CZ33794A3 - Novel pyrazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Novel pyrazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ33794A3
CZ33794A3 CZ94337A CZ33794A CZ33794A3 CZ 33794 A3 CZ33794 A3 CZ 33794A3 CZ 94337 A CZ94337 A CZ 94337A CZ 33794 A CZ33794 A CZ 33794A CZ 33794 A3 CZ33794 A3 CZ 33794A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
formula
group
substituted
Prior art date
Application number
CZ94337A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ280760B6 (cs
Inventor
Herbert Koppe
Georg Speck
Klaus Stockhaus
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4127026A external-priority patent/DE4127026A1/de
Priority claimed from DE19914130461 external-priority patent/DE4130461A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ33794A3 publication Critical patent/CZ33794A3/cs
Publication of CZ280760B6 publication Critical patent/CZ280760B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových, vícenásobně substituovaných pyrazinových derivátů, způsobu výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové pyrazinové deriváty obecného vzorce I
(I) kde
R“ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
R znamena 1-morfolinylovou skuoinu, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný
a) substituovanou nebo nesubstituovanou N,O,S-heterocyklickou skupinou,
b) fenylovou skupinou, popřípadě mono- nebo polysubstituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě ještě dále substituovanou hydroxylovou skupinou nebo alkylaminoskupinou obecného vzorce II
8 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) aminokarbonylovou skupinou obecného vzorce III
g kde R a R mají svrchu uvedený význam,
d) nezávisle jednou nebo větším počtem alkoxyskupin o 1 až 4 atomech uhlíku hydroxylových nebo hydroxyalkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenoxyskupinou, přičemž tyto substituenty jsou popřípadě ještě dále mono- nebo polysubstituovány atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části,
e) aminoskupinou obecného vzorce IV
R (IV) kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, ’Ι,Ο, S-heterocyklickou skupinu s jedním nebo větším počtem kruhů, mono- nebo polysubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou bu3 homogenně nebo směsí substituentů ze skupiny atom halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo sulfonamidová skupina, dále mohou uvedené symboly znamenat N,O-heterocyklickou acylovou skupinu, di- nebo trichlorfenylsulfonylovou skupinu, substituovanou aminoskupinou nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, nezávisle substituovaný hydroxyskupinou nebo fenylový zbytek, popři padž mono- nebo polysubstituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alky lovým zbytekm o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v obou g 10 částech, nebo tvoří R a R spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány a s atomem kyslíku morfolinový kruh,
4-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1
a) acylovou skupinou, odvozenou od alifatické, alicyklické, aromatické nebo heteroaromatické karboxylové kyseliny,
b) alkylovým zbytkem o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě dále nezávisle substituovaným hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části; nebo alfa-naftoxyskupinou, amidinoskupinou obecného vzorce V
- C - NHR11 (V)
NH kde R znamená fenyl, mono- nebo polysubstituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
2
R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány piperazinový kruh, popřípadě substituovaný
a) N,0,S-heterocyklickou skupinou,
b) acylovou skupinou, odvozenou od alifatické, alicyklické, aromatické nebo hetarocyklické karboxylové kyseliny,
c) alkylovým zbytkem o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě nezávisle substituovaným hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části; nebo alfa-naftoxyskupinou,
4 5 6
R , R , R a R°, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl, ve volné formě nebo ve formě solí s kyselinou, za předpokladu, že
a) v případě, ža R1, r\ r4, r5 a R6 znamenají atomy vodíku, má R význam, odlišný od alkylové, fenylové, chlorfenylové, benzylová, methylové skupiny, atomu fluoru, chlorbencylové, fenethylové, furfurylové, pikolylové, hydroxyethylové skupiny, aminoskupiny, dimethylaminoethylové skupiny nebo skupiny vzorce ho-(chcch)4-ch2-,
b) v případě, že , R4, a R^ znamenají atomy vodíku
2 a R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, má R význam, odlišný od alkylového zbytku o 1 až 4 atomech uhlíku,
4 S (S
c) v případě, že R , R4, R3 a R znamenají atomy vodíku, netvoří R^ a R^ společně CH^-lK Cí^-CH^) ,
4 5 5
d) v případě, že R3 a R4 znamenají atomy vodíku, R3 a R znamenají methylové zbytky a znamená atom vodíku 2 nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, má R význam, odlišný od alkylové skupiny.
