JP2002275094A - 成長因子中和剤含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 創傷の治療に用いて治療中の瘢痕組織形成を
抑制する組成物を提供すること。 【解決手段】 ここには、創傷の治療に用いて治療中の
瘢痕組織形成を抑制する組成物が開示してあり、この組
成物は、線維性成長因子にのみ特効のある有効活性度抑
制量の１種類または複数種類の成長因子中和剤を、製薬
上許容されるキャリヤと共に包含する。また、この組成
物の調製方法とこの組成物を組織創傷を受けたホストに
投与する方法も開示している。
抑制する組成物を提供すること。 【解決手段】 ここには、創傷の治療に用いて治療中の
瘢痕組織形成を抑制する組成物が開示してあり、この組
成物は、線維性成長因子にのみ特効のある有効活性度抑
制量の１種類または複数種類の成長因子中和剤を、製薬
上許容されるキャリヤと共に包含する。また、この組成
物の調製方法とこの組成物を組織創傷を受けたホストに
投与する方法も開示している。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、創傷の治療に関す
るものであり、動物の組織、特に（と言って限定するつ
もりはないが）、たとえば、偶発的な傷害、外科手術そ
の他の傷害で生じる創傷によって損傷を受けた皮膚その
他の上皮組織の修復、治療を容易にする薬剤および技術
に関する。本発明は、特に、人間その他の脊椎動物の創
傷の治療に関係する。
るものであり、動物の組織、特に（と言って限定するつ
もりはないが）、たとえば、偶発的な傷害、外科手術そ
の他の傷害で生じる創傷によって損傷を受けた皮膚その
他の上皮組織の修復、治療を容易にする薬剤および技術
に関する。本発明は、特に、人間その他の脊椎動物の創
傷の治療に関係する。
【０００２】
【従来の技術】周知のように、皮膚のような組織におけ
る創傷の治療は、一般に、少なくとも成体の人間その他
の哺乳動物では、細胞間基質（ＥＣＭ）生合成・転換・
器質化法で行う。この方法は、普通、線維性結合組織の
瘢痕を生じさせ、その結果、正常組織の機能喪失を招
く。外科の分野では、瘢痕組織形成および狭窄は重大な
問題であるが、現在のところ完全に満足できる解決策は
ない。同様に、事故による火傷その他の傷害による瘢痕
形成、線維化は、特に子供の場合、重大な結果となるこ
とが多く、機能障害、成長阻害、醜い傷跡を招き、ここ
でも重大な問題である。
る創傷の治療は、一般に、少なくとも成体の人間その他
の哺乳動物では、細胞間基質（ＥＣＭ）生合成・転換・
器質化法で行う。この方法は、普通、線維性結合組織の
瘢痕を生じさせ、その結果、正常組織の機能喪失を招
く。外科の分野では、瘢痕組織形成および狭窄は重大な
問題であるが、現在のところ完全に満足できる解決策は
ない。同様に、事故による火傷その他の傷害による瘢痕
形成、線維化は、特に子供の場合、重大な結果となるこ
とが多く、機能障害、成長阻害、醜い傷跡を招き、ここ
でも重大な問題である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】瘢痕で生じた醜い傷跡
に関しては、普通、傷を隠して外観を改善するために美
容措置や美容手術を試みる必要性が生じる。さらに、入
れ墨その他の皮膚の欠陥を隠すにも美容措置の必要性が
同様にしばしば生じる。しかしながら、現在のところ、
このような美容措置、手術を満足な状態で実施すること
は難しく、不可能ですらある。というのは、一般的に或
る程度の外科手術を伴い、それ自体が新たに醜い瘢痕組
織を生じさせる創傷の原因になりがちだからである。成
体の人間その他の哺乳脊椎動物では、皮膚のような組織
での創傷治療は、一般的には、胎児組織および胚組織の
創傷で生じると思われる再生過程と逆に、補綴法であ
る。創傷修復過程の転帰は、内因性パラメータ（たとえ
ば、組織酸素化）および外因性パラメータ（たとえば、
創傷ドレッシング）の両方を含む種々の要因によって影
響を受けると思われる。しかしながら、必要な細胞間連
絡を含む創傷損傷組織の治療および修復の全過程は、成
体の人間その他の哺乳動物では、多数の特殊な可溶性成
長因子の協調によって調整されることを示す重大な証拠
がある。可溶性成長因子は、創傷環境内へ（特に脱顆粒
血小板および到来マクロファージによって）放出され、
