JP4695839B2 - 神経脳血管障害を治療するための組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ショウガ(Zingiberaceae)科の種、特にウコン(Curcuma)種、の根茎および葉由来のウコン油と呼ばれる脂溶性抽出物の高収率の生成方法ならびに神経脳血管障害治療のための上記油、その成分、および上記成分の新規の誘導体の使用に関する。
脳血管梗塞、脳卒中、虚血性発作などの神経脳血管疾患は、脳に血液を供給する動脈の疾患に起因する血液供給の妨害に起因する。
3つの一般的な脳卒中のうち、脳出血は、脳(脳内出血)またはその被膜下の出血を伴う血管破裂に起因する一方で、血管壁内に血餅が形成された場合に脳血管の閉塞から脳血栓症が起こる。
血餅は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈の炎症、または静脈の炎症由来の血管の異常な肥厚、血管壁の損傷に起因し得る。
血液供給が完全に停止するかその正常レベルの1/4未満に減少した場合、脳が軟化し(脳梗塞)、恒久的な脳損傷を引き起こす。
脳塞栓症は、頸部における動脈の1つの壁内に形成された血餅が脳に到達して動脈の主枝を遮断する場合のような、体内の循環の別の部分から移動した血餅または異物による脳動脈の閉塞である。
一過性脳虚血発作(TIA)は、血液供給の一過性の中断によって引き起こされる症状の短期間のエピソードである。可逆性虚血性神経障害(RIND)は、小規模な脳梗塞である。多発性脳梗塞により、永久的錯乱および記憶喪失を引き起こし得る。虚血性脳卒中は、医学的緊急事態である。TIAまたは脳卒中の発症後、手術または薬物で治療することができる。脳に通じる血管の任意の遮断物を除去するために手術が必要な場合があり得る。
薬物適用により血管壁内のアテローム硬化性斑上の血餅形成を予防することができる。脳腫脹は、一般に、脳梗塞または出血を伴う。満足な治療法は存在しない。
チクロピジン(脳卒中治療に非常に有効な抗血小板薬)の長期使用は、副作用のために制限される。冠状動脈中の血餅(急性心臓発作)の治療に使用される組織プラスミノゲンアクチベーター(t−PA)は、脳卒中に特徴的な急性虚血脳損傷を引き起こす脳内の血餅を破壊することができる体内で生成される天然の血餅溶解物質である。t−PAが血管を遮断する血餅を溶解することができる一方で、恒久的な脳損傷を防止する場合に取り組まなければならない虚血性脳卒中で起こる他の厄介な問題が存在する。血流が制限された場合および再度血液が流れた場合でさえも、発生するフリーラジカル損傷を減少させるためにt−PAを投与した場合に、血流中に一酸化窒素(NO)およびスーパーオキシドのスカベンジャーを有することが非常に重要である。
ほとんどの脳卒中は、細胞死の中心領域となり(梗塞)、血流が非常に劇的に減少して通常細胞が回復できない。以下の作用の結果として脳細胞が死滅する:カルシウム活性化プロテアーゼ(細胞タンパク質を消化する酵素)、リパーゼ(細胞膜を消化する酵素)、および虚血カスケードの結果として形成されるフリーラジカル。神経保護薬が存在しなければ、神経細胞は数分以内に不可逆的に損傷を受け得る。脳への血流の如何なる中断によっても、脳卒中に典型的な脳細胞の重篤な再灌流障害を誘導する大規模なフリーラジカル損傷を引き起こす。血流が中断してその後回復した(再灌流)場合、組織は、脳細胞をしばしば恒久的に損傷するフリーラジカルの形成の触媒として作用するイオンを放出する。したがって、血流の妨害によって生じた損傷からの脳細胞の防御は非常に重要である。虚血性脳卒中を発症した場合、大量のメラトニン、ビタミン、およびGinkgo bilobaなどの薬草などの抗酸化薬の使用がいくらか有利であると示唆されている。経口用量で1500mgのマグネシウムは、血栓性脳卒中における一般的な問題である動脈痙攣を緩和するための安全な栄養素である。
ほとんどのアユルヴェーダの薬物は、種々の器官を含む身体の多数の機能障害で作用する高く評されている生成物であり、問題の予防または正常な状態への回復を目的とし、患者を完全に回復させることを試みる。長期にわたる実験による進化によって、薬物はその特性を決定する一定の基礎的要素の特定の組み合わせの結果であり、薬物自体はこれらの物質の化学的、生物学的、または治療効果を担う。正確に調製された場合、治療薬として使用することができない物質は存在しない。
アユルヴェーダは、ショウガ科に属する種々の種、特に、Curcuma longa L.syn.Curcuma domestica Valeton、の根茎および葉、一般にターメリックまたはHaodiとして公知の根茎および葉の多数の薬効を記載している。これらのうち特筆すべきは抗細菌および抗真菌性創傷治癒作用ならびに抗炎症作用であり、創傷および炎症の治療のための民間薬としてターメリックペーストを使用することができる。
近年、その成分であるクルクミンおよび他のクルクミノイドが、これらの作用に加えて、胆汁分泌促進効果、胆汁排出促進効果、抗酸化効果、抗癌効果、ロイコトリエン生合成阻害効果、5−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、脂質過酸化、スーパーオキシド、および一酸化窒素(NO)除去効果を示すことが見出された。ターメリックは、インドの薬物系−アユルヴェーダ−で非常に有名な薬草であり、これは、インドで豊富に生育するCurcuma longa L.syn.Curcuma domestica Valeton(Fam.Zingiberaceae)の根茎である。長い間スパイスおよび食品の着色料ならびに天然に存在する薬物として使用されている。その粉末または抽出物は、創傷および炎症の治療に推奨されている。
本発明の主な目的は、神経脳血管障害の治療のためのショウガ科に属するウコン種の根茎および葉由来の脂溶性抽出物を使用することである。
本発明の別の目的は、ショウガ科に属するウコン種の根茎および葉から高収率で脂溶性抽出物を生成する方法を開発することである。
本発明のさらに別の目的は、ウコン油から各成分を分離することである。
本発明のさらに別の目的は、ウコン油の上記成分の類似物を開発することである。
本発明のさらに別の目的は、上記類似物の神経脳血管障害を検出することである。
本発明のさらに別の目的は、神経脳血管障害治療のためのウコン種中の有効成分を同定することである。
本発明のさらに別の目的は、虚血治療のためにウコン種の有効成分を使用することである。
本発明のさらに別の目的は、脳卒中治療のためにウコン種の有効成分を使用することである。
本発明のさらに別の目的は、出血治療のためにウコン種の有効成分を使用することである。
本発明のさらに別の目的は、血栓症治療のためにウコン種の有効成分を使用することである。
本発明は、高収率でのウコン油と呼ばれる脂溶性抽出物の生成方法に関する。上記油の供給源は、ショウガ科の種の根茎および葉である。上記油の生成に使用する科の特定の種は、ウコン種である。上記油を、神経脳血管障害の治療に使用する。上記油成分の新規の類似物(アナログ)を開発し、神経脳血管障害の治療用途があることも見出した。
したがって、本発明は、ショウガ科の種(特にウコン種)の根茎および葉からウコン油と呼ばれる脂溶性抽出物およびその成分を高収率で得るための改良方法に関する。