Pod pojmem N,0,S-heterocyklická skupina se rozumí kruhové systémy, které obsahují jeden nebo větší počet stejných nebo různých heteroatomů uvedeného typu. Pod pojmem heterocyklická skupina s větším počtem kruhů se rozumí ty kruhové systémy, které jsou tvořeny heterocyklickými a uhlíkovými kruhy, například chinolinový a chinazolinový kruh Tyto kruho/é systémy mohou obsahovat jeden nebo větší počet substituentů, například alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo aminoskupiny. Podobně výraz Ν,Ο-heterocyklická skupina zahrnuje čisté N-heterocyklické skupiny, například piperidinovou, piperazinovou a morfolinovou skupinu. V případě, že alkylové skupiny ve svrchu uvedeném významu mohou obsahovat až 8 atomu uhlíku, jsou výhodné ty, které obsahují až 4 atomy uhlíku. Z alkylových skupin nebo alkoxyskupin o 1 až 4 atomech uhlíku jsou výhodné ty, které obsahují až 3 atomy uhlíku. Výhodnými substituenty na fenylových skupinách nebo fenoxyskupinách jsou alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku a také atomy fluoru
5 4 nebo chloru. R a R s výhodou znamenají atomy vodíku, R4 a s výhodou znamenají atom vodíku, methyl nebo ethyl a jedna z těchto dvou skupin může také znamenat butyl nebo benzyl. Acylové skupiny alifatických karboxylových kyselin obsahují až 18 atomů uhlíku, zbytky alicyklických karboxylových kyselin obsahují až 8 atomů uhlíku. Alifatické karboxylové kyseliny s krátkým řetězcem mohou také být substituovány fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, aromatické karboxylové kyseliny popřípadě obsahují substituovaný fenyl a heteroaromatické karboxylové kyseliny jsou odvozeny od monocyklických heterocyklických skupin, obsahujících dusík, kyslík a/nebo síru. R^ s výhodou znamená atom vodíku nebo methyl,
R s výhodou znamena větší skupiny, například ty, které jsou znázorněny v následujících tabulkách, například
Cl
nebo zány,
2 voří R a R spolu s atomem dusíku, heterocyklickou skupinu, například na nějž jsou vá-
ch3-ch2-co-n
Z /—\
CH3-(CH2) -CO-N n— ch3o-ch2-ch2.
//
-CH2-CH(OH)~
Nové sloučeniny je možno vyrobit řadou postupů, jejichž podstata je známa, například tak, že se
1) uvede do reakce za bezvodých podmínek kyselina
3-amino-5,6-dichloroyrazin-2-karboxylová s aminem obecného vzorce VI
2 HNR R (VI)
12kde R a R mají svrchů uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce VII
kde alkyl = alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, se převede působením guanidinu obecného vzorce VIII
HNR3 - C = NR4 (VIII)
6 kde R až R mají svrchu uvedený význam, na požadovaný výsledný produkt.
Reakce esteru kyseliny 3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylové s aminem obecného vzorce VI k získání meziproduktů obecného vzorce VII se provádí známým způsobem v inertním rozpouštědle při vyšší teplotě v přítomnosti látky, schopné vázat kyseliny. Amin se obvykle užije v ekvímolárním množství, je však možno jej užít také jako látku, schopnou vázat kyselinu a jako rozpouštědlo. S výhodou je rozpouštědlem dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid nebo směsi těchto látek. Reakčni teplota není kritická. Reakce se zpravidle provádí při teplotě v rozmezí 80 až 100 °C v závislosti na reaktivitě použitého aminu. Za těchto podmínek je reakce ukončena za 1 až 2 hodiny. Jako látky, schopné vázat kyselinu je možno použít organické a anorganické baze. S výhodou se užívají terciární aminy, například pyridin, N-methylpiperidin, dimethylanilin nebo triethylamin.
