CZ337492A3

CZ337492A3 - Use of preparations obtained from a plant curcuma longa

Info

Publication number: CZ337492A3
Application number: CS923374A
Authority: CZ
Inventors: H P T Prof Dr Ammon; Hasan Dr Safayhi; Samuel Hwachukwu Dr Okpanyi
Original assignee: Steigerwald Arzneimittelwerk
Priority date: 1991-11-14
Filing date: 1992-11-12
Publication date: 1993-12-15
Also published as: CZ288163B6; EP0550807A2; DE4137540A1; HUT62801A; EP0550807A3; SK281947B6; RU2121832C1; HU9203547D0; EP1174130A2; JPH05262659A; EG20056A; ZA928554B; CA2082562A1; SK337492A3; US5401777A; PL296570A1

Description

í , Vynález se týká' použití ^! prostředků z rostliny Curcuma longa nebo z;jiných rostlin; které obsahují kurkumin, dále použiti kurkuminu a derivátů kurkuminu pro profylaxi a/nebo léčení nemocí, které souvisejí s nadměrným vytvářením leukotrienů a/nebo prostanglandinu. Vynález se také týká použití prostředků z rostliny Curcuma longa nebo z jiných rostlin, které obsahují kurkumin, dále použití kurkuminu a derivátů kurkuminu pro výrobu farmaceutických prostředů pro profylaxi a/nebo léčení nemocí, které souvisejí s nadměrným vytvářením leukotrienů a/nebo prostanglandinu.

Dosavadní stav techniky bázi kurkuminu střev, jako je a při chronicpři Psoriasis

Podle vynálezu se používá prostředků na zvláště při chromických zánětlivých onemocněních Colitis ulcerosa nebo Morbus Crohn (SrcAova nemoc) ké hepatitis, při chronickém asthma bronchiale nebo (1upence).

Například v,případě Morbus Crohn a při Colitis uicerosa jde o dvě chronická zánětlivá onemocnění střev, která nebylo možno dostatečně ovlivnit dosud známými terapiemi nebo se dosud známými terapiemi ovlivňovala jen nedostatečně. Z hlediska patofyziologie je předpoklad, že nadměrné vytváření tak zvaných leukotrienů (mediátorů zápalů, které slouží zvláště za lákadla bílých krvinek) je hlavni příčinou udržování těchto onemocnění. Až dosud neexistovalo prakticky účinné léčivo proti zánětlivým onemocněním střev. Existují sice tak zvané glukokortikoidy (deriváty hormonů kůry nadiedvinek), zvláště kortison. Jsou však spojeny se značnými vedlejšími účinky, takže jejich používání není bez problémů. Rovněž po.už i-várří ' sul f asal azi nu je neuspokojivé. 3ul fasalazin je látka, která brzdí hlavně vytvářeni tak zvaných prostagiandinu (rovněž mediátorů zánětů), která však zasahuje do zánětlivých pochodů způsobem, který se od působení leukotrienU v zásadě lisí.

.t; τ -V-?—

Brzděním prostagiandinové syntézy se při těchto onemocněních neř ^dospěje;.vždy k ci 1 i .

/Chronické aš thma at psoriás i s ~ ^s ( íupenka j sou- o nemocněni y: pro šykterá ^dosud nejsou -* známa uspokoj_ivá_ léčivaů^jObě^ onemocněni se •'‘ďoáetřuji·??krorně·*/ jiného ; kortisonem^nebo-¹ -deriváty·» kortisonu'. Podáváni'*kortisoriu'a-jehoderivátů, zviáště 'pó^rdelší^rdobů; je však spojeno se' značnými-nevýhodami. Rovněž pro chronickou hepatitis nejsou dosud známy uspokojivé léky.

Je známo, že složkou buněčných membrán jsou fosfolipidy. Z fosfolipidů buněčných membrán se fosfoiipazou Ά2 arašidonová kyselina, která se cyklooxygenazou a 1ipoxygenazou převádí na prostaglandiny a leukotrieny. Prostaglandiny a leukotrieny udržují záněty při chronických zánětlivých onemocněních střev, při hepatitis, při chronickém astma bronchiale nebo při Psoriasis (lupence).

