9
9 9
9 9
9 9
1-((2-karboxy-4,6-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4,6-dij odfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin; i
1- ((2-karboxy-6-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1- ( (2-karboxy-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-5-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-j odfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2,3,4-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3,4,5,6-pentachlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4,5-trichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4326
44 94 ·· 94
4 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · * ♦ · · «»<»» • · 9999 999*99
9 9 999 9999
9949 49 4999 99 9 4 chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2,6-dimethyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-isopropyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-ethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
1-((2-(t-butyl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-formyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-prop-3-enylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(1-fenylethyl)-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4_(ethoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-trifluormethoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-fluor-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-fluor-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
Φφ
327 φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
1-(((7-methoxynaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-benzyloxy-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-brom-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethoxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibrom-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((2-methyl-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-3-karboxy-6-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-5-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(karboxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-5-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4_(dimethylamino)methylfenoxy)methyl)karbonyl328 • · • · · • · · ·· «··· • · ·
4444
4 4 9
4 4 9
44
4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(2-(dimethylamino)ethylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((naftalen-l-yl)oxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((5-aminonaftalen-1-y1)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-nitro-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-di(t-butyl)-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-karboxy-4-nitrofenoxy)methyl)-karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-5-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(benzyloxy)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbony1-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-di(trifluormethyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4~dibromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dibrom-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
• ·
99
9 9 * • · *
329 • · • · · · • · · • · · • · · *· ···· • 9 9
9999
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
1-((3,5-dimethyl-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dlkarboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dichlor-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((2-karboxychinolin-4-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethyl-4-formylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-di(t-butyl)-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-5-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-di(t-butyl)-4-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((4-karboxychinolin-2-yl)oxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-nitro-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-ethyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)plperazin;
1-((3,5-di(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(morfolin-4-yl)methyl-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-4330
9 9 9 99 9 9 9 9 • · 9 9 9··· 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 * 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9· 9999 99 99 (4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl- t
4-(4-chlorbenzyl)piperazin; )
1-((3-(dimethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-4- K (4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-methyl-4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-fenylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-(ethoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-benzylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((3-karboxynaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((chinolin-8-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((4-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
331
1-((2-(cyklohexyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((chinolin-6-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,4-dichlor-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,5-dimethylfenoxy)me-thyl)karbonyl-4- (4-chlorbenzyl) piperazin;
1-((3-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(methylkarbonyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin:
1-((3-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-5-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-(((tropinon-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-5-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-5-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-formyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-karboxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amlno-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4332 chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-amino-3-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-fluor-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,3-difluor-6-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-chlor-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitro-4-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-brom-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,4-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin; 1-((3,4,5-trimethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,5-dimethyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4_(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-trifluormethylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlor333 • ft ·· ftft ftft ft > · · · ftft ft • · ftft· · • ftft ftftft ·· ftft·· ft* ftfttft ftft ftft ft · « * • ftft · ft ftft ft • ftft « ftft ftft benzyl)piperazin;
1_((4-t-butylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((4-isopropylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((6-bromnaftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-5-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-(((1,3-benzodioxolan-5-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
1-((2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(amino)methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((3-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
l-((3-(methoxykarbonyl)methylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
1-((2-(4-fenylkarbonyl)-4-fluorfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-(1-methyl)cyklohexyl-2,4-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-(benzyloxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-(4-(methyl)fenylkarbonyl)-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
9
334
1-((2-fenylkarbonyl-5-oktoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-oktylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-(2-(karboxy)fenylkarbonyl-5-di(n-butyl)aminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
1-((2-fenylkarbonyl-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-methoxy-4-(3-hydroxyprop-2-enyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
I-(((3-(fenylaminokarbonyl)naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin;
1-(((6-(fenylkarbonyl)naftalen-2-yl)oxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-((2-fenylethyl)karbonyl)fenoxy)methyl)karbony14-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4_((4-fluorfenyl)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-(fenylamino)karbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-fenylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-fenylkarbonyl-4-chlor-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-(4-chlorfenyl)karbonylfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-benzylkarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((2-fenylkarbonyl-4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4_(2-methylkarbonylethyl)fenoxy)methyl)karbonyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-fenylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4335 • · ·
• » • fl flflflfl :: i • · fl • · fl flfl fluorbenzyl)piperazin:
a 1-((3-fenylkarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i další sloučeniny obecných vzorců (la), (Ib), (Ic) a (Id).
Příklad 3
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la) a (Ib).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonylpiperazin (v množství 0,22 gramu, což je 0,70 mmolu) v 1% kyselině octové v methanolu (6 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán 4-kyanobenzaldehyd (v množství 0,33 gramu, což je 2,5 mmolu) a kyanoborohydrid sodný (0,093 gramu, 1,4 mmolu). Výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny a potom byla vzniklá směs zkoncentrována odstraněním těkavých látek ve vakuu. Zbytek byl vložen do ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHC03, vodou a potom solankou. Organická vrstva byla oddělena, promyta síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej. Přečištěním v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem byl získán požadovaný produkt, 1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-kyanobenzyl)piperazin, to znamená sloučenina obecného vzorce (Ib), ve formě čirého oleje.
Výtěžek : 0,21 gramu,
NMR (CDC13)
- 336 4,6 (s, 2), 3,5 (s, 2),
7,6 (d, 2), 7,4 (d, 2), 6,2 (s, 2),
3,8 (s, 6), 3,75 (s, 3), 3,6 (m, 4)
2,2 (m, 4) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedené shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (lb):
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3,4dimethoxybenzylpiperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4- (4methoxybenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3trifluormethylbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(2,3dimethyl-4-methoxybenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3fenoxybenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4(dimethylamino)benzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4(methylthio)benzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-methoxy-3methylbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(2chlorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3nitrobenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4hydroxybenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3,5-dibrom337
4-hydroxybenzyl)piperazin:
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(2fluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 2), 7, 0 (m, 2), 6,2 (s, 2), 4,6 (s, 2),
3,9 (m, 9), 3,6 (m, 4), 3,4 (s, 2), 2,4 (m, 4) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4brombenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.4 (d, 2), 7,2 (d, 2), 6,2 (s, 2), 4,6 (s, 2),
3,85 (s, 6), 3,75 (s, 3), 3,6 (m, 4), 3,4 (s, 2),
2.4 (m, 4) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(2brombenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3fluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3brombenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3kyanobenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(2,4difluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(2,3difluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3,4difluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
338 • · · I to to · to to *· ·· toto toto • · to to to «« a • · · · * · to » · · ·*· · · · f • to to to to to ·· to · · · < · to
7,3 - 7,0 (m, 3), 6,2 (s, 2), 4,6 (s, 2), 3,85 (s, 6),
3,75 (s, 3), 3,6 (m, 4), 3,5 (s, 2), 2,4 (m, 4) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(2,6difluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,2 (m, 4), 6,2 (s, 2), 4,6 (s, 2), 3,85 (s, 6),
3,75 (s, 3), 3,6 (m, 4), 3,5 (s, 2), 2,4 (m, 4) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3chlor-4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4trifluormethylbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4nitrobenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(2,5difluorbenzyl)piperazin;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3nitro-4-hydroxybenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,2 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 2), 4,6 (s, 2),
3,6 (m, 4), 3,4 (s, 2), 2,4 (m, 4) ppm;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
NMR (CDC13) :
7,2 (m, 6), 6,8 (d, 2), 4,6 (s, 2), 3,6 (m, 4), « φ
339 φ φ ί
• φ • « φφφ φ φ · φ φ ·
3,5 (s, 2), 2,4 (m, 4) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3(benzyloxy)benzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)piperazin;
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (la):
(3S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,6 (s, 2),
4,0 (m, 2), 3,7 (m, 1), 3,4 - 2,9 (m, 3), 2,7 (m, 1),
2,5 (m, 1), 2,1 (m, 1), 1,1 (m, 3) ppm;
(3R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 7,3 (cdci3) (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,6 (s, 2),
4,0 (m, 2), 3,7 (m, 1), 3,4 - 2,9 (m, 3), 3 ,2 (m,
3,0 (m, 1), 2,7 (m, 1), 2,5 (m, 1), 2,1 (m, 1),
1,1 (m, 3) ppm;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-((((4chlorfenoxy)methyl)karbonyl)oxy)ethyl)-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
dihydrochloridová sůl 1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-hydroxyethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu;
• φ
340 ♦ · · φ · • * • φ ► · φ · ·
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((2-methylpropyl) amino) ethyl) -4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,1 (m, 4), 6,9 (t, 2), 6,7 (d, 2), 4,6 (s, 2),
4,4 (d, 1), 3,6 (d, 1), 3,3 (m, 3), 2,7 - 2,3 (m, 6)
2,0 - 1,7 (m, 5), 0,8 (t, 6) ppm;
hydrochloridová sůl 1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((4-fluorbenzyl)amino)ethyl)-4-(4fluorbenzyl)piperazinu;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((2-hydroxyethyl) amino) ethyl) -4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((methyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; hydrochloridová sůl 1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-((4-fluorbenzyl)amino)ethyl)4-(4-fluorbenzyl)piperazinu;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-((methyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-((2-hydroxyethyl) amino) ethyl) -4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-((2-methylpropyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((ethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)pi perazi n;
NMR
7,3
5,0
3,0
1,0
(CDC13) :
(m, 4), 7,0 (d, 2), 6,9 (t, 1) , 6,4 (br s,
- 4,6 (m, 3), 4,0 (m, 3), 3,7 - 3,2 (m, 4),
- 2,7 (m, 3), 2,2 (m, 1), 1,3 (m, 6),
(br d, 3) ppm;
2), (trans)-1-((4-chlor-2-(((diethyl)amino)methyl)341 • ♦ fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl )piperazin;
NMR (CDC13)
7,5 (d, 1), 7,3 (m, 2), 7,2 (dd, 1), 7,0 (t, 2),
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3), 4,2 (m, 1), 3,6 - • 3,4 (m
3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,7 (dd, 1), 2,6 (q, 2),
2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 1,0 (m, 9) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(((cyklopropyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimeihyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (d, 2), 6,8 (t, 1), 4,8 - 4,0 (m, 6),
3,7 - 3 ,2 (m , 3), 3,0 (br s, 1) , 2,7 (d, 1), 2,2 (m, 2),
1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3), 0,5 (m, 4) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(((dimethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 1),
4,7 (m, 3), 4,1 (m, 1), 3,6 - 3,4 (m, 4),
3,0 (br s, 1), 2,7 (dd, 1), 2,2 (m, 8), 1,3 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(((methyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 4), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 1),
4,7 (m, 2), 4,1 (m, 1), 3,7 - 3,4 (m, 5),
3,0 (br s, 1), 2,7 (dd, 1), 2,4 (s, 3), 2,2 (m, 2),
1.3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
342 ·· ·· • · * • · 9 ·' • t · • · · · · · • · • · • · • · (trans)-1-((4-chlor-2-((amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDClj) ·’
7,3 (m, 4), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,7 (d, 1),
4,7 (m, 2), 3,8 (d, 1), 3,5 i (m, 4), 3,0 (br s, 1) ,
2,7 (dt, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDClj)
7,3 (m, 4), 7,1 (dd, , i), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 1),
4,7 (m, 4), 4,2 (m, 1), 3,8 (m, 1), 3,6 - 3,0 (m
2,9 (t, 1), 2,7 (m, 1), 2,5 - 2,2 (m, 6), 1,3 (m
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
7,9 (m, 3), 7,7 (s, 2), 7,4 (t, 1), 7,2 (m, 2),
5,4 (d, 1), 5,0 (m, 2), 4,3 (m, 4), 3,6 - 3,1 (m, 12),
2,8 (m, 1), 1,5 - 1,0 (m, ) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR
7,3
4.7
2.7 (CDClj) :
(m, 4), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,7 (d, 1), (m, 2), 4,2 - 3,4 (m, 6), 3,0 (br s, 2), (m, 4), 2,2 (d, 2), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
343 · 9 9
9 9
9 • · 9
9 9 ·* 999 • 9 « 9
9 9
9 9 9 • 9 9
99 99
9 9 9 «
9 9
9 9
9 ·
9 (trans)-1-((4-chlor-2-((morfolin-4-yl)methyl)f enoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
7,3 (m, 3), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,7 (d, 1),
4,7 (m, 2), 4,1 - 3, 4 (m, 11), 3,0 (br s, 1),
2,7 (dd , i) , 2,5 (t, 4), 2,2 (d, 1), 1,3 l (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(ethylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3)
7,3 (m, 3), 7,2 (dd , 1), 7,0 (t, , 2) , 6,8 (m , i),
4,7 (m, 2), 4,1 (m, 1), 3,8 (s, 2), 3,6 (m, 1) ,
3,5 (q, 2), 3,0 (m, 1), 2,7 (m, 3), 2,6 (q, 2),
1,3 (m, 3), 1,1 (t, 3), 1,0 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((ethyl)(1-methylbutyl)aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (dm: SO-d6) :
7,9 (m, 1), 7,7 (m, 2), 7,5 (m, 1) , 7,2 (m, 3),
5,1 (m, 1), 4,6 (d, 1), 4,3 (m, 2), 3,7 - 2,8 (m, 6),
2,5 (s, 2), 1,5 - 1, ,2 (m , 19) , 0,8 i (s, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(benzylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3)
7,3 (m, 7), 7,0 (t, 2), 6,7 (d, 1) , 6,6 (m, 2),
4,7 (d, 2), 4,4 (s, 2), 4,2 - 3, ,0 (m, 8), 2,6 (dd, 1) ,
2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
9 9 9 · * 9
9 · 9
9> 9 « 9 9 9
99
344
99 9
(trans)-1-((4-chlor-2-((1-methylbutyl)amino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-d6) :
7,9 (m, 2), 7,3 (t, 2), 7,1 (m, 1), 6,9 (d, 2),
5,2 (d, 1), 4,9 (m, 2), 4,6 (m, 1), 4,5 - 3,2 (m, 6)
2,8 Ct, 1), 2,5 (s, 1), 1,7 - 1,2 (m , 9),
0,9 (d, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((cyklopropylmethyl)aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 3), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,8 (br d, 1) ,
4,7 (m, 2), 3,8 (s, 2), 3,6 (m, 1), 3,5 (q, 2),
3,0 (m, 2), 2,7 (dd, 1), 2,4 (m, 3), 2,2 (d, 1),
1,3 (m, 3), 0,9 (m, 4), 0,4 (m, 2), 0,1 (m, 2) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(fenylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbony1-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
7,8 (m, 2), 7,4 (m, 8), 7,2 (m, 2), 5,4 (d, 1) ,
5,0 (m, 2), 4,7 (m, 1), 4,5 (s, 2), 4,3 (m, 2) ,
3,9 - 3,4 (m, 4), 1,4 (m , 3), 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-((methyl)(ethyl)amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
(CDC13) :
(s, 1), 7,3 (m, 2), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 2),
(br d, 1), 4,6 (br s , 3), 4,0 (m, 2), 3,6 (d,
(d, 1), 3,0 (m, 1), 2,7 (dd, 1), 2,5 (d q, 1),
345
2,4 (d q, 1), 2,2 (s, 3), 1,3 (m, 6), 1,0 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(dimethylamino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CD3OD) :
7,6 (m, 3), 7,5 (d, 1), 7,3 (m, 3), 5,1 (m, 3),
4,4 (m, 2), 3,8 (dd, 2), 3,6 (m, 1), 3,4 (m, 1),
3,0 (m, 1), 2,6 (m, 7), 1,6 (m, 6), 1,3 (m, 3) ppm;
(2R)-1-((4-chlor-2-((4-t-butoxykarbonylpiperazin-lyl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
NMR 7,3 (CDC13) (m, 3), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 1), 4,7 (m, 2),
4,4 (m, 1), 3,5 (m, 10) , 3,0 (m, 1) , 2,8 (m, 1),
2,6 (m, 2), 1,4 (m, 12), 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-t-butoxykarbonylpiperazin1-y1)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin,
NMR (dm: so-d6) .
7,8 (m, 2) , 7,6 (s, 1), 7,5 (m, 1), 7,3 (f, 2),
7,2 (m, 1), 5,4 (d, 1), 5,0 (m, 2) , 4,7 (m, 1),
4,3 (m, 6) , 4,0 (m, 2), 3,8 - 3, , 1 (m , 8), 2, .9 (m,
1,4 (m, 12) , 1,2 (m , 3) ppm;
1-((4-chlor-2-(morfolin-4-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-d
11.5 (br d,
7.5 (dd, 1) 4,7 (m, 1),
6^ :
1), 10,6 , 7,3 (t,
4,4 (m, (m,
2),
4),
1), 7,7 (m, 2), 7,6 (s, 1),
7,2 (d, 1), 5,2 (q d, 2),
3,9 - 3,7 (m, 4), 3,5 (m, 1),
346 • * * · · • · * · · < • * · · · ·· ···· ·· ·♦·· • · * · 9 • · « • 9 9
9 9
3,4 (m, 4), 3,0 (m, 4), 2,8 (m, 1), 1,5 (d, 1,5),
1,3 (d, 1,5) ppm.
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (Id)
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(2bromthienyl)methylpiperazin;
NMR (CDC13) :
7,2 (d, 2), 6,8 (dd, 3), 6,6 (d, 1), 4,6 (s, 2),
3,6 (s, 4), 3,5 (t, 2), 2,4 (q, 4) ppm.
E.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (la), (lb), (Ic) a (Id).
