CZ282895A3 - Quinoxalinedione derivatives process of their preparation and their use in medicaments - Google Patents
Quinoxalinedione derivatives process of their preparation and their use in medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282895A3 CZ282895A3 CZ952828A CZ282895A CZ282895A3 CZ 282895 A3 CZ282895 A3 CZ 282895A3 CZ 952828 A CZ952828 A CZ 952828A CZ 282895 A CZ282895 A CZ 282895A CZ 282895 A3 CZ282895 A3 CZ 282895A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- group
- acid
- nitro
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-methoxyethylamino Chemical group 0.000 claims description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- FFDCUIHEGCWDMS-UHFFFAOYSA-N (7-morpholin-4-yl-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC=1N1CCOCC1 FFDCUIHEGCWDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRBLOXDAPQTHMA-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-7-nitro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)COC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=C1 GRBLOXDAPQTHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNASZINTGKMTHH-UHFFFAOYSA-N 6-(1H-imidazol-2-yl)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(C1=CC2=NC(C(N=C2C=C1C=1NC=CN=1)=O)=O)(F)F WNASZINTGKMTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSIIDHTZDFOSEO-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-yl-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC2=NC(=O)C(=O)N=C2C=C1N1CCOCC1 JSIIDHTZDFOSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQRYDWMTXCJVER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxoquinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 YQRYDWMTXCJVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARVPVDIRPSNEGL-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC2=NC(=O)C(=O)N=C2C=C1N1CCCCC1 ARVPVDIRPSNEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJURVLUJMPKTKI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClCCN1C(=O)C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 OJURVLUJMPKTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQYHXNVADRVPSM-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-fluoro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=C1 LQYHXNVADRVPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XOHRVLAIUSIAOW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]ethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)NC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O XOHRVLAIUSIAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBOKWKXETLTPQV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-1,4-dihydroquinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 NBOKWKXETLTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPKQRMDOFYSGZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=CN=C(C)N1 LLPKQRMDOFYSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLJJRRRNLWNDRO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-4h-quinoxalin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 YLJJRRRNLWNDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUUTTISQLBVQN-UHFFFAOYSA-N 2-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC(F)=CC=C1N LNUUTTISQLBVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZSKRPXQZMGQV-UHFFFAOYSA-N 3-[2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-4h-quinoxalin-1-yl]propanenitrile Chemical compound N#CCCN1C(=O)C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 YGZSKRPXQZMGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJECDJZFFSTDHK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(CCOC)C2=C1 MJECDJZFFSTDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNHTUJRPMSFPEO-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-fluoro-7-nitro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=C1 PNHTUJRPMSFPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FINYWCMLGRRCJT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tetrazol-2-yl)ethyl]-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1CCN1N=CN=N1 FINYWCMLGRRCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVENFWHCUPKPPD-UHFFFAOYSA-N 6-(hexan-2-ylamino)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C(F)(F)F)C(NC(C)CCCC)=CC2=N1 AVENFWHCUPKPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUXMZSYZPKIXQJ-UHFFFAOYSA-N 6-(pentylamino)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C(F)(F)F)C(NCCCCC)=CC2=N1 DUXMZSYZPKIXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBSFJXGQEYKLPO-UHFFFAOYSA-N 6-(propylamino)-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C(F)(F)F)C(NCCC)=CC2=N1 FBSFJXGQEYKLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEQNTHQEYUFMBJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-4-(2-methoxyethyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound IC1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(CCOC)C2=C1 MEQNTHQEYUFMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBOICKOAMZPUEZ-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CNC1=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O WBOICKOAMZPUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- MIAKIEOHNSTAAB-UHFFFAOYSA-N n'-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O MIAKIEOHNSTAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMTQTZZNZCILKD-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylethyl)-5-(1h-imidazol-2-yl)-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(C)P(=O)(OCC)OCC)=CC(C=2NC=CN=2)=C1C(F)(F)F AMTQTZZNZCILKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYEGXXPRPYEOEU-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound COCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O KYEGXXPRPYEOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFRUKBXREHWMIO-UHFFFAOYSA-N n-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-morpholin-4-yl-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC(N2CCOCC2)=C1C(F)(F)F IFRUKBXREHWMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- AKZBDZWPQGZFPO-UHFFFAOYSA-N (6-imidazol-1-yl-7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1C=CN=C1 AKZBDZWPQGZFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXBLQZJLJHYHU-UHFFFAOYSA-N (7-fluoro-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)methylphosphonic acid Chemical compound FC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=C1 IVXBLQZJLJHYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- VLVNHMVSVDVAOA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C=C1Cl VLVNHMVSVDVAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAAQHWGIOAIST-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylethanamine Chemical compound CCOP(=O)(C(C)N)OCC SQAAQHWGIOAIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLBHSCMTAWYBA-UHFFFAOYSA-N 1-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC=C(F)C=C1N WWLBHSCMTAWYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOVGEIENLTKKW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-amino-2-methoxyethyl)-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound COCC(N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N GPOVGEIENLTKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZIHTKOFBSNFA-UHFFFAOYSA-N 2-N-(3-diethoxyphosphorylpentan-3-yl)-4-morpholin-4-yl-5-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C(C)OP(OCC)(=O)C(NC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)C(F)(F)F)N)(CC)CC JLZIHTKOFBSNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLJBJFSPWYUPNW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-4H-quinoxalin-1-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCN1C(=O)C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 CLJBJFSPWYUPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYZPSKXEBOYOK-UHFFFAOYSA-N 2-n-(1-diethoxyphosphorylethyl)-4-(1h-imidazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(NC(C)P(=O)(OCC)OCC)=CC(C=2NC=CN=2)=C1C(F)(F)F WYYZPSKXEBOYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUCLLBLCVYLAEU-UHFFFAOYSA-N 2-n-(1-diethoxyphosphorylethyl)-4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC1=CC(F)=CC=C1N NUCLLBLCVYLAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRPBSNVVLOUATC-UHFFFAOYSA-N 2-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC(N2C=C(C)N=C2)=C1C(F)(F)F DRPBSNVVLOUATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEWTCVQWWYPGO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-diethoxyphosphorylethyl)-6-(1h-imidazol-2-yl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)P(=O)(OCC)OCC)C2=CC=1C1=NC=CN1 ZTEWTCVQWWYPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHMDWJYZCMFHDD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylimidazol-1-yl)-7-(trifluoromethyl)-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound FC(C=1C=C2NC(C(N(C2=CC1)N1C(=NC=C1)CC)=O)=O)(F)F ZHMDWJYZCMFHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTHYBNFWNRJDM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CCOC)C2=C1 SNTHYBNFWNRJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXKCMTWXEVJJPT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)-6-nitro-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(CCOC)C2=C1 NXKCMTWXEVJJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFAMERFGACBNRD-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1CC1=NN=NN1 FFAMERFGACBNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDUALLBLSLZTR-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-6-morpholin-4-yl-7-nitro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC=1N1CCOCC1 JSDUALLBLSLZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJALDKJQTMLCIT-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-7-imidazol-1-yl-6-nitro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=C2NC(=O)C(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1N1C=CN=C1 JJALDKJQTMLCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPFBOMFLBXPSX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1h-imidazol-2-yl)ethyl]-7-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1CCC1=NC=CN1 XCPFBOMFLBXPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPSXTUJUHSLUFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylimidazol-1-yl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C12 KPSXTUJUHSLUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVXWDJCOXOIHJY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-(1-methoxyethyl)-7-(trifluoromethyl)-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound NC1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)OC)C2=C1 YVXWDJCOXOIHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOYYFRDEQGLSC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(N)C(C(F)(F)F)=C2 ZMOYYFRDEQGLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBVZPRBAQIKRDY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(trifluoromethyl)quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C(F)(F)F)C(N)=CC2=N1 VBVZPRBAQIKRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- RVYXMNZJRMXVCH-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(OCC)(=O)C(C)N1C(C(NC2=CC(=CC=C12)F)=O)=O.C(C)P(O)(=O)O Chemical compound C(C)OP(OCC)(=O)C(C)N1C(C(NC2=CC(=CC=C12)F)=O)=O.C(C)P(O)(=O)O RVYXMNZJRMXVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001462977 Elina Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150026303 HEX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIAVDIBGRQOEA-UHFFFAOYSA-N N-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-(4-methylimidazol-1-yl)-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCP(=O)(OCC)OCC)=CC(N2C=C(C)N=C2)=C1C(F)(F)F JFIAVDIBGRQOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGFGFYEXICWON-UHFFFAOYSA-N N-[2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)quinoxalin-6-yl]acetamide Chemical compound FC(C1=CC2=NC(C(N=C2C=C1NC(C)=O)=O)=O)(F)F KJGFGFYEXICWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NXQFPZSRADNWMG-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C=1C=C2NC(C(N(C2=CC1[N+](=O)[O-])CP(O)(=O)O)=O)=O.FC(C=1C=C2NC(C(N(C2=CC1)C(CCOC)P(O)(=O)O)=O)=O)(F)F Chemical compound O1CCN(CC1)C=1C=C2NC(C(N(C2=CC1[N+](=O)[O-])CP(O)(=O)O)=O)=O.FC(C=1C=C2NC(C(N(C2=CC1)C(CCOC)P(O)(=O)O)=O)=O)(F)F NXQFPZSRADNWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KGZJRXKGJRJKCB-UHFFFAOYSA-N hanf Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(CO)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(N)CO)CC1=CC=CC=C1 KGZJRXKGJRJKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=N1 XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRNVLUGSUEDEY-UHFFFAOYSA-N n-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CNC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KNRNVLUGSUEDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
- C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech (
' *
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů chinoxalindionu, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že deriváty chinoxalinu mají afinitu ke quasíqualátovým receptorům a na základě této afinity jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I .0 o
0), ve kterém
R3· značí skupinu -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z a
I
6 7 8
R , R , R' a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu NR9R^^, kyanoskupinu, skupinu SOpR^^ , , SQ-,Η , SOg-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu OR14 , přičemž
3
R značí vodíkový atom nebo skupinu -(CH2)q-R , α
R značí vodíkový atom, hydróxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR15R16 , n, m a q značí číslo 0, 1,2 nebo 3 ,
Z značí skupinu POXY , OPOXY , OR17, NRlSR19’, NH-S02R2^, S02R22 nebo CO2R23 , atom halogenu, kyanoskupinu nebo tetrazolovou skupinu,
R77 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, p značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
R72, R73, R77 a R23 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýrai atomy,
R34 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jednou až třikrát atomem halogenu,
Ω 91
R a R t značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou nebo hetarylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu,
R22 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR24R2^,
X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR38r39,
R9 a R3Q jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou, monosubstiuovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být substituovaný, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat jeden až tři dusíkové atomy a může být substituovaný, &
a R^8, R3·8 a r19 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být substituovaný, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, obsahující 1 až 3 dusíkové atomy a může být substituovaný,
R24 a R2^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně s dusíkovým atomem tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný hetero* cyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, síry nebo dusíku, jakož i jejich isomery nebo soli, přičemž když nebo když nebo
R2 značí vodíkový atom a Z značí skupinu. POXY
R5-R8 neznačí vodíkový atom a značí vodíkový atom, Z značí skupinu POXY t R7 nebo r8 značí trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, potom se sloučeniny vzorce I vyskytuji disubstituované a když -*r1 je methanfosfonová kyselina a nebo substituovaný imidazol, nemůže být R“ časně vodíkový atom a když je methanf osf onová kyselina, methylovou skupinu nebo nitroskupinu a R 5 8 mohou být R a R společně vodíkový atom
CO2R23 a kyanoskupina souR7 a R8 značí trifluorje imidazol, nea když R1 značí skupinu -CH2-COOH a a R® značí vodíz 7 kový atom, nemohou R° a R společně značit atom halogenu nebo methylovou skupinu.
Pod sloučeniny obecného vzorce I spadají také možné tautomerní formy a zahrnují E- nebo Z-isomery, nebo pokud je přítomné opticky aktivní centrum, racemáty nebo enantíomery,
Substituenty jsou výhodně v poloze 6- a/nebo 7- .
Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupinám, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina nebo hexylová skupina, přičemž výhodné jsou alkylové zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Pod halogeny se rozumí fluor, chlor, brom a jod, obzvláště fluor, chlor a brom.
Když tvoří R9 a R10 , R15 a R16 , R18 a R19 a R24 a R společně s dusíkovým atomem nasycený heterocyklus, tak se tím míní například piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, hexahydroazepin nebo piperazin. Heterocyklus může být jednou až třikrát substituovaný, přičemž jako substituenty heterocyklů je možno uvést alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylové skupiny, jako je fenylová skupina. Jako příklady je možno uvést N-methylpiperazin, 2,6-dimethylmorfolin nebo fenylpiperazin. Substituce
Když tvoří R9 a R10 , R15 a R16 a R18 a R19 v
společně s dusíkovým atomem nenasycený heterocyklus, tak se tím míní například imidazol, pyrazol, pyrrol a triazol, které mohou být jednou až dvakrát substituované kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.
Když je přítomná kyselá funkce, tak jsou jako soli vhodné fyziolOgxcky přijatelné'soli s organickými a anorganickými basemi, jako jsou například dobře rozpustné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jakož i N-methylglukaminem, dimethylglukaminem, ethylglukaminem, lysinem, 1,6-hexadiaminem, ethanolaminem, glukosaminem, sarkosinem, serinolem, tris-hydroxymethyl-arainomethanem., aminopropandiolem, sovak-basí a l-araino-2,3,4'-. butan triolem.
Když je obsažená basická funkce, jsou vhodné fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vinná a podobně.
Jako hetarylové zbytky Ε.2θ a R2^ přicházejí v úvahu šestičlenné heteroarornáty, jako je například pyraziii, pyridin, pyrimidin a pyridazin.
Výhodné jsou sloučeniny, ve kterých Z = -POXY ,
-OrI?, -CO2r23 , -NR^8r19 , -SO-jH nebo tetrazol, které jsou v poloze 5-, 6-, 7- a/nebo 8- substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, skupinou SO_R^^ , S02NR12R13 nebo NR9R10 .
Obzvláště výhodné jsou deriváty kyseliny fosfonové a kyseliny karboxylové, které mohou být>jednou až dvakrát substituované. Obzvláště výhodné jsou deriváty kyseliny fosfonové, které jsou dvakrát substituované v poloze 5 až 8 . Výhodné substituenty - R8 jsou obzvláště NR^rIQ a trifluormethylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I , jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své afinity k AMPAreceptorům použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako antagonisty excitatorických aminokyselin a mají vysokou afinitu k AMPA-receptorům, tím, že vytlačují radioaktivně značené specifické antagonisty (RS)a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionát (AMPA) od AMPA-receptorů, jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových nemocí, které mohou-ς. být ovlivněny přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.
Podle předloženého vynálezu se mohou uvedené nové sloučeniny použít pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která jsou vyvolávána nadstiraulací AMPA-receptorů. K neurologickým onemocněním, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodegenerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální sklerosa a olivopontocerebelární degenerace. Podle předloženého vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického zániku buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách, při případech mrtvice, hypoxii, anoxii a hypoglykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfarktové demence, jakož i epilepsie a strnutí svalů. K psyciatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátů.
Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo ' v kapalné formě, například jako roztoky, suspense nebo emulse. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například koňservační činidla, stabilisační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.'
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mastkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktosa, nebo kukuřičný nebo bramborový škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.
Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a tíži ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 až 1000 mg , výhodně 50 až 200 mg , přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.
Výroba sloučeni podle předloženého vynálezu probíhá pomocí o sobě známých metod. Například se získají sloučeniny obecného vzorce I tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
(ii).
NH-R
NH, i o ve kterém mají R až R výše uvedený význam, cyklisuje pomocí kyseliny oxalové nebo reaktivních derivátů kyseliny oxalové, nebo se
I ** Λ
- χυ b) sloučenina obecného vzorce III
(lil) ve kterém má R výše uvedený význam a jeden ze substituentů .5’ «ς » » tj » ° R' nebo R° značí odštěpitelnou skupinu.
nukleofilně substituuje a pokud je třeba, tak se potom esterová skupina zmýdelni nebo se kyselinová skupina esterifikuje nebo amiduje, nebo se nitroskupina redukuje na aminoskupinu nebo se aminoskupina alkyluje nebo acyluje nebo se aminoskupina vymění za halogen nebo kyanoskupinu, nebo se zavede nitroskupina nebo atom halogenu, nebo se nuleofilně substitujé, nebo se provede etherové štěpení, nebo se převede alkohol na halogenid, nebo se halogen nukleofilně substituuje, nebo se nitril převede na tetrazol, nebo se oddělí isomery, nebo se tvoří soli.
