JP3333507B2 - 創傷治療 - Google Patents
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、創傷の治療に関するものであり、動物の組
織、特に（と言って限定するつもりはないが）、たとえ
ば、偶発的な傷害、外科手術その他の傷害で生じる創傷
によって損傷を受けた皮膚その他の上皮組織の修復、治
療を容易にする薬剤および技術に関する。本発明は、特
に、人間その他の脊椎動物の創傷の治療に関係する。
織、特に（と言って限定するつもりはないが）、たとえ
ば、偶発的な傷害、外科手術その他の傷害で生じる創傷
によって損傷を受けた皮膚その他の上皮組織の修復、治
療を容易にする薬剤および技術に関する。本発明は、特
に、人間その他の脊椎動物の創傷の治療に関係する。
周知のように、皮膚のような組織における創傷の治療
は、一般に、少なくとも成体の人間その他の哺乳動物で
は、細胞間基質（ECM）生合成・転換・器質化法で行
う。この方法は、普通、線維性結合組織の瘢痕を生じさ
せ、その結果、正常組織の機能喪失を招く。
は、一般に、少なくとも成体の人間その他の哺乳動物で
は、細胞間基質（ECM）生合成・転換・器質化法で行
う。この方法は、普通、線維性結合組織の瘢痕を生じさ
せ、その結果、正常組織の機能喪失を招く。
外科の分野では、瘢痕組織形成および狭窄は重大な問
題であるが、現在のところ完全に満足できる解決策はな
い。同様に、事故による火傷その他の傷害による瘢痕形
成、線維化は、特に子供の場合、重大な結果となること
が多く、機能障害、成長阻害、醜い傷跡を招き、ここで
も重大な問題である。
題であるが、現在のところ完全に満足できる解決策はな
い。同様に、事故による火傷その他の傷害による瘢痕形
成、線維化は、特に子供の場合、重大な結果となること
が多く、機能障害、成長阻害、醜い傷跡を招き、ここで
も重大な問題である。
瘢痕で生じた醜い傷跡の関しては、普通、傷を隠して
外観を改善するために美容措置や美容手術を試みる必要
性が生じる。さらに、入れ墨その他の皮膚の欠陥を隠す
にも美容措置の必要性が同様にしばしば生じる。しかし
ながら、現在のところ、このような美容措置、手術を満
足な状態で実施することは難しく、不可能ですらある。
というのは、一般的に或る程度の外科手術を伴い、それ
自体が新たに醜い瘢痕組織を生じさせる創傷の原因にな
りがちだからである。
外観を改善するために美容措置や美容手術を試みる必要
性が生じる。さらに、入れ墨その他の皮膚の欠陥を隠す
にも美容措置の必要性が同様にしばしば生じる。しかし
ながら、現在のところ、このような美容措置、手術を満
足な状態で実施することは難しく、不可能ですらある。
というのは、一般的に或る程度の外科手術を伴い、それ
自体が新たに醜い瘢痕組織を生じさせる創傷の原因にな
りがちだからである。
成体の人間その他の哺乳脊椎動物では、皮膚のような
組織での創傷治療は、一般的には、胎児組織および胚組
織の創傷で生じると思われる再生過程と逆に、補綴法で
ある。創傷修復過程の転帰は、内因性パラメータ（たと
えば、組織酸素化）および外因性パラメータ（たとえ
ば、創傷ドレッシング）の両方を含む種々の要因によっ
て影響を受けると思われる。しかしながら、必要な細胞
間連絡を含む創傷損傷組織の治療および修復の全過程
は、成体の人間その他の哺乳動物では、多数の特殊な可
溶性成長因子の協調によって調整されることを示す重大
な証拠がある。可溶性成長因子は、創傷環境内へ（特に
脱顆粒血小板および到来マクロファージによって）放出
され、とりわけ、創傷内で血管新生、白血球走化、線維
芽細胞増殖、コラーゲンその他の細胞外基質分子の移動
および付着を生じさせると思われる。識別され、分類さ
れているこのような成長因子は、一般的に、特殊化した
可溶性タンパク質またはポリペプチドであり、形質転換
成長因子アルファ（TGF−α）、形質転換成長因子ベー
タ（TGF−β１、TGF−β２、TGF−β３等）、血小板誘
導成長因子（PDGF）、上皮細胞成長因子（EGF）、イン
スリン様成長因子Ｉ、II（IGF I、IGF II）および酸
性、塩基性線維芽細胞成長因子（酸性FGFおよび塩基性F
GF）を含む。これらの成長因子の多くは、DNA再結合技
術を用いる遺伝子工学によってすでに作られている。
組織での創傷治療は、一般的には、胎児組織および胚組
織の創傷で生じると思われる再生過程と逆に、補綴法で
ある。創傷修復過程の転帰は、内因性パラメータ（たと
えば、組織酸素化）および外因性パラメータ（たとえ
ば、創傷ドレッシング）の両方を含む種々の要因によっ
て影響を受けると思われる。しかしながら、必要な細胞
間連絡を含む創傷損傷組織の治療および修復の全過程
は、成体の人間その他の哺乳動物では、多数の特殊な可
溶性成長因子の協調によって調整されることを示す重大
な証拠がある。可溶性成長因子は、創傷環境内へ（特に
脱顆粒血小板および到来マクロファージによって）放出
され、とりわけ、創傷内で血管新生、白血球走化、線維
芽細胞増殖、コラーゲンその他の細胞外基質分子の移動
および付着を生じさせると思われる。識別され、分類さ
れているこのような成長因子は、一般的に、特殊化した
可溶性タンパク質またはポリペプチドであり、形質転換
成長因子アルファ（TGF−α）、形質転換成長因子ベー
タ（TGF−β１、TGF−β２、TGF−β３等）、血小板誘
導成長因子（PDGF）、上皮細胞成長因子（EGF）、イン
スリン様成長因子Ｉ、II（IGF I、IGF II）および酸
性、塩基性線維芽細胞成長因子（酸性FGFおよび塩基性F
GF）を含む。これらの成長因子の多くは、DNA再結合技
術を用いる遺伝子工学によってすでに作られている。
これらの成長因子についての総括的な評論が、Clinic
s in Plastic Surgery、第17巻、第３号、1990年７月号
の第421−432頁のMary H McGrathの論文およびAnnual R
eports in Medicinal Chemistry、1988年、第24章（Aca
demic Press,Inc.発刊）のGeorge A Ksanderの論文に見
られる。これらの文献は参考資料として本文に援用す
る。
s in Plastic Surgery、第17巻、第３号、1990年７月号
の第421−432頁のMary H McGrathの論文およびAnnual R
eports in Medicinal Chemistry、1988年、第24章（Aca
demic Press,Inc.発刊）のGeorge A Ksanderの論文に見
られる。これらの文献は参考資料として本文に援用す
る。
創傷治療管理におけるこれら成長因子の役割の重要性
についての認識によって、創傷の治療、特に、不完全な
創傷治療状態での治療の促進のための外生的成長因子治
療剤として臨床用とおよび応用のための種々の提案がな
されている（たとえば、Sporn等、Sicence（1983）21
9、1329−1331;Brown等、J.Exp.Med.（1986）163、1319
−1324;Mustoe等、Science（1987）237、1319−1324参
照されたい）。これが、これら成長因子について獲得さ
れた知識の治療への応用を発展させる努力における主た
る趨勢であった。
についての認識によって、創傷の治療、特に、不完全な
創傷治療状態での治療の促進のための外生的成長因子治
療剤として臨床用とおよび応用のための種々の提案がな
されている（たとえば、Sporn等、Sicence（1983）21
9、1329−1331;Brown等、J.Exp.Med.（1986）163、1319
−1324;Mustoe等、Science（1987）237、1319−1324参
照されたい）。これが、これら成長因子について獲得さ
れた知識の治療への応用を発展させる努力における主た
る趨勢であった。
本発明によれば、治療中の瘢痕組織形成を抑制するよ
うに創傷治療で用いるための組成物であって、線維成長
因子に対しての特効のある有効活性抑制量の１種類また
は複数種類の成長因子中和剤と製薬上許されるキャリヤ
とからなる組成物を得ることができる。
うに創傷治療で用いるための組成物であって、線維成長
因子に対しての特効のある有効活性抑制量の１種類また
は複数種類の成長因子中和剤と製薬上許されるキャリヤ
とからなる組成物を得ることができる。
たとえば、TGF−β成長因子群は、特に成体の動物に
おける創傷の修復において、瘢痕組織の生成に伴われる
マクロファージ浸潤、線維細胞芽移動および線維芽細胞
による細胞外基質合成、特にコラーゲン合成、沈着の刺
激剤として特に重要な調整役割を持つと考えられる。他
の成長因子、たとえば、PDGFもまた、この過程では重要
であり、或る程度まで、創傷治療に伴う複雑な調整過程
全体において互いに協調して作用すると考えられる。実
際、PCT/US90/05566が、TGF−βに抗体を用いてラット