Úkolem vynálezu je proto vytvořit prostředky použitelné pro profylaxi a/nebo pro léčení nemocí, které souvisejí s nadměrným vytvářením leukotrienů a/nebo prostanglandinu.Prostředky podle vynálezu by měly být jen nepatrně toxické, nemocní by je měli dobře snášet a měly by být dobře dostupné.

S překvapením se nyní zjistilo, že kurkumin nebo jeho deriváty nebo farmaceutické prostředky na bázi rostliny Curcuma longa nebo jiných rostlin, které kurkumin obsahuji, jsou vhodné při ošetřováni zánětlivých onemocnění, která jsou způsobena vytvářením leukotrienů a prostaglandinů.

Podstata vvnálezu

Podstatou vynálezu je použití farmaceutických prostředků na bázi rostliny Curcuma longa nebo jiných rostlin, které kurkumin obsahuji, a na bázi kurkuminu nebo derivátů kurkuminu k profylaxi a/nebo k léčeni nemoci, které jsou vyvolávány nadměrným tvořením leukotrienů a/nebb prostaglandinů.

Vynález.biižs objasňuje' následujíci pcpis pomoci přiložených obrázků:

Obr. 1 LTB4 příprava (% kontroly) ‘sžfirf

J. < - ϊ- · Je znánorněno na koncentraci závislé brzděni 5-lipoxy_ genazy.. kurkuminem v ' kal ci.um/ionof ořem .stimulovaných _r ~ nedotčených- peritóheálnich-neútrofilnich,; granulocytech

- ’ krys^ kurkuminem^(střední?hodnota ijsměrodatná odchylka) ·· _;Obr. 2~ . Působení _r kurkuminu'nai thrombócyty ’ ,7- ’ Je-znázorněno/na-koncentraci-.-závis 1 é brzděni cyklooxygenazy a 12-1ipoxygenazy kurkuminem v kalcium/ionoforem stimulovaných nedotčených lidských krevních destičkách (střední hodnota ± směrodarná odchylka)

Obr. 3 Antioxidační působení kurkuminu

Je znázorněno na koncentraci kurkuminu závislé brzdění produktů, vznikajících peroxydací arašidonové kyseliny, prostřednictvím systému železo/askorbát (střední hodnota ± směrodarná odchylka)

Při výzkumech mechanizmu obecně protizánětlivého (antiflogistického) působení, popsaného na zvířecích modelech v případě otoku krysích pacek (přehled viz Ammon u. Wahl, 1990) se provedly farmakologické pokusy za získáni následujících biochemických poznatků:

Kurkumin brzdi in vitro následující aktivity:

(a) Aktivitu klíčového enzymu leukotrienové biosyntezy (5-li— poxygenazy) ve stimulovaných neútrofilnich granulocytech krys při poloma-ximální brzdicí koncentraci (ICso) přibližně 20 pmol/i. Na obr. 1 je vztah koncentrace - působení při brzdění produkce ieukotrienů B4 z endogenního substrátu v nedotčených f i 1 ní ch granulocytech krys kurkuminem (metoda: Safayhi, Tiegs, Wendel: Biochem. Pharmacol. 34: 2691 až 2694, 1985).

(b) Aktivitu klíčového enzymu prostanoidní biosyntezy (prostaglandin/thromboxan/prostacykiin) v nedotčených, stimulovaných lidských krevních destičkách při 2 pmoi/I. Na obr. 2 je vztah koncentrace a působeni se zřetelem na brzdění aktivity cykl ooxycrena— zy v nedotčených krevních destičkách kurkuminem (methóda: Safayhi a kol., JPET akccc L;. •••.τ-.ζ-ΙϊΊ ·' _f *7 2.) .

^σ) Aktivitu 12-1ipoxygenazy v nedotčených, stimulovaných lidských krevních destičkách při Cl- , přibližně 20 umol/l. Na obr. 2 je vztah koncentrace a působení se zřetelem na brzdění vytváření ./2,. -- ' ·;.

12-hydroxyeikosatetranoové .kyseliny (12-HETE) v nedotčených, lid». ských krevních destičkách- kurkuminem., (me thoda :. Saíayhi,. a kol.., JPET ·;··· - ·; · r -ti/c) _ ‘ ’ ,£ Aktivitu: vznikáni/peroxidováných. produktů „arajíidonové ky-'šeliný v buněk- prostém/ < systému/při: koncentraci - přibl ižně 1 pmol/l-. Na obr. 3 je brzdění systémem žel ezo/askorbát/ navozeného vzniku oxidovaných produktů ara^idonové kyseliny kurkuminem (methoda: Safayhi a ko 1 . , JPET okso pt-~-ňr ' f<£C4 : — Ί ή / Ί ^^£2).