とりわけ、創傷内で血管新生、白血球走化、線維芽細胞
増殖、コラーゲンその他の細胞外基質分子の移動および
付着を生じさせると思われる。識別され、分類されてい
るこのような成長因子は、一般的に、特殊化した可溶性
タンパク質またはポリペプチドであり、形質転換成長因
子アルファ（ＴＧＦ−α）、形質転換成長因子ベータ
（ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３等）、血
小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮細胞成長因子（Ｅ
ＧＦ）、インスリン様成長因子Ｉ、ＩＩ（ＩＧＦＩ、Ｉ
ＧＦＩＩ）および酸性、塩基性線維芽細胞成長因子（酸
性ＦＧＦおよび塩基性ＦＧＦ）を含む。これらの成長因
子の多くは、ＤＮＡ再結合技術を用いる遺伝子工学によ
ってすでに作られている。
に関しては、普通、傷を隠して外観を改善するために美
容措置や美容手術を試みる必要性が生じる。さらに、入
れ墨その他の皮膚の欠陥を隠すにも美容措置の必要性が
同様にしばしば生じる。しかしながら、現在のところ、
このような美容措置、手術を満足な状態で実施すること
は難しく、不可能ですらある。というのは、一般的に或
る程度の外科手術を伴い、それ自体が新たに醜い瘢痕組
織を生じさせる創傷の原因になりがちだからである。成
体の人間その他の哺乳脊椎動物では、皮膚のような組織
での創傷治療は、一般的には、胎児組織および胚組織の
創傷で生じると思われる再生過程と逆に、補綴法であ
る。創傷修復過程の転帰は、内因性パラメータ（たとえ
ば、組織酸素化）および外因性パラメータ（たとえば、
創傷ドレッシング）の両方を含む種々の要因によって影
響を受けると思われる。しかしながら、必要な細胞間連
絡を含む創傷損傷組織の治療および修復の全過程は、成
体の人間その他の哺乳動物では、多数の特殊な可溶性成
長因子の協調によって調整されることを示す重大な証拠
がある。可溶性成長因子は、創傷環境内へ（特に脱顆粒
血小板および到来マクロファージによって）放出され、
とりわけ、創傷内で血管新生、白血球走化、線維芽細胞
増殖、コラーゲンその他の細胞外基質分子の移動および
付着を生じさせると思われる。識別され、分類されてい
るこのような成長因子は、一般的に、特殊化した可溶性
タンパク質またはポリペプチドであり、形質転換成長因
子アルファ（ＴＧＦ−α）、形質転換成長因子ベータ
（ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３等）、血
小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮細胞成長因子（Ｅ
ＧＦ）、インスリン様成長因子Ｉ、ＩＩ（ＩＧＦＩ、Ｉ
ＧＦＩＩ）および酸性、塩基性線維芽細胞成長因子（酸
性ＦＧＦおよび塩基性ＦＧＦ）を含む。これらの成長因
子の多くは、ＤＮＡ再結合技術を用いる遺伝子工学によ
ってすでに作られている。
【０００４】これらの成長因子についての総括的な評論
が、Clinics in Plastic Surgery、第１７巻、第３号、
１９９０年７月号の第４２１−４３２頁のMary H McGra
thの論文および Annual Reports in Medicinal Chemist
ry、１９８８年、第２４章（Academic Press, Inc. 発
刊）のGeorge A Ksanderの論文に見られる。これらの文
献は参考資料として本文に援用する。創傷治療管理にお
けるこれらの成長因子の役割の重要性についての認識に
よって、創傷の治療、特に、不完全な創傷治療状態での
治療の促進のための外生的成長因子治療剤として臨床用
とおよび応用のための種々の提案がなされている（たと
えば、Sporn 等、Sicence (1983) 219、1329-1331; Bro
wn等、J. Exp. Med. (1986) 163、1319-1324; Mustoe
等、Science (1987) 237、1319-1324 参照されたい）。
これが、これら成長因子について獲得された知識の治療
への応用を発展させる努力における主たる趨勢であっ
た。
が、Clinics in Plastic Surgery、第１７巻、第３号、
１９９０年７月号の第４２１−４３２頁のMary H McGra