Příklad 4
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující (2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)-5-((hydroxy)methyl)piperazin (v množství 0,17 gramu, což je 0,42 mmolu) v dichlormethanu CH2CI2 (50 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán triethylamin (přebytek) a methansulfonylchlorid (0,050 mililitru, 0,5 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 °C až do spotřebování alkoholu, což bylo zjišťováno TLC analýzou (chromatografie v tenké vrstvě). Získaná reakční směs byla zkoncentrována odstraněním těkavých látek ve vakuu. Získaný zbytek byl • fl fl *
347 fl flfl flfl * · vložen do bezvodého DMF (5 mililitrů), načež byl přidán uhličitan draselný K^CO-^ (přebytek), a potom následoval přídavek tetrazolu (0,050 gramu, což je 0,71 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 dní a potom byla zfiltrována.
Filtrát byl potom zkoncentrován ve vakuu a výsledný podíl byl přemístěn do ethylacetátu. Tento podíl byl promyt vodou a potom solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým MgSC^ a zkoncentrován ve vakuu za vzniku žlutého oleje. Tento olej byl potom přečištěn v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný výsledný produkt (2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)-5-((tetrazolyl)methyl)piperazin, ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 25 miligramů.
NMR (CDC13):
7,3 (m, 5), 7,0 (m, 4), 4,8 - 4,1 (m, 5), 3,8 (m, 3),
3,2 (m, 2), 2,8 (dd, 1), 2,5 (dd, 1), 1,4 (d, 3) ppm;
MS (ESI) 458.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (la):
(2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)-5-((1,2,4-triazol-2-yl)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,9 (s, 1), 7,3 (m, 5), 6,9 (m, 4), 4,7 (m, 3),
4,4 - 3,4 (m, 5), 3,1 - 2,7 (m, 2), 2,4 (t, 1),
2,0 (d, 1), 1,2 (m, 3) ppm;
348 r: • · «· «*·« (2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)-5-((morfolin-4-yl)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (i, 2) , 6, 8 (d, 2), 4,7 - 4,1 (m, 5),
3,9 - 3. ,4 (m, 9) , 3, ,2 - 2,7 (m, 3), 2,3 (m, 2),
2,0 (m, 1), 1,2 (m, 3) ppm;
(2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)-5-((piperazin-l-yl)methyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)-5-((diethylamino)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (m, 3),
3,9 - 3,4 (m, 4), 2,8 - 2,3 (m, 7), 1,2 (m, 3),
0,9 (t, 6) ppm;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)-5-(((ethyl)amino)methyl)piperazin; NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (m, 3),
4.2 - 3,4 (m, 5), 2,8-2,3 (m, 6),
1.3 - 1,0 (m, 6) ppm;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)-5-((4-methyl-piperazin-l-yl)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (m, 3),
3,9 - 3,4 (m, 4), 2,8 - 2,2 (m, 14),
1,2 (m, 3) ppm;
349 • * • · • ·
A · ·· ·· « · · · • ♦ « • ♦ · « · · «* «··· • A • A · • » ·
A A A • · A ·· hydrochloridová sůl 1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl4-(4-fluorbenzyl)-3-(2-(4-(t-butoxykarbonyl)piperazin1-yl)ethyl)piperazinu;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)-5-((dimethylamino)methyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-(((cyklopropyl)amino)methyl)piperazin;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)-5-((kyano)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (m, 4), 4,6 (m, 4), 4,2 - 3,2 (m, 4),
2,6 - 2,2 (m, 4), 1,2 (m, 3) ppm;
(2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)-5-((((cyklopropyl)methyl)amino)methyl)piperazin;
(2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)-5-(((2-hydroxyethyl)thio)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 2), 4,7 (m, 3),
4,1 - 3,5 (m, 5), 3,1 - 2,3 (m, 8), 1,3 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(imidazol-1-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; NMR (DMSO-dg) :
11.3 (m, 1), 9,4 (s, 1), 7,9 (s, 3), 7,6 (s, 2),
7,4 (m, 1), 7,3 (m, 3), 7,1 (m, 1), 5,4 (m, 2),
9
350 ·9 • 9 · 9 • 9 9 • · 9 *99
9999
9«
9 9 ·
9 «
9«
9<
•9 9999 » 9 9 • 9 9
9 9 • 9 9
4,9 (m, 1), 4,2 (m, 2), 3,8 - 3,2 (m, 6), 2,7 (m, 1),
1,4 - 1,2 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(imidazol-l-yl)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 7,6 (CDC13) (s, 1), 7,3 (m, 2) , 7,2 (dd, 1), 7,0 (m, 5),
6,8 (d, 1), 5,8 (q, 1), 4,6 (m, 3), 4,2 (m, 1),
3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,7 (dd, 1),
2,2 (dd, 1) , 2,0 (br ' s, 1), 1,8 (dd, 3) , 1,3 (m,
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(triazol-l-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
8,4 (s, 1), 7,9 (s, 1), 7,3 (m, 3), 7,0 (t, 2),
6,8 (d, 1), 5,4 (s, 2), 4,6 (m, 3), 4,2 (m, 1) ,
3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,9 (dd, 1),
2,2 (dd, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, , 3) ppm; a
(trans)-1-((4-chlor-2-(tetrazol-l-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4- fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3)
9,4 (s, 1), 7,4 (s, 1),
6,8 (d, 1), 5,6 (s, 2),
3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1),
2,2 (dd, 1), 1,3 (m, 3)
7,3 (m, 3), 7,0 (t, 2),
4,7 (m, 3), 4,2 (m, 1),
3,0 (m, 1), 2,9 (dd, 1)
0,9 (m , 3) ppm.
Příklad 5
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la).
351 • · • ·
9999 ·
9
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící oxalylchlorid (v množství 0,62 gramu, což je 5 mmolů) v dichlormethanu CH2CI2 při teplotě -50 °C, do kterého byl přidán DMSO (0,85 gramu, 11 mmolů, v roztoku 5 mililitrů dichlormethanu), což bylo provedeno v intervalu 2 minut. Potom byl přidán 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-hydroxyethyl)piperazin (v množství 1,85 gramu, což je 4,5 mmolu, v roztoku 5 mililitrů dichlormethanu). Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -50 °C po dobu 15 minut, načež byl přidán triethylamin (2,3 gramu, 22 mmolů). Po 5 minutách byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem CH2CI2 a promyta vodou a potom solankou. Organická vrstvy byla potom usušena síranem hořečnatým MgSO^ a tento podíl byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán požadovaný výsledný produkt, 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-((formyl)methyl)piperazin, ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 1,7 gramu
NMR (CDC13) :
9.8 (d, 1), 7,3 (m, 4), 7,0 (m, 4), 4,6 (m, 3),
3.8 - 3,2 (m, 7), 2,7 - 2,2 (m, 4) ppm.
B.
Postupem podobným jako bylo uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (la):
hydrochloridová sůl 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-((acetyl)methyl)piperazinu,
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 6,9 (m, 4), 1,6 (m, 2), 3,8 - 3,3 (m, 7),
352
• · • · • · • · • ·
2,4 (m, 4), 2,1 (d, 3) ppm; a (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-formylpiperazin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (Ia), (Ib), (Ic) a (Id) .
Příklad 6
Sloučeniny obecného vzorce (Ia).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3((formyl)methyl)piperazin (v množství 0,31 gramu, což je 0,77 mmolu) v bezvodém THF (20 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán methylmagneziumbromid (0,26 mililitru, což je 0,77 mmolu, 3,0 M roztok v etheru). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě okolí. Potom byla tato vzniklá směs nalita do 5%-niho vodného roztoku chloridu amonného a extrahována dvěma podíly etheru. Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, potom byl usušen síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej. Přečištěním v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem byl získán požadovaný výsledný produkt 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-hydroxypropyl)piperazin, ve formě čirého bezbarvého oleje, který byl potom převeden na hydrochloridovou sůl.
NMR CDC13 :
♦ 9
353
7,6 (m, 2), 7,2 (m, 4), 6,9 (m, 2), 4,7 (m, 2),
4,4 - 3,0 (m, 10), 2,4 - 1,4 (m, 2), 1,3 - 1,0 (m, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následujíc! sloučeniny obecného vzorce (la):
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3-(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperazin,
NMR (CDC13) 7,0 (t, 2) , 6,8 (d, 2), 4,9 (m, 1),
7,3 (m, 9),
4,8 (m, 2), 4,1 (m, 1) , 3,8 - 3,3 (m, 6), 2,8 (m, 2),
2,2 (m, 1), 2,0 (m, 2) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3- (2-hydroxypentyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,8 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 2), 4,8 (d, 2),
4,5 - 3,0 (m, 16), 2,2 - 1,2 (m, 8), 0,9 (m, 3) ppm;
4- (4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3-(2-hydroxyb -4-enyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 2), 5,7 (m, 1)
5,2 (dd, 1), 5,1 (t, 1), 4,6 (m, 2), 4,2 - 3,3 (m, 7)
2,9 (m, 2), 2,4 (m, 1), 1,9 - 1,5 (m, 2) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3-(2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)ethyl)piperazin;
hydrochloridová sůl (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxyprop2-enyl)piperazlnu;
354
NMR (DMSO-dg) :
10.1 (b s, 1), 7,6 (m, 2), 7,3 (d, 4), 6,9 (d, 2),
6.1 (m, 1), 5,9 (m, 1), 5,4 (m, 2), 4,8 (m, 2),
4.4 (m, 4), 3,7 - 3,1 (m, 5), 1,1 (m, 3) ppm;
hydrochloridová sůl (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxybutyl)piperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
10,3 (b s, 1), 7,6 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 2),
5,6 (m, 1), 4,9 (m, 2), 4,4 (m, 3), 3,9 - 3,1 (m, 5),
1.4 (m, 4), 1,1 (d, 3), 0,8 (t, 3) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3- (2-hydroxybut-4-inyl)piperazin;
4- (4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3- (2-hydroxy-2-cyklohexylethyl)piperazin;
hydrochloridová sůl (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxyethyl)piperazinu;
NMR (DMSO-dg) :
10,3 (b s, 1), 7,6 (m, 2), 7,3 (m, 4), 6,9 (d, 2),
5,6 (b s, 1), 4,9 (m, 2), 4,6 - 4,0 (m, 6), 3,2 (m, 3),
1.2 (d, 3), 1,1 (d, 3) ppm;
hydrochloridová sůl (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxy1-(fenyl)methyl)piperazinu;
4- (4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl5- (2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin;
355 • ft «ft·· •» ·· • ftft · ft · · ft ftft · · · • · · · • ft ftft (trans)-1-((4-chlor-2-(1-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 3), 7,2 - 6,8 (m, 4), 5,1 (m, 1), 4,7 (m, 2),
4.2 - 3,0 (m, 9), 2,7 (dd, 1), 2,3 (d, 1), 1,5 (d, 3),
1.3 (br m, 3), 0,9 (br m, 3) ppm;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(1-hydroxyethyl)4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) 7,0 (m, 2), 6,8 (dd, 2), 4,7 (m, 3),
7,2 (m, 4),
4,2 (m, 1), 3,8 (m, 1), 3,4 (s, 2), 3,2 i (m, 1),
2,3 (dd, 1), 2,1 (m, 1), 1,1 (m, 3) ppm;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxypropyl)4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg)
7,6 (br s, 2) , 7,3 (d, 4), 6,9 (q, 2) , 4,9 (m, 3),
4,3 (m, 3), 3,9 (m, 3) , 3,3 (m, 2) , 3, 0 (m, 1),
2,2 (t, 1), 1,8 (m, 1) , 1,5 (m, 1) , i, 1 (d, 1,5),
1,0 (d, 1,5) ppm; a
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxybut-3enyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
(NMR (DMSO-dg) :
7,6 (dt , 2)
5,2 (dd , i)
3,9 (m, i),
1,8 (m, i),
P ř i k 1 a
7,3 (m, 4), 6,9 (t, 2), 5,8 (m, 1),
5,0 (dt, 2), 4,8 (dt, 1), 4,4 (m, 2),
3,4 (m, 3), 3,0 (m, 3), 2,2 (m, 1),
1,6 (m, 1) ppm.
d 7
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la)
44
4 9 4
4 4
4 4
4 4
4441
356 ·
• · · ·· ··«·
9 4
4 4
4 4
4 4'
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperazin (v množství 0,051 gramu, což je 0,11 mmolu) v bezvodém etheru (5 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán hydrid sodný (0,006 gramu, což je 0,15 mmolu). Tato výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 30 minut, načež byl přidán methyljodid (0,016 gramu, což je 0,11 mmolu). Potom, co bylo analýzou metodou chromatografie v tenké vrstvě zjištěno, že byl 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperazin úplně spotřebován, byla získaná reakční směs nalita do vody a extrahován dvěma podíly etheru. Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým MgS04, zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, čimž byl získán požadovaný produkt,
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-methoxy-2-fenylethyl)piperazin, ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 0,46 gramu.
NMR (cdci3)
7,3 (m, 9), 7,0 (m, 2), 6,9 (m, 2), 4,8 (m, 3)
4,2 (m, 2), 3,9 - 3,2 (m , 5), 3,1 (d, 2), 3,0
2,9 (s, 1), 2,6 (m, 1), 2,4 (m, 1), 1,9 (m, 1)
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny podle vynálezu:
(2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-((methoxy)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
357 «! ·
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,6 (m, 3),
3,8 - 3, ,1 (m, 9), 3,0 (br s, 1), 2,7 (dd, 1),
2,3 (*, 1), 1,2 (m, 3) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2- (2-(methoxy)ethyl)piperazin;
NMR (CDClj) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (m, 3),
4,1 (m, 1), 3,7 (m, 1), 3,4 - 3,2 (m, 6), 2,8 (m, 3),
2,0 (m, 4) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3- (ethoxykarbonyl)methylpiperazin-2-on;
4- (4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonylpiperazin-2-on;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3- ((methoxy)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (dd, 2), 4,7 (d, 2),
3,9 - 3,3 (m, 11), 2,6 (m, 2), 2,2 (m, 1) ppm;
4- (4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl3- (2-(methoxy)ethyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (dd, 2), 4,7 (d, 2),
3.8 - 3,3 (m, 11), 2,6 (m, 2), 2,2 (m, 1),
1.8 (m, 2) ppm;
4- (4-fluorbenzyl)-1-(2-(4-chlorfenoxy)ethyl)piperazin-2-on; NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 2), 4,2 (t, 2), • ·
358 · ·
9999
99 · · · · • 9 9 9 9
9 9 9 9
9 · · • 9 9 9 9
3,8 (ΐ, 2), 3,5 (m, 4), 3,2 (s, 2), 2,6 (ΐ, 2) ppm;
hydrochloridová sůl 4-(4-fluorbenzyl)-1-(2-(4-chlorfenoxy)ethyl)-3-((ethoxykarbonyl)methyl)piperazin-2-onu;
NMR (CDC13) :
7,2 (m, 2), 7,1 (m, 4), 6,8 (d, 2), 4,2 (m, 9),
3,5 (m, 5), 2,9 (br s, 1), 1,3 (t, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3 ) :
7,3 (m, 2) , 7,0 - 6,8 (m, 5), 4,7 (br m , 2,5),
4,2 (br s, 0,5) , 3,8 (s, 3), 3,6 - 3,2 (m, 4),
3,0 (br s, 1) , 2, 7 (m, 1) , 2,2 (d, 1), 1,2 (br m
1,9 (br m, 3) ppm; a
(trans)-1-((5-chlor-2-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3 ) :
7,3 (m, 2) , 7,0 - 6,8 (m, 5), 4,7 (br m, 2,5),
4,2 (br s, 0,5), 3,8 (s, 3), 3,6 - 3,2 (m, 4),
3,0 (br s, 1), 2,7 (m, 1) , 2, 2 (d, 1), 1,2 (br m,
1,9 (br m, 3) ppm.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny dalši sloučeniny podle předmětného vynálezu obecných vzorců (la), (lb), (Ic) a (Id).
Přiklad 8
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la).