Tyto výsledky ozřejmuji, že kurkumin v nedotčených buňkách brzdi vytváření mediatorů podporujících záněty z ara^idonové ky/ seiiny (leukotrieny přes 5-1ipoxygenazu, 12-hydroxyeikosatetranoová kyselina (12-HETE) přes 12-1ipoxygenazu a prostaglandíny přes cyklooxygenazu) a vznik toxických peroxidů. Skutečnosti podle odstavců (a) až (d) představuji kombinaci mechanizmů brzdících záněty a látku, pro kterou na trhu léčiv není srovnání. Známost této kombinace je rovněž považována za vynález a je využitelná pro léčení shora uvedených onemocněni. Sice by zvýšené vytváření leukotrienů při shora uvedených onemocněních mohlo stát silně v popřed! při shora uvedených onemocněních, není však přehlédnutelné, že také jiné mediátory zánětů, jako prostaglandiny a kyslikaté radikály. podporují záněty (odstraňují se anticxidačním působením kurkuminu). V tabulce je uveden vztah důležitých mediátorů zánětu.

Tabulka .1,

Mediátory a jejich působení. Zdůrazněná jsou nejdůležitější působení na patofysiologické pochody.

Poznámky k tabulce:

* v závislosti na úseku oběhu a na živočišném druhu * * v závislosti na živočišném druhu + v přítomnosti jiných mediátorů (například histaminu, C5a) *** v přítomnosti neutrofiInich granulocytů o jen ve vysokých koncentracích

Ve sloupci II (cévní tonus) znamenají jednotlivé symboly: Dilat dilataci'. ' Koňstrikt smrštění a Kontrakt' zúženi. Ve s-o.upci III (permeabi1 i ta c?v) znamená aymboi Z zvýšeno. Ve sloupci IV (agregace krevních destiček) znamená symbol F podporu a symbol H brzdění. Ve sloupci VI ;průdušky) znamenají jednotlivé symbo-

ly: Dilat dilataci, Konstrikt smrštění a Kontrakt zúžení. Ve sloupci VII_: (žaludek)-' znamená--'symbol X zvýšení produkce kyseliny/ XX ochraná’' a.J^fXDDC Juíce^^rmi^působei^^ Ve-sloupci - VIII (dělohaX (znamená symbn.lBýKoTÍ^^kt:'/zúžení._a Rělák^^relaxace

Připojená skica znázorňuje mista napadáni zánětlivých procesů současně ňa trhu do.stupnmi léčivy, kterými se může ovlivňovat tak zvaná kaskáda arajsidonové kyseliny:

fosfolipidy g 1 ukokorti ko i dy 'X-r Θ lfosř°Ilp^a2a—A2

J/v ▼ ara^idonová kyselina cyklooxygenazainhibitory

θ cyklooxygenaza.j /

prostaglandiny

1ipoxygenazaj \

leukotrieny

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy brzdi sice jak vznik prostaglandinů tak také leukotrieny, mají však jakožto látky odvozené od steroidových hormonů, jak shora uvedeno, četné nepříznivé vedlejší účinky.

Nesteroidni antiphlogistika i- - · -Nesteroidni prostředky proti zánětům (antiphl ogisti-ka) (například acetylsalicylová kyselina, indomethacin, diclofenac, ibuprofen) brzdí napadáním v oboru cyklooxygenazy biosyntézu prosxaglandinu. Tím však mohou právě nepřímo vést k zvýrazněni 3yntezy leukotrienů a tak dokonce zesilovat leukotrieny zprostředkované ,..„x pato.fyzio logické reakceb-Cnapříklad tak. zvané , aspirinem, vyvo 1 ané , - asthma). Oběma-..třídám inhibitorů (glukqkortikoidy)_: chybí;;, chrání ci f působení·-vyvolanéýsložkami , · bránicímiyyytváření\ peroxidů. ? - \ * ·· .S překvapeními sel zjistilo, že kurkumin a prostředky: ;: obsahuf. - I- ·»-->.· A 'AAiiřl i* ·.*··- ·.·'.· ’ -f ¹ - ' - , iZ,3i,‘ ?-»_?

