CZ298892A3 - Derivatives of imidazolyl-propenoic acid - Google Patents
Derivatives of imidazolyl-propenoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298892A3 CZ298892A3 CS922988A CS298892A CZ298892A3 CZ 298892 A3 CZ298892 A3 CZ 298892A3 CS 922988 A CS922988 A CS 922988A CS 298892 A CS298892 A CS 298892A CZ 298892 A3 CZ298892 A3 CZ 298892A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- straight
- branched alkyl
- atom
- Prior art date
Links
- ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C1=NC=CN1 ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- -1 phosphonoacetic acid ester Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 10
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl phosphonic acid Natural products OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 13
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 12
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- WBSHOVZMVNILND-BUHFOSPRSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C\C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 WBSHOVZMVNILND-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQJAHRWZSWNEB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;prop-2-enoic acid Chemical class C1=CNC=N1.OC(=O)C=C COQJAHRWZSWNEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSPABKRPOSJPX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 AZSPABKRPOSJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMCPYGMMJJBRHX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YMCPYGMMJJBRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCELBXOUQFUEJY-YLXYGDTBSA-K O.O.O.O.O.O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2].[Cl-].[K+].O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2].[Cl-].[K+].O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SCELBXOUQFUEJY-YLXYGDTBSA-K 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- WYKLCPZRPYOZGH-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])(O)=O.O.O.[Cl-].[K+].[Ca+2] Chemical compound [O-]P([O-])(O)=O.O.O.[Cl-].[K+].[Ca+2] WYKLCPZRPYOZGH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny -imidazol-propenové, způsobu jejich výroby a jejich použití jsko prostředků snižujících krevní tlak a antisklerotických přípravků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že proteolytický enzym renin, odštěpuje in vivo z -angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I, který je opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbouráván na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různá působení angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, Na+-retence v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvýšení napětí sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II vlastnost zyšovat růst a množení buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a hladkých svalů, přičemž tyto při různých stavech onemocnění (například při hypertonii, artherosklerose a srdešní insufficienci) více rostou a proliferují.
Jako možnost zásahu do renin-angiotensinového systému (RAS) se jeví vedle inhibice aktivity reninu potlačení aktivity angiotensinového konversního systému (ACE) , jakož i blokáda Angiotensin II - receptorů .
V publikacích EP 324 377 , EP 403 158 a EP 403 159 jsou popsány imidazoly, u nichž rozsah významů polohy 2 (viz sloučeniny podle vynálezu -CH=CH-COgR3) zahrnuje propenové kyseliny a jejich estery a koncový fenylový kruh je substituován tetrazolovým kruhem, bez toho, že by byl podán odkaz na konkrétní látku toto vzoru substituce.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny imidazoly, u nichž je poloha 2 je substituována propenovou kyselinou, popřípadě esterem propenové kyseliny, a jejichž koncové fenylové kruhy jsou substituovány tetrazolovým kruhem, přičemž tyto sloučeniny vykazují překvapivě dobrý angiotensin-IIantagonistický účinek.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I
ve kterém značí
R^ přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek se vždy až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R2 vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
R^ vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fe4 nylovou skupinu , a Rg jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
Rg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Obvykle se zde jedná o soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli derivátů imidazol-propenových kyselin mohou být soli slou cenin podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je mošno rovněž uvést kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli amonné, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, ketré se vyskytují bučí jako obraz a zrcadlový obraz, nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereo měrní směsi známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluor methylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
Rg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí
R^ přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R^ vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, R4 a Rg jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu a
Rg vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecné ho vzorce I , ve kterém značí
R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu,
R^ vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
R^, Rg a Rg vodíkový atom, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jeho solí, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II
(II), ve kterém mají R1 , Rg, R4 a Rg výše uvedený význam, s estery kyseliny fosfonooctové obecného vzorce III (R O)2-P(O)-CH2-CO2R7 (iii), ve kterém
R7 má význam uvedený pro substituent Rg , ale neznačí vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na slou čeniny obecného vzorce IV
ve kterém mají R^ , R2, R^, Rg a R^ výše uvedený výz η&ιπ načež se tritylová skupina odštěpí pomocí kyseliny, a v případě kyseliny (Rg = H) se ester zmýdelní, a v případě, že Rg neznačí vodíkový atom, se alkyluje
Způsob podle předloženého vynálezu je možno blíže objasnit pomocí následujícího reakčního schéma.