Estery kyseliny 3,5-diaminopyrazinkarboxylové obecného vzorce VII, připravené tímto způsobem je možno podrobit následnému zpracování, například acylační nebo alkylační reakci
Acylace se provádí známými postupy, například reakcí diaminu obecného vzorce VII s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny.
Alkylace se užívá například k přípravě odpovídajících fenoxypropanolaminových derivátů. K tomuto účelu se diaminosloučenina obecného vzorce VII se strukturou obecného vzorce IX
R kde alk znamená alkylenový zbytek o 1 až 8 atomech uhlíku a a alkyl mají svrchu uvedený význam, uvede do reakce ve vhodném rozpouštědle například s fenoxypropylenoxidem obecného vzorce X
kde
Z znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě, reakce je obvykle ukončena v průběhu 1/2 až 1 hodiny.
Výhodnější je svrchu popsaný přímý způsob syntézy výsledných produktů.
Při výrobě výsledných produktů obecného vzorce I se estery kyseliny 3,5-diaminopyrazinkarboxylové obecného vzorce VII uvedou do reakce s guanidinem obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle za současného zahřátí. Jako rozpouštědlo jsou zvláště vhodné jednoduché alkoholy. Reakce se s výhodou provádí v methanolu při teplotě varu.
Za těchto podmínek je reakce obvykle ukončena v průběhu 30 až 90 minut.
2) Je možno také postupovat tak, že se uvede do reakce pyrazinový derivát obecného vzorce XI
4
-C=NR
R6N-R5 (XI) kde
6
R až R mají svrchu uvedený význam, s aminem obecného vzorce VI
2 HNR R (VI)
12..
kde R a R mají svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí při vyšší teplotě v polárním rozpouštědle, s výhodou bezvodém, například v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu.
Výchozí látky vzorce XI je možno získat běžným způso bem, například podle postupu 1) v případě, že se uži je esterů kyseliny pyrazinkarboxylové se strukturou, obdobnou struktuře esterů obecného vzorce VII, avšak 1 2 s atomem chloru v poloze 5 místo skupiny NR R .
Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít jako účinné látky ve farmaceutických prostředcích nebo jako meziprodukty pro výrobu účinných látek. Nové sloučeniny působí inhibici například výměny Na /H - a Na+/Li+. Tyto látky je možno použít proti zvýšenému krevnímu tlaku, jako mukolytika, diuretika a kancerostatika, dála při onemocněních, u nichž dochází k ischemii, například nedostatečnému cévnímu zásobení srdce, mozku, zažívací soustavy, plic, ledvin, jater nebo svalů. Jde tedy o koronární onemocnění, angínu pektoris, plicní embolie, akutní nebo chronické selhání ledvin, chronicku nedostatečnost ledvin, mozkový infarkt, nebo také chronické oběhové poruchy mozku. Při reperfusi ischemického srdce, například po záchvatu angíny pektoris nebo po infarktu může dojít k nevratnému poškození svalových buněk v postižené oblasti. Sloučeniny podle vynálezu je v těchto případech možno použít jako kardioprotektivní látky.
Prevence poškození, k němuž dochází v důsledku sníženého zásobení transplantátu krví může být také zahrnuta do prevence ischemických poškození.
Účinné látky je možno podávat v běžných lékových formách, jako jsou tablety, nepovlékané i povlékané, kapsle, granuláty, roztoky pro injekční použití# prostředky pro podání na nosní súiznici a podobně, účinná látka se obvykle užívá v množství 1 až 200, s výhodou 20 až 100 mg v jednotlivé dávce. Farmaceutické prostředky se vyrábějí obvyklým způsobem.
Příklady provedení vynálezu
Příklady farmaceutických prostředků
1. Tablety
složka množstv
sloučenina podle vynálezu 40,0
kukuřičný škrob 144,0
hýdrogenfosforečnan vápenatý 115,0
stearan hořečnatý 1,0
300,0
2. Želatinové kapsle
Do každé kapsle se uloží směs 50 mg sloučeniny podle vynálezu a 150 mg kukuřičného škrobu.