jici kurkuminrí rostliny Curcuma longa nebo jiných rostlin, které obsahují, kurkumin nebo deriváty kurkuminu, brzdí vznikáni jak prostaglandinu tak také leukotrienů, jejich profil působeni je tedy srovnatelný se zřetelem na proti záněti ivé vlastnosti se steroidy, nevykazuji však nežádoucí vedlejší účinky steroidů a především kortizonu. Je to znázorněno následujícím schéma:

Fosfolipidy fosfolipaza A2

Λ ¹ arajsidonová kyselina kurkumin' rykl ooxygenaza) Q

A JU z

prostaglandiny

OIlipoxygenaza

X leukotrieny

Způsob působeni kurkuminu je však zásadně odlišný ve srovnání s látkami odvozenými od stereoidniho hormonu. Kurkumin má přídavně antioxidačni účinné složky, od kterých se očekává další léčivé působení na zánětlivé procesy. Jelikož kurkumin není žádný hormon, nedochází rovněž k nežádoucímu. hormony podmíněnému, glukokortikoidnímu vedlejšímu působeni, jakkoliv se zřetelem na záněty brzdící působeni se dosahuje žádoucího působení, jako mají

Kurkumin napadá tedy záněty trojím způsobem: jeho antioxidační působeni . ke kterému dochází již oři koncentraci 1 uK/. bv .mohlo být následující:

1. Antioxidačni působení ..odstraňuje akt i vo vane, kys i i kate molekuly... a radikály. Pro takové působení dosud nsezitovaio léčivo.

2. Antioxidačnim působením by mělo docházet k brzděni vytváření cyklooxyoenazových oroduktú.

3. Antioxidačním působením se brzdi vytváření 5-1ipoxygenazových ~jPJ/l<íuktů.\· a .12-1 ipoxygenazo.vých produktů. . Λλ'-”’,~;.V případě'’tlkurkůrní fiusjdejtedy črzcéfá n _; véhoýprostředku ..(antřphlpgistikaj ? káždámV zánětu-še''- -podílejícíchnový ’ typ protizánět1is ti kaj r ^©b-přednos i M © 7 2 ^e zX©ů 1 e na .^aktivovaných-kyší ikatých 'druhů a cýklooxyganazových, produktů *brzdi takésvytvař eni *1euko tr i e nů.

* » VJe 'zcela překvapivé, že je kurkumin účinný při shora uvedených onemocněních, zvláště při zánětiivém onemocnění střev. V literatuře je popsáno, že kurkumin při experimentálním ošetřování žaludečních potíží -krys nevyvolal žádné zlepšení. -Bathia a ko 1 . (Bathia A., Singh G.B. a Khanna N.M., 1964, Indián Exptl. Biol. 2, str. 158 až 160) nenalezli žádného ochranného působeni u morčat při žaludečních potížích navozených histaminem. Kromě toho Prasad a kol. (Prasad, D.N., Gupta B., Seivastava R.K. a Satyavati G.V., 1976, Indián J. Physiol. Pharmacol. 20, 92) zjistili působení vysokých dávek kurkuminu na sliznici žaludeční, pokud se kurkumin podával orálně v dávkách 100 mg/kg v průběhu šesti dnů.

Prostaglandiny mají ve fysio 1ogických koncentracích chránící působení na žaludeční sliznici. Prostaglandiny nemají žádné chránící působeni na sliznici střevní (na rozdíl od žaludeční). Synchronní brzděni mediátorů zánětlivých procesů (prostaglandiny a leukotrieny) jakož také brzděni vzniku peroxidů kurkuminem, zvláště při zánětech střevní sliznice (Colitis ulcerosa a Morbus Crohn) je proto v této kombinaci pro odborníka překvapivá.