359 • · • 0
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 4-chlorbenzylisokyanatan (v množství 0,59 gramu, což je 3,5 mmolu) v bezvodém THF (15 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán 1-(4-chlorbenzyl)piperazin (v množství 0,74 gramu, což je 3,5 mmolu). Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 20 hodinách byla získaná reakční směs zkoncentrována odstraněním těkavých látek. Výsledná pevná látka byla promyta ethylacetátem a usušena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 1-(((4-chlorbenzyl)amino)karbonyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDC13) :
7,4 (m, 4), 7,3 (m, 2), 7,2 (m, 2), 4,4 - 4,1 (m, 6),
3,6 (m, 4), 3,0 (m, 2) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (la):
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-(Ν’-methylureido)amino)methyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7.2 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,8 (dd, 2), 5,7 (br s, 1),
5.2 (m, 1), 5,0 (m, 1), 4,8 - 2,0 (m, 15) ppm;
4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(N’-(ethoxykarbonylmethyl)ureido)methyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
7.3 (m, 4), 7,1 (t, 2), 6,8 (d, 2), 6,5 (t, 2),
4,8 (m, 2), 4,1 - 1,8 (m, 15), 1,1 (m, 3) ppm;
360 (trans)-l-((4-chlor-2-((aminokarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dlmethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,8 (br s, 1), 8,3 (s, 1), 7,3 (m, 2) , 7,0 (m, 3) ,
6,8 (d, 1), 6,0 (br s, 1), 5,0 (m, 2), 4,8 (m, 2) ,
4,1 (m, 3), 3,6 (m, 3) , 3,1 (m, 2) , 2, 7 (d, 1) ,
2,3 (d, 1), 0,9 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((aminokarbonyl)(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO- d6) :
9,8 (br m, 1), 9,4 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,6 (m, 2)
7,3 (m, 2) , 7,0 (m, 2) , 6,0 (br m, 2), 5,0 (m, 3)
4,3 (br m, 3), 4,0 (s, 2), 3,7-3, ,2 (m, 4),
2,8 (s, 3) , 1,3 (m, 3) , 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’-ethyluredio)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
8,8 (s, 1), 8,4 (s, 1), 7,3 (m, 2), 7,0 (m, 2),
6,8 (m, 3), 4,7 (m, 2), 4,1 (m, 2), 3,6 - 3 ,3 (m, 4)
3,0 (br s, 1), 2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 5),
0,9 (m, 6) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,4-dichlorfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,4 (br d, 1) , 9,2 (s, 1), 9,1 (s, 1), 8,2 (s, 1),
8,1 (d, 1), 7,7 (m, 2), 7,3 (m, 3) , 6,9 (m, 2),
5,0 (m, 2), 4,7 (m, 1), 4,3 (m, 3) , 3,8 (q, 1),
361 flflfl • flfl • · · ·<» · • · • fl
3,6 (m, 1), 3,4 (m, 1), 2,9 (t, 1), 1,4 (m, 3),
1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(4-nitrofenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,1 (s, 1) , 8,4 (s, 1), 8,3 (s, 1), 8,2 (s, 1),
7,9 (d, 1) , 7,8 (d, 1), 7,3 (m, 3), 7,0 (ΐ, 2),
6,8 (d, 1) , 6,7 (m, 1), 4,7 (m, 2) , 3,6 (m, 4),
3,1 (m, 1) , 2,8 (m, 1), 2,3 (d, 1), 1,4 (m, 3),
1,0 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(4-methylfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
10,5 (br d , i), 9,6 (s, 1), 8,5 (d, 1), 8,2 (s, 1),
7,8 (m, 2) , 7,3 (m, 4), 7,1 (d, 2) , 6,9 (s, i),
5,0 (m, 2) , 4,3 (m, 3), 3,9 (s, 1), 3,6 (m, i),
3,4 (m, 1) , 2,8 (dd, , i) , 2,: > (s, , 3) , 1,4 (m, , 3),
1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’-benzylureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,0 (s, 1) , 8,4 (s, 1), 7,3 (m, 8), 7,0 (t, 2),
6,8 (q, 2), 5,6 (t, 1), 4,6 (m, 4), 3,6 (m, 3),
3,0 (m, 1), 2,7 (m, 1), 2,2 (m, 2), 1,3 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(N-methyl-N’-ethylureido)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4362 fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDClj) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2) , 6,8 (d, 1) , 5,6 (m, 1),
5,4 (br d, 1) , 4,7 (m, 2), 3,5 (q, 2), 3,2 (m, 4),
3,0 (m, 1), 2,7 (m, 4) , 2,2 (d, 1) , 1,4 (d, 3),
1,3 (m, 9), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(oxazol-2-ylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin:
NMR (CDClj) :
7,3 (m, 3), 7,2 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 1),
4,7 (m, 3), 4,4 (s, 2), 4,3 (t, 2), 3,9 (m, 1),
3,8 (t, 2), 3,5 (q, 2), 3,3 (m, 1), 3,0 (m, 1),
2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO- d6) =
7,3 (m, 4) , 7,2 (m, 2), 7,1 (t, 2) , 5,8 (br s, i),
5,4 (br s, 2), 4,0 (m, 1), 3,4 (m, 2), 3,2 l (m, 3) ,
2,9 (m, 1) , 2,5 (m, 2), 2,1 (m, 1) , 1,1 (m, 3)
0,8 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(ureido)ethyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DM! SO-d6) :
7,3 (m, 5), 7,1 (t, 2), 6,6 (q, 1) , 5,6 (br s, 2),
5,0 (m, 1), 4,4 (m, 0,5) , 4, ,0 ( m, 0,5) , 3,5 (m, 2)
3,3 (m, 2), 2,8 (m, 2) , 2,7 (m, 1) , 2,5 (m, 1),
2,1 (d, 1), 1,2 (m, 3), 0,8 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-methoxyfenyl)ureido)363 ·
• · · · · ·
444· fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin :
NMR (DMSO-d6) :
10,2 (b r s, 1), 9,5 (s, 1), 8,5 (br s, 1), 8,2 (s, 1) ,
7,7 (m, 2), 7,2 (m, 4) , 7,0 (s, 3), 6,5 (dd, 1),
5,0 (m, 2), 4,3 (m, 3), 3,7 (m, 5), 3,4 (m, 1),
2,9 (m, 1), 1,4 (s, 3), 1,2 (s, 3) ppm; a
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(trichlormethylkarbonyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10,5 (s , i), 9,0 (m , i) , 8,3 (s, 1) , 7,3 (m, 2)
7,0 (m, 4), 4,8 (m, 3), 4,2 (m, 1), 3,6 (m, 2),
3,4 (m, 1), 3,0 (m, 1), 2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1)
1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny podle předmětného vynálezu obecných vzorců (la), (lb), (Ic) a (Id).
Přiklad 9
Příprava sloučeniny obecného vzorce (la)
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující (cis)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethylpiperazin (v množství 0,20 gramu, což je 0,71 mmolu) v bezvodém THF (2 mililitry), přičemž do tohoto roztoku byl přidán 4-fluorbenzylbromid (0,11 mililitru, 0,85 mmolu), diisopropylethylamin (0,15 mililitru, 0,85 mmolu) a jodid sodný (0,042 gramu, což je 0,28 mmolu). Výsledná reakční
364
Φ· ·φ ··
♦ · · » • « · » φ · « · • « · « • · · 9 směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 dní. Po tomto zpracování byla reakční směs nalita do etheru a promyta 5%-ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ a potom solankou. Organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej. Přečištěním tohoto produktu v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem, byl ziskán požadovaný produkt, (cis)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin, ve formě růžového oleje, který byl potom převeden na hydrochloridovou sůl.
Výtěžek : 0,17 gramu.
NMR (CDC13) :
7,6 (m, 2), 7,3 (m, 4), 7,0 - 6,8 (m, 2),
5,0 - 2,8 (m, 10), 1,5 - 1,3 (m, 6) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (la):
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-((((cyklopropyl)methyl)amino)methyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 2), 4,5 (s, 2),
7,3 (m, 4),
3,4 (m, 4) , 3,0 (m, 1), 2,5 (m, 4), 2,2 (t, 1),
2,0 (m, 2), 1,6 (s, 2), 0,8 (m, 1), 0,5 (m, 2) ,
0,1 (m, 2) ppm;
hydrochloridová sůl (3R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethylpiperazinu;
NMR (CDC13) :
13,3 (m,l), 7,9 (q, 2), 7,2 (m, 4), 6,9 (d, 2),
365 • · · · • · · » « « » · · • · · • · ··
6,8 (d, 2), 4,8 - 3,3 (m, 10), 1,7 (d, 3),
1,2 - 1,0 (m, 3) ppm;
hydrochloridová sůl (3S,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethylpiperazinu;
NMR (CDC13) :
13,3 (m, 1), 7,9 (q, 2), 7,2 (m, 4), 6,9 (d, 2),
6,8 (d, 2), 4,8 - 3,3 (m, 10), 1,7 (d, 3),
1,2 - 1,0 (m, 3) ppm;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(((4-fluorbenzyl)amino)methyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(((methyl)amino)methyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin:
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,8 (d, 2), 4,5 (q, 2),
3,6 (m, 4), 3,1 (m, 2), 2,8 (m, 3), 2,6 (s, 3),
2,5 - 2,3 (m, 3) ppm; ; a
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-trifluormethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3)
7,3 (m, 4), 7,0 (t, 2) , 6,8 (dd, 2), 4,6 (m, 2),
4,2 (m, 1), 3,8 (m, 3) , 3,6 (dd, 1), 3,3 (m, 2),
3,0 (m, 1), 2,6 (m, 1) ppm,
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (Ia), (Ib), Ic) a (Id) .
9· 99
9 9 9 ♦ 9 9 9
9 9 9 · 9 9
99
366 ·· ·· • 9 4 • 9 • · • · ·· ····
Příklad 10
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ic).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin (v množství 0,15 gramu, což je 0,37 mmolu) v toluenu (10 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán jodmethan (0,15 mililitru, 2,2 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 4 dní. Po tomto zpracování byla pevná sraženina zfiltrována a promyta etherem, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-methyl-4-(benzyl)piperaziniumjodid, ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,19 gramu.
NMR (DMSO-dg):
7,6 (s, 5), 6,3 (s, 2), 4,8 (s, 2), 4,7 (s, 2),
4,2 (d, 1), 4,0 (d, 1), 3,8 (s, 6), 3,6 - 3,3 (m, 9),
3,1 (s, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (Ic):
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-methyl4-(4-fluorbenzyl)piperaziniumj odid;
NMR (DMSO-dg) :
7.6 (dt, 2), 7,4 (t, 2), 6,3 (s, 2), 4,8 (s, 2),
4.7 (s, 2), 4,2 (d, 1), 4,0 (d, 1), 3,8 (s, 6),
3,6 - 3,3 (m, 9), 3,0 (s, 3) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(prop-2-enyl)♦ φ φ φ
367 φφ φφ ► · · fl * φ fl ·· φφφφ
4-(4-fluorbenzyl)piperaziniumbromid;
NMR (DMSO-dg) ;
7,6 (dt, 2), 7,4 (t, 2), 6,2 (m, 3), 5,75 (d, 1)
5,65 (d, 1), 4,8 (s, 2), 4,7 (s, 2),
4,2 - 3,3 (m, 19) ppm;
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-benzyl4-(4-fluorbenzyl)piperaziniumbromid;
NMR (DMSO-dg) :
7,7 - 7,1 (m, 9), 6,2 (s, 2), 4,8 (m, 6),
4,0 - 3,3 (m, 17) ppm; a
1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,4-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperaziniumj odid;
NMR (DMSO-dg) :
7.6 (m, 2), 7,2 (m, 4), 7,0 (d, 2), 4,9 (s, 2),
4.6 (s, 2), 3,6 - 3,3 (m, 7), 3,1 (s, 2), 2,9 (s, 1),
1,2 (m, 3) ppm,
Příklad 11
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahujíc! 1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2(methoxykarbonyl)methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (v množství 0,20 gramu, což je 0,42 mmolů) v roztoku methanol/voda (v poměru 3:1, použito 20 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán monohydrát hydroxidu lithného (0,40 mililitru, 9,5 mmolů). Získaná výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okoli po dobu 30 minut. Po této době bylo analýzou provedenou metodou HLPC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) zjištěno, že konverze proběhla
368
9 • 9 úplně. Takto získaná směs byla potom nalita do ethylacetátu a potom byla postupně promyta vodným roztokem kyseliny octové (pH < 4), vodou a solankou. Organická vrstva byla oddělena a usušena síranem hořečnatým MgSO^, potom byl tento podíl zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný konečný produkt, 1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2(karboxy)methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin ve formě bílé pevné látky.
NMR 7,4 (CDC13) (m, 2), 7,1 (m, 2), 6,2 (m, 2), 5,1 (m, 1),
4,7 (m, 3), 4,0 (m, 2), 3,8 (d, 9) , 3,3 - 3,1 (m, 4),
2,6 (m, 2), 2,4 (m, 2), ppm,
MS (ESI) 476.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny podle vynálezu:
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(karboxy)methyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 7,4 4,7 3,2 (DMSO-dg) : (d, 2), (d, 2), - 2,4 (m 7,1 (t, 2), 3,7 (m, 2), , 3) ppm; 6,9 (d, 2), 3,5 (m, 3),
(t, 2), (m, 2), (m, 1), 7,3 4,0 2,8
1-((4-chlor-2-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl 4-(4-fluorbenzyl)piperazin; NMR (CDC13) :
8,0 (s, 1) , 7,4 (dd, 1), 7,3 (m, 3), 7,0 (t, 1),
6,9 (d, 1), 5,0 (m, 2), 4,6 (m, 1), 4,3 (m, 1),
3,7 (m, 1) , 3,4 (m, 2), 2,8 (d, 1), 2,6 (m, 1),
2,1 (m, 1) , 1,4 (d, 1,5) , 1,3 (d, 1,5) ppm; a
369
9999 ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· «··· • 9 99 • · · · • · « · • · · 9 • · 9 9
99 (trans)-l-((4-chlor-2-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13)
9.4 (br s, 1), 8,0 (m, 1), 7,5 (m, 3), 7,2 (m, 2),
7,0 (d, 1), 5,0 (m, 2), 4,6 (m, 1), 4,3 (m, 3),
3,7 (m, 2), 3,4 (m, 1), 3,3 (m, 1),
1.4 - 1,3 (m, 6) ppm.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (I), (B), (lc) a (Id).
Příklad 12
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la).
A.
Podle tohoto provedení byl do roztoku obsahuj ícího lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,29 gramu, což je 7 mmolů) v roztoku bezvodého THF (16 mililitrů)přidán 1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (0,36 gramu, 1,0 mmol, ve 3 mililitrech THF). Výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 9 hodin. Po tomto časovém intervalu bylo přidáno 0,3 mililitru vody a 0,3 mililitru 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a takto vzniklá reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována na krátké koloně naplněné Celitem (THF) a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl ziskán požadovaný výsledný produkt,
1-(2-(4-chlorfenoxy)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin, ve formě čirého oleje.
- 370 4,0 (m, 2), ► ·· ·· • · · · 4 * · · · 1 • · · · « • · · « ·· ··
Výtěžek : 0,12 gramu.
NMR (CDC13:
7,2 (m, 4), 7,0 (m, 2), 6,8 (m, 2),
3,4 (m, 2), 2,8 - 2,4 (m, 10) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (Ia), (lb), (Ic) a (Id).
Příklad 13
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (lb).
A.
Podle tohoto postupu byla k roztoku obsahuj ícímu 1-(1-(ΐ-butoxykarbonyl)amino-2-(4-chlorfenyl)ethyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin (v množství 0,20 gramu, což je 0,44 mmolu) v roztoku dichlormethanu CH2CI2 (3 mililitry) přidána kyselina trifluoroctová (3 mililitry). Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí.
Po 18 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej. Tento olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a získaný roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, usušena síranem hořečnatým MgSO4, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 0,17 gramu čirého bezbarvého filmu. Tento produkt byl rozpuštěn v etheru a zpracován etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž se vytvořila bílá sraženina. Zkoncentrováním byl získán požadovaný produkt,
1-(l-amino-2-(4-chlorfenyl)ethyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin, ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,18 gramu.
371 • 9 99 • · 9 9 • · ·
9 9 • · · •9 9999 • · · 9 • · 9 • · 9 • 9 9 ·999
99 • 9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9
99
NMR (CDC13):
7,4 (m, 7), 7,1 (m, 2) , 4,0 (t, 1), 3,7 - 3,1 (m, 4),
2,8 (m, 2), 2,4 - 2,2 (m, 5), 1,8 (m, 1) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (lb):
1-(3-amino-2-(4-chlorfenyl)propyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,2 (m, 8), 3,8 (s, 3), 3,6 - 3,3 (m, 8), 3,0 (m, 2),
2,6 (dq, 2), 2,4 - 2,1 (m, 4) ppm; a
1-(l-amino-2-(4-chlorfenyl)ethyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 6), 7,1 (d, 2), 4,0 (t, 1), 3,6 - 3,1 (m, 6),
2.8 (dq, 2), 2,6 (br s, 2), 2,4 (m, 3),
1.8 (m, 1) ppm.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (la):
(trans)-1-((4-chlor-2-(aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 3), 7,2 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,8 (br d, 1) ,
4,7 (m, 2), 3,9 (s, 2), 3,5 (m, 3) , 3,0 (br s, 1) ,
2,7 (m, 1), 2,2 (m, 4), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl372
2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
10,1 (s, 1), 8,5 (s, 1), 7,3 (t, 3), 7,0 (t, 3),
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3), 4,2 - 3,4 (m, 5), 3,2 (m, 1),
3,0 (br s, 1), 2,7 (dd, 1), 2,2 (d, 1), 1,3 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm;
(2R,5S)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-d6)
10,0 (s, 1), 8,2 (m, 3), 7,6 (s, 1), 7,3 (m, 2)
7,1 (dd, 1), 6,9 (m, 1), 5,2 - 4,2 (m, 5),
3,8 - 2,9 (m, 7), 1,2 (m, 6) ppm;
(2R)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) :
11,4 (b r s, 1), 10, 0 (s, 1), 8, 3 (br s, 2) , 8,1 (s,
7,8 (m, 2), 7,4 (ΐ, 2) , 7,1 (d, 1), 7,0 (d, 1),
5,0 (q, 2), 4,7 (m, 1), 4,3 (m, 3), 3,9 (m, 3) ,
3,6 (m, 1), 3,1 (m, 3), 1,5 (d, 1,5), >
1,3 (d, 1,5) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’-methylglycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,9 (s, 1), 8,5 (s, 1) , 7,3 (m, 3), 7,0 (m, 3),
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3) , 4,2 - 3, ,9 (m, . i),
3,6 - 3, ,3 (m, 5), 3, ,0 (br s, 1), 2,7 (dd, 1) í
2,5 (s, 3), 2,3 (d, 1) , 1,3 (m, 3) , 1,0 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(alaninamido)fenoxy)methyl)• 9 >9 « 9 *
9
9 • 99 *99« • 9
373 • 9 • 9 •99 • 9 9«··
99 • 9 9 9 • 9 9 9 • · 9 · 9 • · 9 9
9· karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; NMR (CDC13) :
10,2 (s, 1), 8,5 (s, 1), 7,3 (m, 3), 7,0 (m, 3) ,
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3), 4,2 - 3,9 (m, 1),
3,6 - 3,2 (m , 5), 3,0 (m, 1), 2,7 (dd , i), 2,2 (d, 1) ,
1,4 (d, 3), 1,3 (m, 3), 1,0 (br s, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-(1-(methylamino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3)
7,3 (m, 3), 7,1 (dd, 1), 7,0 (t, 2), 6,8 (br d, 1) ,
4,7 (m, 3), 4,0 (q, 2), 3,6 (q, 2), 3,2 ( (m, 1),
3,0 (m, 1), 2,7 (dd, 1), 2,3 (m, 4) , 1,3 (m, 6),
0,9 (m, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((methylamino)(fenyl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (cdci3) •
7,6 (br d, 1), 7 ,4 - 7,1 (m, 8), 7,0 (t, 2),
6,8 (m, 1), 5,0 (d, 1), 4,6 (m, 3), 4,2 (m, 1),
3,5 (ΐ, 1), 3,4 - 3,0 (m, , 4), , 2, ,8 (m, 1) , , 2,4 (s,
2,2 (m, 1), 1,2 (m, 3), 0,8 (m, 3) ppm;
(2R)-1-((4-chlor-2-((piperazin-1-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-d6) :
9.2 (br s, 1), 7,6 (m, 4), 7,3 (t, 2), 7,2 (d, 1) ,
5.2 (dd, 1), 5,0 (d, 1), 4,8 (m, 1), 4,4 (d, 4),
3,9 (d, 1), 3,4 (m, 11), 1,4 (d, 1,5),
1.2 (d, 1,5) ppm;
• ·
374 (2R,5S)-l-((4-chlor-2-((piperazin-1-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO-dg) ·'
9,8 (br s, 1) , 9,2 (br s, , 1), 7, , 6 (s , 3), 7,5 (dd , i),
7,3 (t, 2), 7,2 (d, 1), 5,4 (m, 1), 5,0 (m, 3)
4,7 (m, 1), 4,5 (s, 2), 4,3 (m, 3), 3,7 - 3,1 (m, 11),
1,4 - 1,1 (m, 6) ppm »
(trans)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
NMR (DMSO-dg) :
11,3 (br d, 1), 9,7 (m, 2), 7,9 (m, 2), 7,7 (m, 2),
7.4 - 7,2 (m, 3), 5,4 (m, 1), 5,0 (m, 2), 4,6 (m, 1),
4,2 (m, 3), 3,8 - 3,2 (m, 10), 2,8 (dd, 1), 1,7 (m, 3),
1.4 (dd, 3), 1,2 (m, 3) ppm;
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(amino)propyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 4), 7,2 (d, 2) , 7,0 (t, 2) , 4,8 (m, 1),
4,2 (m, 1), 3,9 (m, 1), 3,5 - 3,2 (m, 3), 2,9 (m, 3),
2,6 (m, 2), 2,2 (m, 1), 1,2 (m, 3) , 0,8 (m, 3) ppm; a
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(amino)ethyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
7,3 (m, 6), 7,0 (t, 2), 4,7 (m, 0,5), 4,5 (m, 1),
4,2 (d, 0,5), 3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1),
2,6 (m, 2), 2,5 (m, 2), 2,2 (m, 1), 1,2 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm, • φ
375 φ φ
D.
Postupem podobným jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (Ia), (Ib), (lc) a (Id).
Příklad 14
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia).
A.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího (trans)-1-((4-chlor-2-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (v množství 0,217 gramu, což je 0,50 mmolu) v roztoku tetrahydrofuranu (5 mililitrů) o teplotě 0 °C, do kterého byl přidá isobutylchlormravenčan (použito 0,075 gramu, což je 0,55 mmolu) a N-methylmorfolin (0,0556 gramu, což je 0,55 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 20 minut, přičemž tímto způsobem vznikla bílá sraženina. Potom byl přidán roztok methylaminu v tetrahydrofuranu (0,25 mililitru, ve formě 2,0 M roztoku, 0,50 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 30 minut, načež byla zkoncentrována odstraněním těkavých látek ve vakuu. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou, potom solankou, načež byl usušen, zfiltrován a zkoncentrován za vzniku 0,208 gramu pěnového materiálu. Tento materiál byl potom rozpuštěn v ethylacetátu a zpracován 1 M etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové (přebytek). Výsledná pevná látka byla oddělena filtrací a promyta ethylacetátem. Usušením ve vakuu byl získán požadovaný produkt, (trans)-1-((4-chlor-2-(methylaminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin, ve formě bílé pevné látky.
• · • · • ·
- 376
Výtěžek : 0,19 gramu. NMR (DMSO-dg):
10,8 (b r d, 1), 9,2 (br s, 1) 7,8 (s, 2) , 7,7 (m, 1),
7,6 (m, 1) , 7,3 (m, 3), 5,4 (d, 1), , 5,0 (m, 2),
4,7 (m, 1), 4,3 (m, 3), 4,0 (m, 1), , 3,6 (m, 2),
2,8 (s, 3), 1,4 (m, 3), 1,3 (m, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (la):
(trans)-1-((4-chlor-2-((aminokarbonylmethyl)aminokarbonyl )fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
NMR (DMSO- d6) :
9,4 (br s, 1), 7,8 (s, 1), 7,6 (dd, 1), 7,4 (m, 2),
7,2 (d, 1) , 7,1 (t, 2), , 7,0 (s, 1) , 5,3 (m, 1),
5,0 (m, 2) , 4,4 (m, 1) , 4,0 (m, 1) , 3,8 (d, 2) ,
3,5 (m, 2) , 3,0 (m, 1): , 2,7 (m, 1) , 2,2 (br d, 1),
1,2 (br d, 3), 0,9 (br d, 3) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((2-aminoethyl)aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR (CDC13) :
9,4 (br s, 1), 8,2 i (s, 1), 7,3 (m, 3), 7,0 (t, 2),
6,8 (d, 1), 4,7 (m, 3) , 4,2 (m, 1) , 3,6 (m, 5), >
3,1 (m, 3), 2,7 (br d, 1), 2,3 (d, 1), 1,3 (br d, 3),
1,0 (m, 2) ppm;
(trans)-1-((4-chlor-2-((4-aminokarbonylfenyl)aminokarbonyl) fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
377 • ·
NMR (DMSO-dg) :
11,4 (s , i), 7,9 (m , 5) , 7,7 (d, 1), 7,4 (m, 3),
7,1 (t, 2) , 5,4 (d, 1), 5,1 (m, 2), 4,6 (br s, 1),
4,0 (m, 1), 3,5 (m, 3), 3,0 (m, 1), 2,2 (m, 1),
1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm; a
(trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(t-butoxykarbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR 7,3 (cdci3) (m, 4), 7,2 (d, 2), 7,0 (t, 2) , 4,8 (br s, 1) ,
4,6 (m, 1), 4,0 (m, 1), 3,4 (m, 6) , 3,0 (m, 1),
2,6 (m, 2), 2,1 (m, 1), 1,4 (s, 9), 1,2 (m, 3) ,
0,9 (m, 3) ppm.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny obecného vzorce (la), (Ib), (Ic) a (Id).
Příklad 15
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la).
A.
Podle tohoto postupu byl do roztoku, který obsahoval hydrochlorid hydroxylaminu (použito 0,17 gramu, což je 2,5 mmolů) v DMSO (3 mililitry), přidán triethylamin (v množství 0,252 gramu, což je 2,5 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 10 minut, načež byla zfiltrována a promyta THF. Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu za účelem odstranění THF a potom byl zpracován přídavkem (trans)-1-((4-chlor-2-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu (použito
- 378 0,200 gramu, což je 0,48 mmolu). Výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 20 hodin. Po tomto intervalu byla reakční směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, potom solankou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým MgS04, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 0,21 gramu oleje.
V dalším postupu bylo 0,030 gramu tohoto oleje rozpuštěno v ethylacetátu a zpracováno 1 M eterickým roztokem chlorovodíku (přebytek). Výsledná pevná látka byla oddělena filtrací a promyta ethylacetátem. Usušením ve vakuu byl získán požadovaný výsledný produkt, (trans)-1-((4-chlor-2(hydroxyamidino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin, ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,027 gramu.
NMR (CDC13) :
7.6 (s, 1), 7,3 (t, 2), 7,2 (dd, 1), 7,0 (t, 2),
6.7 (br d, 1), 6,1 (br s, 2), 4,7 (m, 3),
3.7 (br d, 1), 3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1), 3,0 (m, 1),
2.7 (m, 1), 2,2 (t, 1), 1,3 (m, 3), 0,9 (m, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny podle předmětného vynálezu obecných vzorců (Ia), (Ib), (Ic) a (Id) .
Příklad 16
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia).
A.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-hydroxyethyl)piperazin (použito 0,134 gramu, což je 0,33
- 379 -
mmolu) a trifenylfosfin (0,100 gramu) v THF (6 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán diethylazodikarboxylát (0,060 mililitru) a difenylfosforylazid (0,081 mililitru). Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 dni, načež byla zkoncentrována odstraněním těkavých látek ve vakuu. Přečištěním v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem byl získán požadovaný produkt,
1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-azidoethyl)-4(4-fluorbenzyl)piperazin, ve formě čirého bezbarvého oleje. Výtěžek : 0,047 gramu.
NMR (CDC13) :
7.3 (m, 4), 7,0 (t, 2), 6,9 (d, 2), 4,7 (m, 3),
4.4 (br d, 1), 4,3 (m, 1), 4,1 (m, 1), 3,5 - 3,1 (m, 4),
2,8 (d, 1), 2,7 (d, 1), 1,8 (m, 1) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (Ia), (lb) (Ic) a (Id) podle předmětného vynálezu.
Příklad 17
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia).
A.
Podle tohoto postupu bylo do roztoku, který obsahoval (trans)-1-((4-chlor-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin (použito 0,169 gramu, což je 0,416 molu) v 10 mililitrech methylenchloridu, přidán anhydrid kyseliny ftalové (v množství 0,074 gramu, což je 0,499 molu) a několik 4Á molekulových sít. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin, načež byla potom zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 3 • · • to
- 380
·· hodin. Po tomto časovém intervalu byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a zpracována oxalylchloridem (použito 0,064 gramu, což je 0,499 molu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin a potom byla rozdělena mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva byla zkoncentrována za vzniku oleje. Přečištěním v mžikové chromatografické koloně naplněné silikagelem bylo získáno 0,058 gramu čirého oleje. Tento olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a zpracován 1 M eterickým roztokem chlorovodíku (přebytek). Výsledná pevná látka byla oddělena odfiltrováním a promyta ethylacetátem. Usušením ve vakuu byl získán požadovaný produkt, (trans)-1-((4-chlor2-(ftalimido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin, ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,045 gramu.
NMR (CDC13):
7,9 (m, 2), 7,05 (d, 1), 3,5 (m, 1), 2,2 (m, 3),
7,8 (m, 2), 7,4 (d, 1),
7,0 (t, 2), 4,6 (m, 3),
3,4 (m, 2), 2,9 (m, 1),
0,9 (m, 3) ppm.
7,3 (m, 3), 4,0 (m, 1),
2,6 (m, 1),
B.
Podobným způsobem jako bylo uvedeno shora byla připravena následující sloučenina obecného vzorce (la):
(trans)-1-((4-chlor-2-(maleinimido)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
NMR CDC13):
7,3 (m, 6), 7,0 (t, 2), 6,8 (s, 1), 4,6 (m, 3),
4,0 (m, 1), 3,5 (q, 2), 3,2 (m, 1) , 3,0 (br s, 1) ,
2,6 (dd, 1) , 2,2 (br d, 1), 1,2 (m, 3),
0,9 (m, 3) ppm.
381 ·· φφ • φ · fl • φ « φφφ • φ φ ·· φφφφ
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny další sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (Ia), (Ib), (Ic) a (Id).
Příklad 18
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání, které obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako je například hydrochloridová sůl 1- ((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazinu.
(A)
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 20,0 %
laktóza 79,5 %
stearát hořečnatý 0,5%
Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tato kapsle obsahovala 100 miligramů uvedené směsi a jedna tato kapsle odpovídala přibližně celkové jednodenní dávce.
·· ·· • · · · • · · · • · · * • · · ·
382 • · « ·· ···· ·· ·· (Β)
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 20,0 %
stearát hořečnatý 0,9 %
škrob 8,6 %
laktóza 79,6 %
PVP (polyvinylpyrrolidin) 0,9 %
Výše uvedené složky byly s vyj imkou stearátu hořečnatého spojeny a granulovány za použití vody jako granulační kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacím zařízení.
(C)
Složky
sloučenina podle vynálezu 0,1 gramu
propylenglykol 20,0 gramů
polyethylenglykol 400 20,0 gramů
polysorbát 80 1,0 gram
voda doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.
383 • · (D)
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 20,0 %
podzemnicový olej 78,0 %
Spán 60 2,0 %
Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny do měkkých elastických kapslí.
(E)
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylceluloza 2,0 %
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.
Příklad 19
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například
- 384
·· ·· • · » · • < · « • 9 · φ • « · · «»
4-(4-fluorbenzyl)-1-((2-((acetylamino)methyl)-4-chlorfenoxy) methyl)karbonyl-2,5-methylpiperazin.
Složky sloučenina podle vynálezu 0,02 gramu propylenglykol 20,0 gramů polyethylenglykol 400 20,0 gramů polysorbát 80 1,0 gram
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství
0,9 %-ního slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití 0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.
Přiklad 20
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxyethyl)piperazin.
385 « · • · · · · · ·· ····
Složky sloučenina podle vynálezu polyethylenglykol 1000 polyethylenglykol 4000
% hmot/hmot
1,0 %
74,5 %
24,5 %
Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parni lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.
Příklad 21
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insuflaci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin.
Složky % hmot/hmot mikronizovaná sloučenina podle vynálezu 1,0 % mikronizovaná laktóza 99,0 %
Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpičkou.
• »
- 386 ·· ···«
Příklad 22
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například l-(((4-chlorfenyl)amino)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin.
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 0,005 %
voda 89,995 %
ethanol 10,000 %
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebulizéru vybaveného dávkovači pumpičkou.
Příklad 23
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 1-((4-chlor-2-(((ethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
387
Složky sloučenina podle vynálezu Propelant 11/12 kyselina olejová
• φ % hmot/hmot
0,10 %
98,90 %
1,00 %
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantech. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol, který byl vybaven odměřovacím ventilem.
Farmakologické testy
V následujících příkladech byly použity buňky 293MR. Jsou to buňky lidských embryonálních ledvin (HEK293), které byly pomocí následujícího postupu transfekovány tak, že trvale exprimuji lidský receptor CCR1. Buňky HEK293 byly získány z Americké sbírky mikroorganismů (American Type Culture Collection, číslo uložení ATCC CRL 1573). Lidská cDNA CCR1 byla zajištěna díky spolupráci s Dr. Stephenem Peiperem z University Louisville, Kentucky. Gen CCR1 byl subklonován s použitím standardních technik (viz např. publikace Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Sprtng Harbor, NY, 1989) do standardního plazmidu obsahujícího promotor SV40 a zesilovač. Plazmid také obsahoval geny rezistence na hygromycin a puromycin. Pro vložení plazmidu do buněk HEK293 byly použity standardní protokoly pro transfekci s fosforečnanem vápenatým. Při selekci buněk s trvalou expresí CCR1 se používala hygromycinová a puromycinová
388 selekce. Buňky se testovaly na schopnost vázat s vysokou afinitou RANTES nebo MIP-1 značené 1251.
Příklad 24
Test in vitro: Tok kalcia
Protože receptor CCR1, stejně jako dalších sedm transmembránových receptorů spojených s proteinem G, odpovídá na vazbu svého ligandu, např. ΜΙΡ-Ια a RANTES, mobilizací volného intracelulárního kalcia, může se biologická aktivita měřit testy toku kalcia s použitím fluorescenčního značení Fůra 2. V následujícím testu se měřila schopnost sloučenin podle vynálezu blokovat tuto biologickou reakci.
Protokol:
(1) Buňky 293MR ze dvou kultivačních nádob byly izolovány, promyty a resuspendovány v Hanksově roztoku s Ca^+ (50 ml Hanks, 1,0 ml IM Hepes, 1,6 ml 500 mM CaC^, pH 7,4). V tomto médiu byly buňky promyty dvakrát.
(2) Buňky se spočítaly, CCR1 = 28 x 10^ buněk bylo naředěno na 2 x 10^ buněk/ml resuspendováním ve 14 ml 2+
Hanksova roztoku s Ca (3) Ke 10 mililitrům těchto buněk (20 x 10^) se přidalo 30 mililitrů média (obsahujícího 50 gramů Fůra v 50 μΐ DMSO). Konečná koncentrace buněk byla 1,0 x 10^ buněk/ml. Konečná koncentrace Fůra byla 1,25 μΜ.
(4) Buňky se inkubovaly v průběhu 30 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti (nebo nepřítomnosti) zvyšujících se koncentrací sloučenin podle vynálezu. Buňky se promyly, jak je uvedeno výše, aby se odstranil volný Fůra. Buňky se resuspendovaly na 1 x 10^ buněk/ml. Pak se buňky rozdělily na poměrné části (2,0 ml) do kyvet a umístily se
389 * · 9 · • · · 9 • · · • · 9 • 9 9 999 9999 ·· 9999 99 9999 99 99 v spektrofluorometru. Poté se buňky stimulovaly buď ΜΙΡ-Ια nebo RANTES (Peprotech lne.) a pomocí spektrofluorometru se 9-* měřilo uvolňování Ca (5) Data se korigovala na nM uvolněného Ca přidáním 100 μΐ 0,1% Tritonu X-100 (pro maximální hodnoty), po kterém následovalo 100 μΐ 500 mM EGTA, pH 8,5 (pro minimální hodnoty).
Při použití v tomto testu prokázaly sloučeniny podle i
vynálezu schopnost inhibovat mobilizaci Ca jako reakci na vazbu ΜΙΡ-Ια a RANTES k receptoru CCR1.
Příklad 25
Test in vitro
Ke zjištění funkční aktivity zkoumaného antagonisty se prováděly testy v mikrofyziometru. Mikrofyziometr stanovuje buněčnou odpověď při použití křemíkového potenciometrického čidla, který může měřit malé změny pH v roztoku (viz. publikace Hafeman a kol., Science, 240, 1182-1185, 1988, Parce a kol., Science, 246, 243-247, 1989). Bylo ukázáno, že mikrofyziometr může být použit pro měření metabolického obratu živých buněk (viz publikace Parce a kol., 1989). Aktivace receptorů buněčné membrány může měnit rychlost extracelulární acidifikace (Owicki a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., Vol. 87, str. 4007-4011, 1989). Následující test dokazuje, že aktivace receptorů CCR1 endogenně exprimovaných na lidských buňkách THP-1 pomocí ΜΙΡ-Ια a RANTES indukovala fyziologické změny, které měly za následek zvýšení metabolického obratu, a že sloučeniny podle vynálezu inhibují tento účinek způsobem závislým na dávce.
9 • · · • · • »
9
9 9 9
- 390
Použité materiály:
1. Souprava senzoru Cytosensor Capsule Kiť' (Molecular Devices, katalog č. R8013)
2. Agarózové zachycovací médium (Molecular Devices, katalog č. R8023)
3. Slabě pufrované médium RPMI 1640, modifikované pro použití s cytosenzorem (Molecular Devices, katalog č. R8023)
4. Souprava pro sterilizaci Cytosensor Sterilant Kiť' (Molecular Devices, katalog č. R8017)
5. Souprava pro údržbu referenční elektrody (Molecular Devices, katalog č. 0310-2805)
6. Pracovní roztok ΜΙΡ-Ια nebo RANTES (Peprotech lne.): 10 μΜ v modifikovaném médiu RPMI 1640 (Molecular Devices, katalog č. R8016) s přídavkem 1 mg/ml BSA (bovinní sérový albumin), 100 jednotek/ml penicilinu a 100 g/ml streptomycinu. Tento pracovní roztok je nadále nazýván modifikované kultivační médium.
7. Pracovní roztok MCP-1: 10 μΜ v modifikovaném kultivačním médiu.
8. Zásobní roztok sloučenin podle vynálezu: 1 mM v DMSO (uchovávaný při teplotě místnosti).
9. Tkáňová kultura:
a. THP-1 (ATCC položka č. TIB202)
b. Tkáňové kultivační médium: RPMI 1640 doplněné 10 % FBS (fetální bovinní sérum). Toto médium je nadále nazýváno růstové médium.
Postup testu:
Buňky THP-1 se pěstovaly v kultivačních nádobkách T-25 cm^ v růstovém médiu při teplotě 37 °C, 5,0 % C02, % vzduchu, až do hustoty buněk 1 x 10^ buněk/ml. Buňky se sklízely odstředěním (5 minut při 20 g) a resuspendovaly
v modifikovaném růstovém médiu. Provádělo se vylučovací počítání buněk pomoci trypanové modře a živých buněk bylo alespoň 90 %. Buňky se opět odstředily, odstranil se supernatant a výsledný pelet se resuspendoval na konečnou koncentraci buněk 1 x 10^/0,1 ml. Činidlo pro zachycování buněk v agaróze se roztavilo a umístilo do vodní lázně o teplotě 37 °C. Připravila se buněčná suspenze: 0,15 ml buněk THP-1 se přidalo do odstřeďovací trubice o objemu 1,5 mililitru společně s 50 μΐ roztaveného roztoku agarózy. Přidávání k mističkám pouzdra: mističky se umístily na 12 jamkové mikrotitrační destičce, k mističce se přidala rozpěrná vložka a doprostřed mističky se pipetovalo 7 μΐ suspenze buněk v agaróze. Po třech minutách se vně mističky pipetoval 1 ml modifikovaného růstového média a 200 μΐ modifikovaného růstového média se pipetovalo dovnitř. Pouzdrová vložka pak byla vložena do mističky sterilní pinzetou a do vložky se pipetovalo 500 μΐ modifikovaného kultivačního média. Kompletní pouzdra pak byla vložena do komůrek mikrofyziometru. Komůrky se proplachovaly modifikovaným kultivačním médiem s průtokem 100 μΐ/minutu. Cyklus pumpy byl 50 sekund zapnuto a 40 sekund vypnuto. Byla odečtena řada hodnot představujících metabolický obrat a tyto hodnoty byly použity jako základní hladina. Buňky byly vystaveny sloučeninám podle vynálezu 30 minut před přidáním agonisty chemokinu v konečné koncentraci 10 nM. Ošetřené a neošetřené buňky byly stimulovány agonistou 100 sekund a sbírala se data.
Při testování v této zkoušce prokázaly sloučeniny podle vynálezu schopnost inhibovat aktivaci receptoru CCR1 vyvolanou ΜΙΡ-Ια nebo RANTES.
392
Příklad 26
Test in vitro
Test in vitro na antagonisty receptorů CCR1:
Tento test prokazuje afinitu sloučenin podle vynálezu pro vazbu na receptor CCR1. Vazebná afinita sloučenin pro receptor CCR1 se určovala jejich schopností kompetovat s 125i_MiP-la nebo -*-22I-RANTES o vazbu na receptor CCR1.
Činidla a roztoky:
ΜΙΡ-Ια a RANTES (Peprotech lne.)
Buňky: buňky 293MR (KD=l-3 nM a Bmax=2-3 x 106 míst/buňka) byly uvolněny pomocí trypsinu a přeneseny do kultivačních nádob alespoň 48 hodin před pokusem.
Ligand: ’L2^I-MIP-la a 122I-RANTES od firmy New England Nuclear (specifická aktivita je 2200 Ci/mmol, 25 pCi ve viálce) se rekonstituovaly v 1 ml H20.
Testovací pufr: 130 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM MnCl2, mM Tris, 30 g/ml bacitracin, 0,1% BSA, pH 7,4.
Promývací pufr: fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (PBS).
Sloučeniny podle vynálezu: zásobní roztok sloučenin byl 1 mM ve 100% DMSO. Nejvyšší koncentrace v testu byla 10 μΜ a měnila se v závislosti na účinnosti sloučenin.
Nejvyšší koncentrace se sériově naředila 1:3 testovacím pufrem. Obvykle se testovalo šest koncentrací každé sloučeniny, aby vznikla křivka popisující závislost na dávce, ze které se určovala hodnota Ki.
Postup testu:
Testy se prováděly na 96jamkových mikrotitračních destičkách se dnem ve tvaru V a v celkovém objemu 100 μΐ.
393 • · ·· 4 · • 4 ·« • 4 4 · • · · « • 4 ♦ · « 4 4 4 • 4 « a
Buňky 293MR se izolovaly z kultivačních nádob T225 cm^ třepáním v PBS. Buňky se jednou promyly v PBS a resuspendovaly v testovacím pufru na přibližně 1,1 χ 105 buněk/ml. Buňky (přibližně 8000 buněk/test) se inkubovaly s buď ^^^I-MIP-la nebo RANTES (přibližně
000 až 20 000 cpm/test) za přítomnosti a v nepřítomnosti různých koncentrací sloučenin podle vynálezu při teplotě okolí 30-40 minut.
Reakce se ukončily tím, že se buňky sklidily filtrováním přes filtrační destičku GF/B předem namočenou do 0,3% PEI (Sigma č. P-3143) s 0,5% BSA a 5x promytím s chladným PBS. Radioaktivita v každé jamce se určovala odečtením scintilace po přidání 50 μΐ scintilační tekutiny.
Nespecifická vazba se definovala navázáním v přítomnosti 100 nM neznačeného ΜΙΡ-Ια nebo RANTES. Koncentrace receptorů CCR1 použitá v testu byla 0,4 nM a koncentrace ^^^I-MIP-Ια nebo ^^5i_raNTES byla 0,06 nM. Koncentrace sloučenin v testu byla typicky od 10 μΜ do 30 nM v ředění 1:3 a koncentrace účinnějších sloučenin byly nižší v závislosti na účinnosti.
Výpočty:
Pro každou sloučeninu byly zjištěny křivky závislosti dávky na 6 hodnotách koncentrace, přičemž hodnoty IC^q se určovaly prokládáním těchto 6 bodů funkcí log-logit rovnice (lineární) pomocí tabulkového kalkulátorového programu EXCEL. Hodnoty Ki se pak vypočítávaly tak, že se hodnota IC^q dělila 1,025 pro korekci koncentrace značeného ligandu.
fl ·
394
• · · ·· *··♦ ·· «ο • · <
flfl «
Při testování v této zkoušce prokázaly sloučeniny podle vynálezu svou vazebnou afinitu k receptoru CCR1.
Předmětný vynález byl sice popsán s pomocí specifických výhodných provedení, ovšem pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že v rámci tohoto vynálezu je možno provádět různé změny a úpravy aniž, které nijak nevybočují z rozsahu předmětného vynálezu. Kromě toho je možno provést mnoho modifikací za účelem úpravy jednotlivých detailních provedení, materiálů, kompozic, postupu, každého jednotlivého kroku postupu nebo kroků postupu, přičemž ovšem všechny tyto úpravy spadají rovněž do rozsahu předmětného vynálezu. Všechny tato alternativní provedení a modifikace spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
395 • 9
«9
9 9

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce Ia:
    Oa) ve kterém :
    R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, akenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou • *
    396 • φ φ • · φ • φ φ φ • · φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ* φφ skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylaikylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, a heterocyklylalkylovou skupinu;
    R2 představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou ·· * · · φ φ · φ φ « • · φ
    397 skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu,
    398
    A ···♦
    AA ·· ► A · · ► A A alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou
    399 • fl flfl • · • · ···· • fl flfl • flfl · • · · • flfl • flfl · fl flfl « • flfl · • flfl · • fl ·· skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, hetěrocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaikylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu,
    400 skupinu, karboxyskupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou heterocyklylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou ·· ·· • * · · • · · ·
    401 ·· • · · ·· ·· skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu,
    402 »
    • 0
    0 0 0 0 • 9 « ♦ 0 • 0 · · •0 0· * 0 0 0 » · 0 • > 0 0 0 0 ·<,··
    0»
    0 «
    0 0
    0 0 • ♦ 0 alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylaikylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu,
    R4 znamená -0- , -N(R^)- , -C(R®)2“ nebo vazbu, r5 znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R4 znamená vazbu, potom R^ znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R')2»
    403 r6 znamená -C(O)- , -C(S)- , -Cl·^- nebo vazbu, #7 každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    r8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu,
    404 • · · · 9 9 • 9 9 9 9 « · • · · · · 0
    9900 «« ·« monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    s tou podmínkou, že :
    v případě, že R^ znamená skupinu -N(R^)-, R^ nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, ve které:
    R^ znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylaikylovou skupinu, nitroskupinu, • ·
    405 nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaikylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu,
    406 (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, • · · · • · · φ φ φ · φ φ · · φ • «
    - 407 φφφ φ φ · ·· φφφφ · · ΦΦΦ· ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbony1)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které :
    znamená -0- , -N(R^)- nebo -C(R^)-,
    408 « · 9 9 · · · 9 · · · » • · · ·· 9 · » ♦ » • · · * · » 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 ««·· · ·φ r5 je alkylenový řetězec,
    R? je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu; a
    O
    R každý navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu,
    409 ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které:
    znamená -0-,
    R^ znamená methylenovou skupinu, a r6 znamená -C(0)~.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které:
    R-*·3 znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu,
    410 • · • · aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů, α
    R představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, • ·
    - 411 ·· ···· (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylamlnoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu,
    - 412
    9 9 9 • · 99 (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbony1)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, která je vybrána ze skupiny následujících sloučenin:
    (2S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
    1-((fenoxy)methyl)karbonyl-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-ethylpiperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(methoxymethyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2((acetylamlno)methyl)piperazin;
    1- ( (4-chlorfenoxy)tnethyl)karbonyl-2- (2- ( (4-f luorbenzyl) amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((methyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3((((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)oxy)methyl-5-methylpiperazin;
    4_(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-399 49
    4 4 9 • A A A
    - 413 • A A • A A · · A • · AA A 4 4 4
    4 4
    4 9
    9944
    A A A A AA AA (ethoxykarbonyl)piperazin;
    4-(4-fluorobenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(methoxykarbonyl)methylpiperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3((methoxy)methyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-(methoxy)ethyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)ethyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxypropyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxybut-4-inyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-5(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxyethyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-(2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (cis)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,3-dimethylpiperazin;
    (2S,5R)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2S,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
    (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(2-methylthio)ethylpiperazin;
    (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(benzyloxy)methylpiperazin;
    (2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-(((2-hydroxyethyl)thio)methyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(N’-(ethoxykarbonylmethyl)ureido)methyl)piperazin;
    99
    9 9 9 • · · • · ·
    9999
    414
    9 9 9
    9 9 9
    9 99
    9
    9999 (2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5((amino)karbonyloxy)methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3((acetyl)methyl)piperazin;
    (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxy-l-(fenyl)methyl)piperazin; (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-methyl-5-(1-hydroxybutyl)piperazin;
    (2R,5S)-l-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((diethylamino)methyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((dimethylamino)methyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-metbyl-4-(4fluorbenzyl)-5-(((cyklopropyl)amino)methyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((morfolin-4-yl)methyl)piperazin;
    (2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((piperazin-l-yl)methyl)piperazin; (cis)-l-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,6dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (cis)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2,6-dimethylpiperazin;
    1-((fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((2-(acetylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxypropyl)-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxybut-3-enyl)4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-trifluormethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    a (trans)-1-((4-chlor-2-((4-(2,5-di(trifluormethyl)fenyl415 φφ ·· φφ φφ φφ • φφφ φφφ* · • φ φφφ · · • · φφφφ Φφφφφφ ··· φφφ φφφφ ·· φφφφ φφ φφφφ ·Φ ·· karbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5, ve které:
    R^a představuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydoxyalkenylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, amonoalkylureidoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu,
    R2 představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
    R představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu,
    416 •9 ···· ·· ·· • · · • · • · •9 ···· ·· ·· • * · · • · · 9
    9 9 9 · · «
    9 99 alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, • fl ·* ► ·« « > · · «
    - 417 • fl flfl flfl • flflfl · · · · • · · « · a • · · · · · · fl·· · · 9 ·· ···· ·» ·>«* (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, která je vybrána ze skupiny následujících sloučenin:
    1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    1- ((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2ethylpiperazin;
    (2R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2- propylpiperazin;
    (2S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl2-propylpiperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-(((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)spiro[cyklopropan-l,2’-piperazin];
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-hydroxymethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2(methoxy)ethyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-((2-methylpropyl)amino)ethyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    418 ·· *· 00 ·· ·· ·· • · · 0 0 0 0 0 · 0 « 0 • · · · · ····· • · 0 0 0 0 ······ ··· ··· · « · · ·· 0000 «0 0··« 0· ·«
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)-5methylpiperazin;
    (2R) -1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (2S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(hydroxymethyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3(2-hydroxyethyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(((methyl)ureido)methyl)piperazin;
    (2R,3R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,3-dimethylpiperazin;
    (cis)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-(((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl)oxy)ethyl-5-methylpiperazin;
    (2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((hydroxy)methyl)piperazin;
    (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-((methoxy)methyl)piperazin;
    (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-methylethyl)piperazin;
    (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-5-(1-hydroxyethyl)piperazin;
    (2R,5R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbony1-2-methyl-5-(1-hydroxyprop-3-eny1)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)-5-((kyano)methyl)piperazin;
    (2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)-5-((1,2,4-triazol-2-yl)methyl)piperazin;
    419 • 9 ·· 9999 • 9 *9 ···· • « · *
    0 9 9
  9. 9 9 9
    9 9 9
    9« (2R,5R)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)-5-((tetrazolyl)methyl)piperazin;
    (3S,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-3,5-dimethylpiperazin;
    1-((4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(diethylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans-1-((4-chlor-2-hydroxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((5-chlor-2-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((ethyl)(1-methylbutyl)aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlor-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl- 4 (4-fluorbenzyl)piperazin;
    1- ( (4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4- (4^fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(benzylamino)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((1-methylbutyl)amino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(iso-propylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,4-dichlorfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(4-nitrofenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(4-methylfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    • * • ·
    420 • · · · · ·· 4 4 (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’-benzylureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((cyklopropylmethyl)aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(fenylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(acetylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((methylamino)(fenyl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-(fenylsulfonyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-(acetyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-(N-methyl-N’-ethylureido)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorobenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-((methyl)(ethyl)amino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-(dimethylamino)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (2R)-1-((4-chlor-2-((4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(oxazol-2-ylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    - 421
    1- ((4-chlor-2-(morfolin-4-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl2- methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-bromo-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-fluor-3-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlor-2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlor-2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-karboxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((3-kyanofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-methyl-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-methyl-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans-l-((2-methoxykarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5 dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-acetyl-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-nitro-3-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5• · • · • 9
    422 • 9 · 9 9 9 9 9 · 9 9 9 • · · 9 9 · 9 9 9 9 • · · 9 · 9 9 « · 9 · 9 • 99 «9· 9 9 · 9 dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((5-nitro-2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-amino-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((5-nitro-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((3-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-methoxy-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((5-methoxy-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((2-((2-hydroxyethyl)aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((2-((2-hydroxyethoxy)karbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((2-(2-hydroxyethoxy)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((2-acetyl-4,5-dimethylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((5-methoxy-2-(methoxykarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(Ν’ methylureido)amino)methyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-methyl-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((3-chlor-5-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((2-methoxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    • · · · • · « ► · 9 9
    423 (trans)-1-((2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbony1-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-azidoethyl)-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(ftalimido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(maleimido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((4-(benzylkarbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((4-((2,3,4-trifluorfenyl)aminokarbonyl) piperazin-1-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((4-((2-fluorfenyl)aminokarbonyl)piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(2,6-difluorfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(ethenylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(cyklopropylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(cyklopentylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((furan-2-yl)karbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzy1)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(fenylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-methoxyfenyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    - 424 (trans)-l-((4-chlor-2-((Ν’ -(methoxykarbonylmethylkarbonyl)N’-(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(2-methoxykarbonylethyl)karbonylN’-(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy14-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-methylbenzyl)aminokarbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)karbonyl-N’-(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(4-methylbenzyl)aminokarbony1-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(3-chlorfenyl)karbonyl-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(4-fluorbenzyl)aminokarbony1-N’(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-jodfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,3-difluorfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)-methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -((4-fenoxyfenyl)aminokarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2,4-difluorfenylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    • ·
    425 (trans)-1-((4-chlor-2-((2-jodfenylkarbonyl)aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((ethoxykarbonylmethylkarbonyl)aminomethyl)fenoxy)-methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(3-chlorpropyl)ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((3-fluorfenyl)karbonylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-(ethoxykarbonyl)ethyl)ureidomethyl)fenoxy)-methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (2S)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((2,5-di(trifluormethyl)fenyl)karbonylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    a (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(2-(fenyl)cyklopropyl)ureidomethyl) fenoxy) methyl) karbonyl-2 , 5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin.