Poznámka:
Pod pojmem forma je v následujících tabulkách, uvádějících údaje o jednotlivých sloučeninách podle vynálezu vždy údaj, který označuje, zda jde o sloučeninu ve formě soli (HCl - hydrochlorid, 2.HCl = dihydrochlorid a podobně) nebo nachází-li se výsledný produkt ve volné formě, to znamená ve formě baze.
Výroba výsledmých produktů
Příklad 1
a) Methyl-3-amino-6-chlor-5-(2-/1-(2,6-dimethylfenoxy) /propylamino)pyrazin-2-karboxylát
4,44 g, 20 mmol methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylátu, 3,6 g, 20 mmol 2-amino-l-(2,6-dimethylfenoxy)propanu a 2,2 g, 22 mmol triethylaminu se zahřívá 1,5 hodiny ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu na teplotu 95 až 100 °C. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku v poměru 70 : 30 ϊ 1. Výtěžek 7,3 g.
b) N-aminido-3-amino-6-chlor-5-(2-/1-(2,β-dimethylfenoxy) / propylamino)pyrazin-2-karboxamidhydrochlorid
7,3 g, 0,02 mmol esteru kyseliny pyrazinkarboxylové z příkladu la, se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se zahřívá 45 minut s 80 ml 1M methanolového roztoku guanidinu na vroucí vodní lázni. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se čistí na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku v poměru 70 : 30 : 5, čímž se získá výsledný hydrochlorid.
V^ý-těžek 4,9 g, teplota tání 257 až 270 °C.
Příklad 2
a) Methyl-3-amino-6-chlor-5-/N'-( 5-fluor-2-methyl)fenyl/guanidinopyrazin-2-karboxylát
13,3 g, 60 mmol methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-3-karboxylátu, 15 g, 90 mmol (5-fluor-2-methyl)fenylguanidinu a 6 g triethylaminu se míchá ve 100 ml DMSO celkem dvě hodiny při teplotě 90 °C. Po zchlazení se přidá 100 ml methy lendichloridu. Pak se za chlazení po kapkách přidá ještě 100 ml vody, methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 150 ml methylendichloridu. Methylenchloridová fáze se prómyje malým množstvím vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí na silikagelu, jako eluč ní činidlo se užije směs ethylacetátu a isopropanolu 95 : 5. Výtěžek: 12,6 g.
b) N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/N'-(5-fluor-2-methyl)fenyl/guanidinopyrazin-2-karboxamid
5,5 g 2-methylpyrazinkarboxylátu z příkladu 2a) se rozpustí ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu, přidá se 50 ml 1,2 M roztoku guanidinu v methanolu a výsledná směs se 30 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se methanol oddestiluje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku v objemovém poměru 70:30:5 a takto získaný reakční produkt se převede na hydrochlorid. Výtěžek: 8,7 g, teplota tání: 242 °C.
Příklad 3
N-amidino-3-amino-6-chlor-5-(4-/2-(3-methoxyfenoxy)ethyl/-1-piperazinyl)pyrazin-2-karboxamiddihydrobromid
858 mg, 3 mmol N-amidino-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxamidu, 924 mg, 3 mmol N-/2-(3-methoxyfenoxy)ethyl/16 piperazinu a 1,2 g., 12 mmol triethylaminu se zahřívá 75 minut na teplotu 95 až 100 °C. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku v objemovém poměru 7:3:1a získaný reakční produkt se převede na dihydrobromid.
Výtěžek: 1,13 g, teplota tání: 159 až 162 °C.
Příklad 4
a) Methyl-3-amino-6-chlor-5-/N-(2-pyrrolokarbonylamino)ethyl-N-methylamino/pyrazin-2-karboxylát
2,73 g, 10 mmol ethyl 3-amino-6-chlor-5-/N-(2-amino)ethyl-N-methyl/aminopyrazin-2-karboxylátu, 1,35 g, 10 mmol 1-hydroxy-lH-benzotriazolhydrátu a 1,11 g, 10 mmol kyseliny pyrrolo-2-karboxylové se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá spolu s 2,06 g, 10 mmol dicyklohexykarbodiimidu celkem 15 hodin při teplotě místnosti za chlazení ledem. Reakční produkt se izoluje obvyklým způsobem a čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a isopropanolu v objemovém poměru 7 : 3 jako elučního činidla.
