CZ281570B6

CZ281570B6 - Farmaceutický přípravek obsahující antagonistu receptoru angiotensinu-II a sloučeninu blokující vápníkové kanálky

Info

Publication number: CZ281570B6
Application number: CS932351A
Authority: CZ
Inventors: Pancras Wong
Original assignee: E.I. Du Pont De Nemours And Company
Priority date: 1991-05-15
Filing date: 1992-05-14
Publication date: 1996-11-13
Also published as: ZA923557B; CZ235193A3; NZ242724A; EP0584250A4; EP0584250A1; JPH06508128A; AU2026992A; IL101858A0; WO1992020342A1; CA2103276A1; IE921534A1; JP2930252B2; AU664375B2; IL101858A; MX9202243A

Abstract

Řešení se týká nových farmaceutických přípravků, které obsahují antagonisty receptoru angiotensinu II, zvolené z určité třídy látek, v kombinaci s blokátory vápníkových kanálků, zvolenými z určité třídy látek. Tyto přípravky jsou vhodné pro léčbu hypertense a kongestivního srdečního selhání.ŕ

Description

Farmaceutický přípravek, vhodný pro léčbu hypertenze

Oblast techniky

Vynález se týká nových farmaceutických přípravků vhodných pro léčbu hypertenze, které obsahují antagonisty receptorů angiotensinu-II, zvolené z určité třídy látek, v kombinaci s biokátory vápníkových kanálků, zvolenými z určité třídy látek. Tyto přípravky jsou vhodné pro léčbu hypertenze a kongestivního srdečního selhání.

Dosavadní stav techniky

Třída antagonistů receptorů angiotensinu-II a třída blokátorú vápníkových kanálků, z nichž se volí sloučeniny, které tvoří základní složky nového přípravku podle vynálezu, zahrnuje látky, které jsou již známé jako antihypertenzní činidla.

Antagonisty receptorů angiotensinu-II, které jsou užitečné v přípravcích podle vynálezu, jsou zahrnuty mezi sloučeninami publikovanými v evropské patentové přihlášce č. 0 -324 377. Uvedená citace představuje náhradu za přenesení jejího celého textu do tohoto popisu.

Blokátory vápníkových kanálku, které jsou užitečné v přípravcích podle vynálezu, se volí ze souboru zahrnujícího:

diltiazem, nifedipin, nitrendipin, nimodipin, niludipin, niguldipin, nikardipin, nisoldipin, amlodipin, felodipin, isradipin, ryosidin, verapamil, gallopamil a tiapamil.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu hypertenze, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství kombinace sloučeniny, která je antagonistou receptorů angiotensinu-II obecného vzorce

R

R' kde

R¹ představuje skupinu vzorce CO₂H; NHSO₂CF₃ nebo

-1CZ 281570 B6

N—N

představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

představuje alkylskupinu, alkenylskupinu nebo alkinylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce c_vF_2v+1, kde v představuje číslo 1 až 3 nebo skupinu obecného vzorce -C(=0)R⁶;

R představuje skupinu vzorce

O

-(^CH2)m°R⁷; -(CH2)_mOCR⁷; -CH=CH-CHOR⁸;

-CH₂NHCOR⁹; -(CH₂)_mNHSO₂R⁹;

O

N—N

H nebo

-COR⁶

R⁶	představuje	atom vodíku, alkylskupinu s 1 až	5 atomy
	uhlíku nebo	skupinu obecného vzorce OR¹⁰;
R⁷	představuj e uhlíku;	atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až	4 atomy
R⁸	představuje	atom vodíku, alkylskupinu s 1 až	4 atomy
	uhlíku nebo	acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R⁹	představuj e	trifluormethylskupinu, alkylskupinu	s 1 až
	6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;
R¹⁰	představuje	atom vodíku, alkylskupinu s 1 až	6 atomy

uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu; a m představuje číslo od 1 do 5,

-2CZ 281570 B6 nebo její farmaceuticky vhodné soli se sloučeninou blokující vápníkové kanálky, zvolenou ze souboru, zahrnujícího diltiazem, nifedipin, nitrendipin, nimodipin, niludipin, niguldipin, nikardipin, nisoldipin, amlodipin, felodipin, isradipin, ryosidin, verapamil, gallopamil a tiapamil, přičemž hmotnostní poměr antagonisty receptoru angiotensinu-II ke sloučenině, blokující vápníkové kanálky, je 1 až 100 : 10 až 300.