    9. Sloučenina podle nároku 7, ve které:
    R^a představuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, a hydroxyalkylovou skupinu, ··
    426
    R2 představuje jeden nebo vice substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujiciho atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
    R^ představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylamínovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, vybraná ze skupiny následuj ících sloučenin:
    (trans)-1-((4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    ·· 99 » · · «
    - 427 (trans)-1-((4-chlor-2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperaz in;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2S,5R)-1-((4-brom-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((3-hydroxy-5-methylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2S,5R)-1-((4-nitro-3-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R)-1-((4-chlorfenoxy)methy1)karbonyl-2-methy1-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2(2-hydroxyethyl)piperazin;
    (trans)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
    (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R,5S)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2-(2-hydroxyethyl)-5-methylpiperazin;
    (2R,6R)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,6-dimethylpiperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-methoxyfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlor-2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlor-3-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)• ft ftft • ftft · ft ftft ·
    428 ftft ftft • · ft · • · · • ftft • ftft ·· ftftft· ftft ftft • ftft · • · · ftftft • ft ftftft· • ftft · • ft ftft karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-hydroxyethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(aminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(ureidomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-aminofenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlor-2-(acetylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-4-(4-fluorbenzyl)-1-((2-acetylamino-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethylpiperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(propylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperaz in; (trans)-1-((4-chlor-2-(methoxymethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(2-(methoxykarbonyl)ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(2-(ethoxykarbonyl)ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(methylsulfonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(brommethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (2R)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’-methylglycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(alaninamido)fenoxy)methyl)karbonyl429 ·· ·φ ·· ·· • · » · ···· 9 9 · · · · • · · · 9 9 9 · · · · · ·· ···· 99 ·*·« ·· ·· ► 9 9 4 ► · · 4
    2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((aminokarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((aminokarbonyl)(methyl)glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’-ethylureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(ethylkarbonylamino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; dihydrochloridová sůl (trans)-1-((4-chlor-2-amino-5nitrofenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4(4-fluorbenzyl)piperazinu;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(((ethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((diethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((cyklopropyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((dimethyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(((methyl)amino)methyl)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((amino)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((piperazin-1-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(ethylaminomethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-(methylamino)ethyl)fenoxy)methyl)··
    430 ·· ···· karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-(methylsulfonyl)(methyl)aminoethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (2R)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlor-2-((piperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(4-t-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(imidazol-l-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(1-(imidazol-1-yl)ethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-(triazol-l-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(tetrazol-l-ylmethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((morfolin-4-yl)methyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (2R)-1-((4-chlor-2-aminokarbonylfenoxy)methyl)karbonyl-2methy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (2R,5S)-1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R)-1-((4-chlor-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl-4(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(methylaminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((aminokarbonylmethyl)aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)431 • · · 9 • · 9 · • ·9 9 piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((2-aminoethyl)aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-((4-chlor-2-((4-aminokarbonylfenyl)aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(hydroxyamidino)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-acetylfenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-((Ν’ -(trichlormethylkarbonyl)ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(methoxymethylkarbonyl)glycinamido)fenoxy)methyl)-karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    a (trans)-1-((4-chlor-2-(Ν’ -(ethoxykarbonylaminokarbonyl)glycinamido)fenoxy)methy1)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 9, ve které:
    R znamená 4-fluor, a
    R2 znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze chlorem a v poloze 2 aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou nebo glycinamidovou skupinou, konkrétně sloučeniny vybrané ze skupiny následujicich sloučenin:
    (2R,5S)-1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenoxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-(fluorbenzyl)piperazin;
    432 (trans)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2-methyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (2R,5S)-l-((4-chlor-2-(ureido)fenoxy)methyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    a (2R,5S)-1-((4-chlor-2-(glycinamido)fenoxy)methyl)karbonyl2.5- dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 3, ve které:
    R^ znamená skupinu -N(R2), r5 znamená methylenovou skupinu,
    R^ znamená skupinu -C(0)-, a r7 je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, ve které:
    R-*-a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, • · · · · ♦ · · tt f«
    - 433 - ί ί* . ί Γ . ί ;* » · · ··· ··· ·« tttt ·· » · · · · · «I hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů, «2
    R představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo vice substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou
    434 skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu,
    435 fl 9 • · ♦ · flfl ···· flflflfl · • · flflfl flfl ··· flflfl flflflfl •fl ···· fl· flflflfl flfl flfl (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, ve které:
    R-*-a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu,
    436 φ φ φ φ
    R2 představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
    R2 představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou
    - 437 • · · · · · 9 · · · ·· ···· «*·*·· • · · · · « 9 9 9 9
    9999 99 9999 99 99 skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, ve které:
    R^a představuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, ·· ·* ·· ·· toto toto A o o ············
    438 - ·········♦ • · · · · · ······ ··· ··« to · to to toto ··«· «to ···· *· ·· a hydroxyalkylovou skupinu, představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
    O
    R představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, ve které:
    R^ představuje 4-fluor, a • ·
    439 • 4 4 4
    4 4
    4 4
    4 4
    4444 znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 chlorem a případně substituovanou v poloze 2 aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou nebo glycinamidovou skupinou.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, která je zvolena ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:
    (trans)-1-((4-chlorfenylamino)methyl)karbonyl-2,5-dimethyl4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlor-2-(aminokarbonyl)fenylamino)methyl)karbonyl-2methyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    a 1-((4-chlorfenylamino)methyl)karbonyl-2-methyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 3, ve které:
    znamená skupinu -C(R^)2_ ,
    R$ znamená methylenovou skupinu, znamená skupinu -C(0)-, a r8 každý nezávisle na sobě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu,
    440
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 «
    9999 99 9999 alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidoskupinu, monohalogenalkylureidoskupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, ve které:
    znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    441 • · představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů,
    R^ představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu,
    442
    99 ·· 99 ·» ··
    9 9 9 9 · · · 9 · · 9 • 9 9 9 9 9 9«·· • 9 9999 9 9 9 9 · 9
    999 9 9 · 9·9·
    9999 99 9999 9· 99 alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu,
    443 • · · · · · · · ·· ·· • · 9 · · · · · 9 9 9 « • · · 9 · 9 9 9·· ·· 9 9·· ······ • · · «99 9 9 9 9
    9999 9· ···· ·· 99 (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19, ve které:
    Rla znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu,
    R^ představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
    R^ představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu,
    444 ·· 99 ·· ·· 49 44
    9 4 9 9 4 9 4 4 9 9 4 • · · · · · · · · · ·· ···· 4 4 9 9 4 4
    4 4 9 4 4 4 4 9 9
    4949 49 4444 49 49 alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, φφ φφ φ φ φ φ • φ φ φφφ φφ φφφφ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ • φ φ φ » φ φ
    445 ·♦ φφ • φ φ φ φ φφφφ (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, ve které:
    R^a představuje jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, a hydroxyalkylovou skupinu,
    R2 představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy chloru a fluoru, a
    R^ představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu,
    446 • · · · · · · · · · ·· ···· ·· ···· ·· «· alkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 21, ve které:
    představuje 4-fluor,
    R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 4 chlorem a případně substituovanou v poloze 2 aminokarbonylovou skupinou, ureidoskupinou nebo glycinamidovou skupinou, a
    O O
    R° znamená atom vodíku a další R je vybrán ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovouskupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, ·
    447 • · • 4 9 4 4
    4 4 4 9 9 9 4 4 4
    9 4 4 4 4 4 4 4 9 4 4
    4 9 4 4 4 4 4 4 4
    4444 44 4444 94 44 arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidoskupinu, monohalogenalkylureidoskupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu a aminoalkylovou skupinu.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, která je vybrána ze souboru zahrnujícího:
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(methylsulfonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(acetylamino)propyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(methylsulfonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(acetylamino)ethyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(amino)ethyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-ftuorobenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(ureido)ethyl)karbonyl-2,5dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(ureido)propyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(amino)propyl)karbonyl-2,5dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(t-butoxykarbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((ethoxykarbonylmethylkarbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(Ν’-iso-propylureido)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(Ν’ -(2-chlorethyl)ureido)• fl · · • · · »
    448 ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2-nitrofenyl)karbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((4-methoxyfenylmethyl)karbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin ;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2,4-dinitrofenyl)sulfonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-(cyklopropylkarbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-2-((2-cyklopropylethyl)karbonylamino)ethyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-((2-methylpropyl)karbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(cyklopentylkarbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)perazin; (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(t-butyl)ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(ethyl)ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethy1-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-(Ν’ -(3-chlorpropyl)ureido)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin; a (trans)-1-(2-(4-chlorfenyl)-3-((morfolin-4-yl)karbonylamino)propyl)karbonyl-2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    r3 znamená heterocyklický kruhový systém • *
    449
    Φ · substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, amonoskupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, amonoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, guanidinovou
    450 ft* ··· · • · · · · · ftft skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidoskupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu a glycinamidovou skupinu.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 24, ve které:
    R4 znamená -0- , -N(R^)- nebo -C(R8)-,
    R^ je alkylenový řetězec,
    R^ je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu; a
    R8 každý navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, ·· *· • · · « • · ·
    451 ·· ·· • 9 9 9 • 9 9 9 heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 25, ve které:
    znamená -0-, r5 znamená methylenovou skupinu, a r6 znamená -C(0)-.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 26, ve které:
    R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou • ·
    452 ·· ·· »9 99 99 * 999» 9 · · · ·· »*.íí »*.: ϊ i ι « 9 9 99» 9999
    9* 9999 ·9 999· ·· »» skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu; a představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 27, ve které:
    R^ je vybrán ze souboru zahrnujícího azepinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzopyranonylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzofuranonylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, dekahydroisochinolylovou skupinu, dioxolanylovou skupinu, furanylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu chinuklidinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, indanylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu,
    453 naftyridinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, oktahydroindolylovou skupinu, oktahydroisoindolylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu,
    4-piperidonylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu a thiamorfolinylsulfonovou skupinu.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28, ve které:
    představuje benzopyranylovou skupinu, benzopyranonylovou skupinu, benzfuranylovou skupinu, benzofuranonylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo benzothienylovou skupinu.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29, kterou je
    454 • · * ··· ··· « ♦ · · · to •» toto • · to to to· · * · · ··· ·* ··· · ·· ·· • · · · • toto · • to· * • to· · ·· ·· (trans)-1-((benzo[b]pyran-2-on-7-yloxy)methyl)karbonyl2,5-dimethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
  31. 31. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení zánětových poruch u lidi postřehujících toto léčení, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce la:
    ve kterém :
    R^a znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, akenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu,
    455 • * · · ·* ·« · · ♦ * · 9 * φ
    9 9 9 9 · · » · · · · · · « » • · · ♦ · · * » · « »♦ ···· «· ···· ·? *· alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, a heterocyklylalkylovou skupinu;
    o
    R představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou
    456 skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu,
    457 • · · • » · • 4 4 »· ··4 ·
    4 4
    4444
    44 * 4 4 4 • «4 4
    4 4 4
    4 4 4
    4* 44 alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylaikylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou • 0 ·0 0
    0 0 ·
    0 0 ·
    0 0 0 • < 00
    458 •0 0 0 • 0 t · 0 •00 ·
    0000 0 skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu., cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu,
    459 • 9 •9 9999
    9 9
    9999
    9 9 9 • · 9 9 • 9 9 9
    9 9 9
    99 alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylaiky1)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu,
    460 • · φφ ·φ φ« • φφφφ φ • φ φφφ φ φ • φ φφφφ φφφφφφ ··· φφφ φφφφ ·· φφφφ φφ φφφφ φφ φφ monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo
    R znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
    9
    461
    9 halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu, znamená -0- , -N(R^)- , -C(R®)2~ nebo vazbu,
    - 462 • · · · · · ···· ·· ···· ·· ···· ·· ·· r5 znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R^ znamená vazbu, potom R^ znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou *7 skupinou nebo -N(RΟ2» r6 znamená -C(0)- , -C(S)- , -CH2- nebo vazbu,
    R? každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    r8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu,
    463 ·* · · ·» · 9 99 ·· • · · · · 9 9 · ··« · 9 99 9 « · · ··· · 9 9 999
    9999 99 9999 99 99 heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    s tou podmínkou, že :
    v případě, že R4 znamená skupinu -N(r7)-, R^ nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahuj ící 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  32. 32. Zplůsob léčení zánětových poruch u lidí, vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčeni, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce la:
    3/
    R
    N (la)
    19 • · · · • » ♦ ·»
    464 #·♦ *· * · · » • I · • t ·
    4944 • · · ·*·» r· • 9 9 4 • · · * • · · · • · · <
    ·· 94 ve kterém :
    r1& znamená jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, akenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu,
    465 • · · · · · · · · · ·· ···· ·· ···· ·· ·· alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, a heterocyklylalkylovou skupinu;
    představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou
    466 ···· φ · φ φ · · · · • φ φφφφ φφφφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu,
    467 •
    • 9/ ΦΦΦΦ «ΦΦΦΦΦ
    ΦΦΦ φ·φ φφφφ
    ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    α
    R znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou
    468 • ftft ··· ft··· ·· ···· ft* ··«· ·· ftft skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou
    - 469
    9 ·· 99 99 99 • 9 · 9 9 99 « 9 · · ·
    9 99 9 999·
    9 9 * 9 9 9···· 9 • 99 9 · 9 9999 • 9 9999 ·· ···· ·· 99 skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu,
    - 470 • to • to to · toto • ·· · to · to · • · · * · · · • · · toto ·· · ··· · · · to • to ···· ·· ·♦ (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaikylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou
    - 471 • » 9 4 ·« ·· · · * · • · ♦ « · · » ♦ · » • 9 4 9 9 9 9 4 9 9 9 9
    9 4 9 9 9 4 4 4 9
    9 99 9 9 4 4 4 9 44 «· 9 9 skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu, r4 znamená -0- , -N(R2)- , -C(R^)2- nebo vazbu,
    R2 znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R^ znamená vazbu, potom R$ znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R )2, r6 znamená -C(0)- , -C(S)- , -CH2- nebo vazbu, *7
    R každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    - 472
    9990
    9999 • 9 9 9 • · · · • 9 · · • · · · · • · · 9 ·· 99 r8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    44
    4 4 «
    473 • 4 4 4 «· 44 s tou podmínkou, že :
    v případě, že znamená skupinu -N(R^)-, nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  33. 33. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení zánětových poruch u lidí postřehujících toto léčení, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce lb:
    ve kterém:
    R^ představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou •9 9* 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 » 9 • 9 9 9 9 «99 «9 «9
    474
    9··9 skupinu, formylovou skupinu, formylaikylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthloalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu,
    475 ·· ·· ·· • · · · * • 9 · · • · · · · • · · · ·· · · « · • 9 ·· • ♦ · · · · » • · » · • · · · • · · · alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dlalkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    R3 znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylaikylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylaikylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou
    476 *9 99 » 9 9 9 » 9 9 9 » 9 9 9 » 9 9 9
    99 skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu,
    477 • · • 9
    9 * 9
    Φ • 0 0 0 «0 0 « 0 0 • 0 0 0
    00 arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou
    478 ·· 99
    9999
    9 •9 9
    9
    99
    9 9 · • · · · • 9 9 9 • ·9 9 skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, φφ
    - 479 • · φ φ • φ φ φφφ • φ φ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ « · φ φ φ φ φ φ φ · · φ φφ φφ alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu,
    R4 znamená -0- , -N(R7)-, -C(R®)2- nebo vazbu, r5 znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R4 znamená vazbu, potom RF znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R/)2>
    Φ·
    480 φ φ φ
    Φ φ • Φ ΦΦΦ· φ φ φ φ φφ φφ
    Rd znamená -C(O)- , -C(S)- , nebo vazbu,
    R každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    r8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu,
    481 monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    s tou podmínkou, že :
    v případě, že R4 znamená skupinu -N(R^)-, R^ nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  34. 34. Způsob léčení zánětových poruch u lidí, vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (Ib):
    R3 ve kterém :
    R2 představuje jeden nebo více substituentů, které »·.·· ** ·· ·· ·· • · · · ···· ···* ! ! · * * * ···· • · ···· ······ • · · ··♦ ·«·· ·· ···· ·· ···« ··
    482 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu,
    483 ♦ · * 9 · 9
    9 · • 9 9 9
    9 9
    9999
    99 • · · · * · ·
    9 9
    9 9
    9·99
    99
    9 9 «
    9 9 ·
    Ο · 9 9 9
    9 9 9
    99 alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskuplnu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou
    484 skupinu, formylaikylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, .heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu,
    485 (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaikylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou
    - 486 * · 9 9·« «9··· • 9 · · · 9 «·· ·· 9··· « « 9 « · · · « skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou
    487 • to toto • to · to · • to toto » · · · · • · · · • · · · · « toto li to · ···· ·· • · · toto « • to · • to · to to skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylaikylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu,
    488 • e ·
    R4 znamená -O- , -N(R7)-, -C(R8)2- nebo vazbu, r5 znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R4 znamená vazbu, potom R^ znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou ·“] skupinou nebo -N(R )2, r6 znamená -C(0)- , -C(S)- , -CH2- nebo vazbu,
    R7 každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    R8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu,
    489 • · · 4 • · · · • · 9 • 4 4
    4 4 ····
    40 • · · · · • 9 0 0 « alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    s tou podmínkou, že :
    v případě, že znamená skupinu -N(R^)-, nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahuj ící 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  35. 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu uvedené léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (lb), ve kterém:
    R^ znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu,
    491
    9 • 9 alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaikylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu,
    - 492 • · · 9 · · • · · · · * ♦ · · · · • · 9 · 9 ···» 99 »9 (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu,
    9
    493 • 9 • 9 9 • 9 »999 fl (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
  36. 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu uvedené léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém:
    r4 znamená -0- , -N(R^)- nebo -C(R&)-, r5 je alkylenový řetězec,
    R? je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu; a
    R® každý navzájem na sobě nezávisle je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, « 9 * ·
    9··
    9
    494 • ·9 « ♦9 99 (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu.