の腎臓ネフローゼ誘導モデルで線維増多を低下させるこ
とを開示している。しかしながら、TGF−β成長因子の
すべてが線維性であるわけではなく、特にTGF−β３の
活性を抑制すると逆効果であることが新たにわかった。
おける創傷の修復において、瘢痕組織の生成に伴われる
マクロファージ浸潤、線維細胞芽移動および線維芽細胞
による細胞外基質合成、特にコラーゲン合成、沈着の刺
激剤として特に重要な調整役割を持つと考えられる。他
の成長因子、たとえば、PDGFもまた、この過程では重要
であり、或る程度まで、創傷治療に伴う複雑な調整過程
全体において互いに協調して作用すると考えられる。実
際、PCT/US90/05566が、TGF−βに抗体を用いてラット
の腎臓ネフローゼ誘導モデルで線維増多を低下させるこ
とを開示している。しかしながら、TGF−β成長因子の
すべてが線維性であるわけではなく、特にTGF−β３の
活性を抑制すると逆効果であることが新たにわかった。
PCT/US90/05566は、TGFβ−１およびTGFβ−２を、細
胞外基質産生量を増加させる機能を有すると記載してい
るが、なんらかの特定のTGFβがこのような効果を持た
ないということは示唆していない。
胞外基質産生量を増加させる機能を有すると記載してい
るが、なんらかの特定のTGFβがこのような効果を持た
ないということは示唆していない。
成長因子中和剤は、成長因子中和抗体、たとえば、TG
F−β１、TGF−β２およびPDGFに対する抗体であっても
よい。
F−β１、TGF−β２およびPDGFに対する抗体であっても
よい。
成長因子中和剤は、成長因子レセプタ遮断薬、たとえ
ば、成長因子TGF−β１、TGF−β２またはPDGFのレセプ
タ結合部を含むペプチドであってもよい。
ば、成長因子TGF−β１、TGF−β２またはPDGFのレセプ
タ結合部を含むペプチドであってもよい。
成長因子中和剤は、また、たとえば、成長因子をTGF
−β１、TGF−β２から選んだ場合にレセプタ結合を抑
制するように成長因子に結合する分子を包含してもよ
い。この分子はDecorinおよびBiglycanから選んでもよ
い。
−β１、TGF−β２から選んだ場合にレセプタ結合を抑
制するように成長因子に結合する分子を包含してもよ
い。この分子はDecorinおよびBiglycanから選んでもよ
い。
成長因子中和剤は、また、成長因子mRNAにアンチセン
ス・オリゴヌクレオチドまたはribosyme（ｓ）（共に、
mRNAをトランスレートするのを防ぐように作用する）で
あってもよい。
ス・オリゴヌクレオチドまたはribosyme（ｓ）（共に、
mRNAをトランスレートするのを防ぐように作用する）で
あってもよい。
成長因子中和剤は、レセプタの可溶性形態あるいはレ
セプタの成長因子結合領域であってもよい。
セプタの成長因子結合領域であってもよい。
成長因子中和剤は、活性形態で組成物内に存在してい
てもよい。あるいは、成長因子中和剤は、不活性形態で
存在していてもよい。
てもよい。あるいは、成長因子中和剤は、不活性形態で
存在していてもよい。
成長因子中和剤を不活性化する１つの方法はカプセル
化であり、カプセルを必要に応じて外部刺激剤によって
分解させて活性成長因子中和剤を放出するようにするこ
とができる。
化であり、カプセルを必要に応じて外部刺激剤によって
分解させて活性成長因子中和剤を放出するようにするこ
とができる。
外部刺激剤としては、紫外線、生体内酵素、超音波、
熱がある。
熱がある。
成長因子中和剤を不活性化する第２の方法としては、
結合分子の添加がある。
結合分子の添加がある。
ここで再び、紫外線、生体内酵素、超音波または熱に
よる外部刺激によって結合分子を錯体から外し、活性成
長因子中和剤を放出させてもよい。
よる外部刺激によって結合分子を錯体から外し、活性成
長因子中和剤を放出させてもよい。
製薬上許容できるキャリヤとは、局所適用の中性滅菌
クリーム、ゲルまたは粉末あるいは注射、灌流、吸入、
エアロゾル用の滅菌溶液からなるものであってもよい
し、創傷を局所的に覆う滅菌ドレッシングからなるもの
であってもよいし、腸内投与の錠剤またはカプセルの形
をしたものであってもよいし、移植用の生体高分子パッ
チまたは遅放出装置からなるものであってもよい。
クリーム、ゲルまたは粉末あるいは注射、灌流、吸入、
エアロゾル用の滅菌溶液からなるものであってもよい
し、創傷を局所的に覆う滅菌ドレッシングからなるもの
であってもよいし、腸内投与の錠剤またはカプセルの形
をしたものであってもよいし、移植用の生体高分子パッ
チまたは遅放出装置からなるものであってもよい。
組成物は、また、創傷瘢痕を減らす１種類または複数
種類の成長因子中和剤に加えて、創傷治療を促進するに
充分な率で、活性サイトカイン、たとえば、１種類また
は複数種類の線維芽細胞成長因子あるいは他の細胞増
殖、細胞移動刺激もしくはglyco−amnoglycan刺激因子
を含むものであってもよい。
種類の成長因子中和剤に加えて、創傷治療を促進するに
充分な率で、活性サイトカイン、たとえば、１種類また
は複数種類の線維芽細胞成長因子あるいは他の細胞増
殖、細胞移動刺激もしくはglyco−amnoglycan刺激因子
を含むものであってもよい。
本発明は、また、１種類または複数種類の成長因子中
和剤を含む薬剤組成物であり、普通は、クリーム、ゲ
ル、粉末またはドレッシングとして、注射、灌流、吸入
またはエアロゾル用の溶液として、または、腸内投薬用
の錠剤またはカプセルの形で適用できる組成物を製造す
る方法を提供する。この製薬薬剤は、初期に大量に放出
し、後にゆっくりと放出する、外科手術で有用なパッチ
を形成する生体分解性高分子または移植可能な管理放出
装置を包含してもよい。明らかなように、このリストは
すべてではなく、当業者にとって容易に思いつけるよう
な多くの他のタイプの組成物が可能である。
和剤を含む薬剤組成物であり、普通は、クリーム、ゲ
ル、粉末またはドレッシングとして、注射、灌流、吸入
またはエアロゾル用の溶液として、または、腸内投薬用
の錠剤またはカプセルの形で適用できる組成物を製造す
る方法を提供する。この製薬薬剤は、初期に大量に放出
し、後にゆっくりと放出する、外科手術で有用なパッチ
を形成する生体分解性高分子または移植可能な管理放出
装置を包含してもよい。明らかなように、このリストは
すべてではなく、当業者にとって容易に思いつけるよう
な多くの他のタイプの組成物が可能である。
この組成物の製造法は、また、活性サイトカインを含
む組成物も包含し得る。
む組成物も包含し得る。
本発明は、また、創傷の治療中に瘢痕組織形成を抑制
する方法であって、組織創傷を受けたホストの創傷部位
に、治療中に瘢痕組織の形成に通じる過程に伴う１つま
たはそれ以上の成長因子の活性度を減らすに有効な投与
量で１種類または複数種類の成長因子中和剤を投与する
ことからなる方法も提供する。
する方法であって、組織創傷を受けたホストの創傷部位
に、治療中に瘢痕組織の形成に通じる過程に伴う１つま
たはそれ以上の成長因子の活性度を減らすに有効な投与
量で１種類または複数種類の成長因子中和剤を投与する
ことからなる方法も提供する。
好ましくは、阻害剤またはこの目的で用いる薬剤混合
物は、１つまたはそれ以上の当該成長因子に特効のあ
る、あるいは、これらの成長因子の前駆物質に特効のあ
る１種類または複数種類の中和抗体を包含する。このよ
うな抗体あるいは各抗体は、組換えDNA技術によって得
られる単クローン性抗体であると有利である。しかしな
がら、たとえば適当なホストに関連のある１種類または
複数種類の成長因子を注射して調製した抗血清からアフ
ィニティークロマトグラフ法で精製した多クローン性抗
体を代替物として用いても非常に満足できる。これはた
いていの予備実験検査の場合に行われている。望むなら
ば、完全抗体の代わりに、特定の抗原結合特性を保持し
ているその断片（Fab's）も使用できる。これらの断片
は、本明細書において用いる「抗体」なる用語の範囲内
に含まれると考えられる。
物は、１つまたはそれ以上の当該成長因子に特効のあ
る、あるいは、これらの成長因子の前駆物質に特効のあ
る１種類または複数種類の中和抗体を包含する。このよ
うな抗体あるいは各抗体は、組換えDNA技術によって得
られる単クローン性抗体であると有利である。しかしな
がら、たとえば適当なホストに関連のある１種類または
複数種類の成長因子を注射して調製した抗血清からアフ
ィニティークロマトグラフ法で精製した多クローン性抗
体を代替物として用いても非常に満足できる。これはた
いていの予備実験検査の場合に行われている。望むなら
ば、完全抗体の代わりに、特定の抗原結合特性を保持し
ているその断片（Fab's）も使用できる。これらの断片
は、本明細書において用いる「抗体」なる用語の範囲内
に含まれると考えられる。
これらの成長因子の前駆物質に関して、多くの場合、
成長因子は、最初は、大型のタンパク質分子の一部とし