Podle vynálezu se používá prostředků na bázi rostliny Curcuma Ionga, s výhodou prostředků, které se získají z kořenů a z kořinků, prostředků z jiných rostlin, které kurkumin obsahují, například Curcuma Ionga (Syn. Amomum curcuma Jacq., Curcuma domestica Lour.,Curcuma xanthorriza Navěs), Curcum xanthorrhiza Roxb. (Syn. Curcuma xanthorrhiza Dietrich, Curcuma xanthorrhiza Roxb.), přírodního nebo syntetického kurkuminu nebo jeho derivátů. V přízvaného žlutého kořene rrhiža. Žlutý kořen se š t ě k ošetřování d v s o e — kterisziky). Jsou dáie padě kurkuminu jde o 'podstatnou složku, tak (Curcuma Ionga) jakož také Curcuma 'xan.tho již dlouho v asijských zemích používá zviá psii (zažívacích potíži bez bližší ch-ara složkou všem známého koření curry.

f;

,V .následujících. drogách jsou obsaženy seskviterpeny a v nich_]e kurkumin rovněžobsaženjv-Curcuma-aromatica ' Salisb.

„ (Syn.¹Curcuma žedoaria Roxb.)ý Curcuma'Kwandsiensis Lee et Liang, . Cur.cuma ;zedo_aria ' (Berg.) Rose . (Syn ívAmomúm žedoaria Beřg., Amo- * mum/zerumbet »Koen. , -CÓstus lutens Blanco , Curcuma 'nigřicáns’ Blanco ,kCurcuma? zerumbet-Roxb Λν*’ Roscoea 1 utea’ Hassk. ,- Rosčoea nigro ciliata Hassk.). Těchto látek se může rovněž používat nedle vynálezu, pokud obsahují kurkumin.

Kurkumin jako takový se nadto po perorálnim podání sotva nachází v krvi. Kurkumin se proto hodí k místnímu použití (psoriasis, chronické asthma bronchiale - ve formě spreje, inhalátu). Jelikoiž byl kurkumin nalezen v játrech (Ammon a Wahl 1990), je jeho použití možné také při chronické zánětlivé hepatitis.

______Přionemocněnich se_zvýš_e.n.o.u—s.y nte.zo-u—1-e-u-k-o-t-r-i-e-n-ů-r—p-ř-i—fete-— rých kurkumin při orálním podání neni účinný, je možno uvažovat o parenterálnim podáni nebo o použiti resorbovate1ných derivátů s nepatrným jevem first pass.

Murkumin má obecné vzorec /

h = ~E -// \\__OH _· /

Kurkumin nevykazuje prakticky žádné toxické působeni v dávce 5 g/kg při orálním podáni v případě morčat a krys.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat intraperitoneálně, orálně, rektálně, intramuskulárně, topicky, subkutanně, intraartikulárně nebo intravenozně. Orálnímu podáváni sedává přednost. Použití může být ve formě tablet, dražé, kapsli, roztoků, emulzí, masti, krémů, inhalátů, aerosolů nebo čípků.

Podle·vynálezu je dále možné podávání spolu s jinými chemicky čistými léčivy -a/nebo ... s jinými -rostlinnými látkami. Jakožto příklady takových chemicky čistých léčiv se uvádějí:

CH.C

OlC \_ ý

— -· V — <.. Jl

IJ « I

CH . j,. Broncholytika a antiasthmatika

-’ >· . -.--/ - SYMPATHOMIMETIKA: ' ' ·’

5'^^ ~:* -*- ' ;-' «c :·;. '

,._Γ\.,; .„^'CarbůťeroIxHcr *^Λ.' * ' *

-' ''., FenoE^ólrHBr ·

- -/Ís‘oeťarin-Hcr Orcipřěnalirisulfat

- Pirbuterol-HCl . ~ Procaterol-HCl

- Reproteról-HCl

- Sabutamolsulfat

- Terbutalinsúlfat

- Tulobuterol-HCl

Antipsoriatika

Nesteroidni antiflogistika

Kyselina salicylové a jeji deriváty

Vitaminy:

- Kyselina folová

- Vitamin E

- Vitamin B12

- Vitamin A

Různé:

- Cadmiumsulfid

- Benzalkoniumchlorid

- Natriumbituminosulfonat

- Ammoidin

- Allantoin

- Methotrexat

- Paraffin

- Tioxolon

- Dithranol

- Kyselina fumarová

- Kyselina undecylenová

- Polyoxyethylenlaurylethersulfat

- Etretinat- Zinkoxid

- Močovima

- Kyselina mléčná

Podle vynalezu používané farmaceutické prostředky se mohou přepravovat o sobě známým způsobem zá použiti jednoho nebo několika farmaceuticky vhodných nosičů nebo ředidel. Farmaceutické prostředky se mohou formulovat pro orální, parenterální ., rektální nebo _ intranasáinb podaní. nebo. pro podáni inhalací nebo šhupáním.