Výtěžek: 3,09 g.
b) N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/N-/2-(pyrrolylkarbonylamino)ethyl/-N-methyl/aminopyrazin-2-karboxamidhydrochlorid
Sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 při použití 3,09 g, 100 mmol methylpyrazin-2-karboxylátu z příkladu 3, získá se 1,65 g produktu s teplotou tání 181 až 184 °C.
Příklad 5
N-amidinc-3-amino-6-chlor-5-/4-/(4-amino-6, 7-dimethoxy)-2-chinazolinyl/-l-piperazinyl/pyrazin-2-karboxamiddihydrochlorid
13,1 g, 45,3 mmol N-/(4-amino-5,7-dimethoxy)-2-china zolinyl/piperazinu, 10 g, 45,3 mmol methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylátu a 7 ml triethylaminu se nechá reagovat v 60 ml dimethylsulfoxidu 2 hodiny při teplotě 80 °C. Po zchlazení se reakční produkt vysráží přidáním 100 ml vody, zfiltruje se za odsávání, vysuší a převede na výsledný produkt bez předchozího čištění při použití postu pu z příkladu la), reakcí s guanidinem.
Výtěžek; 10,5 g, teplota tání: vyšší než 290 °C.
Sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících tabulkách, je možno získat analogickým způsobem jako sloučeniny z předchozích příkladů. V případě, že se sloučenina získá ve volné formě, je označena jako baze, jinak je uvedena kyselina, s níž je vytvořena kyselina.
Tabulka 1
Sloučenina vzorce
Cl
R1
CONH-C-NH2
NH
NK
č. · R1 R2 teplota forma tání (’C]
HCl >280 baze 188-189
HCl 262-264 · HCl amorfní · HCl amorfní
HCl·· 252-253
HCl 250-253
HCl 278
HCl 232-235 forma teplota tání.-l’CJ
CH2-OÍ2-0-/ \\
HC1 145-148
CCH
2~CH2-CH3
HC1 - 117-119
Gí2-CH(CH2OH) -O^/CH2-<H2-C-aÍ3
HC1 197-200
· HC1 122-125
HC1 141-143 baze 205-207
HC1 amorfní
CH3 CH2-CH (OH) <H2-CH^^-CH2-aÍ2-O-CH3
H
HC1
116-119
8
HC1 baze
112-115
207-209
R‘
Cl teplota forma tání .I eC ]
CH2 -CH2 -NK-SO2 -\y-Cl
H.
^OCh3 ^2^(ra)-CH2-O-# J
Cl
Η Οί2-Οί2-Ν (CH3) -Oi(OH) -aí2-o-^J^
CH
QÍ2“CH2-N O 3 ~CH2~CH2_O“^^-CH2-CH2-CCH3
CCH.
C1
HCl 187-191 · HC1 118-120 baze 83-87 baze 200—202
- baze 95-97 baze 210-215 baze 225-228 · HC1 230-235 · HC1 >250
S°2NH2
CH3 CH2-CH2-NH-C-r-.
<sT^>
CH3 CJ^-G^-NH-C -O Ó H baze 140-142
HCl
183-186
Č-. R R' teplota forma tání i’C] 31 H h3c · HCI .amorfn
2 H CH2-CH2-NH2 · HCI >270
H /N~l
CH2—CH2 _NH—v 'N-J
- HCI 195-200
H CH2~CH2*í4H-SO2-^^^ · HCI 168-171
Cl
H (^2^2^2-^-502^^=1
HCI 250-252 !6 H
H h2no2s' CH2-<H2-CH2-N(CH3)2 ,C1 •SO2NH2
HCI 211-215
H
· HCI 268-270
H
0^2-0¾-^¾-^ (OH3) -CH2-Oi (OH) -aí2-O-^^-CH2-CH2-OCH3 · HCI amorfní
Tabulka 2
Sloučenina vzorce
Cl
R-
H ‘ N x^CONH-C-NK y jl i®
N NH_
c.