てあるいは大型タンパク質分子に結合したリガンドとし
て不活性状態で存在し、たとえば、酵素作用によって活
性形態で放出されるときにタンパク質分子から分離する
ことは公知である。したがって、抗体のような中和剤の
このような不活性タンパク質前駆物質への結合が、タン
パク分解作用、したがって、活性成長因子の放出を阻止
または抑制することができ、これが、阻害剤の活性成長
因子分子それ自体あるいはこれら成長因子の細胞レセプ
タ部位への直接的な結合をなす代替過程と同じやり方で
全体的な中和効果および活性度の抑制に通じることにな
る。
成長因子は、最初は、大型のタンパク質分子の一部とし
てあるいは大型タンパク質分子に結合したリガンドとし
て不活性状態で存在し、たとえば、酵素作用によって活
性形態で放出されるときにタンパク質分子から分離する
ことは公知である。したがって、抗体のような中和剤の
このような不活性タンパク質前駆物質への結合が、タン
パク分解作用、したがって、活性成長因子の放出を阻止
または抑制することができ、これが、阻害剤の活性成長
因子分子それ自体あるいはこれら成長因子の細胞レセプ
タ部位への直接的な結合をなす代替過程と同じやり方で
全体的な中和効果および活性度の抑制に通じることにな
る。
成長因子中和抗体を用いる代わりに、阻害剤または薬
剤混合物が、なんらかの細胞間「第２メッセンジャー」
応答を招くことなく、たとえば、細胞レセプタ部位での
１種類または複数種類の成長因子の遮断結合によって成
長因子活性度に拮抗するかあるいはそれを阻害するよう
に作用し得る１種類または複数種類の合成ペプチドから
なるものであってもよい。このようなペプチド「阻害
剤」は、潜在的な免疫原性副作用を持たないという利点
を有し、抗体よりも容易に膜バリヤを通過することがで
き、局所適用の製薬製剤または組成物を構成するのに最
も適している。これら「阻害」ペプチドは、当該成長因
子のアミノ酸配列または、この配列の、細胞レセプタに
結合する際に伴う部分についての知識から容易に設計す
ることができる。これは配列のこの結合部分を「模擬す
る」必要があるからである。たとえば、TGF−β１の場
合、レセプタ結合に関係するのは分子のｃ末端であると
いうことは公知である。同様に、TGF−αの場合のレセ
プタ結合に関係する領域は、システイン33とシステイン
42の間の領域であり、EGFの場合には、システイン20と
システイン31の間、チロシン14とシステイン31の間、ロ
イシン15とアルギニン53の間のそれぞれの領域が関係す
る。FGFの場合には、重要なレセプタ結合領域はアミノ
酸105、115の間である。
剤混合物が、なんらかの細胞間「第２メッセンジャー」
応答を招くことなく、たとえば、細胞レセプタ部位での
１種類または複数種類の成長因子の遮断結合によって成
長因子活性度に拮抗するかあるいはそれを阻害するよう
に作用し得る１種類または複数種類の合成ペプチドから
なるものであってもよい。このようなペプチド「阻害
剤」は、潜在的な免疫原性副作用を持たないという利点
を有し、抗体よりも容易に膜バリヤを通過することがで
き、局所適用の製薬製剤または組成物を構成するのに最
も適している。これら「阻害」ペプチドは、当該成長因
子のアミノ酸配列または、この配列の、細胞レセプタに
結合する際に伴う部分についての知識から容易に設計す
ることができる。これは配列のこの結合部分を「模擬す
る」必要があるからである。たとえば、TGF−β１の場
合、レセプタ結合に関係するのは分子のｃ末端であると
いうことは公知である。同様に、TGF−αの場合のレセ
プタ結合に関係する領域は、システイン33とシステイン
42の間の領域であり、EGFの場合には、システイン20と
システイン31の間、チロシン14とシステイン31の間、ロ
イシン15とアルギニン53の間のそれぞれの領域が関係す
る。FGFの場合には、重要なレセプタ結合領域はアミノ
酸105、115の間である。
さらなる可能性として、阻害剤としての１種類または
複数種類の成長因子中和剤は、１種類または複数種類の
の成長因子またはその前駆物質に直接結合してそれを不
活性にすることによって作用する他の分子単位からなっ
てもよい。この種の中和剤または阻害剤の一例は、Deco
rinであり、これは、Nature（1990）、346、281−284で
Yamaguchi等によって報告されているように、TGF−βと
強く結合すると知られている小クロドロイチン−デルマ
タン硫酸プロテオグリカンである。
複数種類の成長因子中和剤は、１種類または複数種類の
の成長因子またはその前駆物質に直接結合してそれを不
活性にすることによって作用する他の分子単位からなっ
てもよい。この種の中和剤または阻害剤の一例は、Deco
rinであり、これは、Nature（1990）、346、281−284で
Yamaguchi等によって報告されているように、TGF−βと
強く結合すると知られている小クロドロイチン−デルマ
タン硫酸プロテオグリカンである。
あるいは、阻害剤としての１種類または複数種類の成
長因子中和剤は、分子レベルでは活性であってもよく、
成長因子のmRNAに対して活性である分子からなるもので
あってもよい。このような分子としては、トランスレー
ションを防ぐように１種類または複数種類の成長因子mR
NA配列に対して合成された１種類または複数種類のアン
チセンス・オリゴヌクレオチドがあり、あるいは、mRNA
を破壊し、再びそのトランスレーションを防ぐように１
種類または複数種類の成長因子mRNA配列の特殊な配列に
的を絞った１種類または複数種類のribosymeであっても
よい。
長因子中和剤は、分子レベルでは活性であってもよく、
成長因子のmRNAに対して活性である分子からなるもので
あってもよい。このような分子としては、トランスレー
ションを防ぐように１種類または複数種類の成長因子mR
NA配列に対して合成された１種類または複数種類のアン
チセンス・オリゴヌクレオチドがあり、あるいは、mRNA
を破壊し、再びそのトランスレーションを防ぐように１
種類または複数種類の成長因子mRNA配列の特殊な配列に
的を絞った１種類または複数種類のribosymeであっても
よい。
創傷治療中に瘢痕組織の形成に関係する１つの成長因
子に関してだけ、特にTGF−β１、TGF−β２またはPDGF
にだけ中和効果を有する抗体または他の薬剤は多少とも
瘢痕組織が生じるのを防ぐにまったく充分なものである
が、或る場合には、当該成長因子の２種類またはそれ以
上の種類に対して中和効果を有する２つまたはそれ以上
の異なった抗体その他の阻害剤を組み合わせて投与すれ
ば、特に比較的大きな切除創傷にとって、さらにまた有
効であることがわかった。この場合、これらの阻害剤は
個別に投与してもよいし、同時にあるいは順次に投与し
てもよいし、あるいは、単一の製薬製剤内で混合物また
は「カクテル」として構成してもよい。
子に関してだけ、特にTGF−β１、TGF−β２またはPDGF
にだけ中和効果を有する抗体または他の薬剤は多少とも
瘢痕組織が生じるのを防ぐにまったく充分なものである
が、或る場合には、当該成長因子の２種類またはそれ以
上の種類に対して中和効果を有する２つまたはそれ以上
の異なった抗体その他の阻害剤を組み合わせて投与すれ
ば、特に比較的大きな切除創傷にとって、さらにまた有
効であることがわかった。この場合、これらの阻害剤は
個別に投与してもよいし、同時にあるいは順次に投与し
てもよいし、あるいは、単一の製薬製剤内で混合物また
は「カクテル」として構成してもよい。
少なくともTGF−β群およびPDGFを含むこれら一連の
成長因子は、通常は、互いに協調してオーケストラのよ
うに作用して瘢痕組織の生成に通じる諸段階を含めて全
創傷治療過程を調節すると考えられるが、瘢痕組織の生
成に作用して任意の１つの成長因子の活性度を低下ある
いは中和する効果は、その成長因子の性質または同一性
および結果として生じる活性成長因子プロファイルの形
態に依存して変わると思われる。したがって、TGF−β
またはPDGFあるいはこれら両方の活性度の抑制はこの点
については非常に有効であり得るが、他の成長因子のう
ち或る種の成長因子の活性度の抑制は、たとえこの成長
因子が少なくとも創傷治癒を促進することに関してまだ
必要であるかも知れないか、あるいは、少なくとも或る
種の有利な効果を持つかも知れないにしても、瘢痕組織
形成を低下させるという同様の条件の下では、少なくと
もそれ自体については、効果は低い。
成長因子は、通常は、互いに協調してオーケストラのよ
うに作用して瘢痕組織の生成に通じる諸段階を含めて全
創傷治療過程を調節すると考えられるが、瘢痕組織の生
成に作用して任意の１つの成長因子の活性度を低下ある
いは中和する効果は、その成長因子の性質または同一性
および結果として生じる活性成長因子プロファイルの形
態に依存して変わると思われる。したがって、TGF−β
またはPDGFあるいはこれら両方の活性度の抑制はこの点
については非常に有効であり得るが、他の成長因子のう