(C2H5O)2P(O)-CH2-CO2C2H5
2.) HCl
1
Jako rozpouštědla pro uvedený způsob jsou vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, nebo ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést tetrahydrof uran .
Jako base je možno pro způsob podle předloženého vynálezu použít všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát sodný nebo draselný, dále organické aminy /trialkyl(C^-Οθ)aminy/ , jako je například triethylamin, heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO),
1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné jako base použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný.
2
Výhodný je hydrid sodný.
Base se obvykle používají v množství 0,05 až 10 mol, výhodně 1 až 2 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °c , výhodně v rozmezí -10 °C až 60 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se obvykle provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za přetlaku nebo za podtlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) .
Jako kyseliny pro odštěpení trifenylmethylové skupiny jsou vhodné všeobecně organické kyseliny, popřípadě halogenované, s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Výhodná je kyselina octová a kyselina trifluoroctová.
Odštěpování se provádí obvykle při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C , výhodně 20 °C až 100°C a při normálním tlaku.
Jako base jsou pro zmýdelnění vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, methanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát draselný nebo terč.-butanolát draselný. Ob1 3 zvláště výhodný je hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo pro zmýdelnění je vhodná voda, nebo pro zmýdelnění obvyklá organická rozpouštědla.
K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, a dále dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možné používat směsi uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se může také popřípadě provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá. Jako výhodnou je možno uvést kyselinu trifluoroctovou.
Zmýdelňování se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 80 °C .
Obvykle se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za podtlaku nebo za přetlaku (například 0,05 až 5 MPa) .
Při provádění zmýdelňování se base obvykle používá v množství 1 až 3 mol , výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
4
Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Při výrobě karboxylových kyselin se ukázalo jako výhodné okyselit basickou reakční směs pro zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Kyseliny se potom mohou běžným způsobem isolovat. V případě basických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.
Alkylace se provádí obvykle pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfonáty nebo diarylsulfonáty, přičemž jako výhodný je možno uvést methyl jodid nebo dimethylsulfát.
Alkylace se provádí obvykle v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 30 °C .
Aldehydy obecného vzorce II jsou o sobě známé, nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz přihláška PCT č. WO 91/00277) .
Stejně tak jsou známé estery kyseliny fosfonooctové obecného vzorce III (viz Beilstein 4 /1/ 573).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jako konkrétní zástupci látky nové a mohou se například vyrobit pomocí výše uvedeného způsobu.
Výše uvedené způsoby výroby jsou udávány pouze pro objasnění. Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I není na tyto způsoby omezena, každá modifikace těchto způsobů je stejně pro tuto výrobu použitelná.
Imidazolyl-propenové kyseliny podle předloženého vynálezu a jejich deriváty vykazují nepředpokládatel né cenné farmakologické spektrum účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, nebot kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na receptory. Potlačují vasokonstriktorické působení a efekty stimulující sekreci aldosteronu u angiotensinu II . Kromě toho inhibuj proliferaci hladkých svalových buněk.
Uvedené látky se proto mohou používat v léčivech pro aplikaci při arteriální hypertonii a při artherosklerose. Kromě toho se mohou použít pro aplikaci při koronárních onemocněních srdce, srdeční insufficienci, poruchách prokrvení mozku, ischemických onemocněních mozku, poruchách periferního prokrvení, funkčních poruchách ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně podmí něných onemocněních dýchacích cest, retenci sodíku a při otocích.
Zjištování inhibice kontrakcí, indukovaných antagonisty
Králíci obojího pohlaví se omráčí ranou do týla a odkrví se, nebo se popřípadě narkotisují Nembutalem (asi 60 - 80 mg/kg i.v.) a usmrtí se otevřením thoraxu. Thoraxaorta se vyjme, zbaví se okolních tkání, rozdělí se na prstencovité elementy o šířce asi 1,5 mm a jednotlivě se zpracuje při počátečním zatížení asi
3,5 g v 10 ml orgánové lázni živným roztokem Krebs-Henseleit ošetřeným karbogenem a temperovaným na teplotu 37 °C o následujícím složení :
119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 chlorid sodný dihydrát chloridu vápenatého dihydrogenfosforečnan draselný glukosa chlorid draselný síran hořečnatý (heptahydrát) a hydrogenuhličitan sodný.