tepJLota forma tání .[»c
baze
184-187
baze 163-167 baze amorfní baze 187-190
C-Oí(Oí3)2 baze
218-220
Tabulka 3
Sloučenina vzorce
teplota forma tání .IeC1
-i
Cl
· HCl 237-240
Cl
Cl · HCl 264 -267
X
Cl Cl · HCl 239-242
- HCl 242
C.
baze 177—180
Tabulka 4
Sloučenina vzorce
C-CH(CH3)2
O
C-CH2-Oi2-CH3 o
C-(Oi2) 14-Oi3 O
O forma · HC1
- HC1
HCl baze · HCl
HCl baze · HCl teplota tání '-[«c]
274
225-230
211-213
143-145
231-233
165-167
181-184
210-213 >290
Č. R ===========-==^-------------- forma teplota tání · C1 _/CCh'3
CH2—OÍ2~θ-\ /
CH2-CH(OH)-ch2
2-OÍ2-<OÍ3
O
- HBr baze · HCI · HCI baze
159-162
- 180-182
268-270
287-290
196-198
Zastupuje:

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové pyrazinové deriváty obecného vzorce* kde
    R~ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,’
    R znamená 1—morfolinylovou skupinu, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný
    a) substituovanou nebo nesubstituovanou N,O,S-heterocyklickou skupinou,
    b) fenylovou skupinou, popřípadě mono- nebo polysubstituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě ještě dále substituovanou hydroxylovou skupinou nebo alkylaminoskupinou obecného vzorce XI (II)
    7 8 *» kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) aminokarbonylovou skupinou obecného vzorce III
    7 · o kde R a R mají svrchu uvedený význam,
    d) nezávisle jednou nebo větším počtem alkoxyskupin o 1 až 4 atomech uhlíku hydroxylových nebo hydroxy alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenoxyskupinou, přičemž tyto substituenty jsou popřípadě ještě dále mono- nebo polysubstituovány atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části,
    e) aminoskupinou obecného vzorce IV (IV)
    9 10 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, N,0,S-heterocyklickou skupinu s jedním nebo větším počtem kruhů, mono- nebo polysubstituovanou fenylovou skupinu, substituovanou buá homogenně nebo směsí substituentů ze skupiny atom halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, alkyl o 1 až 4 ato28 mech. uhlíku nebo sulfonamidová skupina, dále mohou uvedené symboly znamenat Ν,Ο-heterocyklickou acylovou skupinu, di- nebo trichlorfenylsulfonylovou skupinu, substituovanou aminoskupinou nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, nezávisle substituovaný hydroxyskupinou nsbo fenylový zbytek, popřípadě mono- nebo polysubstituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkylovým zbytekm o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v obou castech, nebo tvoří R a R spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány a s atomem kyslíku morfolinový kruh,
    4-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 1
    a) acylovou skupinou, odvozenou od alifatické, alicyklické, aromatické nebo heteroaromatické karboxylové kyseliny,
    b) alkylovým zbytkem o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě dále nezávisle substituovaným hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo al-koxyalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části; nebo alfa-naftoxyskupinou, amidinoskupinou obecného vzorce V
    - C - NHR11 (V)
    NH kde R11 znamená fenyl, mono- nebo polysubstituovaný atomem halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
    R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány piperazinový kruh, popřípadě substituovaný
    a) N,0,S-heterocyklickou skupinou,
    b) acylovou skupinou, odvozenou od alifatické, alicyklické, aromatické nabo heterocyklické karboxylové kyseliny,
    c) alkylovým zbytkem o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě nezávisle substituovaným hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části; nebo alfa-naftoxyskupinou,
    3 4 5 ζ
    R,R,R aR, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl, ve volné formě nebo ve formě solí s kyselinou, za předpokladu, že
    a) v případě, že R1, R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku, má R význam, odlišný od alkylové, fenylove, chlorfenylové, benzylová, methylové skupiny, atomu fluoru, chlorbenzylové, fenethylové, furfurylové, pikolylové, hydroxyethylové skupiny, aminoskupiny, dimethylaminoethylové skupiny nebo skupiny vzorce ho-(chcoh)4-ch2-, *3 j C £
    b) v případě, že R , R , R a R znamenají atomy vodíku a Ra znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, má R význam, odlišný od alkylového zbytku o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) v případě, že R3, R4, R3 a R^ znamenají atomy vodíku,
    1 2 netvoří R a R společně CHyN (C^-CH^) »
    d) v případě, že a R^ znamenají atomy vodíku, R^ a ρθ znamenají methylové zbytky a R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, má R význam, odlišný od alkylové skupiny.