  37. 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu uvedené léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (lb), ve kterém:
    R4 znamená -0-, r5 znamená methylenovou skupinu, a r6 znamená -C(0)-.
    495 •« t99t ·· ·· • · · » · · • · · <
    » · ♦ 1 ♦· »♦
  38. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu uvedené léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (lb), ve kterém:
    O
    R představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a atomy halogenů,
    R2 představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo vice substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylamlnoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu,
    496 ·♦ ·Φ • ♦ φ ♦ · • · 9 9 • 9 9 9 9
    9 9 · ·· ····
    Φ·
    9 9
    9 9
    9 9
    9 9 (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu,
    9
    9 9 • · • 9
    99
    9 9 ·
    9 9 9 • 9 9 9 9
    9 9 · ·· ♦·
    497 (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, alaninamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu,
  39. 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu uvedené léčení podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (Ib), vybrané ze skupiny zahrnující:
    1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
    1-((3,5-dimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((2-(hydroxymethyl)fenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((4-jodfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin; 1-((2-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((4-methylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((2,4-dichlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((4-brom-2-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlor-3-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl )piperazin;
    1-((2-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)498 ·· 99 • 9 9 9 • · 9 • 99 • 99 ·· M99 ·· 99 • 9 9 9 • · 9 9 • 9 9 9 • · · 9 ·· 99 piperazin;
    1-((4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(benzyl)piperazin;
    1-((2,4-dibromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((2-methoxy-5-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
    1-((3,4,5-trimethoxyfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin;
    1-((4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin;
    1-((3-fluor-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin;
    1-((3,5-dimethoxy-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4chlorbenzyl)piperazin;
    1-((4-brom-2-formylfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-chlorbenzyl) piperazin ;
    1-((3-formyl-4-nitrofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
    1-((2-aminokarbonyl-4-chlorfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin;
    1-((3,5-dimethoxy-4-bromfenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin;
    a 1-((2-acetylaminofenoxy)methyl)karbonyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin.
  40. 40. Sloučenina obecného vzorce Ic:
    R· (Ic)
    499 ·« • * · · • flfl • flflfl • · · fl · · · • fl flfl • · fl flflflfl fl flfl fl flfl fl • · fl fl fl ve kterém :
    Y znamená farmaceuticky přijatelný protiion,
    Rlb znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu,
    500 ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· 4444 ·♦ ·♦ • · · · · ♦ ♦ · « • · 4 4 9 • · · · ·· «··· aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylaikylovou skupinu monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heferocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu,
    501 • · • · 1 • · 1 ► A A 1 • · A A kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu,
    502 φφ φφφφ ·· *· » Φ · · » · · » · ·
    ΦΦ φφφφ dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu,
    503 to to · w
    • to · • to toto »· monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, • ·
    505 • * aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo
    R znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, • ·
    506 (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidínovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu,
    R4 znamená -0- , -N(R^)-, -C(R®)2~ nebo vazbu, r5 znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R4 znamená vazbu, potom R^ znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R')2>
    r6 znamená -C(0)~ , -C(S)- , nebo vazbu,
    R^ každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, • ·
    507 • · · · aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    r8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou
    508 skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
    s tou podmínkou, že :
    v případě, že R4 znamená skupinu -N(R7)-, R^ nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahuj ící 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  41. 41. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení zánětových poruch, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ic:
    .Rt
    R θγ (Ic)
    509 ·» 99 » 9 9 « ► · « ve kterém :
    Y znamená farmaceuticky přijatelný protiion,
    Rlb znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, • ·
    - 510 aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    R2 představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskuplnu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylaikylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu,
    511
    Φφ φφ • · · 9
    Φ Φ Φ Φ • Φ · ·
    Φ · · 9 ·» «Φ kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu,
    512 * 9 • · 9 ♦99
    9 9 9 9 ·· 99 dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu,
    9 9
    9 9 • 9 9
    513
    9999 • 9 ·· • · 9 • 9 • 9
    9« • 999 monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou
    - 514 • * ·· ·· ·· • · · • « · • · · • · · • 9 skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, ·· ·· • 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    99
    515 aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu,
    516 • · • A (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu,
    R4 znamená -0- , -N(R7)-, -C(R8)2- nebo vazbu, r5 znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R4 znamená vazbu, potom R^ znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R )2, r6 znamená -C(0)- , -C(S)- , -CH2- nebo vazbu,
    R^ každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu,
    517 ·· ·· • · * · • · · • · » • 99
    4499
    9 9 9 • 9 4 9
    9 4 9 • 9· 9
    4 9 9
    99 aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    r8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou ·· ·· • ·· · • ·· · • · ·· · • ·· · ·· ··
    518 ·» ·· ·· • ·· · · · · * ·· · · · · ·· · · · · « ··· · · · ·· ···· ·· ···· skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonylaikylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
    s tou podmínkou, že :
    v případě, že R^ znamená skupinu -N(R7)-, R^ nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  42. 43. Způsob léčení zánětových poruch u lidí, vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ic:
    R (Ic)
    9« • 9 9 »
    519
    99 • · · ·
    9 · • 9 9 • 9 9 >· 99··
    9 9
    9999 *9 ·· • · · 9
    9 9 9 ·· 9 9 9 • 9 9 9 ·« ve kterém :
    Y znamená farmaceuticky přijatelný protiion,
    R-*-b znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, ♦♦ »· • · * >
    520 • · ύ φ • · ♦ φ • · · · • · ♦ · *· Φ* aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu monoaralkylamlnokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, • ·
    - 521 • · · · · · ·· • · · · ···· • ♦ · · · 9 • · · · · ·· ···· ·· ···· kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylaikylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu,
    - 522 ··· 99 ·· dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, ·· ·· • ·
    - 523 • · monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou
    524 skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, • · ·» ·· · · ·· ·· • · · · ···· ····
    - 525 - :: .·.: :
    • · · t » t · · * · ·· ···· ·· ···· ·· «· aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu,
    526 • · ···· (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu,
    R4 znamená -0- , -N(R^)-, -C(R®)2- nebo vazbu, r5 znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R4 znamená vazbu, potom R5 znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R')2>
    r6 znamená -C(0)- , -C(S)- , -CH2- nebo vazbu, r7 každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu,
    527 »00 9 · 9 9 aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    r8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou
    528 • · · · ·· 9 9 ·φ • 9 9 9 9999 ·
    9 9 9 9 9 * skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
    s tou podmínkou, že :
    v případě, že R4 znamená skupinu -N(R^)-, R^ nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahuj ící 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
    43. Sloučenina obecného vzorce Id:
    ve kterém:
    Rlb znamená jeden nebo více substituentů nezávisle
    99 99 9» ·· ···· 9 · 9 · 9 9 9 9
    9 99 9 9999
    9 9999 · 9 9 9 9 9 • 9 9 999 9999 • 9 9999 99 9999 99 ··
    - 529 zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou • ·
    - 530 skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    R2 představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulflnylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylaikylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou
    531 ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · ·· ···· skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu,
    532
    0« 00 09 00
    0000 0009 0
    0 0 0 0 0 0
    0·0 00 0 000« 00 0000 00 0000 00 00 ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    iP znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylaikylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu,
    - 533 ·<
    ·· ·· > · · <
    » · · 1 ·· ···· ···· alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou
    - 534 • to • to • to · · • to · to* ·· • · · to «to · to· toto • to · · • to· · ··· ·· toto·· ·« «>
    ·· to··· • ·· · • to «to skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, • ·
    - 535 arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo
    R3 znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu,
    536 • · · · (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu,
    R4 znamená -0- , -N(R7)-, -C(R8)2- nebo vazbu,
    R^ znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R4 znamená vazbu, potom R^ znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R')2,
    R^ znamená -C(0)- , -C(S)- , -CH2- nebo vazbu, fa každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    R8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru
    537 «φ φ φφ φ φφφφ φφ «φφφ φφφφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    R1® znamená heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze • φ
    - 538 souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidinovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, fenoxyalkylovou skupinu, fenylalkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monofenylaminovou skupinu, monofenylalkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monofenylaminoalkylovou skupinu, monofenylalkylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monofenylureidovou skupinu a monobenzylureidovou skupinu, s tou podmínkou, že :
    v případě, že znamená skupinu -N(R^)-, R^ nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahuj ící 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, • · ♦ 9
    - 539 ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  43. 44. Sloučenina podle nároku 43, ve které R1® představuje heterocyklylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího furanylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a triazinylovou skupinu.
  44. 45. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení zánětových poruch u lidí potřebuj icích toto léčení, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Id:
    R3 (Id) ve kterém:
    R^b znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu,
    540
    9 · 9 9 9 9 9 9
    9999 99 9999 99 99 halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, • fl flfl fl flfl ·
    541 flflfl • · flflflfl • · • fl aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu,
    542 • 9 99 «9 9 > 9 9 (
    99 monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu,.
    (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    • ft • · ft
    543 • ft ftft • ftft · • · · • ftft ft · • ft • ft ftftftft • · • ftftft znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo vice substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu,
    544 • · • · • · • · alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu,
    545 •9 99 • 9 9 9
    9 9 9 (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu,
    99 > 9 9 <
    • 9 « • 9
    546 (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo a
    R znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu,
    - 547
    999 9 • 9 99
    9 9 9
    9 9 9 • 9 9 9 9
    9 9 9
    99 aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu,
    R4 znamená -O- , -N(R^)-, -C(R®)2- nebo vazbu, znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R4 znamená vazbu, potom znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R')2, r6 znamená -C(0)- , -C(S)- , -CH2- nebo vazbu, každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    R® je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu,
    548 • 9 ·· • 9 9 * • · 9 • · · • · · ·· 9999 «9 • 9 9 9 • 9 9 •99 • 9 · • 9 9·9 9
    99 • 9 9 9 •99 9 • · 9 « • · 9 9 ·· 99 alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    RlO znamená heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu,
    549 «99 99 ··»♦ • · 9
    9*99 • 9 9 « • · 9 9
    19 fenylalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidinovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, fenoxyalkylovou skupinu, fenylalkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monofenylaminovou skupinu, monofenylalkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monofenylaminoalkylovou skupinu, monofenylalkylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylaikylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monofenylureidovou skupinu a monobenzylureidovou skupinu, s tou podmínkou, že :
    a *7 α v případě, že R znamená skupinu -N(R )-, R° nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů sestávající z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
    » · • Λ
    - 550 • Λ • ·
  45. 46. Způsob léčení zánětových poruch u lidí vyznačující se tím, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Id:
    ve kterém:
    znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminoalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou ♦ · • · « · • · · · # ♦ · 9
    - 551 skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, azidoalkylovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, aryloxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    R2 představuje jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu,
    - 552 alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkyl, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkyl, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, • ·
    - 553 aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, merkaptoalkylovou skupinu, alkylthioskupinu alkylsulfinylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkylsulfinylalkylovou skupinu, alkylsulfonylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, kyanoskupinu, aralkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoalkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, (hydroxy)cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylaminovou
    99
    9 9 9
    9 9 9
    - 554 skupinu, cykloalkylaminoalkylovou skupinu, kyanoalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, (hydroxy)aralkylovou skupinu, (monoalkylamino)aralkylovou skupinu, (hydroxyalkyl)thioalkylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkinylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, (alkoxy)aralkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, aminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylaminovou skupinu, (cykloalkylalkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, monoarylaminoalkylovou skupinu, monoaralkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, (cykloalkyalkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu,
    555 • · alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (alkylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, arylsulfonylaminoalkylovou skupinu, (arylsulfonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, (hydroxyalkoxy)karbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aralkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonyloxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, arylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylovou skupinu, (aminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (monoalkylaminokarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (karboxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (aminoalkyl)aminokarbonylovou skupinu, (hydroxyalkyl)aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoaralkylaminokarbonylalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, hydroxyamidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monoarylureidovou skupinu, monoaralkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, (monoalkyl)(monoaryl)ureidovou skupinu, dialkylureidovou
    556 skupinu, diarylureidovou skupinu, (halogenalkylkarbonyl)ureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monoarylureidoalkylovou skupinu, monoaralkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, (halogenalkyl)(alkyl)ureidoalkylovou skupinu, (alkoxykarbonylalkyl)ureidoalkylovou skupinu, glycinamidovou skupinu, monoalkylglycinamidovou skupinu, aminokarbonylglycinamidovou skupinu, (alkoxyalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, (aminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylalkylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (alkoxykarbonylaminoalkylkarbonyl)glycinamidovou skupinu, arylkarbonylglycinamidovou skupinu, (arylkarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoaralkylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)glycinamidovou skupinu, (monoarylaminokarbonyl)(alkyl)glycinamidovou skupinu, glycinamidoalkylovou skupinu, alaninamidovou skupinu, monoalkylalaninamidovou skupinu, alaninamidoalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu;
    nebo znamená heterocyklický kruhový systém substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkylsufonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou •« · φ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ
    557 φ φ φφφ • Φ φφφφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φφ φφ skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monoarylaminovou skupinu, monoaralkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkenylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, halogenalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxyalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, (alkóxykarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, arylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, monoarylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, monoarylaminokarbonylalkylovou skupinu guanidinovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, a glycinamidovou skupinu, znamená -0- , -N(R?)-, -C(R®)2 nebo vazbu,
    R^ znamená alkylenový řetězec nebo alkylidenový řetězec, nebo v případě, že R^ znamená vazbu, potom R^ • ·
    - 558 znamená alkylidenový řetězec případně substituovaný arylovou skupinou nebo -N(R')2,
    R8 znamená -C(0)- , -C(S)- , -CH2- nebo vazbu,
    R^ každý znamená navzájem na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, a alkoxykarbonylovou skupinu;
    R8 je navzájem na sobě nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, alkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminovou skupinu, cykloalkylalkylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminovou skupinu, arylkarbonylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylkarbonylaminovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, aralkylkarbonylaminovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminovou skupinu, alkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu, (alkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu, aralkylkarbonylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylkarbonylaminoalkylovou skupinu, (aralkylkarbonyl)(alkyl)aminoalkylovou skupinu,
    559
    9 ···· · · 9
    9999 arylsulfonylaminovou skupinu, alkylsulfonylaminoalkylovou skupinu, ureidovou skupinu, monoalkylureidovou skupinu, monohalogenalkylureidovou skupinu, dialkylureidovou skupinu, ureidoalkylovou skupinu, monoalkylureidoalkylovou skupinu, dialkylureidoalkylovou skupinu, monohalogenalkylureidoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, a dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu;
    Ři® znamená heterocyklylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, halogen, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, fenylalkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, formylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidinovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, fenoxyalkylovou skupinu, fenylalkoxyalkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, monofenylaminovou skupinu, monofenylalkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, monofenylaminoalkylovou skupinu, monofenylalkylaminoalkylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, benzylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou
    560 ·· toto ·· toto toto toto to ·· · · ·· · · ·· · ·· ··· to · to · · ·· ···· ······ ··· · · · · · · · ·· ···· ·· ···· ·· ·· skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, fenylaminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylalkylovou skupinu, dialkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ureidoskupinu, monoalkylureidovou skupinu, monofenylureidovou skupinu a monobenzylureidovou skupinu, s tou podmínkou, že :
    v případě, že znamená skupinu -N(R7)-, R^ nemůže znamenat heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů sestávajíc! z atomů uhlíku a pouze jednoho atomu dusíku, ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
    Zastupuj e :
    Dr. Miloš Všetečka
CZ19994481A 1997-06-12 1998-06-11 Piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako protizánětových činidel CZ295784B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87359997A 1997-06-12 1997-06-12
US09/094,397 US6207665B1 (en) 1997-06-12 1998-06-09 Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ448199A3 true CZ448199A3 (cs) 2000-04-12
CZ295784B6 CZ295784B6 (cs) 2005-11-16

Family

ID=26788818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994481A CZ295784B6 (cs) 1997-06-12 1998-06-11 Piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako protizánětových činidel

Country Status (22)

Country Link
US (8) US6207665B1 (cs)
EP (2) EP1254899B1 (cs)
JP (1) JP2002503239A (cs)
KR (1) KR100549137B1 (cs)
AT (2) ATE296292T1 (cs)
AU (1) AU735462B2 (cs)
CA (1) CA2293382C (cs)
CZ (1) CZ295784B6 (cs)
DE (2) DE69811363T2 (cs)
DK (2) DK0988292T3 (cs)
EA (2) EA004038B1 (cs)
EE (4) EE04056B1 (cs)
ES (2) ES2191320T3 (cs)
HU (1) HUP0003929A3 (cs)
IL (1) IL132398A (cs)
IS (1) IS2241B (cs)
NO (2) NO317343B1 (cs)
PL (1) PL337758A1 (cs)
PT (1) PT1254899E (cs)
SK (2) SK285162B6 (cs)
TR (1) TR199903034T2 (cs)
WO (1) WO1998056771A2 (cs)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
AU2740900A (en) * 1999-01-29 2000-08-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of treating demyelinating inflammatory disease using ccr1 antagonists
AP2002002637A0 (en) * 2000-03-31 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Novel piperazine
LT5132B (lt) 2000-07-31 2004-05-25 Schering Aktiengesellschaft Nepeptidiniai ccr1 receptorių antagonistai derinyje su ciklosporinu a širdies transplanto atmetimui gydyti
US6740636B2 (en) * 2000-07-31 2004-05-25 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists in combination with cyclosporin A for the treatment of heart transplant rejection
WO2002030358A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
JP2004511558A (ja) * 2000-10-19 2004-04-15 ファイザー・プロダクツ・インク 架橋ピペラジン誘導体
UY27003A1 (es) * 2000-11-06 2002-07-31 Schering Ag Productos radiofarmacéuticos para el diagnóstico de la enfermedad de alzheimer
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US6861424B2 (en) 2001-06-06 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists
JP2005500308A (ja) * 2001-06-20 2005-01-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2002102787A2 (en) 2001-06-20 2002-12-27 Pfizer Products Inc. Novel sulfonic acid derivatives
US6812230B2 (en) * 2001-08-07 2004-11-02 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists for the treatment of progressive renal fibrosis
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
JP2005504043A (ja) * 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US20030087913A1 (en) * 2001-10-18 2003-05-08 Schering Ag Solid pharmaceutical agent formulation for a piperazine urea derivative
DE10152351B4 (de) * 2001-10-18 2005-09-22 Schering Ag Feste Arzneimittelformulierung für ein Piperazinharnstoffderivat
IL160974A0 (en) * 2001-10-22 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
KR100472086B1 (ko) * 2001-11-23 2005-02-21 한국화학연구원 항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
GB0203299D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200400035A (en) 2002-03-28 2004-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207447D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6727241B2 (en) * 2002-06-12 2004-04-27 Chemocentryx Anti-inflammatory compositions and methods of use
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2488202C (en) * 2002-06-12 2011-03-08 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20040092529A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Pfizer Inc Methods of using piperazine derivatives
UA83648C2 (ru) 2002-12-11 2008-08-11 Шеринг Акциенгезельшафт Антагонисты аденозиндифосфатного рецептора тромбоцитов
AU2003303066A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Pfizer Products Inc. Phosphorus-containing piperazine derivatives as ccr1 antagonists
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
WO2005102340A1 (en) * 2003-05-30 2005-11-03 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
CA2534941A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Schering Aktiengesellschaft Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat myocarditis
AU2004268847A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
US8071134B2 (en) 2003-09-15 2011-12-06 Ordway Research Institute, Inc. Thyroid hormone analogs and methods of use
US9198887B2 (en) 2003-09-15 2015-12-01 Nanopharmaceuticals Llc Thyroid hormone analogs and methods of use
US8668926B1 (en) 2003-09-15 2014-03-11 Shaker A. Mousa Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof
US7785632B2 (en) 2003-09-15 2010-08-31 Ordway Research Institute, Inc. Thyroid hormone analogs and methods of use
JP2007521339A (ja) * 2004-02-06 2007-08-02 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ケモカイン阻害性ピペラジン誘導体、及び多発性骨髄腫を治療するためのそれらの使用
WO2005079769A2 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives for the treatment of endometriosis
SE0400440D0 (sv) * 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Cinnamic Amides
SE0400441D0 (sv) 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Benzofurans and Indols
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
EP1720545B1 (en) * 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
ES2251292B1 (es) * 2004-04-20 2007-07-01 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis.
GB0409236D0 (en) * 2004-04-26 2004-05-26 Novartis Ag Organic compounds
EP1793814B1 (en) 2004-09-15 2015-01-21 NanoPharmaceuticals LLC Thyroid hormone analogs for inhibiting angiogenesis
EP1749519A1 (de) 2005-08-05 2007-02-07 Schering Aktiengesellschaft Arzneiform mit Retardtierter pH-unabhängiger Wirkstofffreisetzung für Wirkstoffe mit starker pH-abhängiger Löslichkeit
US20070087056A1 (en) * 2005-08-09 2007-04-19 Claudia Guthmann Pharmaceutical form with sustained pH-independent active ingredient release for active ingredients having strong pH-dependent solubility
US10130686B2 (en) 2005-09-15 2018-11-20 Nanopharmaceuticals Llc Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating inflammatory disorders
US9220788B2 (en) 2009-06-17 2015-12-29 Nanopharmaceuticals Llc Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations and uses thereof
US9498536B2 (en) 2005-09-15 2016-11-22 Nanopharmaceuticals Llc Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating anti-inflammatory disorders
US20100209382A1 (en) 2005-09-16 2010-08-19 Ordway Research Institute, Inc. Polyphenol Conjugates as RGD-Binding Compounds and Methods of Use
DE602006011363D1 (de) * 2005-12-01 2010-02-04 Hoffmann La Roche Heteroaryl-substituierte piperidin-derivate als l-cpt1-hemmer
CA2858520A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Pharmacyclics Inc. Intracellular kinase inhibitors
FR2902426B1 (fr) * 2006-06-19 2008-09-05 Pierre Fabre Medicament Sa Derives de cinnamoyl-piperazine
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
DK2076508T3 (da) 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
ES2535005T3 (es) 2006-12-22 2015-05-04 Nanopharmaceuticals Llc Formulaciones de nanopartículas y de polímeros para análogos, antagonistas y formulaciones de la hormona tiroidea, y usos de los mismos
WO2008090357A2 (en) * 2007-01-24 2008-07-31 Palatin Technologies, Inc. N, n; -substituted piperazines binding to melanocortin receptor
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
US9180107B2 (en) 2009-03-31 2015-11-10 Nanopharmaceuticals Llc Combination treatment of cancer with cetuximab and tetrac
EP2558087A4 (en) 2010-03-11 2013-09-11 Univ New York AMID COMPOUNDS AS RORYT MODULATORS AND ITS USES
US8802240B2 (en) 2011-01-06 2014-08-12 Nanopharmaceuticals Llc Uses of formulations of thyroid hormone analogs and nanoparticulate forms thereof to increase chemosensitivity and radiosensitivity in tumor or cancer cells
KR101380466B1 (ko) * 2011-09-27 2014-04-02 한국생명공학연구원 ＨＩＦ―１α 활성을 저해하는 신규 화합물 및 그 제조방법
CN102408395B (zh) * 2011-10-24 2014-04-02 广西师范大学 新的哌嗪和高哌嗪类衍生物及其制备方法和应用
WO2013060865A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
AU2014291711B2 (en) 2013-07-18 2017-02-02 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
CN103724296B (zh) * 2013-12-12 2015-09-02 南京医科大学 芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制备方法和应用
WO2015186591A1 (ja) 2014-06-06 2015-12-10 国立研究開発法人理化学研究所 カルス誘導剤及びカルス誘導方法
CN105218501A (zh) * 2014-07-03 2016-01-06 南京大学 含哌嗪环的香豆素类衍生物及其制备与在抗菌药物中的应用
US9475779B2 (en) 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
JP6749002B2 (ja) 2014-10-08 2020-09-02 国立研究開発法人理化学研究所 植物成長促進剤及び植物成長促進方法
CA2986083A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
EP3463477A4 (en) 2016-06-07 2020-03-04 NanoPharmaceuticals LLC NON-CLeavable POLYMER CONJUGATED WITH THYROID ANTAGONISTS OF avß3 INTEGRIN
WO2019018185A1 (en) 2017-07-15 2019-01-24 Arisan Therapeutics Inc. ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS
US11351137B2 (en) 2018-04-11 2022-06-07 Nanopharmaceuticals Llc Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
US10328043B1 (en) 2018-04-11 2019-06-25 Nanopharmaceuticals, Llc. Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
CN110372638B (zh) * 2018-04-13 2023-09-22 中国药科大学 哌嗪类ampk激动剂及其医药用途
CN108484558A (zh) * 2018-05-14 2018-09-04 中国药科大学 黄酮类ampk激动剂及其医药用途
US10961204B1 (en) 2020-04-29 2021-03-30 Nanopharmaceuticals Llc Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention into brain tumors
CA3220332A1 (en) * 2021-06-07 2022-12-15 Nanopharmaceuticals Llc Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
EP4115885A1 (en) 2021-07-05 2023-01-11 Charité - Universitätsmedizin Berlin A pharmaceutical composition comprising bay 86-5277 and salts thereof for use in the treatment of viral infections and hyperinflammation
US11723888B2 (en) 2021-12-09 2023-08-15 Nanopharmaceuticals Llc Polymer conjugated thyrointegrin antagonists
WO2023235297A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3324117A (en) 1967-06-06 Carboxylic acid piperazides and process for their manufacture
FR7524M (cs) 1968-03-12 1969-12-15
DE2304155A1 (de) * 1973-01-29 1974-08-01 Ichthyol Ges Cordes Hermanni & N-acylierte substituierte piperazinbzw. homopiperazinderivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2730174C2 (de) 1977-07-04 1981-12-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
EP0018497B1 (de) * 1979-04-06 1982-04-28 Bayer Ag Azolyloxy-essigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide
IT1151533B (it) 1982-03-29 1986-12-24 Ravizza Spa Procedimento per la preparazione di p. clorofenossiacetil-piperonilpiperazina
IT1151532B (it) 1982-03-29 1986-12-24 Ravizza Spa Procedimento per la preparazione di p. clorofenossiacetil-piperonilpiperazina
US4439606A (en) * 1982-05-06 1984-03-27 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds
CA1277663C (en) 1985-02-04 1990-12-11 Richard A. Mueller Heterocyclic amides
DE3614363A1 (de) * 1986-04-28 1987-10-29 Hoechst Ag Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JPS6314774A (ja) 1986-07-07 1988-01-21 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
FR2611713B1 (fr) 1987-02-27 1990-11-30 Adir Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0284632A1 (en) 1987-03-30 1988-10-05 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
CS260089B1 (cs) 1987-05-12 1988-11-15 Miroslav Protiva Piperazidy methoxyfenoxyoctových kyselin a jejich hydrochloridy
AT389112B (de) 1987-10-08 1989-10-25 Hoechst Ag Benzothiazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2623808B1 (fr) 1987-12-01 1990-03-09 Adir Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ228329A (en) 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US5010080A (en) 1988-12-02 1991-04-23 G. D. Searle & Co. Use of heterocyclic amides to inhibit tumor metastasis
US5089506A (en) * 1990-04-30 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Ethanobicyclic amine derivatives for cns disorders
US5190922A (en) 1991-06-04 1993-03-02 Abbott Laboratories Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5272175A (en) 1992-05-20 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Substituted tyrosyl diamide compounds
US5389645A (en) 1992-08-13 1995-02-14 G. D. Searle & Co. Substituted tyrosyl diamine amide compounds
DE59309867D1 (de) 1992-09-03 1999-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
IL110040A (en) 1993-06-29 2000-07-16 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AU674613B2 (en) 1993-09-28 1997-01-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2724656B1 (fr) 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0823906B1 (en) 1995-05-02 2003-07-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU745687B2 (en) 1997-02-26 2002-03-28 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-alpha binding to its CCR1 receptor
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EP1200422A2 (en) 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6518276B2 (en) 2000-08-31 2003-02-11 Syntex (U.S.A.) Llc 7-oxo-pyridopyrimidines (II)

Also Published As

Publication number Publication date
US20060135487A1 (en) 2006-06-22
EA004038B1 (ru) 2003-12-25
EA200200262A1 (ru) 2002-06-27
NO20031373L (no) 2000-02-11
DE69830341D1 (de) 2005-06-30
ES2191320T3 (es) 2003-09-01
US6534509B1 (en) 2003-03-18
WO1998056771A2 (en) 1998-12-17
ES2242824T3 (es) 2005-11-16
AU8625898A (en) 1998-12-30
EE200200684A (et) 2003-04-15
US6573266B1 (en) 2003-06-03
WO1998056771A3 (en) 1999-03-11
NO996068L (no) 2000-02-11
HUP0003929A3 (en) 2001-08-28
KR20010013703A (ko) 2001-02-26
US6972290B2 (en) 2005-12-06
EE200200683A (et) 2003-04-15
DE69811363T2 (de) 2003-11-27
NO20031373D0 (no) 2003-03-26
SK285445B6 (sk) 2007-01-04
ATE296292T1 (de) 2005-06-15
TR199903034T2 (xx) 2000-06-21
EP1254899A2 (en) 2002-11-06
IS5258A (is) 1999-11-19
SK171399A3 (en) 2000-09-12
DK0988292T3 (da) 2003-04-22
KR100549137B1 (ko) 2006-02-03
JP2002503239A (ja) 2002-01-29
NO996068D0 (no) 1999-12-09
PL337758A1 (en) 2000-09-11
EE200200682A (et) 2003-04-15
CA2293382A1 (en) 1998-12-17
HUP0003929A2 (hu) 2001-05-28
US20030139425A1 (en) 2003-07-24
ATE232522T1 (de) 2003-02-15
US20030158205A1 (en) 2003-08-21
EA199901063A1 (ru) 2001-04-23
AU735462B2 (en) 2001-07-12
CZ295784B6 (cs) 2005-11-16
EE04056B1 (et) 2003-06-16
DE69811363D1 (de) 2003-03-20
DK1254899T3 (da) 2005-09-05
US6977258B2 (en) 2005-12-20
IL132398A0 (en) 2001-03-19
EP0988292B1 (en) 2003-02-12
EE9900565A (et) 2000-06-15
SK285162B6 (sk) 2006-07-07
US6207665B1 (en) 2001-03-27
IS2241B (is) 2007-05-15
EP0988292A2 (en) 2000-03-29
NO317343B1 (no) 2004-10-11
US20020177598A1 (en) 2002-11-28
CA2293382C (en) 2008-03-11
EP1254899A3 (en) 2003-02-19
IL132398A (en) 2004-08-31
DE69830341T2 (de) 2006-02-02
PT1254899E (pt) 2005-10-31
US7268140B2 (en) 2007-09-11
US6541476B1 (en) 2003-04-01
EP1254899B1 (en) 2005-05-25
US6555537B2 (en) 2003-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ448199A3 (cs) Piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako proti-zánětových činidel
JP2010174040A (ja) Ｎｏｓインヒビターとしての１−置換イミダゾール誘導体
DE60037888T2 (de) Piperazinderivate als aktivitätsmodulatoren der chemokinrezeptoren
US20080119471A1 (en) Piperazine urea derivatives for the treatment of endometriosis
US20050192282A1 (en) Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat multiple myeloma
MXPA99011506A (en) Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
MXPA06009687A (en) Piperazine urea derivatives for the treatment of endometriosis

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080611