. ς -t ci a u '0 o ii monou mít ηεοπκc bé a namvm

--*U , ?s*crnsc9’jxi c k é formu n?hc kapslí, za použití farmaceuticky vhodných ředidel, jako jsou pojivá -. η λρί' ki ad př ečz e 1 at i noveny kukuřičný, škrob, poiyvinyipyrrolidon, hydroxypropyIfaethyl ce 1 uí oza, pinidia (například laktoza,' sacharoza, mannit, kukuřičný Škrob, mikrokrystal ická celulóza nebe ks1 o iurohydrocenfcsíat), mazadla (napřikiad kyselina stearová, 4>PLLy^±hyi^n.gok.y-k-o-i-,—s-t-e-a-^at—h-eieaě-n-a-t-ýp—m-a-s-t-s-k—n-e-bo-exi-d—kf-e-nrrč'i“=tý? , rozptyicvací prostředky i. například bramborový škrob,, natriumglyko lát škrobu, natr iuir.ksr bcxyme thy i ce i ui óza ) nebo smáčedla (například r.atriuml auryisui fát.) . Tablety se mohou poviékat o sobě známým způsobem. Kapalné prostředky pro orální podáni mohou mít například formu vodných nebo olejových roztoku, sirupů, eiixirů, emulzi nebo suspenzi, něco mohou byt ve formě suchého produktu, k^ery se vodou nebo jiným vhodným nosičem upravuje pro použiti.

~oce . znsmým :pczačni činidla (například sorbitovy s.irup, deriváty celulózy, glUkozo/cukerný sirup, želatina, a;uminiumstearátový σβί nebo hydrogeno.vané pezivateene tuky;, emuigatory (například eecithin, akacin nebo so rbz t sumo n o o i e át . nevodne nosiče (napřikiad mančloý i . :-· j OiSjiVité estery. ethy. eng. yko i nebo frakce rostlinného oleje; a kcnzer-oaOni přísady ínapřiklau methyl-p-hydroxybenzoát nebo propy.-p-nydr.xybenzoat, kyselina scroovai. Kapalné prestřt-dky. mc-h: n popi opadá obsahovat o sobe známe pudry, ochuocvaci a

·.= i ·_·? ~ Γϊ ί fif criír.ú cvst ΒΓ* ί·:·:η·. i ntr = mušku i árni n kutsnni . Prostředky pro vstřikovaní mohou mít jednotkovou formu napr i klad v ampui i ch .ebo v nádobách pro -makované

II

- - ο η - e rvaπ ι ·τ. ρ r ostříc e m . ρ r ? ξ t ϊ e ο κ v m ο η ο u mít ζ ο ρ m u i. roztoků nebo íiauiti v členových nebo vodných nosičích o moc né přísoóy, jako jsou například suspenzační . _šš. á ~ i 1._?_® 5 D.i_á./J5&hp_ňd.j^šs.xj.a.čjoi.—b.i.ni d-1-a—a-/..n.e-b-c- -č-i-n-i-dů -a- k—n-a-s t-s-v-e--ní tonioit-y roztoku. Alternativně může být účinný podi 1 v práškové formě pro úpravu před použitím vhodným nosičem, například si ou.eniny se mohou rovněž formulovat jakožto rektální prostře oky, jako jsou čípky; které obsahují' například o sobě známou z aki aaorí hmotu, iakc^- je ka kaové mas i o něho jiné člvčefidv.

?ro intranasáini podáni se používá .sloučenin ve formě kapalných sprejů nebo ve formě kapek.

Pro podáni inhalací se sloučeniny účelně uvolňuji ve formě aerosolových sprejů z obalů pod tlakem za použití vhodného hnacího prostředku nebo rozprašovacího zařízení. V ořipadě aerosolů, které jsou v obalu pod tlakem, se stanovuje dávkované jednotkové množství tak, že je nádoba opatřena ventilem, který uvolňuje přež $ 1 3. * í n v ?m st3noven* množství . Kap-sle a patron^-

---pro použití v inhalaínim zařízeni nebo ve šňupacím zařízeni se mohou připravovat tak, že obsahuji práSkovitou aměs ze sloučenijasnuji. -nijak však neomezuji, nasiedu; příklady praktického provedení.