  2. 2. N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/4-/( 4-amino-6,7-diraethoxy )-2-chinazolinyl/-l-piperazinyl/pyrazin-2-karboxamid a jeho adiční soli s kyselinami.
  3. 3. N-amidino-3-amino-6-chlor-2-/N'-( 5-fluor-2-mathyl) fenyl/guanidinopyrazin-2-karboxamid a jeho adiční soli s kyselinami.
  4. 4. N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/2-/l- (2,6-dimethylfenoxy)/propylamino/pyra2Ín-2-karboxamid a jeho adiční soli s kyselinami.
  5. 5. Farmaceutické prostředky s antihypertensivním, mukolytickým, diuretickým, kancerostatickým a PAF-antagonistickým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují nové pyrazinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 spolu s běžnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
  6. 6. Použití sloučenin podle nároků 1, 2, 3 nebo 4 pro výrobu farmaceutických prostředků s antihypertensivním, mukolytickým, diuretickým, kancerostatickým a PAF-antagonistickým účinkem.
  7. 7. Způsob výroby nových pyrazinových derivátů podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se
    a) uvede do reakce ester pyrazinkarboxylové kyseliny obecného vzorce VII
    Cl
    CO2~alkyl (VII)
    NH.
    kde
    1 2
    R a R mají význam, uvedený ve vzorci I a alkyl znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, s guanidinem obecného vzorce VIII
    HNR3 - C = NR4 (VIII) nebo se
    b) uvede do reakce pyrazinový derivát obecného vzorce
    XI
    3 6 kde R až R mají význam, uvedený ve vzorci I, s aminem obecného vzorce VI
    HNR^R2 (VI)
  8. 1 2 kde R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, a popřípadě se volná baze vzorce I převede na adiční sůl s kyselinou.
CZ94337A 1991-08-16 1992-07-31 Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ280760B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4127026A DE4127026A1 (de) 1991-08-16 1991-08-16 Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE19914130461 DE4130461A1 (de) 1991-09-13 1991-09-13 Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung
PCT/EP1992/001738 WO1993004048A1 (de) 1991-08-16 1992-07-31 Neue pyrazinderivative, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ33794A3 true CZ33794A3 (en) 1994-07-13
CZ280760B6 CZ280760B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=25906394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94337A CZ280760B6 (cs) 1991-08-16 1992-07-31 Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0598770B1 (cs)
JP (1) JPH06509798A (cs)
AT (1) ATE159250T1 (cs)
AU (1) AU669122B2 (cs)
CA (1) CA2115755A1 (cs)
CZ (1) CZ280760B6 (cs)
DE (1) DE59208974D1 (cs)
DK (1) DK0598770T3 (cs)
ES (1) ES2108129T3 (cs)
FI (1) FI940696A0 (cs)
GR (1) GR3025742T3 (cs)
HK (1) HK1003137A1 (cs)
HU (1) HUT67661A (cs)
IE (1) IE922592A1 (cs)
IL (1) IL102814A0 (cs)
MX (1) MX9204637A (cs)
NO (1) NO301542B1 (cs)
NZ (1) NZ243959A (cs)
RU (1) RU2124008C1 (cs)
SG (1) SG46307A1 (cs)
SK (1) SK17594A3 (cs)
TW (1) TW213903B (cs)
WO (1) WO1993004048A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
DE4337609A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5760230A (en) * 1996-10-11 1998-06-02 Bayer Aktiengesellschaft 4, 4'-bridged bis-2, 4-diaminoquinazolines
US6420354B1 (en) * 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6706732B1 (en) 1999-06-03 2004-03-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nasal preparation of guanidinoimino quinoline derivatives
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AU2004270162B2 (en) 2003-08-28 2010-05-13 Nicox S.A. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2597460A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
DE102008061247A1 (de) * 2008-12-10 2010-06-24 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Inhibitoren der Dimethylarginin Dimethylaminohydrolase
WO2012031563A1 (zh) * 2010-09-10 2012-03-15 杭州本生药业有限公司 杂环氨基小檗胺衍生物、其制备方法和应用
CN110041291B (zh) * 2018-01-15 2021-02-26 北京采瑞医药科技研究院有限公司 一种玛咖酰胺衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE639386A (cs) * 1962-10-30
US3527758A (en) * 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
US3539569A (en) * 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
NL7803906A (nl) * 1978-04-12 1979-10-16 Noordvos Schroeven Bv Werkwijze, inrichting en propeller voor het verdelen van een gasvormig, poedervormig of vloeibaar materiaal in een vloeistof.