thの論文および Annual Reports in Medicinal Chemist
ry、１９８８年、第２４章（Academic Press, Inc. 発
刊）のGeorge A Ksanderの論文に見られる。これらの文
献は参考資料として本文に援用する。創傷治療管理にお
けるこれらの成長因子の役割の重要性についての認識に
よって、創傷の治療、特に、不完全な創傷治療状態での
治療の促進のための外生的成長因子治療剤として臨床用
とおよび応用のための種々の提案がなされている（たと
えば、Sporn 等、Sicence (1983) 219、1329-1331; Bro
wn等、J. Exp. Med. (1986) 163、1319-1324; Mustoe
等、Science (1987) 237、1319-1324 参照されたい）。
これが、これら成長因子について獲得された知識の治療
への応用を発展させる努力における主たる趨勢であっ
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、治療中
の瘢痕組織形成を抑制するように創傷治療で用いるため
の組成物であって、線維成長因子に対しての特効のある
有効活性抑制量の１種類または複数種類の成長因子中和
剤と製薬上許されるキャリヤとからなる組成物を得るこ
とができる。たとえば、ＴＧＦ−β成長因子群は、特に
成体の動物における創傷の修復において、瘢痕組織の生
成に伴われるマクロファージ浸潤、線維細胞芽移動およ
び線維芽細胞による細胞外基質合成、特にコラーゲン合
成、沈着の刺激剤として特に重要な調整役割を持つと考
えられる。他の成長因子、たとえば、ＰＤＧＦもまた、
この過程では重要であり、或る程度まで、創傷治療に伴
う複雑な調整過程全体において互いに協調して作用する
と考えられる。実際、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０５５６６
が、ＴＧＦ−βに抗体を用いてラットの腎臓ネフローゼ
誘導モデルで線維増多を低下させることを開示してい
る。しかしながら、ＴＧＦ−β成長因子のすべてが線維
性であるわけではなく、特にＴＧＦ−β３の活性を抑制
すると逆効果であることが新たにわかった。ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９０／０５５６６は、ＴＧＦβ−１およびＴＧＦβ−
２を、細胞外基質産生量を増加させる機能を有すると記
載しているが、なんらかの特定のＴＧＦβがこのような
効果を持たないということは示唆していない。
の瘢痕組織形成を抑制するように創傷治療で用いるため
の組成物であって、線維成長因子に対しての特効のある
有効活性抑制量の１種類または複数種類の成長因子中和
剤と製薬上許されるキャリヤとからなる組成物を得るこ
とができる。たとえば、ＴＧＦ−β成長因子群は、特に
成体の動物における創傷の修復において、瘢痕組織の生
成に伴われるマクロファージ浸潤、線維細胞芽移動およ
び線維芽細胞による細胞外基質合成、特にコラーゲン合
成、沈着の刺激剤として特に重要な調整役割を持つと考
えられる。他の成長因子、たとえば、ＰＤＧＦもまた、
この過程では重要であり、或る程度まで、創傷治療に伴
う複雑な調整過程全体において互いに協調して作用する
と考えられる。実際、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０５５６６
が、ＴＧＦ−βに抗体を用いてラットの腎臓ネフローゼ
誘導モデルで線維増多を低下させることを開示してい
る。しかしながら、ＴＧＦ−β成長因子のすべてが線維
性であるわけではなく、特にＴＧＦ−β３の活性を抑制
すると逆効果であることが新たにわかった。ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９０／０５５６６は、ＴＧＦβ−１およびＴＧＦβ−
２を、細胞外基質産生量を増加させる機能を有すると記
載しているが、なんらかの特定のＴＧＦβがこのような
効果を持たないということは示唆していない。
【０００６】成長因子中和剤は、成長因子中和抗体、た
とえば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＰＤＧＦに
対する抗体であってもよい。成長因子中和剤は、成長因