řřikiady provedení v v nálezu

-y‘ ť Ir ,¾ ·ί 1

A. PŤÍiDé 5 1 1 1' ··' ·7·?.Ω l·

ť- A O O ΓΠ - JD recnatym a srr.es se proseje. Zís použití tabletovacího stro ks:

sni

S na i-.aůie' (21

O £Ξ krvst účinná látka: derivát kurkuminu 15, (popřípadě práškovitá droga . O·, stearát horečnatý 3P O, mikrokrystalická celulóza 100,

Účinná látka se proseje a smísí s mi kro zou a se stearátem hořečnatým. Získaná směs se 1 za použití táhletovaciho stroje.

B. Mokrá granulace účinná látka: derivát kurkuminu 15,0 až (popřípadě práškovitá droga 0,5 až laktoza BP ---————-—-l-BOrO

30,0 15 , O 1, 5 škrob BP předže1atinovaný kukuřičný škrob BP stearát hořečnatý BP

30,0 mg/tableta 1,0 g/tableta) mg/tabl eta mg/táhleta a 1 i oko u c e i ul ósuje na tablety

30,0 mg/tableta 1,0 g/tableta) mg/tableta mg/tahleta mg/tableta mg/tableta

Účinná látka se proseje vhodným sítem a smísí se s laktozou se škrobem a s předželatinovaným kukuřičným škrobem. Přidá se vhodný objem přsdčistené · vody a. prášek se granuluje. Po usušeni se granulát proseje a smísí se se stearátem hořečnatým. Granulát se pak za použiti razidla lisuje na tablety vhodného průměru.

Mohou se lisovat také tablety jiného složení, přičemž se poměr účinné látky k iaktoze nebo siisovávaná hmotnost měni a používá se odpovídajícího razidla.

15.0 až 30', 0' mq/kaps 1 e

O ~ Q Q /V rz 7? ÍU i -°

150.00 ma/kaps1e

Příklad '2

Kapsle účinná látka: derivát kurkuminu ípopřípadě práškoví-a droga škrob 1500

Uč i nná látka se proseje a smísí ses ji nyrni podíly.' Smě s se ta použiti vhodného .zařízeni pini do tvrdých žel ati nových kapsli číslo 2. Mohou ·· s? vvr ábét také i i né ksosí ?. přičemž se mění plněné látky a popřípadě se odpovídajícím způsobem mění kaps1e.

hmotnost ve i i kost

Sirup * Sscharozy orostý prostředek mg/5 mi dávku účinné látka: derivát kurkuminu 15,0 az 30,0 nydroxypropvImethy1ceiulóza USP (viskožitní typ 4000) ‘ ‘ 22,5 případné složky puf r ochucovací přísada barvivo konzervační činidlo · s1adidlo čištěná voda k doplněni na 5,0 mi

Hydroxypropylmethylce 1 ulóza se v horké vodě disperguje, ochladí se a pak se smísí s vodnou suspenzí, ktgerá obsahuje účinnou látku a další složky farmaceutického prostředku. Získaný roztok se nastaví na svůj objem a promíchá se.

Příklad 4

Suspenze účinná látka: derivát kurkuminu (popřípadě práškovitá droga (odpovídající usušenému extraktu drogy) menostearát hlinitý případné složky sladidlo ochucovací .přísada barvivo frakci onovanv olei kokosových ořechů do

M . S +· λ = v ó - V, ; - i - -7 s č -- r‘rtT Τ’ 1 ’ · mg/5 mi dávku 15,0 až 30,0

O,5 až 1,0 g)

75,0 novanem o i e i i kokosových ořechů . Získaná suspenze =e _=hr?ce mícháni na teplotu 115 C a nak se o c h í a o 1 . Při d ani s e p.r i pa an e sladidlo, ochucovací přísada a barvivo a pak se aisperguje temna látka. Suspenze se smí vých ořechů, objem se se zbylým frakci onováným o ví podle potřeby a směs se ejem kokosopromi si .