Cyklisace na sloučeniny obecného vzorce I se provádí pomocí kyseliny oxalové známým způsobem jednostupňově v kyselém mediu, nebo pomocí reaktivního derivátu kyseliny oxalové jednostupňově nebo také dvoustupňové. Jako výhodný je možno považovat dvoustupňový postup, při kterém se nechá reagovat diamin s derivátem kyseliny oxalové, jako je například polochlorid esteru kyseliny oxalové nebo reaktivní deriváty imidazolidu kyseliny oxalové, v polárních rozpouštědlech, jako jsou cyklické nebo acyklické ethery nebo halogenované uhlovodíky, například tetrahydrofuran, diethylether nebo methylenchlorid, za přítomnosti base, jako jsou organické aminy, například triethylamin, pyridin,
Húnigovy base nebo diethylaminopyridin. Následující cyklisace se může provádět basicky nebo také kysele, výhodně ale v kyselém prostředí, přičemž do reakční směsi se může přidat alkohol jako látka zprostředkující rozpouštění.
Vhodné base pro dvoustupňový způsob představují také hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, které se používají v inertních rozpouštědlech, například v uhlovodících.
Jako odštěpítelné skupiny ve variantě b) způsobu, jakož i při výrobě výchozích sloučenin obecného vzorce II jsou vhodné halogeny, jako je fluor, chlor, brom a jod, nebo * O-mesylát, O-tosylát, O-triflát nebo O-nonaflát. Nukleofilní substituce se provádí podle metod, známých z literatury, za přítomnosti base a je zlepšována aktivovanou, elektrony přitahující skupinou, jako je například nitroskupina, kyanoskupina a trifluormethylová skupina, výhodně v o-poloze.
Jako nukleofily jsou vhodné například primární a sekundární aminy, dusík obsahující nenasycené a nasycené heterocykly, kyanidy, alkoholáty, thioláty a podobně.
Reakce se může provádět v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, halogenované uhlovodíky, dimethylacetamid, acetonitril nebo voda, nebo bez rozpouštědel. Jako base jsou vhodné anorganické base, jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo organické base, jako jsou cyklické, alicyklické a aromatické aminy, například DBU, Húnigova base, pyridin nebo dimethyiaminopyridin. Jako base může být v případě aminů využit nukleofil sám v přebytku, přičemž se může popřípadě pracovat bez dalšího rozpouštědla. Při příliš nízké teplotě varu aminu se může popřípadě pracovat za tlaku v autóklávu.
Popřípadě následující zmýdelnění esterové skupiny může probíhat basicky nebo výhodně kysele tak, že se hydr.olysuje při zvýšené teplotě až k teplotě varu reakční směsi za přítomnosti kyselin, jako je výše koncentrovaná kyselina chlorovodíková, v rozpouštědlech, jako je například kyselina trifluoroctová nebo alkoholy. Estery kyseliny fosfonové se výhodně hydrolysují zahřátím s výše koncentrovanými '' vodnými kyselinami, jako je například koncentrovaná kyselina chlorovodíková, popřípadě za přídavku alkoholu;, nebo zpracováním s trimethylsilylhalogenidem, jako je například acetonitril a následujícím. zpracováním s vodou.
Esterifikace karboxylové kyseliny nebo fosfonové kyseliny se provádí o sobě známým způsobem pomocí odpovídajících alkoholů za kyselé katalysy nebo za přítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Jako aktivované deriváty kyselin přicházejí například v úvahu chloridy, imidazolidy nebo anhydridy kyselin. U fosfonových kyselin je možná také esterifikace reakcí s ortoestery, popřípadě za přídavku katalysátorů, jako je například kyselina p-toluensulfonová.
Amidace se provádí na volných kyselinách nebo na jejich reaktivních derivátech, jako jsou například chloridy kyselin, směsné anhydridy, imidazolidy nebo azidy, reakcí s odpovídajícími aminy při teplotě místnosti.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se provádí katalyticky v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené. Jako katalysátory jsou vhodné kovy, jako je například Raneyův nikl nebo katalysátory na basi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina. Namísto vodíku se může známým způsobem použít amoniumformiát. Rov-, něž tak se mohou použít redukční činidla jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Reakce se potom provádí za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, nebo chloridu amonného, popřípadě za přídavku rozpouštědla, jako je voda. Může být výhodné zavést před redukcí esterovou skupinu. Za přítomnosti více nitroskupin se může požadovaná nitroskupina v poloze ortho také selektivně redukovat obvyklým způsobem pomocí sirníku sodného.
Když se požaduje alkylace aminoskupiny, může se alkylovat pomocí o sobě známých metod, například za použití alky lhalogenidů nebo podle Mitsonubovy varianty reakcí s alkoholem za přítomnosti trifenylfosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylové. Možná je také reduktivní aminace pomocí aldehydu nebo ketonu, popřípadě po sobě se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty (literatura například Verado a kol., Synthesis 1993, 121 ; Synthesis 1991, 447 ; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701 ; Micovic a kol., Synthesis 1991, 1043) .
Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsoben, například pomocí halogenidu kyseliny nebo anhydridu kyseliny, popřípadě za přítomnosti base, jako je například dimethylaminopyridin, v rozpouštědlech, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, nebo také pomocí Scotten-Baumannovy varianty ve vodném roztoku za slabě alkalického pH ,
Zavádění kyanoskupiny se může provádět pomocí Sandmeyerovy reakce ; například se mohou nechat reagovat diazoniové soli, intermediárně vytvořené z aminosloučenin s dusitany, s kyanidy alkalických kovů za přítomnosti kyanidu mědného.
Zavádění halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, přes aminoskupinu, může například probíhat podle podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, intermediárně vytvořené s dusitany, nechají reagovat s chloridem mědhým nebo' bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo s jodidem draselným.
Když se použije organický ester kyseliny dusité, může se halogen zavádět například přídavkem methylenjodidu nebo tetrabrommethanu v rozpouštědle, jako je například dimethylformaraid.
Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu.
Zavádění nitroskupiny dovoluje řada známých nitračních metod. Například je možno nitrovat pomocí nitroniumtetrafluorborátu v inertních rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky, nebo v sulfolanu, ledové kyselině octové nebo acetonitrilu. možné je také zavedení například pomocí nitrační kyseliny ve vodě nebo koncentrované kyselině sírové jako rozpouštědle, při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C .
Zavedení halogenu je možné pomocí známých halogenačních metod, jako například elektrofilní aromatickou substitucí. Například je možno jodovat pomocí způsobu s jodem a kyselinou jodovou podle Virtha a kol. (Liebigs Ann. Chem. 634, 84 /1960/) nebo pomocí N-jod-sukcinimidu v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo kyselina trifluormethansulfonová.
Štěpení etherů se provádí pomocí obvyklých metod, například reakcí s trimethylbromsilanem, popřípadě za přídavku jodidu alkalického kovu v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, při teplotě 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
Zavedení tetrazolu probíhá reakcí odpovídajícího nitrilu s azidem, jako je například trimethylsilylazid, kyselina dusíkovodíková nebo azid sodný, popřípadě za přídavku zdroje protonů, jako je například chlorid amonný nebo triethy lamoniumchlorid, v polárních rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon, při teplotě až do teploty varu použitého rozpouštědla.
Převedení alkoholu na halogenid je možné pomocí halogenidů kyselin, jako je thionylchlorid nebo fosfortribromid, s rozpouštědlem nebo bez něj. Jako rozpouštědlo jsou možné halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo diethylether.
Směsi isomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z-isomery.
Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem base nebo kyseliny, která je popřípadě v roztoku a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.
Pokud není pcpsana vyrob<t vyuKuz-icn sj-uUkzdixn, j sou tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny,, například podle VO 93/08171 , nebo zde popsanými způsoby.
v
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení příkladně objasňuji způsoby výroby sloučenin podle předloženého vynálezu .’*
Výroba výchozích sloučenin
1-A)
2,05 g mono-terc.-butoxykarbonylethylendiaminu se zahřívá s 1,25 g (0,86 ml) 4-fluor-3-nitro-l-trifluormethylbenzenu po dobu 30 minut při teplotě lázně 50 °C . Hmota při tom ztuhne. Potom se čhromatografujé ná silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 . Získá se takto 2,2 g [l-N-karbo-t.-butoxy-2-N- (2-nitro-4-trifluormethylfenyl)Jethylendiaminu.
l.B)
N- (2-nitro-.4-trif luormethyl) ethylendiamin
2,2 g N-karbo-t.-butoxy-2-N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl) -ethylendiarainu se zahřívá v 60 ml ethylalkoholu se 60 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin na teplotu 110 °C. Po zahuštění se získá 1,77 g
N- (2-nitro-4-trifluormethylfenyl)ethylendiaminu jako hydrochlorid.
l.C) [N-l-(benzoyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)]ethylen diamin
570 mg hydrochloridu N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)ethylendiaminu se v 15 ml methylenchloridu nejprve smísí se 424 mg triethylaminu a potom se 295 mg benzoylchloridu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs dvakrát extrahuje vodou. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 690 mg [N-l-(benzoyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)Jethylen diaminu.
Analogicky se vyrobí :
[N-l-(methansulfonyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl) ] ethylendiamin [N-l-(4-chlor-benzoylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl) ]ethylendiamin [N-l-(nikotinoylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl) ]ethylendiamin [N-l- (fenylsulfonylaraino) -N-2- (2-nitro-4-trif luormethylfenyl)Jethylendiamin.
2. A)
1- (2-nitro-4-trif luormethylfenylamino) -2-methoxyethan
3,75 g 2-methoxyethylaminu a 10,5 g 4-fluor-3-nitro-1-trifluorraethylbenzenu se ve 200 ral vody zahřívá s 10 g uhličitanu sodného po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C .. Po ochlazení produkt vypadne a dá se isolovat odsátím (9,8 g) . Vodný matečný louh se okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se vysuší, přefiltrují a zahustí. Takto se získá dalších 2,7 g. Celkový výtěžek je 12,5 g 1-(2-nitro-4-trifluormethylf enylamino)-2-methoxyethanu.
•Ji'1·
3. A)
1,1 g 2,4-difluornitrobenzenu se zahřívá se 2,8 g diethylesteru kyseliny aminomethanfosfonové po dobu 2 hodin na teplotu 40 °C . Potom se reakční směs chromatograf uje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 , přičemž se získá 1,06 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-fluorfenyl)aminomethanfosfonové .
Analogicky se vyrobí
Diethylester kyseliny N-(2-nitro-4-fluorfenyl)aminomethanfosfonové diethylester kyseliny 1-[N-(2-nitro-4-fluorfenyl)amino]19 ethanfosfonové diethylester kyseliny l-[N-(2-nitro-5-fluorfenyl)amino]ethanfosfonové diethylester kyseliny 1-(2-nitro-4-trifluorfenylamino)-4-methoxypropanfosfonové.
3.B)
331 mg Diethylesteru kyseliny N-benzofenoniminylmethanfosfonové se předloží se 40 mg aliquátu 336 a 209 mg 2-methoxy-l-bromethanu a při teplotě 0 °C se smísí se 208 mg práškovitého hydroxidu draselného, načež se při teplotě místnosti míchá po dobu 3,5 hodin. Vsázka se potom smísí s methylenchloridem a 180 mg silikagelu, krátce se promíchá a odsaje. Zahuštěný filtrát se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 1:1.
Získá se takto 180 mg diethylesteru kyseliny 2-(N-benzofenoniminyl)-4-methoxypropanfosfonové.
3.C)
2,0 g diethylesteru kyseliny 2-(N-benzofenoniminyl) -4-methoxypropanf osf onové se míchá ve 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 30 ml diethyletheru po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se potom oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje diethyletherem. Organická fáze obsahuje benzofenon a odstraní se. Vodná fáze se zahustí do sucha, vyjme se do 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, zneutralisuje se pomocí uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje pomocí 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí, přičemž se získá 800 mg diethylesteru kyseliny 2-amino-4-methoxypropanf osf onové.
4. A)
790 mg díethylesteru kyseliny N-(2-nitro-S-fluorfenyl) aminomethanfosfonové se v 50 ml ethylalkoholu smísí se 2,5 g Raneyova niklu a za normálního tlaku se hydrogenuje vodíkem po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po odsátí katalysátoru se reakční směs zahustí a získá se 660 mg díethylesteru kyseliny N- (2-amino-5-í luorf enyl) aminomethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí
Diethylester kyseliny N-(2-amino-4-fluorfenyl)aminomethanfosfonové diethylester kyseliny 1-[(2-amino-4-trifluorfenyl)amino]-4-methoxypropanfosfonové diethylester kyseliny 1-[(2-amino-4-fluorfenyl)amino]ethanfosfonové diethylester kyseliny 1-[(2-amino-5-fluorfenyl)amino]ethanfosfonové
1- (2-amino-4-trifluormethylf enyl) amino-2-methoxyethan N- (1- (methansulf onyl) -N-2- (2-amino-4-trifluormethylfenyl) ethylendiamin
N-l- (benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)ethylendiamin
N-l- (4-chlor-benzoylamino) -N-2- (2-amino-4-trifluormethylj. .» . * fenyl)ethylendiamin
N-l- (nikotinoy lamino) -N-2- (2-amino-4-trif luormethylfenyl)ethylendiamin
N-l- (fenylsulfonylamino) -N-2- (2-amino-4-trifluormethylfenyl)ethylendiamin.
Příklad 1
Diethylester kyseliny (7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové
660 mg diethylesteru kyseliny N-(2-amino-5-fluorfenyl)-aminomethanfosfonové se předloží do 70 ml absolutního tetrahydrofuranu s 509 mg triethylaminu. K tomuto roztoku se pomalu přikape roztok 685 mg ethylesterchloridu kyseliny oxalové ve 30 ml tetrahydrofuranu, načež se vsázka míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po odsátí vysrážené soli se filtrát zahustí a výří se ve směsi 23 ml ethylalkoholu a 23 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110 °C . Potom se zahustí do sucha a získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu pomocí směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 . Získá se takto 561 mg diethylesteru kyseliny (7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové,
Analogicky se vyrobí :
Diethylester kyseliny (6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)methanfosfonové diethylester kyseliny 1-[(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]ethanfosfonové diethylester kyseliny 1-[(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)]ethanfosfonové.
V zásadě analogicky se vyrobí ;
6-trifluormethyl-1-(l-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,422
-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin.
6-trif luormethyl-1- (l-N-benzoylaminoeth-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin.
6-trif luormethyl-1- (l-N-methansulfonylamonoeth-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin.
diethylester kyseliny 1^ (6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl) -3-methoxy propanfosfořové.
6-trif luormethyl-1- (1-N-fenylsulfonylaminoeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin
6-trif luormethyl-1- (l-N-nikotinoylamino-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin.
6-trif luormethyl-1- (l-N-chlor-benzoylaminoeth-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin.
Příklad 2 g 6-trifluormethyl-1-(l-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinu se ve 20 ml absolutního acetonitrilu smísí se 3,15 ml trimethylbromsilanu a 1,4 g jodidu“sodnéhoa’reakčnísměsse míchá po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 80 °C . Po přídavku 25 ml vody se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové.. Organická fáze se oddělí, zahustí se a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody 10 : 10 : 1 . Po zahuštění odpovídajících frakcí a rozmíchání s ethylalkoholem se získá 330 mg 6-trifluormethyl-1-(1-hydroxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalindionu.
Příklad 3
6,15 mg diethylesteru kyseliny (7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)-methanfosfonové se v 60 ml methylenchloridu smísí se 743 mg nitroníumtetrafluorborátu, načež se vsázka míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí s 50 ml vody a po odstranění organické fáze se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 . Získá se takto 350 mg diethylesteru kyseliny (6-nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové.
V zásadě analogicky se vyrobí :
diethylester kyseliny (6-fluor-7-nxtro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny 1-[(6-fluor-7-nxtro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoxalin-l-yl)] ethanfosfonové diethylester kyseliny N-[ (6-trifluormethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dxoxoxalxn-l-yl)] methanfosfonové N-[(6-trifluormethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoxalin-l-yl)] acetonitril
Příklad 4
140 mg diethylesteru kyseliny (6-nitro-7-fluor24
-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosf onové se zahřívá se 129 mg morfolinu po dobu 1,5 hodin při teplotě lázně 1.20 °C . Po zahuštění ve vakuu se získaný 2bytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody 10 : 10 : 1 . Po zahuštění odpovídajících frakcí se získá 300 mg diethylesteru kyseliny (7-morfolino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) -methanfosf onové.
Analogicky se vyrobí :
diethylester kyseliny [6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl] methanfosf onové diethylester kyseliny 1-[6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1 - y 1 ] ethanfosf onové diethylester kyseliny 1-[7-(N-imidazolyl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl] ethanfosfonové diethylester kyseliny (6-morfolíno-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny 1-[ (6-morfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonové diethylester kyseliny 1-[ (7-morfolinol-6-ni'tro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-díoxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonové diethylester kyseliny 1-[ (7-2-methoxyethylamino-6-nitro-1,2,3,4 -tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny 1-[(7-N-methylpiperazinil-6-nitro-l,2,3,4
-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny 1-[7-(4-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny 1-[7-(2-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanf os f onové diethylester kyseliny 1-[7-(2,4-dimethylimidaZol-l-yl)-6 -nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny (7-triomorfolino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny (7-ŇN-dipropylamino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochínoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny (7-N,N-dipropylamino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonové diethylester kyseliny (7-N-methyl-N-propylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny N-[7-(1,2,4-triazol-l-yl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-chinoxalín-l-yl) methanfosfonové . je .
Příklad 5
375 mg diethylesteru kyseliny (6-nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-1-yl)-methanfosfonové se přidá k roztoku, připravenému ze 200 mg trifluorethanolu a 60 mg hydridu sodného (80%) ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a po dokončení přídavku se reakční směs zahřívá po dobu 4,5 hodin pří teplotě lázně 70 °Č . Potom se zahustí, vyjme se do 50 ml vody, okyselí se 1 N kyse.l.inou. chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové.m Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu, kyseliny octové a vody 10 ; 10 :
. Po zahuštění odpovídaj ících frakcí a rozmíchání s ethylalkoholem se získá jako zbytek 19 mg diethylesteru kyseliny (6-nitro-7-trifluorethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové.
Příklad 6
259 mg diethylesteru kyseliny (7-morf olino-6,-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) -methanf osfonové se v 10 ml absolutního acetonitrilu’smísí se 628 mg trimethylbromsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se potom přidá malé množství vody a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silanisovaném silikagelu za použití methylalkoholu jako elučního činidla. Získá se takto 60 mg kyseliny (6-nitro-7-morfolino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) -methanfosfonové.
Analogický se vyrobí :
kyselina 1-(6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-3-methoxypropanfosfonová kyselina (6-mofrolino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonová kyselina 1-[(6-mofrolino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonová kyselina 1-[(7-mofrolino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonová kyselina 1-[(7-(2-methoxyethylamino-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonová kyselina 1-[(7-N-methylpiperazinyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonová kyselina (7-triomorfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonová kyselina [(6-trifluormethyl-7-morfolino-chinoxalin-2,3-dion-l-yl) methanfosfonová teplota tání >300 °C , 1H-NMR, DMSO: 7,9 s, 1H; 7,4 s, 1H 4,6 d, 11Hz, 2H: 3,7 t 5Hz, 2H; 2,9 t, 5Hz, 2H-. kyselina [(6-trifluormethyl-7-[piperidin-l-yl]chonoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová; teplota tání >300 °C; kyselina [(6-trifluormethyl-7-[2,6-dimethyl-(morfolin-1-yl)]chonoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová; kyselina [(6-trifluormethyl-7-(hexahydroazepin-1-yl)]chonoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová; kyselina 1-[(6-trífluormethyl-7-[morfolin-1-yl]chonoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonová;
Příklad 7
250 mg diethylesteru kyseliny [6-(N-imidazolyl)-7-nitro- 28 -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochínoxalin-l-yl] -methanfosfonové se ve 3 ml koncenntrované kyseliny chlorovodíkové zahřívá po dobu · 2,5 hodin při teplotě lázně 110 °C . Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do vody a vysrážený produkt se odsaje. Získá se takto 100 mg kyseliny [6-(N- imidazolyl) -7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-methanfosfonové.
Analogicky se vyrobí :
kyselina (6-nitro-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)-methanf osf onová kyselina (7-nitro-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin -1-yl)-methanfosfonová , .
kyselina 1- [ 6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalín-1-yl] -ethanf osf onová kyselina 1- [ 7 - (N-imidazolyl) -6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroť-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-ethanfosfonové kyselina 1-[(6-fluor-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl] -ethanf osfonová kyselina 1-[(7-fluor-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-ethanfosfonová kyselina 1-[7-(2-methylimidazol-l-y1)-6-nitro-l,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl] -ethanf osf onová kyselina 1-[7-(4-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl] -ethanf osf onová kyselina 1-[7-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-6-nitro-1,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) -ethanf osf onová kyselina (7-N,N-dipropylamino-ó-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) -methanf osf onová kyselina (7-Ν,N-dipropylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) -methanfosfonová kyselina (7-N-methyl-N-propylamino-6-nitro-l,2,3,4zy -tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) -methanfosfonová kyselina 1-[(6-trifluormethyl-7-iraidazolyl-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonová kyselina 1-[(6-trifluormethyl-7-/4-methylimidazol-l-yl/-chinoxalin- 2,3-dion) -1-yl] - methanfosfonová kyselina N-[ 6-trifluormethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl]-methanfosfonová kyselina 1-[6-trifluormethyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo- -chinoxalin-l-yl]-ethanfosfonová.
kyselina 1-[(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonová kyselina 1- [ (6-trif luormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-octová kyselina N-[6-trifluormethyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl]-octová kyselina 1-[6-trifluormethyl-7-propylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl]-ethan-l-fosfonová kyselina 1-[6-trifluormethyl-7-hexylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl]-ethan-l-fosfonová kyselina N-[(6-trifluormethyl-7-/hex-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová kyselina N-[(6-trifluormethyl-7-/pent-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová kyselina N-[(6-trifluormethyl-7-/hex-2-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová kyselina N-[7-(1,2,4-triazol-l-yl)-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-chinoxalin-l-yl]-methanfosfonová.
Příklad 8
Diethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-morfolinochinoxalin-2,3-dion-l-yl)-methanfosfonové
A)
3,3 g (30 mmol) kyseliny aminomethanfosfonové se předloží do 120 ml vody a 120 ml ethylalkoholu společně se 3,37 g (31,8 mmol) uhličitanu sodného a smísí se se 7,8 g (30 mmol) 3-trifluormethyl-4,6-dichlornitrobenzenu (97%), načež se tato reakční směs míchá pod zpětným chladičem za teploty lázně 120 °C . Po odtažení ethylalkoholu na rotační odparce se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze, která obsahuje výchozí materiál, se promyje malým množstvím vody a odstraní se. Spojené vodné fáze se okyselí pomocí 4 N kyseliny chlorovodíkové na pH = 1 a třikrát se extrahují vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 6,85 g (68 % teorie) kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlorfenyl)-aminomethanfosfonové s teplotou táníL 207,3 °C .
Analogicky se vyrobí :
Kyselina 1-[(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlorfenyl)-amino]ethanfosfonová
B, C)
6,85 g kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlor -fenyl)-aminomethanfosfonové se ve 20 ml morfolinu míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě lázně 120 °C . Potom se na rotační odparce odpaří do sucha a získaný zbytek se se 100 ml triethylesteru kyseliny ortomravenčí a 779 mg (4,1 mmol) kyseliny p-toluensulfonové zahřívá po dobu 3,8 hodin
-JI při teplotě lázně 150 °C . Po zahuštění reakční směsi na rotační odparce do sucha se získaný zbytek vyjme do 100 ml vody, smísí se s chloridem sodným a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí zředěným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruji a zahustí. Výtěžek činí 10,6 g (> 100 % teorie, obsahuje ještě morfolinhydrochlorid) diethylesteru kyseliny N- (2-nitro-4-trifluormethyl-5-morfolinofenyl) -aminomethanfosfonové,
D)
10,6 g (~20 mmol) diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trif luormethyl-5-morf o-inof enyl) - aminomethanfosfonové se hydrogenuje ve 250 ml ethylalkoholu za použití 4,5 g palladia na uhlí (10%) za normálního tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Po odsátí katalysátoru přes křemelinu a zahuštění filtrátu se získá 9,2 g (> 100 % teorie, obsahuje ještě morfolinhydrochlorid) diethylesteru kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-morfolinofenyl)-aminomethanfosfonové.
Analogickým způsobem se získá :
Diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-piperidino-fenyl)-aminomethanfosfonové diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-/2,6-dimethylmorfolino/-fenyl)-aminomethanfosfonové diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-hexahydroazepino-fenyl)-aminomethanfosfonové diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-fenylpiperazinyl-fenyl) -aminomethanfosfonové .· diethylester kyseliny 1-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-morfo32 linofenyl)-amino]-ethanfosfonové diethylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-hex-l-yl-aminofenyl) -amino] -methanf osfonové diethylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluormeτhyl-5-penτ- 1-yl-aminof enyl) -amino] -methanf osf onové diethylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-hex-2-yl-aminofenyl) -amino] -methanfosfonové
E)
1,26 g (2,7 mmol) diethylesteru kyseliny N- (2-amino-4-trif luormethyl-5-morfolinofenyl) -aminomethanf osf onové se předloží společně s 0,79 ml (5,7 mmol) triethylaminu do 60 ml absolutního tetrahydrofuranu a tato směs se po kapkách smísí s roztokem 0,63 ml (5,7 mmol) ethylesterchloridu kyseliny oxalové ve 20 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Vsázka se potom odsaje a filtrát se zahustí. získaný zbytek zahuštěného filtrátu se vyjme-do 20 ml ethylalkoholu a 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110 °Č . Po odtažení ethanolu ve vakuu se zbytek zředí vodou na objem 30 ml a třikrát se vytřepe vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylácetátové fáze se jednou promyjí 30 ml vody, vysuší se, promyjí a zahustí. Získá se takto 1,13 g (89,7 % teorie)m diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-morf olinochinoxalin-2,3-dion) -1-yl] -methanfosfonové s teplotou tání 192,6 °C /
Analogicky se vyrobí :
Diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2., 3-dion) -1-yl] -methanfosfonové diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-/2,6-dimethyl-(morfolin-1-yl)/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové diethylester kyseliny [(6-xrifluormethyl-7-/hexahydroazepin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-/(4-fenylpiperazin)-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové diethylester kyseliny 1-[(6-trifluormethyl-7-/morfolin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové diethylester kyseliny N-[ (6-trifluormethyl-7-/hex-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové diethylester kyseliny N-[(6-trifluormethyl-7-/hex-2-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové diethylester kyseliny N-[(6-trifluormethyl-7-/pent-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové
Příklad 9
Diethylester kyseliny 1-(6-trifluormethyl-7-imidazolylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethanfosfonové
A)
1,67 g (5 mmol) kyseliny l-[(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlorfenyl)-amino]-ethanfosfonové (podle příkladu 8A)) se společně s 1,70 g imidazolu míchá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 160 °C . Potom se vyjme do 100 ml vody a dvakrát se rozmíchá s iontoměničem IR 120 (silně kyselá forma, Amberlite, 20-50 mesh) a odsaje se. Dále se zahustí na rotační odparce do sucha a získaný zbytek se zahřívá se 24 ml triethylesteru kyseliny ortomravenčí a 156 mg (0,82 mmol) kyseliny p-toluensulfonové po dobu 10 hodin při teplotě lázně 150 °C . Po zahuštění na rotační odparce do sucha se získaný zbyter chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1 . Získá se takto 222 mg (17 % teorie) diethylesteru kyseliny 1-[(2-nitro-4-trifluormethy1-5-imidazolylfenyl)-amino]-ethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí :
Diethylester kyseliny 1-[(2-nitro-4-trifluormethyl-5-(4-methylimidazol-l -yl) -fenyl) -amino] -methanf osf onové
B)
572 mg (1,4 mmol) diethylesteru kyseliny l-[(2-nitro-4-trif luormethyl-5-imidazolylfenyl) -amino] -ethanf osf onové se v 60 ml ethylalkoholu hydrogenuje na 300 mg palladia na uhlí (10%) za normálního tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Po odsátí katalysátoru přes křemelinu a zahuštění filtrátu se získá 531 mg (99,6: % teorie) ethylesteru kyseliny 1-[(2-amino-4-trifluormethyl- 5-imidazolylf enyl) - amino] -ethanf osf onové.
Analogicky se vyrobí :
Diethylester kyseliny 1-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-(4-methylimidazol-l-yl) -fenyl) -amino] -methanf osf onové
C)
531 mg (1,4 mmol) diethylesteru kyseliny l-[(2-amino-4-tríf luormethyl-5-imidazolylf enyl) -amino] -ethanf osf onové se předloží do 35 ml absolutního tetrahydrofuranu společně s 0,4 ml (2,9 mmol) triethyláminu. Reakční směs se po kapkách smísí s roztokem 0,32 ml (2,9 mmol) ethyles35 terchloridu kyseliny oxalové v 10 ml tetrahydrofuranu, načež se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Vsázka se potom odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek zahuštěného filtrátu se vyjme do- 15 ml ethylalkoholu a 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110 °C . Po odtažení ethylalkoholu ve vakuu se zbytek zředí vodou na objem 30 ml a třikrát se vytřepe vždy 25 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylesterové fáze se jednou promyjí 30 ml vody, vysuší se, přefiltrují a zahustí. Získá se takto diethylester kyseliny
1- [ (6-trifluormethyl-7-imidazolylchinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí :
Diethylester kyseliny 1-[ (6-trifluormethyl-7-(4-methylimidazol-l-yl-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonové
Příklad 10
2- [(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-propionitril]
A) g (28,7 mmol) 4-fluor-3-nitrobenzotrifluoridu se ve 120 ml vody smísí se 4,08 g (28,7 mmol) 3-aminopropionitrilu (ve formě fumarátu) a 0,36 g (60 mmol) uhličitanu sodného a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně 110 °C . Vysrážená pevná látka se odsaje a získá se 5,1 g (68,5 % teorie) 2-N-[,(2-nitro-4-trif luormethyíf enl)-aminp]-propionitrilu.
B) g (7,7 mmol) 2-N-[(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)amino]-propionitrilu se hydrogenuje ve 200 ml ethylalkoholu za použití 500 mg palladia na aktivním uhlí (10%) po dobu
1,5 hodin při teplotě místnosti za normálního tlaku vodíku. Po odfiltrování katalysátoru a zahuštění filtrátu se získá
1,5 g (88,4 % teorie) 2-N-[(2-amino-4-trifluormethyIfenyl)-amino]-propionitrilu. ...
C)
1,5 g (6,5 mmol) 2-N-[(2-amino-4-trifluormethylfenyl)-amino]-propionitrilu se předloží s 0,8 ml (7,3 mmol) triethylaminu do 90 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 0,75 ml (7.3 mmol) ethylesterchloridu kyseliny.oxalové ve 20 ml tetrahydrofuranu:
Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se odsají soli a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vaří pod '~· zpětným chladičem po dobu 2 hodin ve 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se 100 ml ethylalkoholu.. Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu, organická fáze se oddělí a zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s ethylesterem kyseliny octové. Získá se takto 510 mg (44,8 % teorie) 3-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-propionitrilu.
Analogicky se vyrobí :
2- (6-trifluormethylchinoxalin-2,3-díon-1-yl)-acetonitril kyselina 2-((6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethyl] -sulf onová
Příklad 11
2- [ (6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)ethyl]-tetrazol
345 mg (1,2 mmol) 3-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-propionitrilu se společně se 407 mg (6,3 mmol) azidu sodného a 333 mg (6,3 mmol) chloridu amonného zahřívá ve 13 ml dimethylformamidu po dobu 3 hodin při teplotě lázně 120 °C . Po dalším přídavku 203 mg (3,2 mmol) azidu sodného a 160 mg (3,1 mmol) chloridu amonného se znovu zahřívá po dobu 5 hodin při teplotě lázně 120 °C . Po zředění reakční směsi vodou a nastavení hodnoty pH na 2 se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Po vytřepání nasyceným roztokem chloridu sodného vypadne z organické fáze požadovaná sloučenina. Zahuštěním organické fáze a rozmícháním v ethylesteru kyseliny octové se získá další frakce. Celkem se získá 150 mg (37,8 % teorie) 2-[(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)ethyl]-tetrazolu s teplotou tání 279,8 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí :
[ (6-trif luormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)methyl] -tetrazol ,;i
Příklad 12
2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylchlorid
1,3 g (4,7 mmol)m 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylalkoholu se ve 20 ml thionylchloridu míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění a dodatečné destilaci s toluenem se získá 1,34 g (97 % teorie) 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylchloridu.
Příklad 13
N- (6-trif luormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylimidazol
392 mg (1 mmol) 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylchloridu se zahřívá se 150 ml (2,2 mmol) imidazolu po dobu 3 hodin při teplotě lázně 150 °C. Po rozdělení mezi 10 ml ethylesteru kyseliny octové a 10 ml vody se organická fáze zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi butanolu, vody a amoniaku 75 : 17 : 3 jako elučního činidla. Získá se takto 54 mg (17 % teorie) 2-(6-trifluorraethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylimidazolu s teplotou tání > 250 °C . Analogicky se vyrobí :
*
2- (6-trif luormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl) -ethylmorfobin (ve formě pryskyřice) . >u..
Příklad 14
6-trif luormethyl-7-nitro-l - (l-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-díoxochinoxalin
100 mg 6-trifluormethyl-l-(l-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochínoxalinu se rozmíchá v 1 ml koncentrované kyseliny sírové, při teplotě 4 °C se smísí s 0,1 ml směsi koncentrované kyseliny sírové a koncentrované kyseliny dusičné 1:1 a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C , přičemž vše přejde do roztoku. Potom se reakční směs vlije na led a vysrážená sraženina se odsaje. Získá se takto 59 mg (50 % teorie)
6-(trifluormethyl-7-nitro-1-(methoxyeth-2-yl) -l,m2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu.
Příklad 15
6-trifluormethyl-7-jod-1-(l-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin
288 mg ó-trifluormethyl-l-(l-methoxyeth-2-yl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinu se v 5 ml ledové kyseliny octové smísí s 0,05 ml vody, 0,012 ml koncentrované kyseliny sírové, 34,4 mg kyseliny jodičné a 88,4 mg jodu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C. Po zahuštění se se získaný zbytek vyjme do vody, zalkalisije se a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí a získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové’ kyseliny octové a vody. 10 : 10 : 1 . Získá se takto 40 mg 6-trifluormethyl-7-jod-1-(l-methoxyeth-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu. Zbytek je výchozí materiál, který se může znovu použít pro reakci.
Příklad 16
Diethylester kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]ethanfosfonové
A)
2,77 g 15,24 mmol) 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu se míchá s 10,5 g (38 mmol) diethylesteru kyseliny 1-aminoethanfosfonové po dobu 16 hodin při teplotě 30 °C .* Reakční směs se potom chromatografuje na silikagelu za použití i
F i
směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se takto 3,86 g (80 % teorie) diethylesteru kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]ethanf os f onové.
B)
3,1 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-kyanofenyl)arainoethanfosfonové se rozpustí v 55 ml tetrahydrofuranu se 3 ml triethylaminu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 2,35 ml poloethylesterchloridu kyseliny oxalové v 16 ml tetrahydrofuranu. Po třídenním míchání při teplotě místnosti se zředí 300 ml ethylesteru kyseliny octové a postupně se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 5,43 g surového poloesteramidu kyseliny N-(diethylfosfonyleth-l-yl)-N-(2-nitro-4-kyanofenyl)-oxalové, který se bez čištění použije k další reakci.
C)
1,25 g poloesteramidu kyseliny N-(diethylfosfonyleth-1-yl)-N-(2-nitro-4-kyanofenyl)-oxalové se v 60 ml ledové kyseliny octové smísí se 12,9 g (230 mmol) práškovitého železa a směs se zahřívá po dobu 60 minut na teplotu 90 °C. Po oddekantování od nezreagovaného železa a filtraci přes křemelinu se filtrát zahustí, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a roztok se několikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylalkoholu 8 : 2 jako elučního činidla. Získá se takto 1,43 g (32 % teorie) diethylesteru kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-eti ί
ί £
hanf osf onové . ·, j
Příklad 17 *'
I
Kyselina N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonová
600 mg diethylesteru kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a pomalu se po kapkách smísí se 2 ml (13,4 mmol) trimethylsilyljodidu. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti vznikne hnědý roztok, který se protřepe s vodou a při tom vzniklá sraženina se odsaje. Spojené krystalisaáty se překrystalisují ze směsi ethylalkoholu a vody, přičemž se získá 300 mg (83 % teorie) kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonová s teplotou tání 280 °C .
Příklad 18
Diethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-methanfosfonové
600 mg diethylesteru kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-methanfosfonové se rozpustí ve 30 ml ethylalkoholu a společně se 100 mg Pd/C (10%) se hydrogenuje po dobu jedné hodiny za normálního tlaku vodíku při teplotě místnosti. Po odsátí katalysátoru se tento ještě vyvaří s ethylalkoholem, spojené filtráty se zahustí a získá se takto 590 mg diethylesteru kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-methanfosfonové i
ί f
ί
Analogicky se vyrobí :
Diethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-amino-l,2,3,4- tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl) -ethanf osfonové ethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl) -octové
6-trif luormethyl-7-amino-1- (methoxyeth-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin.'
Příklad 19
Ethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) -octové λ 3 . * (1,1 mmol) 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-acetonitrilu se vaří v 10 ml koncentrované kyseliny , chlorovodíkové po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Vysrážený produkt se odsaje a získá-se 188 mg kyseliny
2- (6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-ylj -octové.
B)
150 mg (0,52 mmol) kyseliny 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-octové se vaří v 7 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Potom.se reakční směs zahustí, získaný-zbytek se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu a 1 ml acetonitrilu, smísí se se 120 mg natriumtetrafluorborátu a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom.se vytřepe s vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá.se takto ethylester * kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2,3ΰ !
I t
ί . it
-dioxochinoxalin-l-yl)-octové. í >
Příklad 20
6-trifluormethyl-7-jod-1-(l-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin ng 6-trifluormethyl-7-amino-l-(l-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu se vyjme do 8 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové, zahustí se, hydrochlorid se vyjme do 6 ml dimethylformamidu a 3 ml methylenjodidu a při teplotě lázně 80 °C se smísí s 0,08 ml isoamylnitritu. Po tříhodinovém míchání při této teplotě se vsázka ve vakuu zahustí. Získá se takto 105 mg 6-trifluormethyl-7-jod-l-(l-methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochioxochinoxalinu.
►
Analogicky se vyrobí : · . ' '
Diethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-jod-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl) -methanf osf onové ethylester kyseliny N- (6-trifluormethyl-7-jod-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-octové.
Příklad 21
Diethylester kyseliny 1-[(6-trifluormethy1-7-/piperidin-1-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové
Při teplotě 0 °C se ke směsi 100 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-amino-l-yl-chinoxalin-2,3-díon)-1-yl]-methanfosfonové a 30 mg tabletovaného natriumbor44 ί
I |
t | 5 hydridu ve 3 ml tetrahydrofuranu přikape roztok 0,15 ml
25% vodného roztoku glutardialdehydu a 0,45 ml 3 M kyše- ' liny sírové ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu a methylalkoholu
2:3. Po odeznění reakce se přidá znovu 30 mg tabletová- ;
ňého natriumborhydridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs zneutralisuje * pomocí hydroxidu sodného a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se vysuší, přefiltruje a ' zahustí. Po chromatografií získaného zbytku na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody 10 : 10 : 1 se získá 60 mg diethylesteru kyseliny 1- [ (6-trifluormethy1-7-/piperidin-1-yl·/-chinoxalin-2,3-dion) -1-yl]-ethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí :
Ethylester kyseliny l-((6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-octové. ' ·'» P ř i k 1 a d 22
Diethylester kyseliny 1-[(6-trifluormethyl-7-propylamino-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové
Při teplotě 4 °C se ke směsi 80 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-amino-l-yl-chinoxalin-2,3-dion) - 1-yl] -methanf osf onové ve 3 ml tetrahydrofuranu přikape roztok 0,02ml destilovaného propanalu a 0,2 ml 3 M kyseliny sírové ve 2 ml tetrahydrofuranu. K této míchané směsi se přidá 20 mg tabletovaného natriumborhydridu. Po odeznění reakce se přidá znovu 10 mg tabletová ného natriumborhydridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny pří teplotě místnosti. Potom se směs zneutralisuje pomocí hyd45 roxidu sodného a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Po chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody 10 : 10 : 1 získá 40 mg diethylesteru kyseliny 1-[(6-trifluormethyl -7-propylamino-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové.
Příklad 23
Diethylester kyseliny 1-[ (6-trifluormethyl-7-acetylaraino-chinoxalin-2,3-dion) -1-yl]-ethanfosfonové mg diethylesteru kyseliny l-[(ó-trifluormethyl-7-amino-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové se roz pustí v 8 ml kyseliny octové a smísí se se 150 mg acetanhydridu, načež se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se získá 50 mg diethylesteru kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-acetylamino-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonové.
Claims (2)
1. Deriváty chinoxalindionu obecného vzorce I
JA j. DI .\l .LS VIA ( OR3Λ0;' j XW 6 -A avíš o
S 5 17,
V,O Ιγ+ζ,-ΧV Λ. LCXCIU
R1 značí skupinu - (CH2)n-CR2H- (C^^-Z a
S 6 7 ft
R , R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s l.až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu NR^R^8, kyanoskupinu,. skupinu SOpRU , SO2NR^2R·*·3 , SO^H , SO^-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu OR14 , přičemž
2 3
R značí vodíkový atom nebo skupinu (CHjíq-R’’ , □ >
R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu
NR15R16 , n, m a q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,
Z značí skupinu POXY , OPOXY , OR17, NR18R19’, NH-SO2r21, SO2R22 nebo C02R23 , atom halogenu, kyanoskupinu nebo tetrazolovou skupinu,
11 > > · *
R značí, vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, p značí číslo 0, 1 nebo 2 , r12, R3·3, R^7 a R28 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, r!4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jednou až třikrát atomem halogenu, on 91
R a R - značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou nebo hetarylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu,
R·6,6 značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR^R2^,
X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR18R19,
R9 a rIO jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, CO-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí48 kovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo alkylovoú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou, monosubstiuovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být substituovaný, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat jeden až tři dusíkové atomy a může být substituovaný,
R15 a R16
R18 a R19· • —A_— 4 v f
JUL· uCUU i U.Z.11C tt ZllctC Σ vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být substituovaný, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, obsahující 1 až 3 dusíkové atomy a může být substituovaný,
R24 a R2^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo.společně s dusíkovým atomem tvoří nasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, síry nebo dusíku, jakož i jejich isomery nebo soli, přičemž
O když R značí vodíkový atom a Z značí skupinu POXY 23 5 8 nebo C02R , potom R -R° neznačí vodíkový atom a o když R značí vodíkový atom, Z značí skupinu POXY nebo CO2R23 a R^, R6, R7 nebo R8 značí trif luormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, potom se sloučeniny vzorce I vyskytují disubstituované a když R7 je methanfosfonová kyselina a R® kyanoskupina nebo substituovaný imidazol, nemůže být R , R a R současně vodíkový atom a když R7 je methanfosfonová kyselina, R^ značí trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu a R je imidazol, ne5 8 mohou být R a R společně vodíkový atom a když R7 značí skupinu -CH2-C00H a R^ a R8 značí vodí6 7 kový atom, nemohou R a R společně značit atom halogenu nebo methylovou skupinu.
2. Deriváty chinoxalindionu podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými jsou diethylester kyseliny (6-nitro-7-trifluorethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-1-yl)-methanfosfonové, kyselina (6-nitro-7-morfolino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-methanfosfonová kyselina 1-[(6-nitro-7-morfolino-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-di oxo-chinoxalin-l-yl)]-ethanfosfonová kyselina 1-[(7-/2-methoxyethylamino/-6-nitro-l,2,3,4-tetra/ hydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)]-methanfosfonová kyselina [ (6-trifluormethyl-7-morfolino-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová kyselina [(6-trifluorraethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalinr
-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová r kyselina [ (6-trifluormethyl-7-/2,6-dimethyl-(morfolin-1-yl) /-chinoxalin-2,3-dion) -1-yl] -methanf osf onová kyselina [(6-trifluormethyl-7-/azepin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová kyselina [ (6-trifluormethyl-7-/4-piperazin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-methanfosfonová kyselina 1-[(6-trifluormethyl-7-/morfolin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonová kyselina 1-[(6-trifluormethyl-7-imidazolylchinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonová kyselina l-[(6-trifluormethyl-7-/4-methylimidazol-l-yl/chinoxalin-2,3-dion)-1-yl]-ethanfosfonová kyselina N-[6-trifluormethyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro- .
-2,3-dioxó-chínoxalin-l-yl]-methanfosfonová kyselina 1-[/6-trifluormethyl-7-(piperidin-l-yl) - , . + chinoxalin-2,3-dion/-l-yl]-octová kyselina N-[6-trifluormethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl]-octová *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4314591A DE4314591A1 (de) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE19934344486 DE4344486A1 (de) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ282895A3 true CZ282895A3 (en) | 1996-02-14 |
CZ290295B6 CZ290295B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=25925529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19952828A CZ290295B6 (cs) | 1993-04-28 | 1994-04-28 | Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich pouľití v léčivech |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5750525A (cs) |
EP (2) | EP1002796A3 (cs) |
JP (1) | JP3530190B2 (cs) |
KR (1) | KR100293880B1 (cs) |
CN (1) | CN1053190C (cs) |
AT (1) | ATE196474T1 (cs) |
AU (1) | AU690550B2 (cs) |
CA (1) | CA2161425A1 (cs) |
CZ (1) | CZ290295B6 (cs) |
DE (1) | DE59409534D1 (cs) |
DK (1) | DK0696288T3 (cs) |
ES (1) | ES2150989T3 (cs) |
FI (1) | FI955140A (cs) |
GR (1) | GR3035053T3 (cs) |
HU (1) | HUT73676A (cs) |
IL (1) | IL109397A0 (cs) |
NO (2) | NO308902B1 (cs) |
NZ (1) | NZ265599A (cs) |
PL (1) | PL180332B1 (cs) |
PT (1) | PT696288E (cs) |
RU (1) | RU2140420C1 (cs) |
SK (1) | SK282851B6 (cs) |
WO (1) | WO1994025469A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6057304A (en) * | 1992-10-26 | 2000-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Quinoxaline-phosphonic acid derivatives |
EP0647137B1 (en) * | 1992-06-22 | 2008-08-13 | The Regents Of The University Of California | Glycine receptor antagonists and the use thereof |
HU217837B (hu) * | 1994-05-18 | 2000-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Savamidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására |
GB9419318D0 (en) * | 1994-09-24 | 1994-11-09 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
ES2168383T3 (es) * | 1994-09-27 | 2002-06-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalindiona y su utilizacion como antagonistas del glutamato receptor. |
DE4439493A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE4439492A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE19519979A1 (de) * | 1995-05-24 | 1996-11-28 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
SK2798A3 (en) * | 1995-07-10 | 1998-07-08 | Novartis Ag | Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids |
DE19545251A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-05-28 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
TW448171B (en) * | 1996-06-06 | 2001-08-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives |
WO1998017627A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | Warner-Lambert Company | Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents |
SK282548B6 (sk) * | 1996-10-24 | 2002-10-08 | Novartis Ag | Substituované aminoalkánfosfónové kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie |
DE19728326A1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE19737446A1 (de) * | 1997-08-22 | 1999-02-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten |
HUP0002853A3 (en) * | 1997-09-01 | 2001-12-28 | Kyorin Seiyaku Kk | 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, and pharmaceutical compositions containing them |
US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
JP2002519373A (ja) * | 1998-07-02 | 2002-07-02 | エーザイ株式会社 | 製薬組成物及びそれらの使用 |
US6825192B1 (en) | 1999-02-15 | 2004-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Heterodiazinone derivatives |
FR2791982B1 (fr) * | 1999-04-06 | 2002-12-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques. |
PT1300396E (pt) | 2000-06-12 | 2009-04-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compostos de 1,2-di-hidropiridina, processos para a sua preparação e sua utilização |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
MY148809A (en) | 2004-07-06 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process |
CN100490835C (zh) * | 2004-12-14 | 2009-05-27 | 朱木林 | 一种治疗骨折的药物 |
EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
AU2019395288A1 (en) | 2018-12-14 | 2021-09-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds |
CN112142797B (zh) * | 2020-09-11 | 2023-07-14 | 江西师范大学 | 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO179551C (no) * | 1987-11-10 | 1996-10-30 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser |
IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK69790D0 (da) * | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse |
US5283244A (en) * | 1990-11-06 | 1994-02-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrazine derivatives |
PT101004B (pt) * | 1991-10-26 | 1999-10-29 | Schering Ag | Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
EP0647137B1 (en) * | 1992-06-22 | 2008-08-13 | The Regents Of The University Of California | Glycine receptor antagonists and the use thereof |
-
1994
- 1994-04-22 IL IL10939794A patent/IL109397A0/xx unknown
- 1994-04-28 SK SK1318-95A patent/SK282851B6/sk unknown
- 1994-04-28 WO PCT/DE1994/000493 patent/WO1994025469A1/de active IP Right Grant
- 1994-04-28 PT PT94914313T patent/PT696288E/pt unknown
- 1994-04-28 ES ES94914313T patent/ES2150989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 NZ NZ265599A patent/NZ265599A/en unknown
- 1994-04-28 DK DK94914313T patent/DK0696288T3/da active
- 1994-04-28 EP EP00250046A patent/EP1002796A3/de not_active Withdrawn
- 1994-04-28 US US08/537,839 patent/US5750525A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 PL PL94317075A patent/PL180332B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 JP JP52375194A patent/JP3530190B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 AU AU66755/94A patent/AU690550B2/en not_active Ceased
- 1994-04-28 EP EP94914313A patent/EP0696288B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 RU RU95120088A patent/RU2140420C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 CA CA002161425A patent/CA2161425A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-28 CZ CZ19952828A patent/CZ290295B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 HU HU9503078A patent/HUT73676A/hu unknown
- 1994-04-28 KR KR1019950704705A patent/KR100293880B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 DE DE59409534T patent/DE59409534D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 AT AT94914313T patent/ATE196474T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 CN CN94191917A patent/CN1053190C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-27 FI FI955140A patent/FI955140A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-10-27 NO NO954315A patent/NO308902B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-12 US US08/989,779 patent/US5955461A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-28 NO NO20001604A patent/NO311428B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 GR GR20000402741T patent/GR3035053T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ282895A3 (en) | Quinoxalinedione derivatives process of their preparation and their use in medicaments | |
US5783572A (en) | Quinoxalinedione NMDA receptor antagonists | |
HU223945B1 (hu) | 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
CZ138793A3 (en) | Quinoxaline derivatives, process of their preparation and their use in medicaments | |
WO1993020077A1 (en) | Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
US6121265A (en) | Heterocyclic substituted imidazoloquinoxalinones, their preparation and their use | |
RU2140421C1 (ru) | Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство | |
RU2140924C1 (ru) | Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство | |
DE4344486A1 (de) | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln | |
DE4314591A1 (de) | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050428 |