CZ281452B6 - Kombinace obsahující růstové faktory a polyelektrolyty - Google Patents

Kombinace obsahující růstové faktory a polyelektrolyty Download PDF

Info

Publication number
CZ281452B6
CZ281452B6 CS922656A CS265692A CZ281452B6 CZ 281452 B6 CZ281452 B6 CZ 281452B6 CS 922656 A CS922656 A CS 922656A CS 265692 A CS265692 A CS 265692A CZ 281452 B6 CZ281452 B6 CZ 281452B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bfgf
fgf
chitosan
solution
wound
Prior art date
Application number
CS922656A
Other languages
English (en)
Inventor
Berhold Dr. Nies
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ265692A3 publication Critical patent/CZ265692A3/cs
Publication of CZ281452B6 publication Critical patent/CZ281452B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0023—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
    • A61L26/0047—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L26/0033 - A61L26/0042
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/13—Burn treatment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká kombinace účinných látek, která zahrnuje alespoň jeden polypeptid s biologickým účinkem růstových faktorů fibroblastů (FGF) a alespoň jeden kationtový polyelektrolyt. Tato kombinace umožňuje zlepšit dávkování FGF.ŕ

Description

Farmaceutický přípravek
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku, vhodného pro léčení chorob, při nichž je indikováno podávání růstových faktorů fibroblastů FGF, zejména pro léčení ran.
Dosavadní stav techniky
Růstové faktory fibroblastů (Fibroblast Growth Factors FGF), které náleží ke třídě růstových, tvořených tělesnými peptidy, byly původně prokázány jako látky, přítomné v mozku a hypofýze a z nich byly také izolovány. Tyto látky vykazují účinek, podporující růst fibroblastů. FGF jsou známé jako účinné cévotvorné faktory, které jsou mimo jiné odpovědné za neovaskularizaci při hojení ran. Bližší podrobnosti o FGF včetně jejich derivátů, o jejich izolaci, popřípadě výrobě, jejich struktuře,“ jejich biologických účincích a jejich mechanismech, jakož i o odpovídajícím použití v medicíně, je možno se dozvědět z rozsáhlé literatury. Obsáhlý přehled poskytuje například A. Baird and P. Bóhlen, Fibroblast Growth Factors, v Peptide Growth Factors and their Receptors 1 (vydavatelé: Μ. B. Sporn a A. B. Roberts) Springer Verlag Berlin, Heidelnert, New York 1990.
Za vlastní růstové faktory podle vynálezu lze považovat nejen klasické FGF, jako kyselý růstový faktor fibroblastů (acidic Fibroblast Growth FactoraFGF) a bázický růstový faktor fibroblastů (basic Fibroblast Growth Factor, bFGF), nýbrž všechny peptidy, které v podstatě vykazují biologickou účinnost FGF.
K užšímu okruhu FGF náleží nativní FGF, zejména hovězího a humánního původu, jakož i rekombinantní FGF. Přednost se dává zejména rekombinantním humánním aFGF a bFGF. Bližší údaje o rekombinantních hovězích i lidských aFGF a bGFG se lze dozvědět například v následujících patentových spisech: EP 0 228 449, EP 0 248 819, EP 0 259 953, EP 0 275 204. K dalšímu okruhu FGF patří také muteiny, které se od aFGF, popřípadě bFGF, v určitém rozsahu liší v počtu a/nebo sekvenci aminokyselin, aniž s tím je spojena podstatná změna účinnosti. Dále do rozsahu předvýznakové části spadají různé formy bFGF, jež se liší svou délkou: obsahují 146,153, 154, potažmo 157 zbytků amonokyselin. Další okruh FGF konečné zahrnuje ještě příbuzné peptidy se zčásti výrazně rozdílnou sekvencí aminokyselin, které však vykazuji biologický účinek FGF. Jako literární odkazy lze například uvést následující patentové spisy: EP 0 148 922, EP 0 226 181, EP 0 281 822, EP 0 288 307, EP 0 319 052, EP 0 326 907 a WO 89-12645. Uvedené peptidy jsou pro zjednodušení zahrnovány pod pojem peptidy s účinkem FGF.