神経脳血管障害治療に有用なショウガ科のウコン種の根茎および葉の脂溶性抽出物から得た組成物は、式1のar−ターメロンおよび式2のターメロンからなる画分A、および/またはクルクメンおよびジンギベリンからなる画分B、および/またはゲルマクロン、クルクメロン(curcumerone)、ゼドアロン(zedoarone)、セドアロンジオール(sedoarondiol)、イソズデドアロニジオール(isozdedoaronidiol)、クルクメノン(curcumenone)、およびクルロン(curlone)からなる画分C、および/または薬学的に許容可能な添加物を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、ウコン種がCurcuma domestica Valetonである。
本発明のさらに別の実施形態では、画分A、画分B、および画分Cの比が1〜3:1〜3:1〜3の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物は、一酸化窒素シンターゼ(NOS)の過剰生成を阻害し、ニューロン中のカルシウム過負荷を防止し、フリーラジカルを除去する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物に対する脳血管障害は、虚血、脳卒中、脳卒中後傷害、出血、再灌流傷害、血栓症、血管収縮、一酸化窒素誘導性フリーラジカル酸化的損傷、梗塞、炎症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物の画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記障害を、錠剤、カプセル、座剤、ビーズ、およびエアゾールからなる群から選択される種々の送達系の形態で上記組成物を使用して治療する。
・ウコン種の根茎および葉を微粒子形態に粉末化するする工程と、
・上記粉末を連続的撹拌または超音波処理条件下で室温で24時間にわたり極性有機溶媒にて抽出する工程と、
・工程(b)を2〜5回繰り返す工程と、
・減圧下および約45℃未満での蒸留によって溶媒を除去して残渣濃縮物を得る工程と、
・上記残渣濃縮物を非極性溶媒と共にすり砕く工程と、
・減圧下および45℃未満での蒸留によって溶媒を除去する工程と、
・上記脂溶性抽出物を得る工程と、
・上記抽出物をカラムクロマトグラフィによって分画する工程と、
・画分A、画分B、および画分Cを得る工程と、
・HPLCまたはGLCをさらに使用して画分A、B、およびCをそれぞれ分画して上記成分を得る工程とを含む、方法が提供される。
本発明のさらに別の実施形態では、極性溶媒は、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、非極性溶媒は、ケロシンおよびトルエンからなる群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、抽出物をn−ヘキサン、95:5の比のn−ヘキサン:酢酸エチル混合物、および酢酸エチルを連続的に使用して分画する工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aは約75%の抽出物から構成される。
本発明のさらに別の実施形態では、ar−ターメロンは、画分Aの95%を構成する。
本発明のさらに別の実施形態では、圧力が7mmHgと11mmHgとの間の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、抽出物の濃度は約6%である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法は、一酸化窒素シンターゼ(NOS)の過剰生成を阻害し、ニューロン中のカルシウム過負荷を防止し、フリーラジカルを除去する工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、脳血管障害は、虚血、脳卒中、脳卒中後傷害、出血、再灌流傷害、血栓症、血管収縮、一酸化窒素誘導性フリーラジカル酸化的損傷、梗塞、炎症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物の画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、疾患を、錠剤、カプセル、座剤、ビーズ、およびエアゾールからなる群から選択される種々の送達系の形態で上記組成物を使用して治療する。
本発明のさらに別の実施形態では、治療有効量を被験体に投与する工程を含む、請求項1に記載の組成物を使用したヒトを含む動物の虚血の治療方法。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法は重症脳虚血の一助となる。
本発明のさらに別の実施形態では、有効量は、分割用量計画において10〜1000mg/日の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物をi.p.およびp.o.を含む種々の経路によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法によりミトコンドリア中のカルシウムイオンの過負荷が防止される。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、血栓性、塞栓性、および病巣性からなる群から選択される脳卒中を治療する工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、有効量は、10〜であり、本発明のさらに別の実施形態では、分割用量計画において1000mg/日の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記組成物をi.p.およびp.o.を含む種々の経路によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、有効量は、分割用量計画において10〜500mg/日の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記組成物をi.p.およびp.o.を含む種々の経路によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、血栓症は、脳血栓症、冠状動脈血栓症、および深部静脈血栓症からなる群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、有効量は、分割用量計画において10〜1000mg/日の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記組成物をi.p.およびp.o.を含む種々の経路によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法により血栓が1/4に減少する。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、有効量は、分割用量計画において10〜1000mg/日の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記組成物をi.p.およびp.o.を含む種々の経路によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法により血圧が40%減少する。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法により正常血圧に維持される。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、有効量は、分割用量計画において10〜1000mg/日の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記組成物をi.p.およびp.o.を含む種々の経路によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法によってスーパーオキシドジムスターゼ(SOD)およびカタラーゼを含む酸素除去酵素のレベルが増大する。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法によりチオバルビツール酸反応性物質(TBARS)レベルが減少する。
本発明のさらに別の実施形態では、有効量は、分割用量計画において10〜1000mg/日の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記組成物をi.p.およびp.o.を含む種々の経路によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aが最も有効である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記方法は、脳浮腫および肺浮腫からなる群から選択される種々の浮腫を治療する工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、有効量は、分割用量計画において10〜1000mg/日の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態では、上記組成物をi.p.およびp.o.を含む種々の経路によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、画分Aが最も有効である。
本発明の別の実施形態では、上記粉末を有機溶媒に室温で浸漬させる工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、内容物を浸漬中に継続して撹拌する工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、45℃未満の減圧下での蒸留によって上記有機溶媒を除去する工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、上記浸漬工程を少なくとも4〜8回繰り返す工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、ウコン油を橙黄色の臭気液体として5〜8%の収率で回収する工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、クロマトグラフィおよび高圧蒸留などの技術の使用によって上記油をその成分に分離する工程を含む。
本発明のさらに別の実施形態では、有機溶媒は、ケロシンおよびトルエンからなる群から選択される非極性有機溶媒である。
本発明のさらに別の実施形態では、有機溶媒は、エタノールおよびプロパノールからなる群から選択される極性有機溶媒である。
本発明のさらに別の実施形態では、非極性有機溶媒は、極性有機溶媒と比較して高収率を有する。
本発明のさらに別の実施形態では、極性有機溶媒抽出物由来の残渣濃縮物を、非極性有機溶媒で抽出する。
本発明のさらに別の実施形態では、ウコン油を、ar−d−ターメロン(式1)、αおよびβのターメロン(式2)、ジンギベリン、クルクメン、ゲルマクロン、クルクメノン、およびクルロンを含む各成分に分離する。
本発明のさらに別の実施形態では、クロマトグラフィ用の吸着剤は、アルミナおよびシリカゲルからなる群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、n−ヘキサン、酢酸エチル、および種々の比率のn−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物からなる群から選択される有機溶媒を使用して上記成分を溶離する。
本発明のさらに別の実施形態では、クロマトグラフィによって分離されたウコン油の各成分の分子量は、ターメロン(α−、β−)の分子量が218、ar−d−ターメロンの分子量が216、ジンギベリンの分子量が204、およびクルクメンの分子量が202である。
本発明のさらに別の実施形態では、クロマトグラフィによって分離されたウコン油の各成分の保持時間は、ターメロン(α−、β−)の保持時間が9分04秒、ar−d−ターメロンの保持時間が8分08秒、ジンギベリンの保持時間が5分04秒、およびクルクメンの保持時間が4分24秒である。
本発明のさらに別の実施形態では、一酸化窒素(NO)生成の増大、炎症に起因する損傷、カルシウム流入の増大、および重要な生体分子に対するフリーラジカル酸化的損傷に関する病態を治療、軽減、抑制、および予防するために使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、添加物は、タンパク質、炭水化物、糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸カルシウム、デンプン−ゼラチンペーストを含む栄養素、ならびに/または薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または溶媒の群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、経口、吸入、または移植によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、経口経路用の組成物の物理的状態は、カプセル、錠剤、シロップ、濃縮物、粉末、顆粒、エアゾール、またはビーズの形態である。
本発明のさらに別の実施形態では、5〜5000mg/日の範囲の投薬量レベルで投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、高血圧の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、脳梗塞および心筋梗塞を伴う脳浮腫および肺浮腫の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、再灌流障害の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、脳卒中および一過性虚血性発作を含む脳血管疾患の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、血栓性、塞栓性、病巣性、および再発性を含む全ての種類の脳卒中の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、クモ膜下出血および脳出血の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、神経機能障害の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、脳血栓症、冠状動脈血栓症、および深部静脈血栓症を含む血栓性梗塞の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、癌の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、アルツハイマー病創傷の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、後天性免疫不全症候群の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、片頭痛の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、再発した場合に再度投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、動物またはヒトの治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、添加物は、タンパク質、炭水化物、糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸カルシウム、デンプン−ゼラチンペーストを含む栄養素、ならびに/または薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、または溶媒の群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を、経口、吸入、または移植によって投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、経口経路用の上記組成物の物理的状態は、カプセル、錠剤、シロップ、濃縮物、粉末、顆粒、エアゾール、またはビーズの形態である。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を5〜5000mg/日の範囲の投薬量レベルで投与する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を脳梗塞および心筋梗塞を伴う脳浮腫および肺浮腫の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を脳卒中後傷害の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を再灌流障害の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を脳卒中および一過性虚血性発作を含む脳血管疾患の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を血栓性、塞栓性、病巣性、および再発性を含む全ての種類の脳卒中の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物をクモ膜下出血および脳出血の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を神経機能障害の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を脳血栓症、冠状動脈血栓症、および深部静脈血栓症を含む血栓性梗塞の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を癌の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物をアルツハイマー病創傷の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を後天性免疫不全症候群の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を片頭痛の治療に使用する。
本発明のさらに別の実施形態では、組成物を再発した場合に再度投与する。
本発明の別の実施形態では、より詳細には、一般にターメリックまたはHaldiとして公知のCurcuma longa L.syn.Curcuma domestica Valetonの脂溶性抽出物/画分。
本発明の別の実施形態では、一酸化窒素(NO)の生成およびフリーラジカル酸化的損傷の増大が関与するヒト疾患の治療および予防のための錠剤、カプセル、座剤、ビーズ、エアゾールなどの薬学的に許容可能な処方物/送達系。
本発明の別の実施形態では、このような疾患は、一過性虚血性発作(虚血性、出血性、病巣再発性など)、血栓症(脳血栓症、冠状動脈血栓症、深部静脈血栓症)、梗塞、脳卒中(血栓性、塞栓性、病巣性など)、アルツハイマー病、炎症、神経機能障害、創傷、発癌、腫瘍の進行などの神経脳血管障害である。
本発明の別の実施形態では、ヒト疾患のアユルヴェーダの観点および全体的観点の追跡において、他の微量成分を含むか含まない、以後ウコン油と呼ばれるウコン種の根茎および葉(ショウガ科)およびCurcuma longa L.syn.Curcuma domestica Valetonの根茎および葉から得た脂溶性抽出物/物質のそのままか、その主要な有効成分(ar−d−ターメロン(式1)、ターメロン(α−、β−、式2))の単独または相互の組み合わせのこれらの生物学的プロフィールの保持は、非常に有利であり、強力な一酸化窒素(NO)およびフリーラジカル/スーパーオキシド除去活性を有することが見出される。
本発明の別の実施形態では、上記脂溶性抽出物は、ミトコンドリアの欠点を保護して下流標的(downstream target)を保護することができるようになる強力なフリーラジカル除去/抗酸化活性を示す/有し、一酸化窒素シンターゼ(NOS)の過剰生成を阻害し、炎症に起因する損傷を回避し、ニューロン中で得られたカルシウム過負荷が起こらないようにカルシウム流入を減少させる。
本発明の別の実施形態では、重症脳虚血が発症した場合、式3もしくは式4の他の関連する化合物型ならびに/または他の治療に有利な薬剤(メラトニン、他の抗酸化剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、組織プラスミノゲンアクチベーター(t−PA)、および細胞膜安定剤など)を含むか含まないウコン油をそのままかその各成分(ar−d−ターメロン、ターメロンなど)の単独または相互の組み合わせの投与により脳損傷およびさらに冠状動脈損傷から有効に保護することができる。
本発明の別の実施形態では、脳卒中は高血圧症患者の主な死因の1つであるので、本発明者らの所見はまた、抗酸化剤および神経保護活性を有する有効な抗高血圧薬としてのウコン油をそのままかその各成分の単独または相互の組み合わせの重要性を強調する。
本発明の別の実施形態では、より詳細には、本発明は、神経脳血管障害ならびに関連または非関連の機能障害(虚血性発作、全ての脳卒中型、血栓症、梗塞、片頭痛、アルツハイマー病、炎症性および神経機能障害、発癌、腫瘍の進行、創傷、さらにHIV/AIDSなど)の治療および予防のための薬物として使用することができるウコン油自体またはその成分の単独または相互の組み合わせによる一酸化窒素(NO)およびスーパーオキシドの除去活性ならびに脳血流力学の如何なる変化の防止に関する。
式4の新規の化合物は、プロクルクメノール、ゼドアロンジオール、およびクルクメノンを含む化合物の類似物である:
本発明の別の実施形態では、エタノールなどの極性有機溶による抽出の場合、溶媒の除去後の残存するアルコール含有濃縮物を、ケロシンおよびトルエンなどの非極性有機溶媒で完全に抽出する。
本発明の別の実施形態では、45℃未満の減圧下でのこのような抽出物からの溶媒の蒸留により、収率5〜6%で淡黄色から橙黄色の臭気液体が得られる。
本発明の別の実施形態では、適切な吸着剤および適切な有機溶媒での溶出によるカラムクロマトグラフィ、HPLCもしくはGLCまたは高圧蒸留によるこの油の分画により、主成分(GC−MSでの測定で約70%)としてar−d−ターメロン(式1)、ターメロン(α−、β−、式2)ならびにジンギベリン、クルクミン、ゼデオロン、ゲルマクロン、クルロン、クルジオンなどの他の微量成分(全てGC−MSで同定)などの各成分が得られる。
本発明の別の実施形態では、有機溶媒は、ケロシンおよびトルエンなどの非極性有機溶媒である。
本発明の別の実施形態では、使用した有機溶媒は、エタノールおよびプロパノイールなどの極性有機溶媒である。
本発明の別の実施形態では、極性有機溶媒抽出物からの溶媒除去後の残渣濃縮物を、ケロシンおよびトルエンなどの非極性有機溶媒で完全に抽出する。
本発明の別の実施形態では、有機溶媒を、45℃未満での減圧蒸留によって抽出物から除去する。
本発明の別の実施形態では、手動、機械的攪拌機、および電機モータによって連続的に攪拌する。
本発明の別の実施形態では、アルミナおよびシリカゲルなどの適切な吸着剤でのカラムクロマトグラフィおよびn−ヘキサン、n−ヘキサンと酢酸エチルの混合物(種々の比率)、および酢酸エチルなどの適切な有機溶媒による溶離によってウコン油の各成分を得る。
本発明の別の実施形態では、HPLCまたはGLCによってウコン油の各成分、例えば、ターメロン(α−、β−)(分子量218、保持時間9分04秒)、ar−d−ターメロン(分子量216、保持時間8分08秒)、ジンギベリン(分子量204、保持時間5分04秒)、クルクメン(分子量202、保持時間4分24秒)、といったものを得る。
本発明の別の実施形態では、ar−d−ターメロン(式1)、ターメロン(式2)、ジンジベリン、クルクメン、クルクメノン、ゲルマクロンなどのウコン油の各成分を、ウコン油の減圧蒸留によって得る(例えば、ar−d−ターメロン(沸点155〜160℃/9mmHg)、ar−d−ターメロンが豊富な画分(沸点140〜160℃・10mmHg)(全ウコン油の約70%))。
本発明の別の実施形態では、重要な生体分子に対する一酸化窒素(NO)、スーパーオキシド/フリーラジカル酸化的損傷と闘う/予防するための一酸化窒素(NO)、スーパーオキシド/フリーラジカルのスカベンジャーとしての、ar−d−ターメロンまたはターメロン、ゲルマクロンなどの類似物としての式3の化合物:
本発明の別の実施形態では、有効量のウコン油自体または各成分の単独または相互もしくは関連化合物との組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む、哺乳動物の脳卒中後損傷の治療方法。
本発明の別の実施形態では、治療有効量のウコン油自体(ホール)または各成分の単独または相互もしくは関連化合物との組み合わせの必要とする被験体への投与による、脳卒中から5〜7時間後のクモ膜下出血および脳出血患者の治療方法。
本発明の別の実施形態では、有効量のウコン油(ホールとして)または各成分の単独または相互もしくは関連化合物との組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む、哺乳動物の再灌流損傷の治療方法。
本発明の別の実施形態では、有効量のウコン油(ホール)または各成分の単独または相互もしくは関連化合物との組み合わせの必要とする被験体への投与による、虚血性疾患の治療および危険な血餅形成の予防方法。
本発明の別の実施形態では、有効量のウコン油(ホール)または各成分の単独または相互もしくは関連化合物との組み合わせを必要とする被験体/患者に投与する工程を含む、哺乳動物の高血圧の治療方法。
本発明の別の実施形態では、抗炎症活性を有する一酸化窒素(NO)およびスパーオキシド/フリーラジカルスカベンジャーであるウコン油(ホールとして)または各成分の単独または相互もしくは関連化合物との組み合わせなどの薬物の必要とする被験体への投与による、脳梗塞および心筋梗塞を伴う脳浮腫および肺浮腫と闘う方法。
[実施例1]
本実施例は、高収率でのウコン油およびその成分を得る方法ならびにその投与処方物の調製を記載する。Curcuma longs L.syn.Curcuma domestica Valetonまたは他のウコン種の根茎由来のウコン油およびその成分の改良された抽出手順を記載する。
有用な抽出手順は、原油、トルエン、およびアルコールなどの有機溶媒での乾燥粉末化ウコン根茎の3〜4回の浸漬および浸漬物からの溶媒の蒸留を使用する。アルコール抽出物の場合、溶媒除去後、残渣濃縮物を、ケロシンなどの非極性有機溶媒と共にすり砕き、その後蒸留によって溶媒を除去して、収率1〜1.5%でウコン油を得る。
熱抽出(ソックスレー)により、重要な揮発性成分が喪失する。電気モータもしくは手動で駆動する機械的攪拌機による連続的攪拌または超音波処理機での撹拌によってケロシン、アセトン、アルコールなどの適切な有機溶媒で乾燥粉末化ウコン根茎から抽出し、その後45℃未満での減圧蒸留によって抽出物から溶媒を除去するようにこれらの手順を変更した場合、ウコン油の収率および量が非常に増加した。
同様に、それぞれ24時間の連続的攪拌下でのアセトンまたはアルコール(5×3リットル)での微粉末化Curcuma longa L.の根茎(1kg)の最初の抽出およびその後の45℃未満での減圧蒸留による浸漬物からの溶媒の除去、およびn−ヘキサンまたはトルエン(6×500ml)での残渣濃縮物の徹底的なすり砕き、その後の45℃未満での減圧蒸留による溶媒の除去により、橙黄色の臭気液体を得た(60g=収率6%)。
減圧下(140〜160℃/9mmHg)でのウコン油(20.0g)の蒸留により、ar−d−ターメロンが豊富な主要画分I(式1、15.0g)ならびにターメロン(α−、β−、式2)および他の微量成分(4.2g、画分II)を得た。
ウコン油自体またはその各成分の単独または相互、特に、ar−d−ターメロン、α−、β−ターメロン、の組み合わせとデンプンおよび微結晶性セルロースとの適切な比率での混合物を、治療的に望ましい仕様の通りにカプセルに充填するか錠剤にコートすることができる自由に流動する粉末になるまで温浸させて固体投薬形態を得ることができる。
典型的な例では、ウコン油(10.0g)を、エタノール(100ml)に溶解した。デンプン(5.0g)および微結晶性セルロース(85.0g)を、この溶液に添加した。内容物を完全に混合し、溶媒を45℃未満での乾燥によって除去した。得られた生成物を、40メッシュサイズの篩に通して自由に流動する顆粒を得た。次いで、これらの顆粒を、適切な投薬量の錠剤に打錠した(例えば、500mgの各錠剤は、50mgのウコン油を含む)。
(病巣脳虚血)
CDRI Animal Houseからの体重270〜375gの雄Sprague Dawleyラットを、本研究で使用した。ラットを、12時間の明/暗サイクルに収容し、水を自由に与えた。動物を一晩絶食させ、ペントバルビトンナトリウム(30mg/kg)で麻酔した。直腸温度をモニターした。中大脳動脈の片側を塞ぐための血管内フィラメント(intravascular filament)を使用して一過性虚血/再灌流を2時間起こさせ(Longa Z.E.,Weinstein P.R.,Carlson S.,Cummins R.:ラットにおける頭蓋骨切除を行わない中大脳動脈閉塞:Stroke、20、84〜91、1989年)、残りの36時間再灌流させた。動物を以下の群(n=5)に無作為に割り当てた:(1)コントロール:偽操作、(2)虚血/再灌流−非処置、(3)虚血/再灌流−処置群:(i)ウコン油(重量/ml、0.86g)、683.65mg/kgをi.p.およびP.O.で投与、(ii)画分A(重量/ml、0.88g)、569.56mg/kgをi.p.およびP.O.で投与、(iii)画分B(重量/ml、0.91g)、938.86mg/kgをi.p.およびP.O.で投与。動物を屠殺し、脳を取り出し、急速凍結した。各脳由来の2mm厚の8つの環状断面を切断し、2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリドにて37℃で30分間染色し、ホルマリンで後固定を行った。各脳薄片を撮影した。各薄片中の梗塞領域を、二重盲検様式で評価した。群(1、2、および3)ラット(n=3)から、脳を取り出し、ミトコンドリアCa2+の評価のために処置した。
(前脳ミトコンドリアの単離)
多少修正したLai and Clarkの方法(Lai J.C.K.,Clark J.P.、「哺乳動物脳由来のシナプスおよび非シナプスミトコンドリアの調製」、Method Enzymol.、55、51〜60、1979年)にしたがってラット前脳からミトコンドリアを単離した。断頭直後にラット前脳を取り出し、氷冷単離培地またはリン酸緩衝化生理食塩水に浸漬した。脳を刻み、リンスして(10%w/v)全ての残存血液を除去した。組織を電動テフロン(登録商標)製ホモジナイザーを使用して適切な培地中でホモジナイズし、直ちに1800gで10分間遠心分離した。上清をデキャントし、ペレットを再ホモジナイズし、1800gで10分間遠心分離した。第1および第2のスピン由来の上清を互いに合わせ、17,000gで20分間遠心分離した。得られたペレットを、特定の培地に再懸濁し、17000gで5分間遠心分離した。
多少修正したZaidan E. and Sims N.R.の方法(「ラットにおける短期間の前脳虚血および再灌流後の脳の小区域由来のミトコンドリアのカルシウム含有量」、J.Neurochem.、63、1812〜1819、1994年)。したがって前脳から単離したミトコンドリアのカルシウム含有量を評価した。簡単に述べれば、コハク酸培地中のミトコンドリア(0.3mgタンパク質)を、Fura−2AM(0〜5μM)で負荷し、継続的に攪拌しながら37℃で30分間インキュベートした。次いで、ミトコンドリアを、コハク酸倍地で2回洗浄し、同一の培地に再懸濁した。
340および380nmの励起波長と510nmの放出とのFura−2蛍光の比を、Sshimazu RF5000分光蛍光計を使用して決定した。ミトコンドリアのカルシウム([Ca2+]m)を、340/380蛍光比の軌跡として示す(Macleod K.T. and Harding S.E.、「哺乳動物の単離心室筋細胞中の収縮、細胞内pH、および細胞内Ca2+のホルボールエステル効果」、J.Physiol.(London)、444、481〜498、1991年)。
結果:図1および2に示すように、前処置群の病巣虚血ラット由来の梗塞は完全に予防された。中大脳動脈の閉塞後に試験化合物/薬剤を投与した群では、7つの脳切片のうち6つが梗塞が完全に予防され(図3)、1つ(この領域の約20%)は、梗塞を示した。偽処置、虚血、および試験化合物群(i)で処置した動物由来の前脳から単離したミトコンドリアの細胞内カルシウムレベルは正常に近かった(図4)。
(コラゲナーゼ誘導性脳内出血)
CDRI-Animal Houseからの成体雄ラット(250〜350mg)を以下の実験で使用した。ラットをペントバルビトンナトリウム(30mg/kg、i.p.)で麻酔し、定位固定フレームに置いた(ラット用、Narashige、Japan)。Rosenbergらの方法(Rosenberg G.A.Mun-Bryce S.,Mary B.S.and Kornfeld M.、「ラットにおけるコラゲナーゼ誘導性脳内出血」、Stroke、21、801〜807、1990年)に従った。頭皮を切開し、23ゲージのニードルを尾状核および被殻に移植した(座標A5.8、L3.0、H1)。(ラット脳の定位固定アトラス、R.M.Elliot,Gardener Lindzey and Kenneth編、MacCorquodale、Meredith Publishing Company、1967年)。ラット(n=10)に、コラゲナーゼ(0.01Uを含む2μl生理食塩水)を注射し、偽操作には2μlの通常の生理食塩水を注射した。注入後、ニードルを除去し、創傷を縫合した。動物を麻酔から回復させ、暖かい場所に置き、飼料および水を与えた。18時間後、動物を、Yamamotoら(Yamamoto A.Tamura,Kirino T.,Shimizu M. and Sano K.、「ラットにおける左中大脳動脈閉塞による病巣脳虚血後の強度の変化」、Brain Research、452、323〜328、1988年)にしたがって異常な体位および片麻痺スコアの測定によって神経学的欠損について評価した。その後ラットを、ペントバルビトンナトリウム(30mg/kg、i.p.)で再麻酔し、脳を取り出した。ラットを無作為に3つの群に割り当てた。第1群:生理食塩水を投与する。経口経路でのコラゲナーゼ処置から5時間および7時間後に、コラゲナーゼ(0.01IUを含む2μl生理食塩水)処置群2および3に画分A(683.65mg/kg)を投与する。
実施例2に記載のようにミトコンドリアを単離した。抗酸化評価のために、ミトコンドリアをリンスし、リン酸緩衝液に懸濁した。他の評価のために、ミトコンドリアを、スクロース250mM、KH2PO46mM、およびコハク酸6mM(pH7.2)を含む培地に再懸濁した。4℃で単離した。
(抗酸化剤)
実験動物の前脳から単離したミトコンドリアにおける酸素除去酵素であるスーパーオキシドジムスターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、およびチオバルビツール酸物質を評価した。
SOD:NADH、PMS、NBTの阻害および560nmでモニターした吸光度によって、SOD活性を測定した。酵素活性を、U/分/mgタンパク質で示す。(Nishikini M.,Rao N.A.,Yagi K.、「還元PMSおよび分子酸素との反応におけるスーパーオキシドアニオンの生成」、Biochem.Biophysi.Res.Commun.、46、849〜854、1972年)。
CAT:Aebi(Aebi H.、「酵素分析法」(第3版)、H.U.Bergmeyer Academic Press、New York and London、第2巻、673〜684,1974年)にしたがって、240nmでのH2O2のUV吸収の変化の測定によってCAT活性を評価した。
Okhawaの方法(Okhawa H.,Ohishi N.,Yagi K.、「チオバルビツール酸反応による動物組織中の脂質過酸化物アッセイ」、Anal.Biochem.、95、351、1979年)によって、532nmでのマロンジアルデヒドの指標(脂質過酸化)としてミトコンドリアのTTBARSレベルを測定した。Bederson(Bederson J.B.,Pitts,L.H.,Tsiji M.,Nishimura M.C.,Davis R.L.,Barkowisk H.、「ラット MCAO:モデルの評価および神経学的試験の開発」、Stroke、17、472、1986年)にしたがって機能欠損を評価し、含水量を評価した。両パラメーターは、非処置群と比較して有意に減少することが見出された。
(タンパク質アッセイ)
標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を使用したLowryらの方法(Lowry O.H.,Rosbrough N.J.,Farr.A.L.,Randall K.J.、「フォリンフェノール試薬をしたタンパク質測定、J.Biol.Chhem.、193、265、1951」)によってミトコンドリアタンパク質を同定した。
結果:コラゲナーゼ処置から5時間後に得られた試験化合物(画分A)により、浮腫が有意に減少した。処置から5時間後および7時間後の神経欠失を、非処置群をグレード4および処置群をグレード0〜2として記録した。死亡率は、非処置群では5匹中3匹であり、処置群では5匹中1匹であった。
SOD:SOD値は5時間ほとんど正常であったが、試験化合物(画分A)の場合、コラゲナーゼ処置から7時間後のSODレベルは増加した(図5)。
カタラーゼ:この酵素は、脳内に少量存在することを報告する(図6)。
TBARS:コラゲナーゼ処置から5時間で、値はコラゲナーゼ処置動物の値に近似するが、7時間で値は正常群と比較して有意に減少し、試験化合物(画分A)の抗酸化性を示す(図7)。実施例2に記載のようにミトコンドリアを単離した。
C.D.R.I.Animal houseからの成体雄ラット(250〜350g)を、30mg/kgのペントバルビトンナトリウムで麻酔した。ラットの頸静脈を露呈させた。5滴の10%ホルマリンを含む65%メタノールを静脈に滴下した。6時間で血栓を形成させ、その後、血栓の有無によって等級分けした。(Blake O.R.,Ashwin J.G.,Jaques L.B.、「抗凝固薬の抗血栓活性アッセイ」、J.Clin.Pathol.、12、118、1959年)。300g処置群ラットに画分A(ar−d−ターメロンおよびターメロン)を200μl.i.p.で投与し、非処置群(コントロール)に等量の生理食塩水を投与した(i.p.)。
結果:非処置群の血栓は2.8mgであり、処置群の血栓は0.75mgであり、処置群と比較して非処置群は373.33%多かった。
Goldblattら(Goldblatt H.,Lynch J.,Hanezal R.F.,Serville W.W.、「実験的高血圧の研究:腎臓虚血による収縮期血圧の持続的上昇」、J.Exp.Med.、59、347〜379、1934年)にしたがってラットを高血圧にした。8週間後、高血圧ラットの平均初期血圧は200mm/Hgであった。683.65mg/kgのウコン油を腹腔内投与した後、血圧は、15分間で115mm/Hgに低下し、60分を超えてこのレベルを持続した。
Wolfgangら(Wolfgang Auch-Schhwelk,Zvoonimir S.Katusic and Paul M.Vanhoutte、「自発性抗血圧ラットの大動脈の酸素由来のフリーラジカルに対する収縮が増加する」、Hypertension、13、859〜864、1989年)にしたがって腹大動脈をモニターした。ノルエピネフリン10-8〜10-5Mで大動脈環(aortic ring)が収縮した。収縮血管を、アセチルコリンまたはウコン油の滴下によって弛緩させた。アセチルコリンを、10-7〜10-5Mの濃度で添加した。ウコン油について、達成された最終濃度は、8ml浴中で0.861mgであった(図8)。タンパク質キナーゼCアクチベーターであるホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)(10-7M)により、インタクトなおよび裸にした大動脈のストリップ調製物の収縮が誘導された。ウコン油0.881mgでの前処置により、PMA誘導性収縮が完全に阻害された。これは、タンパク質キナーゼCを阻害する(Kaczmarck L.K.、「イオンチャネルおよび神経伝達物質放出調節におけるプロテインキナーゼCの役割」、Trends in Neurosciences、10、30〜34、1987;Jin-Moo Lee,Grabb M.C.,Zipfel G.J.,Choi D.W.,、J.Clin.Invest.、106、6、723〜731、2000年)。
結果:ウコン油およびアセチルコリンにより、ノルエピネフリン誘導性収縮が完全に弛緩され、有意な血管弛緩効果を示す。
一酸化窒素は、中枢神経系におけるグルタミン酸受容体の活性化に従うcGMPレベルの増大を媒介する細胞内メッセンジャーで最初に特徴付けられた(Garthwaite J.,Charles S.L.and Chess-Williams R.、「NMDA受容体の活性化に対する内皮由来の弛緩因子の放出により脳内の細胞内メッセンジャーとしての役割が示唆される」、Nature、336、385〜388、1988年)。NOおよびスーパーオキシドラジカルの同時生成により、有毒反応生成物であるペルオキシ亜硫酸アニオンの生成が優先される(Beckman JS,Beckman TW、Chen J.,Marshal PA and Freeman BA)。「ペルオキシ亜硫酸(peroxynitriye)による見かけ上のヒドロキシルラジカル生成:一酸化窒素およびスーパーオキシドについての内皮損傷の影響」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、87、1620、1990。一旦細胞付近または細胞内に入ると、ペルオキシ亜硫酸により不可欠な成分に損傷を与えるか枯渇させることができる(鎖切断によるDNA、脂質過酸化アコニダーゼによる脂質、抗酸化剤および利用可能性)(Cuzzocrea S.,Riley.DP,Caputi AP and Salvemini D、「抗酸化治療:新規の薬理学的アプローチ、イオンショック、炎症、および虚血/再灌流損傷」、Pharmacol.Rev.、53、135〜159、2001年)。in vitroでの試験薬剤の一酸化窒素除去特性を試験するために、NOドナーであるニトロプルシドナトリウムを使用して試験を行った。
ニトロプルシドナトリウム(SNP)により一酸化窒素(NO)が生成される(Sreejayan and Rao M.N.A.:「クルクミノイドによる一酸化窒素の除去」、J.Pharmacol.、49、105〜107、1997年)。画分A86.14mgを、リン酸緩衝化生理食塩水中で異なる濃度のSNP(5〜40mM)と混合した。グリース試薬を試験化合物(画分A)と1:1の比率で混合した。SNP、試験化合物(画分A)、およびグリース試薬で形成された上記発色団緩衝液の吸光度を546nmで読み取り、同一の方法でグリース試薬を用いて処理した亜硝酸カリウムの標準溶液の吸光度と比較する(Green L.C.,Wagner D.A.,Glogowski J.,Skipper P.L.,Wishnok J,S.,Tannenbaum S.R.、「生体液中の硝酸塩、亜硝酸塩、および15Nの分析」、Anal.Biochem.、126、131、1982;Marcocci L.,Maguiire J.J.,Droy-Lefaix M.T.,Packer L.「Ginkgo biloba抽出物EGb 761の一酸化窒素除去特性」、Biochem.Biophys.Res.Commun.、201、748、1994年)。
結果:SNPにより一酸化窒素が生成され、試験化合物(画分A)により生成された一酸化窒素が除去される。結果は、試験化合物(画分A)が病巣虚血中で一酸化窒素のスカベンジャーであることを示した(図9)。
Claims (37)
- クルクメンおよびジンギベリンからなる画分B、
ゲルマクロン、クルクメロン(curcumerone)、ゼドアロン(zedoarone)、セドアロンジオール(sedoarondiol)、イソズデドアロニジオール(isozdedoaronidiol)、クルクメノン(curcumenone)、およびクルロン(curlone)からなる画分C、および
薬学的に許容可能な添加物
のうち少なくとも一つ以上をさらに含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記ウコン種がCurcuma domestica Valetonである、請求項1に記載の組成物。
- 前記画分Bおよび画分Cをさらに含み、画分A、画分B、および画分Cの比が1〜3:1〜3:1〜3の範囲である、請求項2に記載の組成物。
- 前記添加物が、メラトニン、抗酸化物、カルシウムチャネルアンタゴニスト、組織プラスミノゲンアクチベーター(t−PA)、および細胞膜安定剤からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- ニューロン中のカルシウム過負荷を防止し、フリーラジカルを除去する、請求項1に記載の組成物。
- 前記神経脳血管障害が、虚血、脳卒中、脳卒中後傷害、出血、再灌流傷害、血栓症、血管収縮、一酸化窒素誘導性フリーラジカル酸化的損傷、梗塞、および炎症からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物の画分Aが最も有効である、請求項2に記載の組成物。
- 錠剤、カプセル、座剤、ビーズ、およびエアゾールからなる群から選択される送達系の形態である、請求項1に記載の組成物。
- ショウガ科のウコン種の根茎由来の式1のar−d−ターメロンおよび式2のターメロンからなる画分A、クルクメンおよびジンギベリンからなる画分B、およびゲルマクロン、クルクメロン、ゼドアロン、セドアロンジオール、イソズデドアロニジオール、クルクメノン、およびクルロンからなる画分Cを含む高収率脂溶性抽出物およびその後の画分を得るための改良方法であって、
a.ウコン種の根茎を微粒子形態に粉末化する工程と、
b.前記粉末を連続的撹拌または超音波処理条件下で室温で24時間にわたり極性有機溶媒にて抽出する工程と、
c.工程(b)を2〜5回繰り返す工程と、
d.減圧下および45℃未満での蒸留によって溶媒を除去して残渣濃縮物を得る工程と、
e.前記残渣濃縮物を非極性溶媒と共にすり砕く工程と、
f.減圧下および45℃未満での蒸留によって溶媒を除去する工程と、
g.前記脂溶性抽出物を得る工程と、
h.前記抽出物をカラムクロマトグラフィによって分画する工程と、
i.画分A、画分B、および画分Cを得る工程と、
j.HPLCまたはGLCをさらに使用して画分A、B、およびCをそれぞれ分画して前記成分を得る工程と
を含む、方法。 - 抽出物をシリカゲルカラムで分画する工程を含む、請求項10に記載の方法。
- 極性溶媒が、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 非極性溶媒が、ケロシンおよびトルエンからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記抽出物をn−ヘキサン、95:5の比のn−ヘキサン:酢酸エチル混合物、および酢酸エチルを連続的に使用して分画する工程を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記画分Aが、前記抽出物の75%を構成する、請求項10に記載の方法。
- ar−d−ターメロンが、前記画分Aの95%を構成する、請求項10に記載の方法。
- 圧力が7mmHgと11mmHgとの間の範囲である、請求項10に記載の方法。
- 前記抽出物の濃度が6%である、請求項10に記載の方法。
- ヒトを含む動物の神経脳血管障害の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- ヒトを含む動物の虚血の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記虚血が重症脳虚血である、請求項20に記載の使用。
- 前記医薬品が、ミトコンドリア中のカルシウムイオンの過負荷を防止する医薬品である、請求項20に記載の使用。
- ヒトを含む動物の脳卒中の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記脳卒中が、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、および病巣性脳卒中からなる群から選択される、請求項23に記載の使用。
- ヒトを含む動物の出血の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記医薬品が、前記組成物を分割用量計画において10〜500mg/日の範囲で投与可能とする形態の医薬品である、請求項25に記載の使用。
- ヒトを含む動物の血栓症の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記血栓症が、脳血栓症、冠状動脈血栓症、および深部静脈血栓症からなる群から選択される、請求項27に記載の使用。
- 前記医薬品が、血栓を1/4に減少させる医薬品である、請求項27に記載の使用。
- ヒトを含む動物の血管収縮の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- ヒトを含む動物のスーパーオキシドおよび一酸化窒素誘導性フリーラジカル酸化的損傷の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記医薬品が、スーパーオキシドジムスターゼ(SOD)のレベルを増大させる医薬品である、請求項31に記載の使用。
- 前記医薬品が、チオバルビツール酸反応性物質(TBARS)レベルを減少させる医薬品である、請求項31に記載の使用。
- ヒトを含む動物の浮腫の治療のための医薬品の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記浮腫が、脳浮腫である、請求項34に記載の使用。
- 前記医薬品が、前記組成物を分割用量計画において10〜1000mg/日の範囲で投与可能とする形態の医薬品である、請求項19,20,23,27,30,31,または34に記載の使用。
- 前記医薬品が、i.p.またはp.o.による前記組成物の投与を可能とする形態の医薬品である、請求項19,20,23,25,27,30,31,または34に記載の使用。
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