ち或る種の成長因子の活性度の抑制は、たとえこの成長
因子が少なくとも創傷治癒を促進することに関してまだ
必要であるかも知れないか、あるいは、少なくとも或る
種の有利な効果を持つかも知れないにしても、瘢痕組織
形成を低下させるという同様の条件の下では、少なくと
もそれ自体については、効果は低い。
したがって、本発明の応用に際しては、瘢痕組織の形
成に主要な役割を有する１種類または複数種類の成長因
子、たとえば、TGF−βまたはPDGFあるいはこれら両方
の活性度を低下させるのに有効な１種類または複数種類
の阻害剤または中和剤を、多少とも独立して瘢痕組織形
成を促進することはないが、同時に、独立して創傷治癒
を促進するかあるいは治癒程度に関して有利な効果を奏
することのできる別の外生的成長因子と組み合わせて用
いる別の可能性があり得る。少なくとも或る種の場合、
たとえば１種類または複数種類のTGF−βまたはPDGF中
和剤と組み合わせても用いるためのこのような他の付加
的な外生的成長因子は、線維芽細胞成長因子（FGF）に
よって提供され得る。したがって、活性cyktokine FGF
対TGF−βまたはPDGFあるいはこれら両方の中和剤の或
る種の比率を有する製薬製剤を提供することによって、
創傷の瘢痕生成を防ぐばかりでなく、創傷治療の全過程
を促進する薬剤を得ることができる。
成に主要な役割を有する１種類または複数種類の成長因
子、たとえば、TGF−βまたはPDGFあるいはこれら両方
の活性度を低下させるのに有効な１種類または複数種類
の阻害剤または中和剤を、多少とも独立して瘢痕組織形
成を促進することはないが、同時に、独立して創傷治癒
を促進するかあるいは治癒程度に関して有利な効果を奏
することのできる別の外生的成長因子と組み合わせて用
いる別の可能性があり得る。少なくとも或る種の場合、
たとえば１種類または複数種類のTGF−βまたはPDGF中
和剤と組み合わせても用いるためのこのような他の付加
的な外生的成長因子は、線維芽細胞成長因子（FGF）に
よって提供され得る。したがって、活性cyktokine FGF
対TGF−βまたはPDGFあるいはこれら両方の中和剤の或
る種の比率を有する製薬製剤を提供することによって、
創傷の瘢痕生成を防ぐばかりでなく、創傷治療の全過程
を促進する薬剤を得ることができる。
瘢痕組織形成を制限または阻止するなんらかの措置
を、早期の治療段階で生じたフィブリンと交換する肉芽
組織の形成に続いて生じる組織リモデリングまたは再構
築の段階中、比較的遅い治療段階で適用するのが最も効
果的であるかも知れないと予想された可能性があった。
しかしながら、このような予測に反して、驚くべきこと
には、本発明を適用した際、１種類または複数種類の成
長因子中和剤での処置は、早期治療段階で実施してこそ
効果的となり得るということがわかった。一般的に言っ
て、この処置の最良の実施は、フィブリンがまだ存在し
ている肉芽位相前またはその最中あるいはこの両方で、
すなわち、フィブリンが完全に肉芽組織と入れ換わって
しまう前である。これは、通常、創傷の初期発生後約14
日の期間内である。しかしながら、処置はより早くに、
７日以内あるいはできるならば創傷を受けた後３日以内
またはもっと早くに開始すると好ましい。実際、創傷を
受けた同じ日あるいは少なくとも翌日に開始すると最良
であることが多く、外科手術創傷の場合、この処置の開
始は、すなわち、創傷領域へ適用された製薬薬剤での１
種類または複数種類の成長因子中和剤の局所的すなわち
非経口的な適用による処置の開始は、外科手術の一部に
組み込まれ、外科手術の前または主手術の完了直後、縫
合の前後に適用される。
を、早期の治療段階で生じたフィブリンと交換する肉芽
組織の形成に続いて生じる組織リモデリングまたは再構
築の段階中、比較的遅い治療段階で適用するのが最も効
果的であるかも知れないと予想された可能性があった。
しかしながら、このような予測に反して、驚くべきこと
には、本発明を適用した際、１種類または複数種類の成
長因子中和剤での処置は、早期治療段階で実施してこそ
効果的となり得るということがわかった。一般的に言っ
て、この処置の最良の実施は、フィブリンがまだ存在し
ている肉芽位相前またはその最中あるいはこの両方で、
すなわち、フィブリンが完全に肉芽組織と入れ換わって
しまう前である。これは、通常、創傷の初期発生後約14
日の期間内である。しかしながら、処置はより早くに、
７日以内あるいはできるならば創傷を受けた後３日以内
またはもっと早くに開始すると好ましい。実際、創傷を
受けた同じ日あるいは少なくとも翌日に開始すると最良
であることが多く、外科手術創傷の場合、この処置の開
始は、すなわち、創傷領域へ適用された製薬薬剤での１
種類または複数種類の成長因子中和剤の局所的すなわち
非経口的な適用による処置の開始は、外科手術の一部に
組み込まれ、外科手術の前または主手術の完了直後、縫
合の前後に適用される。
また、幾分驚くべきことには、処置を必ずしも繰り返
して創傷治療位相を通じて継続させる必要がないという
こともわかった。効果的であるためには、創傷治療の早
期段階で一回あるいはせいぜい数回適当な投与量で１種
類または複数種類の成長因子中和剤を投与すれば充分で
あることが多い。これは、もちろん、タンパク質のよう
な薬剤が関係しており、免疫反応を誘発する傾向がある
場合に重要であり、また、他の実用的、経済的な利点も
与える。
して創傷治療位相を通じて継続させる必要がないという
こともわかった。効果的であるためには、創傷治療の早
期段階で一回あるいはせいぜい数回適当な投与量で１種
類または複数種類の成長因子中和剤を投与すれば充分で
あることが多い。これは、もちろん、タンパク質のよう
な薬剤が関係しており、免疫反応を誘発する傾向がある
場合に重要であり、また、他の実用的、経済的な利点も
与える。
或る場合に創傷の完全治癒を達成する時間全体をこの
処置を適用した際に幾分延ばす可能性があるが、治癒し
た創傷の質が改善されるので、それを補ってありあまる
ものがある。しかしながら、今までに行った実験の注目
すべきかつさらに驚くべき特徴によれば、全治癒時間に
は現実に多少とも延長が観察されず、治癒時になんら創
傷強度の障害もなかった。実際、この後者の点に関し
て、少なくとも、創傷が通常瘢痕組織の形成を伴って治
癒するときに普通に見られるように皮膚外面に対して大
きな角度、一般的には直角になることなく、皮膚外面に
対してほぼ平行に位置する、未損傷組織のそれに非常に
類似した切開皮膚創傷の場合には、治療中に形成される
新しいコラーゲン線維すなわちフィブリルの配向が観察
されたという点で創傷強度さえ改善され得ることがわか
った。
処置を適用した際に幾分延ばす可能性があるが、治癒し
た創傷の質が改善されるので、それを補ってありあまる
ものがある。しかしながら、今までに行った実験の注目
すべきかつさらに驚くべき特徴によれば、全治癒時間に
は現実に多少とも延長が観察されず、治癒時になんら創
傷強度の障害もなかった。実際、この後者の点に関し
て、少なくとも、創傷が通常瘢痕組織の形成を伴って治
癒するときに普通に見られるように皮膚外面に対して大
きな角度、一般的には直角になることなく、皮膚外面に
対してほぼ平行に位置する、未損傷組織のそれに非常に
類似した切開皮膚創傷の場合には、治療中に形成される
新しいコラーゲン線維すなわちフィブリルの配向が観察
されたという点で創傷強度さえ改善され得ることがわか
った。
発明のさらなる背景説明のために以下の実施例で発明
の開発時に行った検査およびそこで得た結果のいくつか
を示すが、当業者であればこれから発明の性質を認識
し、発明を実施することは容易であろう。
の開発時に行った検査およびそこで得た結果のいくつか
を示すが、当業者であればこれから発明の性質を認識
し、発明を実施することは容易であろう。
まず、説明している検査および実施例において一般的
に用いられた材料、方法および技術のアウトラインまた
は概要を、引き続いて説明しないかぎり、最初に説明す
る。
に用いられた材料、方法および技術のアウトラインまた
は概要を、引き続いて説明しないかぎり、最初に説明す
る。
これらの検査での予備実験作業は、モデル実験動物と
してラットを用いて実施したが、その結果は人間その他
の動物にもほぼ適用できる。
してラットを用いて実施したが、その結果は人間その他
の動物にもほぼ適用できる。
体重200−250グラムの成長した雄のSpraque−Dawley
ラットにはロタン／亜酸化窒素／酸素吸入で麻酔をかけ
た。局部的に毛を刈り取った後、４つの直線長さ10mmの
全層切開部を正中線から等距離で四肢に隣接してラット
の背側皮膚に作った。
ラットにはロタン／亜酸化窒素／酸素吸入で麻酔をかけ
た。局部的に毛を刈り取った後、４つの直線長さ10mmの
全層切開部を正中線から等距離で四肢に隣接してラット
の背側皮膚に作った。
各ラットにおいて、１つの創傷（対照）は何もせず、