Kontrakce se zjištují isometricky za použití Statham UC2-Zellen přes mústkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisují se a vyhodnocují postupem A/D-Wandler (systém 570, Keithley Munchen). Provádění křivek účinku v závislosti na dávce agonistů (DWK) se děje hodinově. Pro každou DWK se do lázně aplikují 3 , popřípadě 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutovém intervalu. Po ukončení DWK a následujícího vymývacíno cyklu (šestnácktát vždy ca. 5 sec/min výše uvedeným živným roztokem) se připojuje osmadvacetiminutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které kontrakce zpravidla dosáhnou výchozí hodnoty.
V normálním případě se výška 3. DWK používá jako srovnávací veličina pro vyhodnocení testovaných substancí, zkoušených v dalších pokusech, které se aplikují při následujících DWK ve vždy vzestupných dávkách do lázně na počátku inkubační doby. Každý prstenec aorty se při tom celodenně stimuluje vždy stejným antagonistem.
Antagonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 ^ul) :
| KC1 | 22,7 i | 32,7 ·, | 42,7 | ? 52,7 | mmol/1 |
| L-noradrenalin | 3 x 10“ g/ml | 9 i 3 | x 10“7 | i 3 x | 10~5 |
| serotonin | 1OS , | IO“7 ; | 10“6 | i 10“5 | g/ml |
| B-HT 920 | 10’7 f | 10“6 ; | io5 | g/ml | |
| methoxamin | 1θ“7 ; | 10“6 ; 9 | 10“5 -8 | g/ml -8 | -7 |
| angiotensin II | 3 x 10“ g/ml . | ; 10 | , 3 | x 10 | ·, 10 |
| Pro | výpočet hodnoty | IC50 | (koncentrace, při | ||
| které zkoušená | substance způsobuje | 50% inhibici) | se | ||
| bere za základ | efekt vždy ná | 3. = submaximální končen- |
traci antagonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují kontrakce isolované aorty králíka, indukované angioten sinem II , v závislosti na dávce. Kontrakce indukované depolarisací draslíkem nebo jinými antagonisty nebyly inhibovány vůbec nebo ve vysokých koncentracích pouze slabě.
Tabulka A
Inhibice kontrakce cév na isolovaných prstencích aorty králíka in vivo
IC5Q (g/ml) proti kontrakcím, indukovaným :
př. č. A II
2,2 χ 10-8 g/ml
2,1 x 108 g/ml
Měření krevního tlaku u krys, kterým byl infundován angio tensin II
Samčí krysy kmene Wistar (Moellegraad, Kopenhagen, Danemark) o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisují thiopentalem (100 mg/kg i.p.) . Po tracheotomii se do femoralarterie zavede katheter pro měření krevního tlaku a do femoralveny se zavede katheter pro infusi angiotensinu II a katheter pro aplikaci dané substance. Po podání pentolinia (5 mg/kg i.v.), látky blokující ganglie, se nastartuje infuse angiotensinu II (0,3 /Ug/kg/min) . Jakmile dosáhnou hodnoty krevního tlaku stabilní úrovně aplikují se testované substance bud intravenosně nebo rálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem zkoušených substancí jsou uvedeny v tabulce jako střední hodnot
SEM .
Stanovení antihypertensivního účinku u bdících hypertensivních krys
Orální antihypertensivní účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl zkoušen na bdících krysách s chirurgicky indukovanou unilaterální arterienstenosou ledvin. K tomu byla arterie pravé ledviny zúžena pomocí stříbrné sponky na světlou šířku 0,18 mm. Při této formě hypertonie je zvýšena aktivita plasmového reninu v prvních šesti týdnech po zákroku. Arterielní krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových úsecích po podání substance bezktevně pomocí ocasní manžety. Zkoušené substance se aplikují v různých dávkách rozmíchané v suspensi tylosy intragastrálně (perorálně) pomocí jícnové sondy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak hypertensivních krys v klinicky relevantních dávkách.
Kromě toho inhibují sloučeniny podle předloženého vynálezu v závislosti na koncentraci specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle předloženého vynálezu s receptory angiotensinu II na membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek
Kůra hovězích nadledvinek (NNR) , které byly čerstvě odebrány a zbaveny zbytků pouzdra, se rozmělní v cukrosovém roztoku (0,32 M) za pomoci Ultra-Thoraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homo20 genisát a ve dvou centrifugačních krocích se parciálně rozdělí na membránové frakce.