Přednostními antagonisty receptoru angiotensinu-II v přípravcích podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, v němž R¹ představuje skupinu vzorce

H

a R‘ představuje atom vodíku. Jako ilustrativní sloučeniny, které spadají do tohoto přednostního rozsahu, je možno uvést:

2-butyl-4-chlor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol,

2-butyl-4-chlor-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu,

2-propyl-4-trifluormethyl-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu,

2-propyl-4-chlor-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehyd,

2-propyl-4-ethyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu,

2-propyl-4-ethyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehyd,

2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu a

2-propyl-4-chlor-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu.

Potenciální antihypertenzní účinky kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu je možno demonstrovat podáním kombinace účinných látek při vědomí spontánně hypertenzním krysám. Krysy obdrží bud orálně nebo intravenózně dávku 0,1 až 30 mg/kg požadovaného blokátoru vápníkových kanálků nebo dávku 0,1 až 30 mg/kg požadovaného antagonisty receptoru angiotensinu-II nebo kombinaci obou těchto dávek, tj. kombinaci blokátoru vápníkových kanálků a antagonisty receptoru angiotensinu-II. Arteriální krevní tlak se přitom kontinuálně měří pomocí katetru zasunutého do karotidové tepny a zaznamenává pomocí měřiče tlaku a záznamového zařízení. Hod

-3CZ 281570 B6 noty krevního tlaku po léčbě se porovnávají s hodnotami před léčbou.

Kombinace účinných sloučenin podle vynálezu se neočekávaně projevila jako užitečná při léčbě hypertenze. Také má svůj význam při zvládání akutního a chronického kongestivního srdečního selhání. U kombinací podle vynálezu je také očekávána užitečnost při léčbě sekundárního hyperaldosteronismu, primární a sekundární pulmonární hypertenze, renálního selhání, jako je diabetická nefropatie, glomerulonephritis, scleroderma, glomerulární sclerosis, proteinurie primární renální choroby, konečné stádium renální choroby, nebo stavy po transplantaci ledviny apod., renální vaskulární hypertenze, levé ventrikulárni dysfunkce, diabetické retinopatie a při zvládání vaskulárních poruch, jako je migréna, Raynaudova choroba, luminární hyperplasie a při minimalizaci procesu aterosklerózy.

Kombinace podle tohoto vynálezu se může podávat při léčbě hypertenze jakýmkoliv vhodným způsobem, při němž se dosáhne styku účinných přísad s místem působení v těle teplokrevného živočicha, který takovou léčbu potřebuje. Podávání může být např. parenterální, tj. subkutánní, intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální. Alternativně nebo souběžně se v některých případech může používat i podáváni orální cestou. Kombinace podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv konvenčním způsobem, který je k dispozici pro použití v oboru farmaceutik a to buď ve formě samotné kombinace podle vynálezu nebo ve formě kombinace, která obsahuje ještě další terapeuticky účinné přísady. Tak například je možno kombinaci podle vynálezu, zahrnující antagonistu angiotensinu-II a blokátor vápníkových kanálků, kombinovat s jinými antihypertenzivy a/nebo diuretiky a/nebo inhibitory enzymů konvertujících angiotensin, jako je amilorid, atenolol, bendroflumethiazid, chlorothalidon, chlorothiazid, klonidin, acetáty kryptenaminu a tannáty kryptenaminu, deserpidin, diazoxid, sulfát guanethidenu, hydrochlorid hydralazinu, hydrochlorothiazid, metolazon, tartrát metoprololu, methyklothiazid, methyldopa, methyldopád hydrochlorid, minoxidil, hydrochlorid pargylinu, polythiazid, prazosin, propranolol, rauwolfia serpentina, rescinnamin, reserpin, nitroprussid sodný, spironolakton, maleát timololu, trichlormethiazid, kamsylát trimethophanu, benzthiazid, chinethazon, tikrynafan, triamteren, acetazolamid, aminofyllin, cyklothiazid, kyselina ethakryniová, furosemid, merethoxyllin prokain, ethakrynát sodný, kaptopril, hydrochlorid delaprilu, enalapril, enalaprilát, fosinopril sodný, lisinopril, pentopril, hydrochlorid chinaprilu, ramapril, teprotid, zofenopril vápenatý, diflusinal apod.

Kombinace účinných sloučenin podle vynálezu se mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem, který se volí podle toho, jakého podávání se má použít, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Pro účely tohoto popisu se pod pojmem teplokrevný živočich rozumí příslušník říše zvířat, vykazující homeostatický mechanismus a zahrnující savce a ptáky.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou obsahovat 10 až 300 mg požadovného blokátoru vápníkových kanálků a 1 až 100 mg

-4CZ 281570 B6 antagonisty receptoru angiotensinu-II v jednotkové dávce, která se podává jednou nebo víckrát denně.

Účinná přísada se může podávat orálně v podobě pevných dávkovačích forem, jako jsou kapsle, tablety a prášky nebo v podobě kapalných dávkovačích forem, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Také se může podávat parenterálné v podobě sterilních kapalných dávkovačích forem.

Želatinové kapsle obsahují účinnou přísadu a práškové nosiče, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearan hořečnatý, kyselina stearová, apod. Podobných ředidel se také může používat při výrobě lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle, je možno vyrábět jako formy s odloženým uvolňováním, aby se dosáhlo kontinuálního uvolňování léčiva v průběhu několika hodin. Lisované tablety mohou být opatřeny cukrovým povlakem nebo filmem, který slouží pro zamaskování nepříjemné chuti a pro ochranu tablety před atmosférou nebo proto, aby se u entericky povlečených tablet dosáhlo selektivního rozpadu v gastrointestinálním traktu.

Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou obsahovat barvicí a ochucovací přísady zvyšující jejich přijatelnost pro pacienta.

Vhodnými nosiči v případě parenterálních roztoků jsou obvykle voda, vhodné oleje, fyziologický roztok, vodný roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukerné roztoky a glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podávání přednostně obsahují vodorozpustnou sůl účinné přísady, vhodná stabilizační činidla a popř. tlumiče pH. Vhodnými stabilizačními činidly jsou antioxidanty, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, kterých se může používat samotných nebo ve formě směsi. Také se používá kyseliny citrónové a jejích solí a sodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA). Parenterální roztoky mohou kromě toho obsahovat také konzervační přísady, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, což je standardní příručka v tomto oboru.

Přehled obrázků na výkresu

Na obrázku je znázorněna závislost změny středního arteriálního tlaku na dávce diltiazemu samotného, nebo jeho kombinace s

2-butyl-4-chlor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinou u anestetizované spontánně hypertenzivní krysy.

Vynález je blíže objasněn v následujícím příkladu provedení. Tento příklad, v němž je demonstrována antihypertenzivní účinnost jedné kombinace podle vynálezu, má výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezuje rozsah vynálezu.

-5CZ 281570 B6

Příklad provedení vynálezu

Příklad

Vyhodnocuje se antihypertenzivní účinnost kombinace 2-butyl-4-chlor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methylJimidazol-

5-karboxylové kyseliny (EXP3174) a diltiazemu u anestetizovaných spontánně hypertenzivních krys. Krysí samci o stáří 18 až 21 týdnů se anestetizují inactinem (120 mg/kg i.p.) a potom se jim voperuje arteriální a venózni katetr. Arteriální katetr se připojí ke Gouldovu snímači tlaku, který je spřažen se záznamovým zařízením Grass Polýgraph a prostřednictvím vzniklého systému se monitoruje arteriální tlak.

Sloučenina EXP3174 se rozpustí ve směsi 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5% roztoku dextrózy (50 : 50). Diltiazem se rozpustí ve fyziologickém roztoku chloridu sodného. U anestetizovaných krys se provedou následující skupiny experimentů.

Zvířata se nechají 30 minut stabilizovat a potom se jim podá vehikulum pro EXP3174 v dávce 1 ml/kg i.v. nebo sloučenina EXP3174 v dávce 0,3 mg/kg i.v. Po dalších 30 minutách se zvířatům

i.v. infuzí (20 minut) podává vehikulum pro diltiazem v dávce 0,2 ml/kg.min nebo diltiazem v dávce 12,5, 25 nebo 50 μg/kg.min. Zjišťuje se změna středního arteriálního tlaku na konci i.v. infuze ve srovnání se střední hodnotou arteriálního tlaku před ošetřením.

Sloučenina EXP3174 nevyvolá v dávce 0,3 mg/kg i.v. (n = 8) podstatnou změnu středního arteriálního tlaku oproti skupině zvířat ošetřených vehikulem pro tuto sloučeninu (n =8). Jak je zřejmé z obr. 1, diltiazem v dávce 12,5 (n = 5), 25 (n = 5) a 50 μg/kg·min i.v. (n = 9) vyvolá podstatné snížení středního arteriálního tlaku o 36±4, 48±7 a 65±3 kPa. Za použití kombinace sloučeniny EXP3174 v dávce 0,3 mg/kg i.v. s diltiazemem v dávce

12,5 (n = 5), 25 (n = 5) a 50 μg/kg.min i.v. (n = 8) dojde však k poklesu arteriálního tlaku o 61±4, 80±3 a 93±8 kPa, což je pokles znatelně větší ve srovnání se skupinou, jíž byl podán samotný diltiazem. Tyto výsledky ukazují, že přestože sloučenina EXP3174 v nízké dávce (0,3 mg/kg i.v.) sama nevyvolá podstatnou změnu arteriálního tlaku, s překvapením významně zvyšuje hypotenzívní účinnost diltiazemu v dávce 12,5, 25 a 50 μg/kg.min i.v. u anestetizované spontánně hypertensivní krysy o 70, 67 a 43 %.

Vhodné farmaceutické dávkovači formy pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány dále. Pod označením účinné přísady se v těchto příkladech rozumí vždy směs výše uvedeného antagonisty receptoru angiotensinu-II a výše uvedené sloučeniny blokující vápníkové kanálky v hmotnostním poměru 1 až 100 : 10 až 300.

Kapsle

Velký počet jednotkových kapslí se vyrobí naplněním standardních dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny vždy 100 mg práškovitých účinných přísad, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearanu hořečnatého.

<

-6CZ 281570 B6

Měkké želatinové kapsle

Připraví se směs účinných přísad a jedlého oleje, například sojového oleje, bavlníkového oleje, olivového oleje nebo jejich kombinací a tato směs se vstříkne pomocí čerpadla s kladným zdvihovým objemem do želatiny za vzniku měkkých želatinových kapslí, obsahujících vždy 100 mg účinných přísad. Kapsle se vyperou a usuší.

Tablety

Velký počet tablet se vyrobí konvenčními postupy tak, aby dávkovači jednotka obsahovala 100 mg účinných přísad, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearanu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pro zvýšení přijatelnosti při požívání nebo pro časový odklad absorpce se výsledné tablety mohou opatřit vhodným povlakem.

Injekční přípravek

Parenterální přípravek, který se hodí pro injekční podávání, se připraví smícháním 1,5 % hmotnostního účinné přísady v 10% (objemové) propylenglykolu ve vodě. Roztok se doplní na požadovaný objem vodou pro injekce a potom se sterilizuje.

Suspenze

Připraví se vodná suspenze pro orální podávání tak, aby každých 5 ml obsahovalo 100 mg jemně rozdělených účinných přísad, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulózy, 5 mg benzolanu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu podle U.S.P. a 0,025 ml vanilinu.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu hypertenze, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a terapeuticky účinné množství kombinace sloučeniny, která je antagonistou receptorů angiotensinu-II obecného vzorce

R

R

-7CZ 281570 B6 kde

R¹ představuje skupinu vzorce CO₂H; NHSO₂CF₃ nebo

N—N

H

R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R³ představuje alkylskupinu, alkenylskupinu nebo alkinylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce ^c _v ^f2v+1' ^{kde v} představuje číslo 1 až 3 nebo skupinu obecného vzorce -C(=O)R⁶;

R⁵ představuje skupinu vzorce

O O

-(CH₂)_mOR⁷; - (CH2 )mOCR⁷; -CH=CH-CHOR⁸ ; -(CH2)_inCR⁶; l·

-CH₂NHCOR⁹; -(CH₂)_mNHS0₂R⁹;

N—N nebo

-COR⁶

R⁶ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce OR¹⁰;

R⁷ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁸ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁹ představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až

6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

R¹⁰ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu; a

-8CZ 281570 B6 m představuje číslo od 1 do 5, nebo její farmaceuticky vhodné soli, se sloučeninou, blokující vápníkové kanálky, zvolenou ze souboru, zahrnujícího diltiazem, nifedipin, nitrendipin, nimodipin, niludipin, niguldipin, nikardipin, nisoldipin, amlodipin, felodipin, isradipin, ryosidin, verapamil, gallopamil a tiapamil, přičemž hmotnostní poměr antagonisty receptoru angiotensinu-II ke sloučenině, blokující vápníkové kanálky, je 1 až 100 : 10 až 300.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonista receptoru angiotensinu-II je zvolen ze souboru, zahrnujícího

2-butyl-4-chlor-l-[(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol,

2-butyl-4-chlor-l-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxy1ovou kyselinu,

2-propyl-4-trifluormethyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu,

2-propyl-4-chlor-l-[2¹-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehyd,

2-propyl-4-ethyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu,

2-propyl-4-ethyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehyd,

2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu a

2-propyl-4-chlor-l-[2·-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylovou kyselinu.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že blokátorem vápníkových kanálků je diltiazem.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že antagonistou receptoru angiotensinu-II je 2-butyl-4-chlor-l-[2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že antagonistou receptoru angiotensinu-II je 2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylová kyselina.