K FGF ve významu vynálezu se dále počítají deriváty těchto peptidu, jež se získají pomoci stabilizujících činidel a/nebo činidel, zvyšujících aktivitu. To jsou zejména formy aFGF a bFGF, stabilizované vůči kyselině, které jako stabilizující činidlo obsahují například glykosaminglykan, jako heparin, fragmenty heparinu, heparansulfát a dermatansulfát, nebo glukansulfáty, jako dextransulfát a cyklodextrinsulfát. Deriváty FGF tohoto druhu
-1CZ 281452 B6 jsou popsány například v EP 251 806, EP 267 015. EP 312 208, EP 345 660, EP 406 856, EP 408 146, WO 89-12464. WO 90-91941 a WO 90-03797.
V předkládaném vynálezu se dává přednost FGF lidského původu a jejich muteinům, zejména bFGF. Zvláštní přednost se dává použití rekombinantního lidského bFGF, jak je to popsáno v EP 0 248 819.
Společné pro peptidy s účinkem FGF je, že se specificky váží na FGF-receptory buněčných membrán a poté projevují svou biologickou účinnost, například hojivé účinky na rány. Tyto peptidy se však také mohou vázat nespecificky. Tato vazba vede k tomu, že například po injekční aplikaci nelze obvykle samotný bFGF v séru prokázat. Například bFGF, jako bázický protein (IP = 9,8), se váže na aniontovou makromolekulu (například kyselinu nukleovou a kyselé komponenty extracelulárních matric /ECM/, jako je heparansulfát - viz mimo jiné Moscatelli a další: Interaction of basic fibroblast growth factor with extracellular matrix and receptors. Přednáška u příležitosti konference The Fibroblast Growth Factor Family pořádané New York Academy of Sciences v roce 1991). Tato vlastnost je popsána v literatuře a využívá se jí mimo jiné k izolaci FGF: čištění aFGF a bFGF prostřednictvím chromatografie na nosičích, které obsahují vázaný heparin.
Nespecifická vazba peptidú s účinkem FGF snižuje množství FGF, jež dospěje ke specifickému receptoru na buňce. Zejména u starších (chronických) ran nebo popálenin, nebo pókud je přítomno velké množství nekrotického materiálu, bude nespecifická vazba pohlcovat velkou a zároveň neznámou část FGF. To znemožňuje přesné dávkování účinného množství peptidú s účinkem FGF. Vyvstává nutnost předávkování účinné látky. Tím je dávkování nespolehlivé, poněvadž není známo, kolik nespecifických vazebných míst je přítomno právě v té které ráně.
Pokusy stabilizovat bFGF, snížit jeho nespecifickou vazbu a zvýšit jeho afinitu ke specifickému receptoru spočívaly dosud v tom, že se bFGF kombinoval s heparinem nebo jiným sulfatovaným glykanem (například dextransulfátem) nebo sukralfátem. Obvykle se však toho času bFGF zkouši bez těchto přísad. Přidávají se pouze pomocné látky, které zvyšují trvanlivost a zlepšují aplikovatelnost.
Nevýhoda použití čistého bFGF a v různé míře také uvedených kombinací a derivátů spočívá v tom, že je nutno účinnou látku předávkovat a že dávkováni je nespolehlivé. K tomu dochází proto, poněvadž není známo, kolik nespecifických vazebných míst se právě nachází v konkrétní ráně.
Úkolem vynálezu je proto získat kombinaci účinných látek, jejíž biologická aktivita nebude ovlivněna nespecifickou vazbou peptidú s účinkem FGF.
Za účelem zlepšení dávkování prostřednictvím regulace difúze se v EP 0 312 208 navrhuje použít společně gelotvornou látku s růstovým faktorem, přednostně epidermálním růstovým faktorem (EGF). Avšak tímto opatřením se neřeší základní problém dávkování
-2CZ 281452 B6 růstových faktorů, který je důsledkem variabilní nespecifické vazby.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že problémy s dávkováním je možno vyřešit, když se při aplikaci peptidů s účinkem FGF přídavně aplikuje alespoň jeden kationtový polyelektrolyt. Přitom je překvapující, že kationtové polyelektrolyty sice blokují nespecifická vazebná místa, například v ECM, ale že peptidy s účinkem FGF přesto mohou dosáhnout svých specifických receptorů v buněčných membránách, a že tedy biologický účinek FGF zůstává zachován.
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek, vhodný pro léčení chorob, při nichž je indikováno podávání růstových faktorů fibroblastů FGF, zejména pro léčení ran, který obsahuje peptid bFGF v kombinaci s kationtovým polyelektrolytem chitosanem, a popřípadě alespoň jeden pevný, kapalný nebo polopevný nosič nebo pomocnou látku.
Chitosan tvoří za fyziologických podmínek ireversibilní komplex s nespecifickými buněčnými strukturami, vázajícími bFGF. Je biodegradovatelný na normální produkty látkové výměny, jako je glukosamin a N-acetylglukosamin.
Chitosanu se podle vynálezu může používat ve formě volné báze nebo též ve formě solí s fyziologicky neškodnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako fyziologicky neškodné organické kyseliny je například možno uvést kyselinu glutamovou, kyselinu octovou a kyselinu mléčnou. Jako příklad fyziologicky neškodné anorganické kyseliny je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou. Další fyziologicky neškodné kyseliny jsou farmaceutickým odborníkům dobře známy.
Tyto látky se aplikují současně s bFGF, přičemž se jich používá v přebytku vůči tomuto peptidu. Chitosan nebo jeho soli je také možno aplikovat před peptidem bFGF. Přitom může bFGF nerušeně difundovat ke specifickému receptorů a vázat se k němu. Do rozsahu tohoto vynálezu však spadá i varianta, při níž se chitosan nebo jeho soli aplikují dodatečně s cílem vytěsnit bFGF z nespecifických vazebných míst. Výhodou tohoto postupu je ve všech případech, že lze peptid bFGF dávkovat v relativně nízkém množství, čímž se odpovídajícím způsobem zvýší terapeutický index. Kromě toho je jeho použití podstatné spolehlivější, poněvadž, zejména u silně nekrotizovaných ran, může bFGF dospět na místo určení. V takových případech je často indikována několikanásobná aplikace.
Kombinace bFGF a chitosanu podle vynálezu mohou mít přednostně povahu vodných roztoků, které vedle polypeptidu bFGF a chitosanu obsahují obvyklé přísady, jako tlumiče nebo soli pro regulaci osmotického tlaku, nebo také plniva. V těchto roztocích bývá koncentrace bFGF v rozmezí od 0,1 ng/ml do 500 μg/ml, přednostně v rozmezí od 0,5 ng/ml do 300 μg/ml, a koncentrace chitosanu v rozmezí od 1 μg/ml do 300 mg/ml, přednostně od 0,1 do 200 mg/ml. Tyto roztoky lze o sobě známým způsobem zpracovávat na hydrogely za použití gelotvorných přísad. Roztoky, popřípadě za přidání plniv, nebo hydrogely, je možno sušit nebo lyofilizovat
-3CZ 281452 B6 na látky typu roun, fólií, prášků, granulátů nebo vláken. Získaná vlákna je možno dále zpracovávat na tkaniny nebo sítě. Také lze tyto roztoky absorbovat v gáze a hojivých fóliích, které jsou určeny pro ošetření ran, a potom vysušit. Vysušené aplikační formy je také možno rekonstituovat přídavkem tekutiny za vzniku vodného roztoku nebo gelu, či hydrogelu, který slouží pro ošetření ran. Kombinace podle vynálezu mohou mít také podobu souprav reakčních činidel, v nichž jsou složky (tj. peptid bFGF a chitosan) odděleny, ale zabaleny v předem určených množstvích.
U čerstvých čistých ran postačí pro maskování mírný přebytek chitosanu, tj. alespoň asi pětinásobek množství peptidu bFGF. Podle stavu rány se však tento přebytek musí podstatně zvyšovat, aby došlo k blokování nespecifických vazebných míst. V důsledku toho může být podle vynálezu množství chitosanu až desettisíckrát vyšší než množství peptidu bFGF. Hmotnostní poměr chitosanu k peptidu bFGF je přednostně v rozmezí od 100 do 2000.
Farmaceutických přípravků podle vynálezu se s výhodou může používat při léčení ran, jestliže je indikována terapie FGF, zejména tehdy, když při léčbě těchto ran dochází ke vzniku volné granulace. Důležitou oblastí aplikace kombinací podle vynálezu jsou kožní vředy (například dekubitální vředy, diabetické gangrény, tepenné a žilní městnání), dále popáleniny, vředy a léze na sliznicích. Další oblastí aplikace je léčba míst, z nichž byla odebrána pokožka pro transplantaci a míst, na nichž byla provedena transplantace pokožky nebo měkkých částí (příprava základu rány) . Ještě další oblastí aplikace je léčba operačních ran, zejména při špatné hojivosti. Ve všech těchto oblastech je aplikace kombinací, tvořených peptidem bFGF a chitosanem, důležitá zejména tehdy, jestliže se jí používá u pacientů s omezenou schopností hojení ran (například v důsledku stáří, základních nemocí nebo terapeutických opatření).
Příklady provedení vynálezu
Výroba a použití kombinací podle vynálezu jsou blíže popsány v následujících příkladech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Výhody oproti přípravkům, obsahujícím FGF, které jsou známy z dosavadního stavu techniky, jsou zřejmé z připojených aplikačních příkladů.
Přiklad 1
a) Roztok chitosanu
100 mg glutamátu chitosanu (protanu) se rozpustí v 10 ml Ringerova roztoku.
b) Roztok bFGF
100 mg humánního bFGF, vyrobeného rekombinací, se rozpustí v 10 ml 20mM citrátového pufru o pH 5,0.
-4CZ 281452 B6
c) Kombinovaný roztok chitosanu a bFGF
Smíchá se 10 ml roztoku podle příkladu la) s 10 ml roztoku podle příkladu lb). Výsledná koncentrace bFGF je 5 μ9/ιη1.
Příklad 2
a) Roztok chitosanu
100 mg methylpyrrolidonchitosanu se rozpustí v 10 ml vodného roztoku kuchyňské soli (9 g/1).
b) Roztok bFGF mg humánního bFGF, vyrobeného rekombinací, se rozpustí v 10 ml 20 μgcitrátového pufru o pH 5,0.
c) Kombinovaný roztok chitosanu a bFGF ml roztoku podle příkladu 2a) se smíchá s 10 ml roztoku podle příkladu 2b). Výsledná koncentrace bFGF je 2,5μg /ml.
Příklad 3
Roztok z příkladu lc) se lyofilizuje při počáteční tloušťce vrstvy 2 až 5 mm. Vznikne rouno, obsahující účinnou látku, které se hodí pro krytí ran.
Příklad 4
Obchodně dostupná obvazová gáza se napustí roztokem podle příkladu 2c) (2 ml/5 cm2) a potom vysuší. Získá se gáza, obsahující účinnou látku, která se hodí pro krytí ran.
Aplikační příklad A
Viskózní roztok z příkladu lc) se rovnoměrně nanese na ošetřovanou ránu v množství přibližně 1 ml/5 cm2 plochy rány.
Aplikační příklad B
Nejprve se rána předupraví roztokem podle příkladu la) (chitosanem) v množství přibližně 1 ml/5 cm2 plochy rány. Po předběžné periodě asi 30 minut se přebytek roztoku a sekret z rány odstraní poklepáváním chomáčkem vaty. Potom se rána ošetří roztokem podle příkladu lb) (bFGF) v množství asi 1 ml/5 cm2 plochy rány.
Aplikační přiklad C
Nejprve se rána předběžně upraví roztokem podle příkladu la) (chitosanem) v množství 1 ml/5 cm2 plochy rány. Po předběžné periodě asi 30 minut se nadbytek roztoku a sekret z rány odstraní
-5CZ 281452 B6 poklepáváním chomáčkem vaty. Potom se rána dále ošetří roztokem podle příkladu lc) (kombinace chitosanu a bFGF) v množství asi 1 ml/ 5 cm2 plochy rány.
Tato metoda má výhodu v tom, že při nanesení kombinace bFGF a chitosanu se znovu absorbují látky, vázající bFGF, vyloučené do oblasti rány.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Farmaceutický přípravek vhodný pro léčení chorob, při nichž je indikováno podávání růstových faktorů fibroblastů FGF, zejména pro léčení ran, vyznačující se tím, že obsahuje peptid bFGF v kombinaci s kationtovým polyelektrolytem chitosanem a popřípadě alespoň jeden pevný, kapalný nebo polopevný nosič, nebo pomocnou látku.
CS922656A 1991-09-26 1992-08-27 Kombinace obsahující růstové faktory a polyelektrolyty CZ281452B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4132005A DE4132005A1 (de) 1991-09-26 1991-09-26 Kombination enthaltend wachstumsfaktoren und polyelektrolyte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ265692A3 CZ265692A3 (en) 1993-04-14
CZ281452B6 true CZ281452B6 (cs) 1996-10-16

Family

ID=6441511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922656A CZ281452B6 (cs) 1991-09-26 1992-08-27 Kombinace obsahující růstové faktory a polyelektrolyty

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5885960A (cs)
EP (1) EP0534310A1 (cs)
JP (1) JPH05213766A (cs)
KR (1) KR930005633A (cs)
AU (1) AU2525092A (cs)
CA (1) CA2079042A1 (cs)
CZ (1) CZ281452B6 (cs)
DE (1) DE4132005A1 (cs)
HU (1) HUT64479A (cs)
MX (1) MX9205438A (cs)
NO (1) NO923746L (cs)
PL (1) PL296034A2 (cs)
RU (1) RU2080872C1 (cs)
SK (1) SK265692A3 (cs)
TW (1) TW273512B (cs)
ZA (1) ZA927398B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221840B1 (en) * 1991-02-14 2001-04-24 The General Hospital Corporation Intestinal trefoil proteins
DE4132005A1 (de) * 1991-09-26 1993-04-01 Merck Patent Gmbh Kombination enthaltend wachstumsfaktoren und polyelektrolyte
US6525018B1 (en) 1999-05-17 2003-02-25 The General Hospital Corp. Treating eye disorders using intestinal trefoil proteins
EP1237176A1 (en) 1999-10-22 2002-09-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Cathode-ray tube and image display comprising the same
DE10022656B4 (de) * 2000-04-28 2006-07-06 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Entfernen von Strukturen
US7538082B2 (en) 2001-04-24 2009-05-26 The General Hospital Corporation Methods and compositions for treating oral and esophageal lesions
TW527722B (en) * 2002-03-20 2003-04-11 Macronix Int Co Ltd Non-volatile memory device and fabrication method thereof
SG176314A1 (en) * 2002-12-31 2011-12-29 Altus Pharmaceuticals Inc Human growth hormone crystals and methods for preparing them
CA2512001A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Altus Pharmaceuticals Inc. Complexes of protein crystals and ionic polymers
EP1976551A4 (en) * 2005-12-23 2009-12-30 Altus Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS COMPRISING COMPLEX PROTEIN CRYSTALS BY POLYCATIONS AND PROCESSING METHOD THEREOF
EP3574909A1 (en) * 2008-01-30 2019-12-04 Imbed Biosciences, Inc. Methods and compositions for wound healing
BRPI0801422B8 (pt) 2008-03-26 2021-05-25 Fund Sao Francisco Xavier composição e método para inibição da severidade das aderências pós-cirúrgicas
EP2533772B1 (en) * 2010-02-10 2021-09-08 Imbed Biosciences, Inc. Methods and compositions for wound healing
CA2796459C (en) * 2010-04-16 2016-05-24 Salk Institute For Biological Studies Methods for treating metabolic disorders using fgf-1
WO2015061331A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Salk Institute For Biological Studies Chimeric fibroblast growth factor (fgf) 2/fgf1 peptides and methods of use
CN105828833A (zh) 2013-10-21 2016-08-03 萨克生物研究学院 突变的成纤维细胞生长因子（fgf）1及使用方法
JP2018535964A (ja) 2015-10-30 2018-12-06 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 線維芽細胞増殖因子（ｆｇｆ）１アナログによるステロイド誘導性高血糖の処置
KR20240025050A (ko) 2016-07-29 2024-02-26 임베드 바이오사이언시스 아이엔씨. 상처 치유를 위한 방법 및 조성물
US11542309B2 (en) 2019-07-31 2023-01-03 Salk Institute For Biological Studies Fibroblast growth factor 1 (FGF1) mutant proteins that selectively activate FGFR1B to reduce blood glucose
RU2734819C1 (ru) * 2019-12-12 2020-10-23 Общество с ограниченной ответственностью "ИНТЭКОС" (ООО "ИНТЭКОС") Композиция для лечения ран и ожогов (варианты)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783412A (en) * 1983-07-05 1988-11-08 Chiron Corporation Hybrid DNA synthesis of epidermal growth factor
US4956455A (en) * 1984-03-05 1990-09-11 The Salk Institute For Biological Studies Bovine fibroblast growth factor
JPS61253065A (ja) * 1985-05-02 1986-11-10 片倉チツカリン株式会社 キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法
IE66689B1 (en) * 1985-09-12 1996-01-24 Scios Nova Inc Recombinant fibroblast growth factors
NZ226171A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
DE4132005A1 (de) * 1991-09-26 1993-04-01 Merck Patent Gmbh Kombination enthaltend wachstumsfaktoren und polyelektrolyte

Also Published As

Publication number Publication date
PL296034A2 (en) 1993-07-12
SK265692A3 (en) 1994-06-08
RU2080872C1 (ru) 1997-06-10
EP0534310A1 (de) 1993-03-31
ZA927398B (en) 1993-04-02
NO923746D0 (no) 1992-09-25
HU9203079D0 (en) 1992-12-28
DE4132005A1 (de) 1993-04-01
JPH05213766A (ja) 1993-08-24
US6147053A (en) 2000-11-14
CA2079042A1 (en) 1993-03-27
KR930005633A (ko) 1993-04-20
TW273512B (cs) 1996-04-01
NO923746L (no) 1993-03-29
CZ265692A3 (en) 1993-04-14
HUT64479A (en) 1994-01-28
AU2525092A (en) 1993-04-01
US5885960A (en) 1999-03-23
MX9205438A (es) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281452B6 (cs) Kombinace obsahující růstové faktory a polyelektrolyty
JP3333507B2 (ja) 創傷治療
US20070141101A1 (en) Method for stimulating angiogenesis and wound healing
JP2002531532A (ja) ポリサッカライドと結合した治療ペプチドの滅菌複合体
CN1281370A (zh) 稳定的特立帕肽溶液
CA2031817C (en) Use of thrombospondin to promote wound healing
US20030103960A1 (en) Sealant and bone generating product
JPH10504531A (ja) Ｈｇｈ含有医薬組成物
Han Growth factor therapy
JPH0768139B2 (ja) 創傷の治癒
US8357655B2 (en) Wound healing peptides and methods of use thereof
Barman Balfour et al. Becaplermin
JPH05331199A (ja) 凍結乾燥した酸性線維芽細胞成長因子
JP4283776B2 (ja) Ｈｇｈ含有医薬組成物
Nies et al. Combination containing growth factors and polyelectrolytes
JPH07118165A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド類を含有する経皮吸収組成物
JPH01501065A (ja) 創傷治癒を刺激するための製剤、該製剤の使用方法及び製造方法