もう１つ（見かけ対照）には無関係の抗体を注射し、１
つ（正対照）には以下に詳しく述べる成長因子を注射
し、１つ（実験創傷）には１種類または複数種類の適切
な成長因子中和抗体の薬剤を注射した。実験をこれらの
動物の群について行い、該当群に従って、創傷を受けた
日あるいは次の日から数えて中断なしに３日間あるいは
７日間にわたって毎日注射（100μ毎）を実施し、
２、３の群では、かなり遅い段階、たとえば、創傷受傷
後７日または19日で注射を実施した。
もう１つ（見かけ対照）には無関係の抗体を注射し、１
つ（正対照）には以下に詳しく述べる成長因子を注射
し、１つ（実験創傷）には１種類または複数種類の適切
な成長因子中和抗体の薬剤を注射した。実験をこれらの
動物の群について行い、該当群に従って、創傷を受けた
日あるいは次の日から数えて中断なしに３日間あるいは
７日間にわたって毎日注射（100μ毎）を実施し、
２、３の群では、かなり遅い段階、たとえば、創傷受傷
後７日または19日で注射を実施した。
各群において、創傷受傷後、７日、14日、28日、42日
でクロロホルムの過剰投与によって少なくとも２匹ずつ
ラットを殺し、或る場合には、創傷受傷後70日、112
日、168日にもこれを行った。各ラットの死亡直後に４
つすべての創傷を（それぞれの側縁に0.5mmの縁を残し
て）切り取り、通常の免疫組織化学技術、組織染色技術
および生化学技術によって組織分析を行った。
でクロロホルムの過剰投与によって少なくとも２匹ずつ
ラットを殺し、或る場合には、創傷受傷後70日、112
日、168日にもこれを行った。各ラットの死亡直後に４
つすべての創傷を（それぞれの側縁に0.5mmの縁を残し
て）切り取り、通常の免疫組織化学技術、組織染色技術
および生化学技術によって組織分析を行った。
一般に、この分析を行うには、各創傷を二等分して２
つのサンプルを作り、凍結または固定あるいはこれら両
方の処理を行い、コラーゲンＩ、III、IV、ラミニンお
よびフィブロネクチンに対する抗体を用いて免疫細胞化
学染色のために処置するか、あるいは、種々の結合組織
染色を用いて通常の組織検査のために処置するか、もし
くは、顕微鏡切開後の生化学分析のために直ちに凍結乾
燥した。
つのサンプルを作り、凍結または固定あるいはこれら両
方の処理を行い、コラーゲンＩ、III、IV、ラミニンお
よびフィブロネクチンに対する抗体を用いて免疫細胞化
学染色のために処置するか、あるいは、種々の結合組織
染色を用いて通常の組織検査のために処置するか、もし
くは、顕微鏡切開後の生化学分析のために直ちに凍結乾
燥した。
免疫組織化学分析において、間接的な免疫染色のため
一次、二次抗体を以下の表に示すように用いた。
一次、二次抗体を以下の表に示すように用いた。
間接免疫染色を実施する際に、一次抗体で培養を一時
間行った後、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）内で３回洗
浄した。FITC接合した二次抗体で培養を１時間行った
後、PBSでさらに３回洗浄した。マクロファージおよび
単球の免疫染色をビオチン−ストレプタビディン技術で
行った。すなわち、一次培養および洗浄後、切片を１時
間ビオチン処理したヒツジ抗マウスIgGで培養し、PBSで
３回洗浄し、20分間フルオレセイン・ストレプタビディ
ンで培養し、最終的にPBSで３回洗浄した。切片を非退
色媒質、DABCO（1,4−diazobicyclo−（2,2,2）−octan
e）内に取り付け、Leitz Dialux顕微鏡およびkodak Ekt
achrome 400 ASAフィルムを用いて撮影した。
間行った後、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）内で３回洗
浄した。FITC接合した二次抗体で培養を１時間行った
後、PBSでさらに３回洗浄した。マクロファージおよび
単球の免疫染色をビオチン−ストレプタビディン技術で
行った。すなわち、一次培養および洗浄後、切片を１時
間ビオチン処理したヒツジ抗マウスIgGで培養し、PBSで
３回洗浄し、20分間フルオレセイン・ストレプタビディ
ンで培養し、最終的にPBSで３回洗浄した。切片を非退
色媒質、DABCO（1,4−diazobicyclo−（2,2,2）−octan
e）内に取り付け、Leitz Dialux顕微鏡およびkodak Ekt
achrome 400 ASAフィルムを用いて撮影した。
各一次抗体および各創傷について、対照切片を染色
し、一次抗体の代わりにPBSを用いた。
し、一次抗体の代わりにPBSを用いた。
通常の組織染色を実施する際、組織の凍結切片（ブア
ン液での固定後）をHarrisのヘマトキシリンおよびエオ
シンで染色して創傷の細胞充実度を検討し、凍結切片を
MassonのトリクロームおよびMalloryのトリクローム染
料のHughesdonの変異体で染色することによって創傷に
おけるコラーゲンの沈着度を検討した。
ン液での固定後）をHarrisのヘマトキシリンおよびエオ
シンで染色して創傷の細胞充実度を検討し、凍結切片を
MassonのトリクロームおよびMalloryのトリクローム染
料のHughesdonの変異体で染色することによって創傷に
おけるコラーゲンの沈着度を検討した。
生化学分析のために、創傷は、それぞれから非創傷背
側皮膚の一片と共に顕微鏡下解剖し、直ちに一定重量ま
で凍結乾燥した。４℃、24時間、1mの1M塩酸グアニジ
ン、0.15M酢酸ナトリウム、0.01M EDTA、pH5.8、内で
均質化してグリコースアミノグリカンを抽出した。次
に、ホモジネートを１時間18,000gの遠心力にかけた。
ペレットを0.5mの水で２回洗浄し、洗液を上澄み液に
加えた。上澄み液はpH6.5の5mM EDTAで100mMリン酸緩
衝液に対して透析し、パパイン2.5mg/mで消化した。
側皮膚の一片と共に顕微鏡下解剖し、直ちに一定重量ま
で凍結乾燥した。４℃、24時間、1mの1M塩酸グアニジ
ン、0.15M酢酸ナトリウム、0.01M EDTA、pH5.8、内で
均質化してグリコースアミノグリカンを抽出した。次
に、ホモジネートを１時間18,000gの遠心力にかけた。
ペレットを0.5mの水で２回洗浄し、洗液を上澄み液に
加えた。上澄み液はpH6.5の5mM EDTAで100mMリン酸緩
衝液に対して透析し、パパイン2.5mg/mで消化した。
洗浄後、24時間、４℃で、0.5M酢酸内のペプシン100
μg/mで消化した。これに続いて、１時間、18,000gの
遠心力をかけた。こうして得たペレットを、Stegman an
d Stadler（1987）によって述べられているようなヒド
ロキシプロリン・アッセイにかけた。このアッセイのた
めに上澄み液の若干量も使用した。タイプI/IIIコラー
ゲンの比率を測定するために、Sykes等（1976）の方法
を用いて上澄み液をSDS PAGEにかけた。
μg/mで消化した。これに続いて、１時間、18,000gの
遠心力をかけた。こうして得たペレットを、Stegman an
d Stadler（1987）によって述べられているようなヒド
ロキシプロリン・アッセイにかけた。このアッセイのた
めに上澄み液の若干量も使用した。タイプI/IIIコラー
ゲンの比率を測定するために、Sykes等（1976）の方法
を用いて上澄み液をSDS PAGEにかけた。
これらの実験で用いた成長因子は、R ＆ D Systems
（アメリカ合衆国ミネアポリス）またはBritish Biotec
hnology（U.K.）またはSerotec（U.K.）から得た市販の
試薬であり、次のものを含んでいた。
（アメリカ合衆国ミネアポリス）またはBritish Biotec
hnology（U.K.）またはSerotec（U.K.）から得た市販の
試薬であり、次のものを含んでいた。
1. ブタの血小板から誘導した形質転換成長因子ベータ
−１（TGF−β１）−投与量10ng/1注射。
−１（TGF−β１）−投与量10ng/1注射。
2. ブタの血小板からの血小板誘導成長因子（PDGF）−
投与量10ng/1注射。
投与量10ng/1注射。
3. マウス唾液腺から誘導した上皮細胞成長因子（EG
F）−投与量10ng/1注射。
F）−投与量10ng/1注射。
4. ウシの脳から誘導した塩基性線維芽細胞成長因子
（bFGF）−投与量10ng/1注射。
（bFGF）−投与量10ng/1注射。
5. ウシの脳から誘導した酸性線維芽細胞成長因子（aF
GF）−投与量10ng/1注射。
GF）−投与量10ng/1注射。
これらの実験で使用した成長因子中和抗体もまた、上
記の市販試薬であり、公知の中和効力のものであった。
次のものを含む。
記の市販試薬であり、公知の中和効力のものであった。
次のものを含む。
1. TGFベータ中和抗体（ブタのなまの血小板TGF−β１
を対象としてウサギで育成した−両TGFβ−１、TGFβ−
２を中和する）−投与量50μg/1注射。