Also Published As

Publication number Publication date
NO940523L (no) 1994-02-15
IE922592A1 (en) 1993-02-24
NO301542B1 (no) 1997-11-10
SK17594A3 (en) 1994-12-07
EP0598770A1 (de) 1994-06-01
WO1993004048A1 (de) 1993-03-04
HK1003137A1 (en) 1998-10-09
IL102814A0 (en) 1993-01-31
ES2108129T3 (es) 1997-12-16
JPH06509798A (ja) 1994-11-02
SG46307A1 (en) 1998-02-20
TW213903B (cs) 1993-10-01
EP0598770B1 (de) 1997-10-15
MX9204637A (es) 1993-02-01
FI940696A (fi) 1994-02-15
RU94015265A (ru) 1997-02-20
FI940696A0 (fi) 1994-02-15
NZ243959A (en) 1995-07-26
CZ280760B6 (cs) 1996-04-17
DE59208974D1 (de) 1997-11-20
NO940523D0 (no) 1994-02-15
DK0598770T3 (da) 1997-12-15
HUT67661A (en) 1995-04-28
RU2124008C1 (ru) 1998-12-27
AU2387092A (en) 1993-03-16
AU669122B2 (en) 1996-05-30
CA2115755A1 (en) 1993-03-04
HU9400430D0 (en) 1994-05-30
GR3025742T3 (en) 1998-03-31
ATE159250T1 (de) 1997-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ33794A3 (en) Novel pyrazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
RU2434855C2 (ru) Новые производные имидазола, их получение и использование в качестве лекарственных средств
US20210261542A1 (en) Compounds which inhibit rna polymerase, compositions including such compounds, and their use
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
BR9913003B1 (pt) Compostos 4-amino-2-aril-pirimidinas substituídos, processo para a preparação dos mesmos e preparado farmacêutico contendo-os
CA2618747A1 (en) Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors
JP2005519953A (ja) 環状アミド類
JPH0524917B2 (cs)
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
CA2889697A1 (en) Cannabinoid receptor mediating compounds
HUT77735A (hu) Triazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2767321B2 (ja) ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬
EP0612738A1 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
JP2003506432A (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
FI73980C (fi) Foerfarande foer framstaellning av (-)-2-/1-(2,6-diklorfenoxi)-etyl-/1,3-diazacyklopent-2-en.
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
HU182070B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives
US20140336225A1 (en) Kinase modulators for the treatment of cancer
EP1851209B1 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-s-transferase and nadph quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
FI77243C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-alkynyloxi-2-hydroxipropyl)piperazin-1- yl-n-fenylacetamidderivat.
RU2275369C2 (ru) Модуляторы натриевых каналов, являющиеся производными 2-пиперидилимидазолов
EP0690051A1 (en) Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative
PL231063B1 (pl) Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe
WO2002032883A1 (fr) Nouveau derive de 4-benzyloxyphenyle et utilisation de ce derive
CZ337295A3 (en) Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof