JP2002030081A - ジアリールヘプタノイド誘導体及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 組織マトリックスタンパク質の分解に大きな
影響を与えるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ
ｓ）の活性に対して優れた阻害作用を有し、皮膚老化の
改善・予防や、組織マトリックスの代謝異常による疾患
の治療・予防に有効な化合物、およびこれを有効成分と
するＭＭＰｓ阻害剤、医薬組成物、化粧用組成物を提供
する。 【解決手段】 一般式(I)のジアリールヘプタノイド誘
導体。 【化１】 （Ｒ_１、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_２−７
アシル基；Ａ、Ｂの炭素間結合は一重結合又は二重結合
を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ジアリールヘプタ
ノイド誘導体、特にマトリックスメタロプロテアーゼ
（ＭＭＰｓ）活性阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトの皮膚は表皮、真皮、皮下組織の３
層に大別され、表皮と真皮は基底膜を介して接してい
る。

【０００３】基底膜では、基底細胞が耐えず分裂を繰り
返し、この分裂した基底細胞が順次上方に押し上げら
れ、表皮の最上層にある角質層を形成している。角質層
は美容上の肌の性質とも関わりが極めて深いことから、
基底膜の肌への影響もまた大きい。基底膜は細胞外マト
リックス（下記参照）の一種とされ、タイプIVコラーゲ
ン、プロテオグリカン、ラミニン、フィブロネクチン等
を含む。

【０００４】真皮は結合組織からなり、細胞外空間はお
もに、細胞外マトリックス（ECM: extracellular matri
x）と呼ばれる巨大分子の網目構造によって満たされて
いる。細胞外マトリックス（ＥＣＭ）は、繊維性タンパ
ク質（コラーゲン、エラスチン等）や、細胞接着性タン
パク質（グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、フ
ィブロネクチン、ラミニン等）からなり、こうした構造
により、真皮は皮膚の弾力、張りなどに大きく影響して
いる。

【０００５】従来、皮膚の老化に伴う変化、すなわち、
しわ、くすみ、きめの消失、弾力性の低下等に紫外線が
大きく関与していることが知られている。これらの変化
をミクロ的にみれば、真皮でのコラーゲン、エラスチン
等の細胞外マトリックス成分（ＥＣＭ）の減少・変性、
さらには基底膜損傷や表皮肥厚が起こっている。

【０００６】近年研究が進み、これらの変化を誘導する
因子として、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（Ｍ
ＭＰｓ: Matrix Metalloproteinases）の関与が指摘さ
れている。ＭＭＰｓは、細胞外マトリックスタンパク質
を主要な基質とする一群の金属プロテアーゼの総称名で
ある。ＭＭＰｓには多くの種類が知られており、構造
的、機能的特徴に共通点を有してはいるものの、それぞ
れの基質タンパク質が異なっている（宮崎香、他、「生
化学」、68巻12号、pp.1791-1807(1996)）。

【０００７】ＭＭＰｓは、その構造及び機能の面から、
通常、コラゲナーゼ群、ゼラチナーゼ群、ストロムライ
シン群、及びその他（マトリライシン等）に分類されて
いる。

【０００８】コラゲナーゼ群には、ＭＭＰ−１（間質コ
ラゲナーゼ）、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３等が含まれ
る。中でもＭＭＰ−１は、真皮マトリックスの主な構成
成分であるタイプＩ、IIIコラーゲンや、基底膜成分で
あるプロテオグリカン等を分解する酵素として知られて
いる。ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３もタイプIコラーゲン
等の分解作用を有する。

【０００９】ゼラチナーゼ群には、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ
−９等が含まれる。これらＭＭＰ−２、９は、基底膜成
分であるタイプIVコラーゲンやラミニン、真皮マトリッ
クス成分のエラスチン等を分解する酵素として知られて
いる。

【００１０】ストロムライシン群には、ＭＭＰ−３、Ｍ
ＭＰ−１０等が含まれる。これらＭＭＰ−３、１０は、
基底膜成分であるプロテオグリカンや、タイプIVコラー
ゲン、ラミニン、その他フィブロネクチン等を分解する
酵素として知られている。

【００１１】さらに、これら各酵素は、その発現が紫外
線の照射により大きく増加し、紫外線による細胞外マト
リックス（ＥＣＭ）の減少・変性の原因の１つとなり、
皮膚のしわの形成等の大きな要因の１つであると考えら
れている（Gary J. Fisher et al., "Nature", 379(2
5),335(1996); Gary J. Fisher et al., "The New Engl
and Journal of Medicine", 337(20), 1419(1997)）。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】従って、ＭＭＰｓ活性
の阻害は、種々の細胞外マトリックスを保護し、しわや
たるみなど皮膚の老化の改善、防止において重要である
と考えられるが、これまで、ＭＭＰｓ活性阻害に着目し
た抗老化用化粧料は得られていない。

【００１３】また、ＭＭＰｓは上述のように組織マトリ
ックス分解に関与していることから、結合組織や基底膜
マトリックスの異常な代謝を伴う多くの病的状態、例え
ば関節炎（慢性関節リュウマチ、変形性関節症など）、
骨疾患（骨粗鬆症など）、歯周病、異所性脈管形成、多
発性硬化症、腫瘍の転移、組織潰瘍形成（角膜、上皮、
胃の潰瘍形成など）に関与することが示唆されている。
従って、ＭＭＰｓ活性阻害剤は、これら組織マトリック
スの異常代謝による疾患の治療剤、予防剤としても期待
される。本発明の目的は、ＭＭＰｓ活性阻害作用を有す
る化合物、及びそれを有効成分とするＭＭＰｓ活性阻害
剤、医薬用組成物、化粧用組成物、皮膚外用剤を提供す
ることである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
に、本発明者らが鋭意検討を行った結果、ショウガ科
（Zingiberaceae）のウコン属(Curcuma)植物の特定の抽
出画分に、優れたＭＭＰｓ活性阻害作用があることを見
出した。そして、その活性成分をさらに検討した結果、
新規なジアリールヘプタノイド誘導体を見出し、本発明
を完成するに至った。すなわち本発明にかかるジアリー
ルヘプタノイド誘導体は、下記一般式（I）で示される
ことを特徴とする。

【００１５】

【化２】 （一般式(I)中、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ水素原子、Ｃ
_１−６アルキル基又はＣ _２−７アシル基であり、Ａ、Ｂ
の炭素間結合は一重結合又は二重結合を表す。）

【００１６】一般式(I)において、結合Ａが何れも二重
結合であることが好適である。また、一般式(I)におい
て、Ｒ_１が水素原子であることが好適である。また、一
般式(I)において、Ｒ_１がアシル基であることが好適で
あり、さらにはアセチル基であることが好適である。ま
た、一般式(I)において、Ｒ_２がアルキル基であること
が好適であり、さらにはメチル基であることが好適であ
る。また、本発明にかかる抽出物は、ショウガ科ウコン
属植物の親水性溶媒抽出物から、ヘキサン可溶部を除去
して得られるヘキサン不溶性抽出物であることを特徴と
する。

【００１７】本発明にかかるマトリックスメタロプロテ
アーゼ活性阻害剤は、前記何れかに記載のジアリールヘ
プタノイド誘導体、又はヘキサン不溶性抽出物を有効成
分として含有することを特徴とする。本発明にかかる化
粧用組成物は、前記何れかに記載のジアリールヘプタノ
イド誘導体、又はヘキサン不溶性抽出物を有効成分とし
て含有することを特徴とする。本発明にかかる医薬用組
成物は、前記何れかに記載のジアリールヘプタノイド誘
導体、又はヘキサン不溶性抽出物を有効成分として含有
することを特徴とする。本発明にかかる皮膚外用剤は、
前記何れかに記載のジアリールヘプタノイド誘導体、又
はヘキサン不溶性抽出物を有効成分として含有すること
を特徴とする。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明において、Ｃ_１−６アルキ
ル基は、直鎖状、分枝状何れでもよく、例えば、メチル
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、 n-ブ
チル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル
基、 n-ペンチル基、イソアミル基、 n-ヘキシル基など
が挙げられる。また、環状アルキル基も包含され、例え
ば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基が挙げられる。好ましいアルキ
ル基としては、メチル基である。

【００１９】また、Ｃ_２−７アシル基とは、炭素数２〜
７のアルカノイル基、すなわち上記で定義したＣ_１−６
アルキル基を有するカルボニル基を表し、例えば、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられ
る。一般式(I)中、５つのＲ_１はそれぞれ異なっていて
もよいが、全てのＲ_１が同じである方が製造の点から好
ましい。一般式(I)中の４つのＲ_２についても同様であ
る。

【００２０】本発明において、Ｒ_１として好ましくは水
素原子又はアシル基であり、Ｒ_２として好ましくはアル
キル基である。特に好ましくは、Ｒ_１としては水素原子
又はアセチル基、Ｒ_２としてはメチル基である。また、
一般式(I)の炭素間結合Ａ、Ｂは、それぞれ一重結合又
は二重結合を表すが、結合Ａは二重結合であることが好
ましい。

【００２１】なお、本発明のジアリールヘプタノイド誘
導体(I)には複数の不斉中心が存在し、また、二重結合
が存在することがある。本発明化合物においては、この
ような不斉炭素や二重結合に基づく光学異性体、配座異
性体及び幾何異性体、又は、それらの混合物であること
ができる。

【００２２】本発明のジアリールヘプタノイド誘導体
(I)は、ショウガ科ウコン属に属する植物から抽出する
ことが可能である。ショウガ科ウコン属に属する植物と
しては特に限定されないが、好ましくはウコン（Curcum
a longa L.）であり、その使用部位としては、好ましく
は根茎である。抽出法としては、本発明の目的に反しな
い限り特に限定されないが、例えば、ウコン根茎を親水
性抽出溶媒にて浸漬又は加熱還流した後、得られた抽出
物をヘキサン可溶部とヘキサン不溶部に分画し、該ヘキ
サン不溶部をカラムクロマトグラフィー等により精製す
ることにより、下記表１の化合物１、２を得ることがで
きる。化合物１，２は新規ジアリールヘプタノイド誘導
体であり、本発明者らによって初めて見出されたもので
ある。

【００２３】

【表１】 ――――――――――――――――――――――――――― Ｒ_１ Ｒ_２ Ａ Ｂ ――――――――――――――――――――――――――― 化合物１ Ｈ ＣＨ_３ Ｃ＝Ｃ Ｃ−Ｃ 化合物２ Ｈ ＣＨ_３ Ｃ＝Ｃ Ｃ＝Ｃ ―――――――――――――――――――――――――――

【００２４】親水性抽出溶媒としては、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、グリセリン等のアルコール類、水、
これらの混合溶媒等が挙げられるが、好ましくはメタノ
ールあるいはエタノールである。本発明にかかる抽出物
としては、上記親水性溶媒抽出液を濃縮乾固して得られ
る残分にヘキサンを加え、ヘキサン可溶部を除去して得
られるヘキサン不溶性固形物を用いることができる。さ
らには、上記親水性溶媒抽出液をヘキサンで分画して得
られたヘキサン不溶部を抽出液のまま、あるいはその濃
縮物として用いることもできる。また、本発明の効果が
損なわれない限り、このヘキサン不溶性抽出物から不純
物を常法により除去したものも本願に包含される。

【００２５】また、本発明のジアリールヘプタノイド誘
導体(I)は、植物抽出物由来のものに限らず、化学的合
成法等により得られた合成品も包含する。以下、ジアリ
ールヘプタノイド誘導体(I)の代表的な合成例を示す
が、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、
以下の製造方法において、特に明記しない限り、Ｒ_１、
Ｒ_２、Ａ、Ｂは一般式(I)の定義の通りである。また、
ＰＧ、ＰＧ'はフェノール性水酸基の保護基を表す。

【００２６】

【化３】

【００２７】反応式１では、まず化合物(I-1)の水酸基
を保護基ＰＧにより保護して化合物(II)とし、次いで脱
メチル化反応によりＲ_２位のメチル基を除去して化合物
(III)とする。次に、アルキル化又はアシル化反応によ
り、化合物(III)のＲ_２位に所望のアルキル基又はアシ
ル基を導入して化合物(IV)とした後、脱保護反応を行う
ことにより、化合物(I-1)のＲ_２位のメチル基が、別の
アルキル基又はアシル基に変換された本発明化合物(I-
2)を得ることができる。また、本化合物(I-2)をさらに
アルキル化又はアシル化して、Ｒ_１位に所望のアルキル
基又はアシル基を導入することにより、化合物(I-3)と
することができる。また、化合物(I-1)をアルキル化又
はアシル化すれば、化合物(I-1)のＲ_１位にアルキル基
又はアシル基を導入することができる。反応式１の出発
化合物(I-1)としては、例えば、前記化合物１、２を用
いることができる。

【００２８】フェノール性水酸基の保護基ＰＧとして
は、本目的に合致するものであれば何れも用いることが
でき、例えば、ＴＢＤＭＳ基（t-ブチルジメチルシリル
基）を挙げることができる。

【００２９】脱メチル化反応は、例えば、「Protecting
Groups in Organic Synthesis」（T. W. Greene著、Jo
hn Wiley & Sons発刊）に記載されている方法を用いる
ことができる。例えば、クロロホルムなどの溶媒中での
Ｍｅ_３ＳｉＩ（Iodotrimethylsilane）を用いた反応、
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はコリジ
ンなどの溶媒中でのＰｈ_２ＰＬｉ（Lithium diphenylph
osphide）、ＮａＣＮ（Sodium cyanide）又はＬｉＩ（L
ithium iodide）などの強い求核剤を用いた反応、ある
いは、エタンチオール、塩化メチレンなどの溶媒中での
ＡｌＢｒ_３（Ａluminium bromide）やＢＢｒ_３（Ｂoron
tribromide）などのルイス酸を用いた反応などによっ
て目的を達成することができる。

【００３０】アルキル化反応、アシル化反応としては、
例えば、「Protecting Groups in Organic Synthesis」
(T. W. Greene著、John Wiley & Sons発刊)に記載され
ている方法を用いることができる。アルキル化反応の場
合には、例えば、Ｅｔ_４ＮＦ（Tetraethylammonium flu
oride）のようなルイス塩基、又は炭酸カルシウムの存
在下、ジメトキシエタンやアセトンなどの溶媒中で、対
応するアルキルハライドとの反応を行うことによって達
成される。アシル化反応には、例えば、ピリジンのよう
な塩基の存在下、無溶媒あるいはベンゼン、クロロホル
ムなどの溶媒中で、対応する酸ハライド又は酸無水物と
の反応を行うことによって達成される。

【００３１】また、Ｒ_１がアルキル基又はアシル基で、
Ｒ_２が水素原子である本発明化合物は、例えば、化合物
(III)の水酸基をＰＧ’で保護した後、ＰＧの脱保護、
Ｒ_１位へのアルキル基又はアシル基の導入、ＰＧ’の脱
保護を順次行うことにより合成することが可能である。
この場合の保護基ＰＧ、ＰＧ’としては、選択的に脱保
護できるものを組み合わせて用いることができる。

【００３２】

【化４】

【００３３】また、反応式２のように、前記化合物(I-
3)のＲ_１、Ｒ_２がアルキル基である化合物(I-3a)を脱ア
ルキル化することにより、Ｒ_１及びＲ_２が水素原子であ
る化合物(I-4)を得ることができる。もちろん、化合物
(I-3a)の代わりに、化合物(I-1)や、化合物(I-2)のＲ_２
がアルキル基である化合物を用いてもよい。脱アルキル
化反応は、前記反応式１の脱メチル化反応に準じて行う
ことができる。

【００３４】

【化５】

【００３５】また、反応式３のように、Ｒ_１及びＲ_２が
水素原子である化合物(I-4)を、アルキル化又はアシル
化すれば、Ｒ_１及びＲ_２が全て同じアルキル基又はアシ
ル基である化合物（I-3b）とすることができる。アルキ
ル化反応、アシル化反応は上記に準じて行うことができ
る。

【００３６】

【化６】

【００３７】結合Ａ，Ｂが何れも一重結合である化合物
（I-5）は、例えば、反応式４のように、化合物（I-3
c）の還元により合成することができる。反応式４にお
いて、結合Ａ，Ｂの少なくとも一つは二重結合であり、
Ｒ_１、Ｒ_２は一般式(I)の定義の通りである。

【００３８】本反応のようなα,β−不飽和カルボニル
基の還元には、公知の各種反応を用いることができる。
例えば、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ−ＣやＰｄ−Ｃ
ａＣＯ_３）を用いた水素添加反応、適当な触媒（例え
ば、Ｎｉ^２＋）存在下でのＮａＢＨ_４（Sodium borohyd
ride）による還元反応（J. Ａm. Chem. Soc. 1981, 10
3, 5454-5459等）、ＣｕＩやＴｉＣｌ_３共存下でのＬｉ
ＡｌＨ_４（Lithium aluminium hydride）による還元反
応（Tetrahedron Lett. 1975, 4453-4456等）、Ｅｔ_３
ＳｉＨ（Triethylsilane）などを用いたハイドロシリレ
ーション反応（Organometallics 1982, 1, 1390-1399
等）あるいはパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐφ_３）
_４（Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)）存在
下でのＢｕ_３ＳｎＨ（Tributyltin(IV) chloride）によ
る還元反応（Tetrahedron Lett. 1982,23, 477-480等）
などの方法によって目的を達成することができる。

【００３９】本発明のジアリールヘプタノイド誘導体
(I)は、優れたＭＭＰｓ活性阻害作用を有するので、本
作用により改善が期待できる疾患、例えば、慢性関節リ
ュウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈
管形成、多発性硬化症、腫瘍の転移、角膜潰瘍等の治療
剤、予防剤として有用である。

【００４０】本発明にかかるジアリールヘプタノイド誘
導体を医療目的に投与する場合、投与経路は特に限定さ
れず、経口、非経口、局所等何れの方法でも投与するこ
とができる。投与量は、対象（哺乳動物、特にはヒ
ト）、年齢、性別、個人差、症状などによって適宜調整
されるので特に限定されないが、例えば、本発明のジア
リールヘプタノイド誘導体(I)として０．１〜５００ｍ
ｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇの用量
を経口又は非経口投与にて、１日１回又は数回に分けて
投与することができる。

【００４１】本発明のジアリールヘプタノイド誘導体は
多様な製剤形態で投与できる。製剤中の有効成分の量は
特に限定されるものではないが、通常０．０１％〜７０
重量％、好ましくは０．１〜５０重量％とすることがで
きる。製剤化の際は、通常の製剤担体を用いて常法によ
り製造するが、必要により薬理学的に許容し得る添加物
を加えてもよい。

【００４２】すなわち、経口用固形製剤を調製する場合
には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加え、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

【００４３】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素、リン酸カルシウム、グリシン等が、結合
剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラ
ビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスター
チ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例え
ば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル
シウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、ク
エン酸ナトリウム、デキストリン、ペクチン、アルギン
酸等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては
医薬品に添加することが許されているものが、矯味矯臭
剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、
龍脳、桂皮末などが用いられる。また、錠剤、顆粒剤等
は、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることが可能である。経口用液剤とする場合に
は、有効成分を矯味矯臭剤、着色剤、乳化剤、沈澱防止
剤、希釈剤を加えて、水性懸濁剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤等とすることができる。

【００４４】注射剤（筋肉内、腹腔内、関節内、皮下、
静脈内注射等）としては、無菌の水性又は非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。また、必要に応じ
て、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解
補助剤のような補助剤を含有してもよい。注射剤は通
常、濾過（バクテリア保留フィルター等）、殺菌剤の配
合またはガンマー線照射によって無菌化されるか、又は
これらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固体組
成物とし、使用直前に無菌水または無菌の注射用希釈剤
を加えて使用される。また、坐剤などとして非経口的に
投与することも可能である。

【００４５】また、本発明にかかるジアリールヘプタノ
イド誘導体は、皮膚外用剤に配合することができ、特
に、肌のしわ、たるみ、くすみなどの皮膚老化の改善・
予防を目的とした抗老化用化粧料として有用である。な
お、本発明でいう「抗老化用化粧料」とは、老化、特に
皮膚の老化を予防、改善するための化粧料を広く意味す
る。

【００４６】本発明化合物を、皮膚外用剤として用いる
場合、ジアリールヘプタノイド誘導体(I)の配合量は、
組成物全量中０．００００１〜１０重量％、好ましくは
０．０００１〜５重量％である。０．００００１重量％
未満では効果が十分に発揮されず、一方、１０重量％を
超えて配合してもさほど大きな効果の向上は認められ
ず、また製剤化が難しくなることがある。

【００４７】本発明の皮膚外用剤には、有効成分である
ジアリールヘプタノイド誘導体(I)に加えて、本発明の
効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の外
用剤に用いられる他の成分、例えば美白剤、保湿剤、酸
化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘
剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各
種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができ
る。

【００４８】さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸
三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリ
ウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖
剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム
酸及びその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリン
の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、
グリチルリチン酸及びその誘導体又はその塩等の薬剤、
ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アス
コルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白
剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、
トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、レ
チノール酢酸、レチノールパルミチン酸等のビタミンＡ
誘導体類なども適宜配合することができる。

【００４９】皮膚外用剤の剤形は特に限定されるもので
なく、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油
二層系、水−油−粉末三層系、固形、軟膏、ゲル、エア
ゾール、ムース等、任意の剤型が適用される。また、そ
の使用形態も任意であり、例えばローション、乳液、ク
リーム、パック、美容液等の基礎化粧料や、ファンデー
ション等のメーキャップ化粧料、毛髪用化粧料、芳香化
粧料、浴用剤等とすることができるが、これらに限定さ
れるものでない。

【００５０】以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明
する。ＭＭＰｓ活性阻害試験 （ａ）試料溶液の調製 被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に濃度２
％となるよう溶解して、原液を調製した。本原液を、測
定用緩衝液（０．２Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ_２
を含むｐＨ７．５の０．０５Ｍトリス）で希釈して濃度
を調整し、これを試料溶液として用いた。また、コント
ロール溶液として、被験物質を含まない溶液も同様に調
製した。

【００５１】（ｂ）ゼラチナーゼ群ＭＭＰｓ活性阻害試
験 ゼラチナーゼ群酵素としてＭＭＰ−９（マウス皮膚由来
の粗酵素液）を用いた。試験はゼラチンザイモグラフィ
ー法(「バイオ抗酸化剤プロビタミンC」三羽信比古編
著、ｐ７６、１９９９、フレグランスジャーナル社、東
京)により行った。

【００５２】すなわち、所定量の粗酵素液を予め電気泳
動したゼラチン入りゲルを、試料溶液又はコントロール
溶液で一晩インキュベート後、ゲル染色を行い、出現し
てくるＭＭＰ−９バンドの大きさをイメージアナライザ
ーにて定量化した。ＭＭＰ−９活性阻害率は、コントロ
ール溶液の場合のバンドの大きさを基準とし、試料溶液
の場合のバンドの減少量から算出した。

【００５３】（ｃ）コラゲナーゼ群及びストロムライシ
ン群ＭＭＰｓ活性阻害試験 コラゲナーゼ群酵素としてＭＭＰ−１を、ストロムライ
シン群酵素としてＭＭＰ−３をそれぞれ用いた（何れも
ヒト細胞由来、ヤガイ製）。測定にはヤガイ製のＩ型コ
ラゲナーゼ測定キット及びストロメリシン−１測定キッ
トをそれぞれ用いた。

【００５４】試料溶液又はコントロール溶液を、酵素溶
液及び基質溶液と下記表２の組成で混合し、一定時間、
所定温度でインキュベートした後、キット添付の実験プ
ロトコルに従い、反応液の遠心分離上清液の蛍光強度を
測定することで各ＭＭＰ活性を求めた。そして、コント
ロール溶液でのＭＭＰ活性に対する試料溶液でのＭＭＰ
活性の減少から、各被験物質のＭＭＰ活性阻害率を求め
た。

【００５５】

【表２】 反応液組成及び反応条件 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 測定キット 基質溶液^*1 酵素溶液^*2 被験溶液 反応条件 遠心分離条件 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― I型コラケ゛ナーセ゛ 50μl 100μl 50μl 37℃×4hr 2,000×Gストロメリシン -1 50μl 25μl 25μl 35℃×4hr 7,000×G ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― *1 基質溶液濃度は１ mg/ml *2 酵素溶液濃度は0.5 単位/ml(酵素1単位は、1分間に1μgの基質を分解する酵 素量)。

【００５６】（ｄ）結果 本発明のジアリールヘプタノイド誘導体である化合物１
〜３、ならびにＭＭＰｓ阻害作用がよく知られている物
質であるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を被験物
質として用いて試験を行った。結果を表３に示す。表３
から明らかなように、本発明化合物は何れのＭＭＰ活性
も阻害し、その効果はＥＤＴＡに比べ非常に高かった。

【００５７】

【表３】 ―――――――――――――――――――――――――――――― 被験物質* 濃度(%) 酵素 阻害率(%) ―――――――――――――――――――――――――――――― 化合物１ 0.005 ＭＭＰ−９ 90 化合物１ 0.0005 ＭＭＰ−９ 82 化合物２ 0.005 ＭＭＰ−９ 84 化合物２ 0.0005 ＭＭＰ−９ 46 化合物３ 0.005 ＭＭＰ−９ 20 ＥＤＴＡ 0.05 ＭＭＰ−９ 100 ＥＤＴＡ 0.005 ＭＭＰ−９ 0 ―――――――――――――――――――――――――――――― 化合物１ 0.01 ＭＭＰ−1 50 ＥＤＴＡ 0.05 ＭＭＰ−1 89 ＥＤＴＡ 0.01 ＭＭＰ−1 10 ―――――――――――――――――――――――――――――― 化合物１ 0.01 ＭＭＰ−３ 40 ＥＤＴＡ 0.05 ＭＭＰ−３ 82 ＥＤＴＡ 0.01 ＭＭＰ−３ 10 ―――――――――――――――――――――――――――――― *化合物１，化合物２は、前記表１に記載の通り。 化合物３は、Ｒ_１＝Ａｃ、Ｒ_２＝ＣＨ_３、Ａ：Ｃ＝Ｃ、Ｂ：Ｃ−Ｃ

【００５８】

【実施例】実施例１ 6,11-ジヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェネ
チル)-7-[(E)-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2
-オキソ-3-ブテニル]-10-メトキシ-2-オキサビシクロ
[6.3.1]ドデカ-1(11),8(12),9-トリエン-5-イル (E)-3
-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノエー
ト（化合物１）

【００５９】

【化７】

【００６０】乾燥ウコン根（５ｋｇ）にエタノールを加
え室温で7日間浸漬した。同様の操作を2回繰り返して得
られた濾液を合し濃縮乾固した。得られた残分（４０５
ｇ）を、ヘキサン可溶部（８４ｇ）と不溶部（３２０
ｇ）に分画した。ヘキサン不溶部（３２０ｇ）をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；５％アセトン
／クロロホルム → メタノール）に付し、活性画分と
してメタノール溶出画分（１２０ｇ）を得た。本画分を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール：水＝９：１：０．０５）に付し、
活性画分（２６ｇ）を得た。本画分を再度シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタ
ノール：水＝９：１：０．０５）に付し、活性画分
（７．７ｇ）を得た。本画分をさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル：水＝９５：５：０．２）に付し、活性画分（２．５
ｇ）を得た。

【００６１】次いで、本画分をカラムクロマトグラフィ
ー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０，溶出液；メタノー
ル：水＝８：２）に付し、活性画分（０．２４ｇ）を得
た。本画分をさらに分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ，溶出液；ア
セトニトリル：水＝４：６）に付し、得られた活性画分
（５３ｍｇ）を、再度、分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ，溶出
液；メタノール：水＝８：７）に付し主活性成分（３４
ｍｇ）と副活性成分（６ｍｇ）を得た。各種ＮＭＲスペ
クトルの解析などにより、主活性成分は標題化合物１で
あると決定した。その物理化学的データを以下に示す。

【００６２】

【表４】

【００６３】

【表５】

【００６４】IR ν^KＢr cm⁻¹ ：3420, 2935, 2850, 1
690, 1630, 1595, 1515, 1270, 1155,1030, 980, 850,
815. HR-MS(高分解能マススペクトル)：[M+H]⁺ _exp=757.2835,
[M+H]⁺ _calc=757.2860 for C₄₂H₄₅O₁₃.

【００６５】実施例２ 6,11-ジヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェネ
チル)-7-[(3E)-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-
2-オキソ-3-ブテニリデン]-10-メトキシ-2-オキサビシ
クロ[6.3.1]ドデカ-1(11),8(12),9-トリエン-5-イル
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノ
エート（化合物２）

【００６６】

【化８】

【００６７】上記実施例１で得られた副活性成分は、化
合物１との各種ＮＭＲスペクトルなどの比較、解析によ
り標題化合物２であると決定した。その物理化学的デー
タは以下の通り。

【００６８】¹H-NMR (DMSO-d₆) δ1.64(2H, m), 1.96
(2H, m), 2.43 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.52 (3H, s),
3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.08 (1
H, q),4.99 (1H, m), 6.4-7.7 (16H).

【００６９】IR ν^KＢr cm⁻¹：3415, 2925, 2855, 169
0, 1630, 1600, 1515, 1265, 1155, 1030, 825. HR-MS(高分解能マススペクトル)：[M+H]⁺ _exp=755.2673,
[M+H]⁺ _calc=755.2704 for C₄₂H₄₃O₁₃

【００７０】実施例３ 6,11-ジアセトキシ-3-(4-アセトキシ-3-メトキシフェネ
チル)-7-[(E)-4-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)-2
-オキソ-3-ブテニル]-10-メトキシ-2-オキサビシクロ
[6.3.1]ドデカ-1(11),8(12),9-トリエン-5-イル (E)-3
-(4-アセトキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペノエー
ト（化合物３）

【００７１】

【化９】

【００７２】化合物１（２１ｍｇ）をピリジン（１．０
ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。室
温で20時間攪拌後、反応液にエーテル（２０ｍｌ）と水
（５ｍｌ）を加え攪拌した。エーテル層を水、希塩酸及
び重曹水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮して標題化合物（２２ｍｇ）を得た。本化合物のプロ
トンＮＭＲにおいて、特徴的な5本のアセチル基のシグ
ナルが観測された。プロトンＮＭＲにつき、特徴的なア
セチル基のケミカルシフト値を示す。

【００７３】¹H-NMR (DMSO-d₆) δ2.12 (3H, s), 2.19
(3H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s).

【００７４】 配合例１ クリーム (1)ステアリン酸 ５．０重量％ (2)ステアリルアルコール ４．０ (3)イソプロピルミリステート １８．０ (4)グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０ (5)プロピレングリコール １０．０ (6)化合物１ ０．００１ (7)苛性カリ ０．２ (8)亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ (9)防腐剤 適 量 (10)香料 適 量 (11)イオン交換水 残 余

【００７５】（製法）（１１）に（５）〜（７）を加え
溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、
（１）〜（４）、（８）〜（１０）を混合し加熱融解し
て７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、
全部加え終わってからしばらくその温度に保った。その
後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかき混ぜながら
３０℃まで冷却し、クリームを得た。

【００７６】 配合例２ クリーム (1)ステアリン酸 ２．０重量％ (2)ステアリルアルコール ７．０ (3)水添ラノリン ２．０ (4)スクワラン ５．０ (5)２−オクチルドデシルアルコール ６．０ (6)ＰＯＥ(25)セチルエーテル ３．０ (7)グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ (8)プロピレングリコール ５．０ (9)化合物２ ０．００１ (10)亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ (11)エチルパラベン ０．３ (12)香料 適 量 (13)イオン交換水 残 余

【００７７】（製法）（１３）に（８）を加え、加熱し
て７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜（７）、
（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０℃に保っ
た（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、ホモ
ミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０
℃まで冷却し、クリームを得た。

【００７８】 配合例３ クリーム (1)固形パラフィン ５．０重量％ (2)ミツロウ １０．０ (3)ワセリン １５．０ (4)流動パラフィン ４１．０ (5)グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ (6)ＰＯＥ(20)ソルビタンモノラウリン酸エステル ２．０ (7)石鹸粉末 ０．１ (8)ホウ砂 ０．２ (9)ウコン抽出物 ０．０１ （エタノール抽出物のヘキサン不溶性画分、乾燥重量） (10)亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ (11)エチルパラベン ０．３ (12)香料 適 量 (13)イオン交換水 残 余

【００７９】（製法）（１３）に（７）、（８）を加
え、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜
（６）、（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０
℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行
い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜな
がら３０℃まで冷却し、クリームを得た。

【００８０】 配合例４ 乳液 (1)ステアリン酸 ２．５重量％ (2)セチルアルコール １．５ (3)ワセリン ５．０ (4)流動パラフィン １０．０ (5)ＰＯＥ(10)モノオレイン酸エステル ２．０ (6)ポリエチレングリコール１５００ ３．０ (7)トリエタノールアミン １．０ (8)カルボキシビニルポリマー ０．０５ （カーボポール９４１、B.F.Goodrich社） (9)化合物３ ０．００１ (10)亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ (11)エチルパラベン ０．３ (12)香料 適 量 (13)イオン交換水 残 余

【００８１】（製法）少量の（１３）に（８）を溶解し
た（Ａ相）。一方、残りの（１３）に（６）、（７）を
加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。（１）〜
（５）、（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０
℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行
い、Ａ相を加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかき混ぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。

【００８２】 配合例５ 乳液 (1)マイクロクリスタリンワックス １．０重量％ (2)ミツロウ ２．０ (3)ラノリン ２０．０ (4)流動パラフィン １０．０ (5)スクワラン ５．０ (6)ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０ (7)ＰＯＥ(20)ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０ (8)プロピレングリコール ７．０ (9)化合物１ ２．０ (10)亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ (11)エチルパラベン ０．３ (12)香料 適 量 (13)イオン交換水 残 余

【００８３】（製法）（１３）に（８）を加え、加熱し
て７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜（７）、
（９）〜（１２）を混合し、加熱融解して７０℃に保っ
た（油相）。油相をかき混ぜながらこれに水相を徐々に
加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかき混ぜ
ながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。

【００８４】 配合例６ ゼリー (1)９５％エタノール １０．０重量％ (2)ジプロピレングリコール １５．０ (3)ＰＯＥ(50)オレイルエーテル ２．０ (4)カルボキシビニルポリマー １．０ （カーボポール９４０、B.F.Goodrich社） (5)苛性ソーダ ０．１５ (6)Ｌ−アルギニン ０．１ (7)化合物２ １．０ (8)２−ヒドロキシ−４−メトシキベンゾフェノン スルホン酸ナトリウム ０．０５ (9)エチレンジアミンテトラアセテート３Ｎａ・２水 ０．０５ (10)メチルパラベン ０．２ (11)香料 適 量 (12)イオン交換水 残 余

【００８５】（製法）（１２）に（４）を均一に溶解し
た（水相）。一方、（１）に（７）、（３）を溶解し、
これを水相に添加した。次いで、これに（２）、（８）
〜（１１）を加えた後、（５）、（６）で中和して、ゼ
リーを得た。

【００８６】 配合例７ 美容液 Ａ相： ９５％エタノール １０．０重量％ ＰＯＥ(20)オクチルドデカノール １．０ パントテニールエチルエーテル ０．１ 化合物３ １．０ メチルパラベン ０．１５ Ｂ相： 水酸化カリウム ０．１ Ｃ相： グリセリン ５．０ ジプロピレングリコール １０．０ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ カルボキシビニルポリマー ０．２ （カーボポール９４０、B.F.Goodrich社） 精製水 残 余

【００８７】（製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解
し、Ｃ相をＡ相に加えて可溶化した。次いで、Ｂ相を加
えた後、容器に充填し、美容液を得た。

【００８８】 配合例８ パック Ａ相： ジプロピレングリコール ５．０重量％ ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油 ５．０ Ｂ相： 化合物１ ０．０１ オリーブ油 ５．０ 酢酸トコフェロール ０．２ エチルパラベン ０．２ 香料 ０．２ Ｃ相： 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ ポリビニルアルコール（ケン化度90、重合度2,000） １３．０ エタノール ７．０ 精製水 残 余

【００８９】（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一
に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いで、こ
れにＣ相を加えた後、容器に充填し、パックを得た。

【００９０】 配合例９ 固形ファンデーション (1)タルク ４３．１重量％ (2)カオリン １５．０ (3)セリサイト １０．０ (4)亜鉛華 ７．０ (5)二酸化チタン ３．８ (6)黄色酸化鉄 ２．９ (7)黒色酸化鉄 ０．２ (8)スクワラン ８．０ (9)イソステアリン酸 ４．０ (10)モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン ３．０ (11)オクタン酸イソセチル ２．０ (12)ウコン抽出物 １．０ （エタノール抽出物のヘキサン不溶性画分、乾燥重量） (13)防腐剤 適 量 (14)香料 適 量

【００９１】（製法）（１）〜（７）の粉末成分をブレ
ンダーで十分混合し、これに（８）〜（１１）の油性成
分、（１２）〜（１４）を加えてよく混練した後、容器
に充填、成型し、固形ファンデーションを得た。

【００９２】 配合例１０ 乳化型ファンデーション（クリームタイプ） 粉体部： 二酸化チタン １０．３重量％ セリサイト ５．４ カオリン ３．０ 黄色酸化鉄 ０．８ ベンガラ ０．３ 黒色酸化鉄 ０．２ 油相： デカメチルシクロペンタシロキサン １１．５ 流動パラフィン ４．５ ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン ４．０ 水相： 精製水 ５１．０ １，３−ブチレングリコール ４．５ 化合物２ １．０ ソルビタンセスキオレイン酸エステル ３．０ 防腐剤 適 量 香料 適 量

【００９３】（製法）香料以外の水相を加熱攪拌後、十
分に混合粉砕した粉体部を添加して、ホモミキサー処理
した。さらに、加熱混合した油相を加えてホモミキサー
処理した後、攪拌しながら香料を添加し、室温まで冷却
して乳化型ファンデーションを得た。

【００９４】

【発明の効果】本発明のジアリールヘプタノイド誘導体
はマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）活性阻
害剤として有用であり、各種医薬品、化粧品に配合可能
である。特に、皮膚老化の改善・予防を目的とした皮膚
外用剤や、関節炎、組織潰瘍形成、腫瘍の転移・湿潤な
ど組織マトリックスの代謝異常による各種疾患の治療
剤、予防剤として適用可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｍ Ｕ 7/035 7/035 31/335 31/335 35/78 35/78 Ｃ Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 17/00 17/00 17/02 17/02 17/16 17/16 19/02 19/02 19/10 19/10 27/04 27/04 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 猪股 慎二 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 福原 忠雄 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 吉田 誠一 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 Ｆターム(参考） 4C062 JJ70 4C083 AA082 AA111 AA112 AA122 AB032 AB212 AB232 AB242 AB352 AB432 AB442 AC012 AC022 AC072 AC092 AC102 AC122 AC182 AC242 AC262 AC352 AC402 AC422 AC432 AC442 AC482 AC532 AC542 AC582 AC642 AC792 AC841 AC842 AD042 AD092 AD112 AD162 AD172 AD512 AD662 CC04 CC05 CC07 CC12 DD21 DD23 DD31 DD41 FF01 FF05 4C086 AA01 AA02 AA03 BA10 MA63 NA14 ZA33 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC20 4C088 AB81 AC11 BA08 CA04 MA63 NA14 ZA33 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（I）で示されることを特徴
   とするジアリールヘプタノイド誘導体。 【化１】 （一般式(I)中、Ｒ_１、Ｒ_２は、それぞれ水素原子、Ｃ
   _１−６アルキル基又はＣ _２−７アシル基であり、Ａ、Ｂ
   の炭素間結合は一重結合又は二重結合を表す。）
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、結合Ａ
   が何れも二重結合であることを特徴とするジアリールヘ
   プタノイド誘導体。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物において、
   Ｒ_１が水素原子であることを特徴とするジアリールヘプ
   タノイド誘導体。
4. 【請求項４】 請求項１又は２記載の化合物において、
   Ｒ_１がアシル基であることを特徴とするジアリールヘプ
   タノイド誘導体。
5. 【請求項５】 請求項４記載の化合物において、Ｒ_１が
   アセチル基であることを特徴とするジアリールヘプタノ
   イド誘導体。
6. 【請求項６】 請求項１〜５の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｒ_２がアルキル基であることを特徴とするジア
   リールヘプタノイド誘導体。
7. 【請求項７】 請求項６記載の化合物において、Ｒ_２が
   メチル基であることを特徴とするジアリールヘプタノイ
   ド誘導体。
8. 【請求項８】 ショウガ科ウコン属植物の親水性溶媒抽
   出物から、ヘキサン可溶部を除去して得られるヘキサン
   不溶性抽出物。
9. 【請求項９】 請求項１〜７の何れかに記載のジアリー
   ルヘプタノイド誘導体、又は請求項８記載のヘキサン不
   溶性抽出物を有効成分として含有するマトリックスメタ
   ロプロテアーゼ活性阻害剤。
10. 【請求項１０】 請求項１〜７の何れかに記載のジアリ
    ールヘプタノイド誘導体、又は請求項８記載のヘキサン
    不溶性抽出物を有効成分として含有する化粧用組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜７の何れかに記載のジアリ
    ールヘプタノイド誘導体、又は請求項８記載のヘキサン
    不溶性抽出物を有効成分として含有する医薬組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１〜７の何れかに記載のジアリ
    ールヘプタノイド誘導体、又は請求項８記載のヘキサン
    不溶性抽出物を含有する皮膚外用剤。