を対象としてウサギで育成した−両TGFβ−１、TGFβ−
２を中和する）−投与量50μg/1注射。
2. PDGF中和抗体（ヒトのなまのPDGFを対象としてやぎ
で育成）−投与量20μg/1注射。
で育成）−投与量20μg/1注射。
3. EGF中和抗体（ヒトEGFを対象としてマウス内で育成
した多クローン性抗体）−投与量10μg/1注射。
した多クローン性抗体）−投与量10μg/1注射。
4. 塩基性FGF中和抗体（ウシのなまの脳塩基性FGFを対
象としてウサギで育成した）−投与量30μg/1注射。
象としてウサギで育成した）−投与量30μg/1注射。
5. 酸性FGF中和抗体（ウシのなまの脳酸性FGFを対象と
してウサギで育成した）−投与量30μg/1注射。
してウサギで育成した）−投与量30μg/1注射。
見かけ対照創傷について用いた無関係抗体は、成長因
子への中和抗体を育成したホストに応じてウサギIgGま
たはヤギIgGであった。無関係抗体の投与量は中和抗体
の投与量と同じであった。
子への中和抗体を育成したホストに応じてウサギIgGま
たはヤギIgGであった。無関係抗体の投与量は中和抗体
の投与量と同じであった。
結果の概要 行ったすべての実験において、創傷を検査した時点の
いずれでも対照創傷と見かけ対照創傷の間に差異はなん
ら見出せなかった。このことは、外部タンパク質の導入
によってなんら主要な影響がないことを示している。ま
た、どの創傷も欠陥のある治癒を示さず、上皮化の率も
すべての処置で同じであった。
いずれでも対照創傷と見かけ対照創傷の間に差異はなん
ら見出せなかった。このことは、外部タンパク質の導入
によってなんら主要な影響がないことを示している。ま
た、どの創傷も欠陥のある治癒を示さず、上皮化の率も
すべての処置で同じであった。
しかしながら、少なくとも、TGF−βおよびPDGFへの
中和抗体で処理した実験創傷の場合には、創傷がまだ新
鮮なうち、好ましくは、創傷を受けた時点あるいはその
直後で肉芽組織形成位相前またはその最中に治療を開始
したときには大きな影響が生じた。したがって、創傷受
傷後19日までに治療を始めなかったときに対照創傷と実
験創傷との間には大きな差異は観察されなかったが、他
の場合、特に創傷を与えたと同じ日または次の日に治療
を開始したとき、実験創傷は、いかなる時点でも、同じ
動物の他の３つの創傷に比べて、実験創傷の含むコラー
ゲンＩ、IIIはかなり少なかった。コラーゲン・フィブ
リルの間隔はかなり大きかったが、この配向は正常な皮
膚のものとほとんど同じである。実際、中和抗体処置創
傷においては、（外胚葉毛嚢の喪失を除いて）この創傷
の部位を検出することはしばしば難しかった。このこと
は、垂直に配向し、平行に稠密に詰まったコラーゲン・
フィブリルを持つ特異な瘢痕を示す他の創傷とは大きく
異なる。これらの影響は、乳頭状真皮組織および皮下組
織で最も顕著であった。TGF−βまたはPDGFに対する中
和抗体で処置した創傷は、特に網様真皮でフィブロネク
チンの顕著な低下を示し、その配向パターンはコラーゲ
ン・フィブリルのそれに類似したものであった。フィブ
ロネクチン染色は創傷全体で顕著に低下したが、皮膚／
表皮接合部ではまだ光沢が最大であった。TGF−βおよ
びPDGFに対する中和抗体での処置は、また、治療してい
る創傷内の血管、単球およびマクロファージの数も減じ
る。これと逆に、TGF−βおよびPDGFで処置した正対照
創傷は細胞外基質集積、細胞外基質充填密度および血
管、単球およびマクロファージの数の顕著な増加を示し
た。これら成長因子処置創傷における瘢痕形成は、対照
と比べて、より顕著であった。
中和抗体で処理した実験創傷の場合には、創傷がまだ新
鮮なうち、好ましくは、創傷を受けた時点あるいはその
直後で肉芽組織形成位相前またはその最中に治療を開始
したときには大きな影響が生じた。したがって、創傷受
傷後19日までに治療を始めなかったときに対照創傷と実
験創傷との間には大きな差異は観察されなかったが、他
の場合、特に創傷を与えたと同じ日または次の日に治療
を開始したとき、実験創傷は、いかなる時点でも、同じ
動物の他の３つの創傷に比べて、実験創傷の含むコラー
ゲンＩ、IIIはかなり少なかった。コラーゲン・フィブ
リルの間隔はかなり大きかったが、この配向は正常な皮
膚のものとほとんど同じである。実際、中和抗体処置創
傷においては、（外胚葉毛嚢の喪失を除いて）この創傷
の部位を検出することはしばしば難しかった。このこと
は、垂直に配向し、平行に稠密に詰まったコラーゲン・
フィブリルを持つ特異な瘢痕を示す他の創傷とは大きく
異なる。これらの影響は、乳頭状真皮組織および皮下組
織で最も顕著であった。TGF−βまたはPDGFに対する中
和抗体で処置した創傷は、特に網様真皮でフィブロネク
チンの顕著な低下を示し、その配向パターンはコラーゲ
ン・フィブリルのそれに類似したものであった。フィブ
ロネクチン染色は創傷全体で顕著に低下したが、皮膚／
表皮接合部ではまだ光沢が最大であった。TGF−βおよ
びPDGFに対する中和抗体での処置は、また、治療してい
る創傷内の血管、単球およびマクロファージの数も減じ
る。これと逆に、TGF−βおよびPDGFで処置した正対照
創傷は細胞外基質集積、細胞外基質充填密度および血
管、単球およびマクロファージの数の顕著な増加を示し
た。これら成長因子処置創傷における瘢痕形成は、対照
と比べて、より顕著であった。
これらの結果は、選定した成長因子に対する中和抗体
の、成体の皮膚創傷治療における瘢痕組織形成を顕著に
低下させる能力を表わしている。最も重要なのは、この
有利な効果が、遅い創傷治療あるいは遅い上皮化および
低い創傷強度の問題を伴わないということである。
の、成体の皮膚創傷治療における瘢痕組織形成を顕著に
低下させる能力を表わしている。最も重要なのは、この
有利な効果が、遅い創傷治療あるいは遅い上皮化および
低い創傷強度の問題を伴わないということである。
瘢痕組織形成を減らす際に、線維芽細胞成長因子（FG
F's）に中和抗体を投与した後に或る程度の改善も観察
されたが、予備実験作業では、中和TGF−βおよびPDGF
成長因子の場合よりも顕著さは少なかった。興味がある
のは、外生の酸性または塩基性のFGFそのものが瘢痕を
改善すると思われることである。しかしながら、幾分程
度は落ちるけれども、適当な条件の下で適切な投与レベ
ルで投与した他の成長因子への中和剤でTGF−βおよびP
DGFに対しても同様な結果が達成され得ると考えられ
る。
F's）に中和抗体を投与した後に或る程度の改善も観察
されたが、予備実験作業では、中和TGF−βおよびPDGF
成長因子の場合よりも顕著さは少なかった。興味がある
のは、外生の酸性または塩基性のFGFそのものが瘢痕を
改善すると思われることである。しかしながら、幾分程
度は落ちるけれども、適当な条件の下で適切な投与レベ
ルで投与した他の成長因子への中和剤でTGF−βおよびP
DGFに対しても同様な結果が達成され得ると考えられ
る。
瘢痕組織の形成に通じるコラーゲン、特に、コラーゲ
ンＩの生成および構成に関連して非常に活性があると思
われる少なくともTGF−βの場合、通常、初期創傷後、
創傷の環境でのこの成長因子のレベルは自己触媒カスケ
ード効果によってかなり急速に増大する可能性がある。
したがって、血小板劣化から初期創傷内に存在するTGF
−βが増大濃度で単球、マクロファージおよび線維芽細
胞に対する化学誘因物質として作用するばかりでなく、
それ自体のプロモータにフィードバックしてそれ自体の
合成を刺激し、その結果、高レベルが直ちに現れる。炎
症細胞、特に、マクロファージは、TGF−βを放出し、T
GF−β合成についてこの自己誘導効果を示す。TGF−β
は、また、他の成長因子、たとえば、TGF−α、PDGF、E
GF、TGF−βの合成および放出も刺激し、これら他の成
長因子が、創傷線維芽細胞によって細胞外基質分子、た
とえば、コラーゲンおよびグリコースアミノグリカンの
合成を刺激し、また、これら細胞外基質分子のタンパク
分解性転換、構築の程度にも影響を与える。初期フィブ
リン凝塊が稠密なので、隣接する正常皮膚からの線維芽
細胞は、最初、基底膜に対してほぼ直角の方向で凝塊と
創傷縁との間で上下に移動する。コラーゲンその他の細
胞外基質分子もこの異常な配向で沈着し、最終的には瘢
痕を生じさせる。
ンＩの生成および構成に関連して非常に活性があると思
われる少なくともTGF−βの場合、通常、初期創傷後、
創傷の環境でのこの成長因子のレベルは自己触媒カスケ
ード効果によってかなり急速に増大する可能性がある。
したがって、血小板劣化から初期創傷内に存在するTGF
−βが増大濃度で単球、マクロファージおよび線維芽細
胞に対する化学誘因物質として作用するばかりでなく、
それ自体のプロモータにフィードバックしてそれ自体の
合成を刺激し、その結果、高レベルが直ちに現れる。炎
症細胞、特に、マクロファージは、TGF−βを放出し、T
GF−β合成についてこの自己誘導効果を示す。TGF−β
は、また、他の成長因子、たとえば、TGF−α、PDGF、E
GF、TGF−βの合成および放出も刺激し、これら他の成
長因子が、創傷線維芽細胞によって細胞外基質分子、た
とえば、コラーゲンおよびグリコースアミノグリカンの
合成を刺激し、また、これら細胞外基質分子のタンパク
分解性転換、構築の程度にも影響を与える。初期フィブ
リン凝塊が稠密なので、隣接する正常皮膚からの線維芽
細胞は、最初、基底膜に対してほぼ直角の方向で凝塊と
創傷縁との間で上下に移動する。コラーゲンその他の細
胞外基質分子もこの異常な配向で沈着し、最終的には瘢
痕を生じさせる。
成体での正常な創傷治癒は有害な治療条件での閉鎖速
度について系統発生的に最適化されると仮定できる。そ
の結果、成長因子の放出量は、一般に、過剰であり、外
部有害因子をかなり緩衝する治療過程の速度を与える
が、長期にわたる瘢痕の欠点も与える。現代の創傷治療
法（たとえば、バンデージ）および感染の危険を低減す
る方法は、この成長因子「オーバードライブ」の必要性
をかなりなくし、その結果、活性成長因子プロファイル
を減じる処置が許容でき、引き続く瘢痕形成を最小限に
抑えることになる。
度について系統発生的に最適化されると仮定できる。そ
の結果、成長因子の放出量は、一般に、過剰であり、外
部有害因子をかなり緩衝する治療過程の速度を与える
が、長期にわたる瘢痕の欠点も与える。現代の創傷治療
法（たとえば、バンデージ）および感染の危険を低減す
る方法は、この成長因子「オーバードライブ」の必要性
をかなりなくし、その結果、活性成長因子プロファイル
を減じる処置が許容でき、引き続く瘢痕形成を最小限に
抑えることになる。
したがって、TGF−βについて上述した自己触媒カス
ケード事象は、早期段階での中和剤での処置によって低
下する。しかしながら、中和剤は、この成長因子のすべ
てを中和するに充分な量で適用されて、厳しい抑制なし
に創傷治療を処理するに充分に残ることはない。これは
少なくともPDGFにも当てはまる。
ケード事象は、早期段階での中和剤での処置によって低
下する。しかしながら、中和剤は、この成長因子のすべ
てを中和するに充分な量で適用されて、厳しい抑制なし
に創傷治療を処理するに充分に残ることはない。これは
少なくともPDGFにも当てはまる。
実用性 ここで、本発明の開発時に行った検査から得た結果
が、治療分野あるいは美容分野のいずれでも、創傷治療
での瘢痕組織形成を制御するために臨床に直接応用でき
ることは明らかである。実際の用途のためには、一般的
には、創傷の治療における瘢痕組織形成の原因となる活
性のある関連成長因子のプロファイルを中和または改質
あるいはこれら両方を行う際に有効な材料を構成する適
正量の成長因子抗体（単数または複数）または他の成長
因子抑制剤（単数または複数）は、創傷治療の必要な患
者へ任意適当な要領で投与するための製薬製剤として薬
剤の分野では周知の方法のいずれかによって構成される
ことになる。このような製薬製剤は、さらに、臨床で個
別に供給されるばかりでなく、たとえば臨床外緊急時使
用のための救急キットの構成要素としても提供され得
る。
が、治療分野あるいは美容分野のいずれでも、創傷治療
での瘢痕組織形成を制御するために臨床に直接応用でき
ることは明らかである。実際の用途のためには、一般的
には、創傷の治療における瘢痕組織形成の原因となる活
性のある関連成長因子のプロファイルを中和または改質
あるいはこれら両方を行う際に有効な材料を構成する適
正量の成長因子抗体（単数または複数）または他の成長
因子抑制剤（単数または複数）は、創傷治療の必要な患
者へ任意適当な要領で投与するための製薬製剤として薬
剤の分野では周知の方法のいずれかによって構成される
ことになる。このような製薬製剤は、さらに、臨床で個
別に供給されるばかりでなく、たとえば臨床外緊急時使
用のための救急キットの構成要素としても提供され得
る。
たとえば、TGF−βおよびPDGF成長因子に関連して、
一般には、１種類または複数種類の抗体または１種類ま
たは複数種類の他の中和剤は、１投与あたり１直線切開
cmあたり1pg−１μｇのTGF−β（１および２）および／
またはPDGF（好ましくは、100pg−10ng）を効果的に中
和するように投与されなければならない（少なくとも切
開性創傷について）。先に指摘したように、創傷治療過
程で早期の適用が必須である。通常、この時期として
は、肉芽組織形成の段階前、その最中またはその前から
その最中まで、創傷を受けたときから約14日以内、好ま
しくは、７日または３日以内あるいはそれより短い期間
となる。
一般には、１種類または複数種類の抗体または１種類ま
たは複数種類の他の中和剤は、１投与あたり１直線切開
cmあたり1pg−１μｇのTGF−β（１および２）および／
またはPDGF（好ましくは、100pg−10ng）を効果的に中
和するように投与されなければならない（少なくとも切
開性創傷について）。先に指摘したように、創傷治療過
程で早期の適用が必須である。通常、この時期として
は、肉芽組織形成の段階前、その最中またはその前から
その最中まで、創傷を受けたときから約14日以内、好ま
しくは、７日または３日以内あるいはそれより短い期間
となる。
製薬製剤は、普通は、創傷受傷の時点またはそれより
あまり遅くならずに、液体、ゲル、エアロゾル、クリー
ムまたは粉末の形態で、もしくは、ドレッシング、生物
分解性パッチまたは制御放出移植装置の形で創傷まわり
の表面に適用できると便利である。非経口投与、特に、
皮下注射がしばしば好ましく、そうすれば、１種類また
は複数種類の中和抗体または１種類または複数種類の他
の薬剤を最大効率で創傷環境へ直接導入することができ
る。この目的のために、調製した製薬製剤は、密閉アン
プル内に単位投与形態で収容された所定量の活性材料、
たとえば、関連した１種類または複数種類の抗体の滅菌
液体製剤（たとえば、リン酸緩衝生理食塩水内にある）
を包含するとよい。しかしながら、或る種の場合に好ま
しい別の局所投与モードの場合、製薬上許容できるキャ
リヤ、稀釈剤または添加剤を構成する少なくとも１つの
他の成分と密接に組み合わせるかあるいは混ぜ合わせた
活性材料で構成して、局所適用に最も適した組成物（た
とえば、クリーム、ゲル、軟膏等）としてもよい。この
製剤は、局所適用のために滅菌ドレッシング、生物分解
／吸収パッチまたはドレッシングに適用してもよいし、
初期に放出量が大きくてその後にゆっくり放出する遅速
放出移植システムに適用してもよい。
あまり遅くならずに、液体、ゲル、エアロゾル、クリー
ムまたは粉末の形態で、もしくは、ドレッシング、生物
分解性パッチまたは制御放出移植装置の形で創傷まわり
の表面に適用できると便利である。非経口投与、特に、
皮下注射がしばしば好ましく、そうすれば、１種類また
は複数種類の中和抗体または１種類または複数種類の他
の薬剤を最大効率で創傷環境へ直接導入することができ
る。この目的のために、調製した製薬製剤は、密閉アン
プル内に単位投与形態で収容された所定量の活性材料、
たとえば、関連した１種類または複数種類の抗体の滅菌
液体製剤（たとえば、リン酸緩衝生理食塩水内にある）
を包含するとよい。しかしながら、或る種の場合に好ま
しい別の局所投与モードの場合、製薬上許容できるキャ
リヤ、稀釈剤または添加剤を構成する少なくとも１つの
他の成分と密接に組み合わせるかあるいは混ぜ合わせた
活性材料で構成して、局所適用に最も適した組成物（た
とえば、クリーム、ゲル、軟膏等）としてもよい。この
製剤は、局所適用のために滅菌ドレッシング、生物分解
／吸収パッチまたはドレッシングに適用してもよいし、
初期に放出量が大きくてその後にゆっくり放出する遅速
放出移植システムに適用してもよい。
本製剤は、また、キャリヤ、たとえば、コラーゲンま
たはヒアルロン酸の生体高分子あるいは高分子（たとえ
ば、PVC）に取り付けた中和剤、たとえば、１種類また
は複数種類の関連抗体からなり、創傷または組織空隙に
適用あるいはその中に移植したときに最初は急速に放出
し、長い期間にわたってゆっくりと放出するようにして
もよい。
たはヒアルロン酸の生体高分子あるいは高分子（たとえ
ば、PVC）に取り付けた中和剤、たとえば、１種類また
は複数種類の関連抗体からなり、創傷または組織空隙に
適用あるいはその中に移植したときに最初は急速に放出
し、長い期間にわたってゆっくりと放出するようにして
もよい。
上記からわかるように、本発明は多数の異なった特徴
を提供し、一般的に、明言したにしても暗示したにして
も、また、単独でもあるいは組み合わせでも、ここに開
示した新規で進歩性のある特徴のすべてを包含する。さ
らに、本発明の範囲は説明した実施例によっても、ある
いは、単に説明のためにのみここで用いた用語および表
現によっても制限されるものではない。
を提供し、一般的に、明言したにしても暗示したにして
も、また、単独でもあるいは組み合わせでも、ここに開
示した新規で進歩性のある特徴のすべてを包含する。さ
らに、本発明の範囲は説明した実施例によっても、ある
いは、単に説明のためにのみここで用いた用語および表
現によっても制限されるものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フォアマン デヴィッド ミカエル イギリス国 マンチェスター エム13 ９ ピー ティー クープランド サー ド ビルディング ユニバーシティ オ ブ マンチェスター デパートメント オブ セル アンド ストラクチュラル バイオロジー (72)発明者 シャー マムタ イギリス国 マンチェスター エム20 ９エヌエックス ウィジントン ラトム ロード 12 審査官 八原 由美子 (56)参考文献 国際公開90／6950（ＷＯ，Ａ１) 国際公開90／60（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/395 A61P 17/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (16)
- 【請求項１】創傷の治療中の瘢痕組織の形成を抑制する
ための組成物であって、TGFβ−１、TGFβ−２およびPD
GFから選ばれる、少なくとも１種類の線維性成長因子に
のみ特異的に効果のある成長因子中和抗体を含有するこ
とを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２】成長因子中和抗体が活性形態で存在するこ
とを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】成長因子中和抗体が不活性形態で存在する
ことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】成長因子中和抗体がカプセル封入によって
不活性化されることを特徴とする請求項３記載の医薬組
成物。 - 【請求項５】カプセルが、必要なときに、外部刺激によ
って分解し、活性成長因子中和抗体を放出することを特
徴とする請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項６】外部刺激が紫外線光、生体内酵素、超音
波、熱を含むことを特徴とする請求項５記載の医薬組成
物。 - 【請求項７】成長因子中和抗体が結合分子の分子添加に
よって不活性化されることを特徴とする請求項３記載の
医薬組成物。 - 【請求項８】結合分子が、紫外線光、生体内酵素、超音
波、熱を含む外部刺激によって活性成長因子中和抗体か
ら剥離され、それを放出させることを特徴とする請求項
７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】さらに製薬上許容されるキャリヤを含むこ
とを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の医
薬組成物。 - 【請求項１０】製薬上許容されるキャリヤが、局所適用
のための中性滅菌クリーム、ゲル、エアロゾルまたは粉
末からなることを特徴とする請求項９記載の医薬組成
物。 - 【請求項１１】製薬上許容されるキャリヤが注射、灌流
または吸入のための滅菌溶液からなることを特徴とする
請求項９記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】製薬上許容されるキャリヤが創傷を局所
的に覆うための滅菌ドレッシングからなることを特徴と
する請求項９記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】ドレッシングが生体分解性／吸収性高分
子からなることを特徴とする請求項12記載の医薬組成
物。 - 【請求項１４】製薬上許容されるキャリヤが創傷内に移
植するための生体高分子／高分子からなることを特徴と
する請求項９記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】さらに活性サイトカインを含有すること
を特徴とする請求項１〜14のいずれか１項に記載の医薬
組成物。 - 【請求項１６】局所的にクリーム、ゲル、エアロゾル、
粉末、ドレッシング、バッチの形で、あるいは、注射、
灌流、吸入のための溶液の形で、あるいは、制御放出移
植体として適用されることを特徴とする請求項１記載の
医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| GB919106678A GB9106678D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-03-28 | Wound healing |
| GB9106678.7 | 1991-03-28 | ||
| PCT/GB1992/000570 WO1992017206A1 (en) | 1991-03-28 | 1992-03-30 | Wound healing |
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|---|---|---|---|
| JP2002029691A Division JP2002275094A (ja) | 1991-03-28 | 2002-02-06 | 成長因子中和剤含有医薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06506205A JPH06506205A (ja) | 1994-07-14 |
| JP3333507B2 true JP3333507B2 (ja) | 2002-10-15 |
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ID=10692386
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP2005267284A Pending JP2006001949A (ja) | 1991-03-28 | 2005-09-14 | 成長因子中和剤含有医薬組成物 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002029691A Pending JP2002275094A (ja) | 1991-03-28 | 2002-02-06 | 成長因子中和剤含有医薬組成物 |
| JP2005267284A Pending JP2006001949A (ja) | 1991-03-28 | 2005-09-14 | 成長因子中和剤含有医薬組成物 |
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| DE (1) | DE69229729T3 (ja) |
| DK (1) | DK0585242T4 (ja) |
| ES (1) | ES2136618T5 (ja) |
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| GR (1) | GR3030924T3 (ja) |
| IE (1) | IE921013A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5571714A (en) * | 1988-12-22 | 1996-11-05 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use |
| US5177197A (en) * | 1990-02-27 | 1993-01-05 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated nucleotide sequence expressing human transforming growth factor-β1-binding protein |
| US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US7208179B1 (en) * | 1990-11-27 | 2007-04-24 | The American National Red Cross | Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix |
| US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| GB9106678D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Ferguson Mark W J | Wound healing |
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