Zkoumání vazby na receptory se provádí na parciálně vyčištěných membránových frakcích bovinní NNR s radioaktivním angiotensinem II v objemu zkoušky 0,25 ml , která obsahuje jednotlivě parciálně vyčištěné membrá3 ny (50 az 80 ^ug) , H-angiotensin II (3 az 5 nl-l) , pufrovy roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , 5 mM MgCl2 , 0,25%
BSA) , jakož i testovanou substanci. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti se nenavázaná aktivita vzorků separuje pomocí navlhčeného filtru ze skleněných vláken (Nhatman GF/C) a navázaná radioaktivita se po promytí proteinu ledovým pufrovým roztokem (50 mM Tris/HCl, pH 7,4 , 5% PEG 6000) se měří spektrofotometricky ve scintilačním koktailu. Analysa surových dat se provádí pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě
ICj-θ (K^ : hodnoty IC^q korigované pro použitou radioaktivitu ; IC5Q : koncentrace, při které zkoumaná substance způsobuje 50% inhibici totální vazby radioligandů) .
Zkouška inhibice proliferace buněk hladkého svalstva působením sloučenin podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferativního účinku sloučenin se použijí buňky hladkých svalů, které se získají z aort krys technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 1 72 , 1 971 ) . Buňky se vysejí do vhodných kultivačních misek, zpravidla na destičky s 24 miskami a po dobu 2 až 3 dnů se kultivují v mediu 199 (7,5%
FCS a 7,5% NCS , 2 mil L-glutaminu a 15 mM HEPES , pH
7,4 v 5% C02) při teplotě 37 °C . Potom se buňky odtahem séra po dobu 2 až 3 dnů synchronisují a nakonec se A II , sérem nebo jinými faktory aktivují k růstu. Současně se přidávají testované sloučeniny. Po 15 až 20 hodinách se přidá 1 ^uCi 3H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se stanovuje zabudovávání této látky do DNA buněk, precipitovatelné TCA .
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou známými metodami převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomna v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostačující k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.
Přípravky se mohou například vyrobit rozmíchá ním účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popři pádě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeáovacího prostředku se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocná látka.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, předev šim orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo 'intravenosně.
V případě parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za byužití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné používat při intravenosní aplikaci množství účinné látky asi 0,001 až 1 mg/kg , obzvláště 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti, k dosažení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí tato dávka asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od uváděných množství odstoupit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na individuálním chová ní vůči medikamentu, na typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu podávání. Tak může být v některých případech postačující vycházet z menších množství, než jsou minimální množství výše uvedená, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení dávky na větší počet jednotlivých dávek přes den.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifenyl -4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehyd
12,0 g (13,1 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trif enyl methy ltetrazol-5-y 1) bif eny 1-4-yl) methy 1/J-IH-imidazol-5-karboxaldehydu ve 150 ml methylalkoholu se hydrogenuje při teplotě 25 °C za přítomnosti 1,2 g palladia na aktivním uhlí (5%) a 2,46 g (18,1 mmol) trihydrá tu octanu sodného po dobu 1,5 hodin a při tlaku vodíku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1) .
Výtěžek : 3,85 g (34 % teorie)
R- = 0,41 (Ethylacetát/petrolether =1:1).
Příklad II
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imi dazol-5-yl/-2-propenové
Pod atmosférou ochranného plynu se suspenduje 42 mg (1,2 mmol) hydridu sodného (80%) v 6 ml tetra hydrofuranu, při teplotě 25 °C se přikape 224 mg (1 mmol) triethylesteru kyseliny fosforečné, potom se směs po dobu jedné hodiny míchá při teplotě 25 °C a přikape se 460 mg (0,69 mmol) 2-n-butyl-4-chlor-1-/2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifeny1-4-y1-methyl/-1H-imidazol-5-karboxaldehydu ve 4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C .
Po zahuštění se zbytek rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodé ho síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromá tografuje na silikagelu 60 za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1 ) .
Výtěžek : 400 mg (79 % teorie)
Rf = 0,65 (ethylacetát/petrolether =1:1).
Příklad III
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-1-/(2’-(N-trifenyl metnýltetrazol-5-y1)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-imidazol-4-yl/-2-propenové
Analogicky jako je popsáno v příkladě II se vyrobí v názvu uvedená sloučenina, z 1,8 g (2,86 mmol) sloučeniny z příkladu I .
Výtěžek : 1,31 g (66 % teorie)
Rf = 0,37 (ethylacetát/petrolether =1:1).
Výrobní příklady
Příklad 1
Ethylester kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-4-chlor-1-/(2’-(te trazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-pro pěnové
122 mg (0,166 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí ve 3,5 ml ledové kyseliny octové, načež se přidá 3,5 ml vody. Reakční směs se míchá míchat po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C a potom po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C . Po zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu 60 pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu (8 : 1) .
Výtěžek : 52,4 mg (64 % teorie)
R^ = 0,55 (ethylacetát/methylalkohol = 4 : 1) .
Příklad 2
Kyselina (E)-3-/2-n-buty1-4-chlor-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifeny1-4-y1)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenová
235 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 12 ml 1 N methanolického hydroxidu sodného, roztok se zahřeje po dobu 30 minut k varu a po dobu jedné hodiny se míchá při teplotě 25 °C. Potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 , přidá se 10 ml ethylesteru kyseliny octové a intensivně se míchá po dobu 15 minut. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové, methylalkoholu a amoniaku (3:2: 0,02).
Výtěžek : 87 mg (59 % teorie)
Rf = 0,33 (ethylacetát/methylalkohol/amoniak =2:1:
: 0,06) .
Příklad 3
Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-1-/(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl -4-yl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-propenová
K roztoku 1,3 g (1,86 mmol) sloučeniny z příkladu III ve 25 ml tetrahydrofuranu se postupně při dá 5 ml vody a 5 ml kyseliny trifluoroctové, načež se tato směs míchá po dobu 16 hodin při teplotě 25 °C . Potom se pH nastaví pomocí koncentrovaného hydroxidu sodného na 14, extrahuje se diethyletherem, vodná fáze se okyselí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 pomocí směsi dichlormethanu a methylalkoholu (5:1).
Výtěžek : 150 mg (19 % teorie)
Rf = 0,18 (dichlormethan/methylalkohol =5:1).
J V :
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKYZMf-qzΑΛ3Γ30 V λΖΞΊν,\'Λ/\ Oj č 6 xi ο εΟ2£θα8 Β Z S 5 01. Derivátykyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I (D, ve kterém značíR^ přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek se vždy až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými at omy,R2 vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu ,4 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy aRg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
- 2. Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značíR1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou sku32 pinu nebo cyklohexylovou skupinu,R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,Rg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,R^ a Rg jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy aRg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
- 3. Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém značíR1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,Rg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R^ a Rg jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu aRg vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a jejich soli.
- 4. Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značíR1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,R2 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu,Rg vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu aR4, Rg a Rg vodíkový atom, a jejich soli.
- 5. Způsob výroby derivátů kyseliny imidazolyl-propenové obecného vzorce I (I), ve kterém značíR.] přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek se vždy až 8 uhlíkovými atomy, který je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,R2 vodíkový atom, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo pentafluorethylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,R^ vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo35 vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu , a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy aRg vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.vyznačující se tím, že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II ve kterém mají R^ , R2 , R^ a R~ výše uvedený význam, s estery kyseliny fosfonooctové obecného vzorce III (r?o)2-p(o)-ch2-co2r? (III), ve kterémR7 má význam uvedený pro substituent Rg , ale neznačí vodíkový atom, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém mají R^, Rg, R^, Rg a R? výše uvedený význam, načež se tritylová skupina odštěpí pomocí kyseliny, a v případě kyseliny (Rg = H) se ester zmýdelní, a v případě, že Κθ neznačí vodíkový atom, se alkyluje.
- 6. Zůsob podle nároku 5 , vyznačující se t i ni , že sa reakce provádí při teplotě v rozmezí -30 až 100 °C .
- 7. Deriváty kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 obecného vzorce I pro potírání nemocí.
- 8. Léčiva, vyznačující se tím , že obsahují alespoň jeden derivát kyseliny imidazolyl-propenové podle nároku 1 .
- 9. Léčiva podle nároku 8 pro ošetření vysokého krevního tlaku a artherosklerosy.
- 10. Použití derivátů kyseliny imidazolyl-propenové pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4132631A DE4132631A1 (de) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Imidazolyl-propensaeurederivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ298892A3 true CZ298892A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6441873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922988A CZ298892A3 (en) | 1991-10-01 | 1992-09-30 | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294633A (cs) |
| EP (1) | EP0535463A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05213938A (cs) |
| KR (1) | KR930007936A (cs) |
| AU (1) | AU646977B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079281A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298892A3 (cs) |
| DE (1) | DE4132631A1 (cs) |
| FI (1) | FI924354L (cs) |
| HU (1) | HUT62577A (cs) |
| IL (1) | IL103291A0 (cs) |
| MX (1) | MX9205436A (cs) |
| NO (1) | NO923579L (cs) |
| TW (1) | TW208701B (cs) |
| ZA (1) | ZA927501B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| AT398202B (de) * | 1991-10-04 | 1994-10-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| ATE266402T1 (de) * | 1994-03-16 | 2004-05-15 | Sankyo Co | Okulares hypotonikum |
| CA2186606A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Edward B. Nelson | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| CN103601792B (zh) | 2007-06-04 | 2016-06-29 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2913737A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| CA2018443A1 (en) * | 1989-06-14 | 1990-12-14 | Joseph A. Finkelstein | Imidazolyl-alkenoic acids |
| DK0955294T3 (da) * | 1989-06-14 | 2004-02-02 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolylalkensyre |
| WO1991000281A2 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
| DK0479903T3 (da) * | 1989-06-30 | 1996-03-18 | Du Pont | Substituerede imidazoler og deres anvendelse som angiotensin II hæmmere |
| AU640417B2 (en) * | 1989-10-25 | 1993-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles |
| GB9017482D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Manufacturing process |
| DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
-
1991
- 1991-10-01 DE DE4132631A patent/DE4132631A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-14 TW TW081107193A patent/TW208701B/zh active
- 1992-09-15 NO NO92923579A patent/NO923579L/no unknown
- 1992-09-18 EP EP92115970A patent/EP0535463A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-21 US US07/947,869 patent/US5294633A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-24 MX MX9205436A patent/MX9205436A/es unknown
- 1992-09-25 JP JP4279236A patent/JPH05213938A/ja active Pending
- 1992-09-25 IL IL103291A patent/IL103291A0/xx unknown
- 1992-09-28 CA CA002079281A patent/CA2079281A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-29 AU AU26023/92A patent/AU646977B2/en not_active Ceased
- 1992-09-29 FI FI924354A patent/FI924354L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-30 CZ CS922988A patent/CZ298892A3/cs unknown
- 1992-09-30 ZA ZA927501A patent/ZA927501B/xx unknown
- 1992-09-30 KR KR1019920017891A patent/KR930007936A/ko not_active Withdrawn
- 1992-10-01 HU HU9203124A patent/HUT62577A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2079281A1 (en) | 1993-04-02 |
| EP0535463A1 (de) | 1993-04-07 |
| FI924354A0 (fi) | 1992-09-29 |
| AU2602392A (en) | 1993-04-08 |
| ZA927501B (en) | 1993-05-03 |
| HU9203124D0 (en) | 1992-12-28 |
| IL103291A0 (en) | 1993-02-21 |
| TW208701B (cs) | 1993-07-01 |
| NO923579D0 (no) | 1992-09-15 |
| KR930007936A (ko) | 1993-05-20 |
| HUT62577A (en) | 1993-05-28 |
| JPH05213938A (ja) | 1993-08-24 |
| US5294633A (en) | 1994-03-15 |
| MX9205436A (es) | 1993-04-01 |
| FI924354A7 (fi) | 1993-04-02 |
| NO923579L (no) | 1993-04-02 |
| AU646977B2 (en) | 1994-03-10 |
| DE4132631A1 (de) | 1993-04-08 |
| FI924354L (fi) | 1993-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
| CZ281937B6 (cs) | Substituované bifenylpyridony | |
| CZ117294A3 (en) | Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ32994A3 (en) | Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid | |
| CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ72393A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ29793A3 (en) | Phenylacetic acid substituted amides | |
| CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ283482B6 (cs) | Trisubstituované bifenyly | |
| CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
| CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
| CZ62494A3 (en) | Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use | |
| CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| CZ117493A3 (en) | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids | |
| CZ282309B6 (cs) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu | |
| CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
| CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
| CZ221693A3 (en) | Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls | |
| SK27593A3 (en) | Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
| CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles | |
| CZ16093A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
| JPH0753550A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用 |