Přiklad 5

Tablety, vkládané pod jazyk účinná látka: derivát kurkuminu (popřípadě extrakt drogv lisovaný cukr NF stearát horečnatý 3P

15,0 až 30,0 mg/ťabieťa

O , 5 50,5

O , 5 mg/table ta mg/tabi eta

Účinná látka se proseje vhodným sítem a smísí se s ostatními složkami a pak se za použití vhodného razidla lisuje na tablety. Mohou se vyrábět tablety odlišné tloušťky, přičemž se mění poměr účinné látky k nosiči nebo slisovávaná hmotnost.

Příklad 6

Čípky pro rektální podání

15,0 až 30,0 mg i ,o g

Eur .

látky v roztaveném Witepsoiu a za použiti vhodného zařízení se plní do fcraiv na čípkv o obsahu 1 g hmoty.

ucmna laťka: derivát kurkuminu Witepsol H15⁺ k doplněni na + vhodná kvalita Adeps soiidus Ph. Připraví se suspenze účinné

Příklad 7

Injekce pro intravenozní podání účinná látka: derivát kurkuminu 15,0 až 30,0 mg/ml intravenozní natriumchloridová infuze, 3P

0,9% hmotnost/objem velikost násady 2500 k doplnění mi na ml

Účinná laťka se rozpustí trSVSnOZní l· 1*1 £ '3. Z 5 , Z Z Z. O rí fúzi. nastaví na žádaný ob tem '2 k. i -3 Γϊ TI··ΐ,ΓΠΌΊ * -3 . i oblasti hiavy zatavením sk v autokiávu na 120 C a ster v jednom dílu natriumchioridové natriumchloridovou i ntravenozní ...a důkladně se promíchá. Roztok bi^mu 10 mi a v prostředí a ampule uzavře. Ampule lizuii se při této teplo15 tě po dobu ne kratší než 20 minut.

Pří klad 9 ' ~

Patřena pro inhalace_________________________________________________________________________________._______________ účinná látka (mikronizovaná):

derivát kurkuminu 15,0 až 30,0 mg/patrona akto z a 3P 25,0·

Účinná látka se mikronizuje v mlýnu na jemnou velikost částic a smísí se s laktozou. Práškovítá směs se plni -do tvrdých že — latinových kapsli číslo 3. ........·........... ....................................................

Příklad 9

Nosni sprej * účinná látka: kurkumin 1,5 až 3,0 %/obj.

popřípadě konzervační činidlo chlorid sodný BP čištěná voda BP do 100 uvolňované hmotnostní množství 100 mg (ekvivalent k 7 mg účinné látky

Účinná látka, konzervační činidlo a chlorid sodný se rozpustí v jednom dílu vody. Roztok se vodou nastaví na žádaný objem a důkladně se promisí.

Průmyslová využitelnost

Použití prostředků na bázi rostliny Curkuma nebo jiných rostlin, které obsahují kurkumin, kurkuminu nebo jeho derivátů a léčiv na. bázi těchto prostředků pro profylaxi a/nebo k léčení nemocí, ktere souvisejí s nadměrným vytvářením ieukotrienú a/nebo prostaglandi nů.

PATELWT

PRAúíA

7<—y .v C' í;-< v: o

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití farmaceutických prostředků na bázi rostliny Curcuma longa nebo jiných rostlin, které obsahují kurkumin, a na bázi kurkuminu nebo derivátů kurkuminu k výrobě léčiv pro profylaxi a/nebo léčení nemoci, které souvisejí s nadměrným tvořením leukotrienů a/nebo prostaglandinů.
2. Použití podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že se používá kurkumin nebo prostředky obsahující kurkumin.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se prostředky používají při chronickém zánětlivém onemocnění střev.
4. Použití podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, vyzná č u j~i c £~ s e tím, že se prostředky používají při colitis ulcerosa nebo morbus Crohn.
5. Použití podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se t í m , že se prostředky používají při chronické hepatitidě, chronickém broncniálním astmatu nebo psoriase.
6. Použití podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se prostředky aplikují intraperitoneálně, orálně, rektálně, intramuskulárne, topicky, subkutanně, intraariikulárně nebo intravenozně.
7. Použití podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6, ' , vyznačující se tím, že se prostředky aplikují ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků, emulzí, - _:mastí, krémů, inhalátů, aerosolů nebo čípků.
8. Použití podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se prostředky používají spolu s jinými chemicky čistými léčivy a/nebo jinými rostlinnými léčivy.