子レセプタ遮断薬、たとえば、成長因子ＴＧＦ−β１、
ＴＧＦ−β２またはＰＤＧＦのレセプタ結合部を含むペ
プチドであってもよい。成長因子中和剤は、また、たと
えば、成長因子をＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２から選ん
だ場合にレセプタ結合を抑制するように成長因子に結合
する分子を包含してもよい。この分子はDecorin および
Biglycanから選んでもよい。成長因子中和剤は、また、
成長因子mRNAにアンチセンス・オリゴヌクレオチドまた
はribosyme(s)（共に、ｍＲＮＡをトランスレートする
のを防ぐように作用する）であってもよい。成長因子中
和剤は、レセプタの可溶性形態あるいはレセプタの成長
因子結合領域であってもよい。成長因子中和剤は、活性
形態で組成物内に存在していてもよい。あるいは、成長
因子中和剤は、不活性形態で存在していてもよい。成長
因子中和剤を不活性化する１つの方法はカプセル化であ
り、カプセルを必要に応じて外部刺激剤によって分解さ
せて活性成長因子中和剤を放出するようにすることがで
きる。
とえば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＰＤＧＦに
対する抗体であってもよい。成長因子中和剤は、成長因
子レセプタ遮断薬、たとえば、成長因子ＴＧＦ−β１、
ＴＧＦ−β２またはＰＤＧＦのレセプタ結合部を含むペ
プチドであってもよい。成長因子中和剤は、また、たと
えば、成長因子をＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２から選ん
だ場合にレセプタ結合を抑制するように成長因子に結合
する分子を包含してもよい。この分子はDecorin および
Biglycanから選んでもよい。成長因子中和剤は、また、
成長因子mRNAにアンチセンス・オリゴヌクレオチドまた
はribosyme(s)（共に、ｍＲＮＡをトランスレートする
のを防ぐように作用する）であってもよい。成長因子中
和剤は、レセプタの可溶性形態あるいはレセプタの成長
因子結合領域であってもよい。成長因子中和剤は、活性
形態で組成物内に存在していてもよい。あるいは、成長
因子中和剤は、不活性形態で存在していてもよい。成長
因子中和剤を不活性化する１つの方法はカプセル化であ
り、カプセルを必要に応じて外部刺激剤によって分解さ
せて活性成長因子中和剤を放出するようにすることがで
きる。
【０００７】外部刺激剤としては、紫外線、生体内酵
素、超音波、熱がある。成長因子中和剤を不活性化する
第２の方法としては、結合分子の添加がある。ここで再
び、紫外線、生体内酵素、超音波または熱による外部刺
激によって結合分子を錯体から外し、活性成長因子中和
剤を放出させてもよい。製薬上許容できるキャリヤと
は、局所適用の中性滅菌クリーム、ゲルまたは粉末ある
いは注射、灌流、吸入、エアロゾル用の滅菌溶液からな
るものであってもよいし、創傷を局所的に覆う滅菌ドレ
ッシングからなるものであってもよいし、腸内投与の錠
剤またはカプセルの形をしたものであってもよいし、移
植用の生体高分子パッチまたは遅放出装置からなるもの
であってもよい。組成物は、また、創傷瘢痕を減らす１
種類または複数種類の成長因子中和剤に加えて、創傷治
療を促進するに充分な率で、活性サイトカイン、たとえ
ば、１種類または複数種類の線維芽細胞成長因子あるい
は他の細胞増殖、細胞移動刺激もしくはglyco-aminogly
can 刺激因子を含むものであってもよい。
素、超音波、熱がある。成長因子中和剤を不活性化する
第２の方法としては、結合分子の添加がある。ここで再
び、紫外線、生体内酵素、超音波または熱による外部刺
激によって結合分子を錯体から外し、活性成長因子中和
剤を放出させてもよい。製薬上許容できるキャリヤと
は、局所適用の中性滅菌クリーム、ゲルまたは粉末ある
いは注射、灌流、吸入、エアロゾル用の滅菌溶液からな
るものであってもよいし、創傷を局所的に覆う滅菌ドレ
ッシングからなるものであってもよいし、腸内投与の錠
剤またはカプセルの形をしたものであってもよいし、移
植用の生体高分子パッチまたは遅放出装置からなるもの
であってもよい。組成物は、また、創傷瘢痕を減らす１
種類または複数種類の成長因子中和剤に加えて、創傷治
療を促進するに充分な率で、活性サイトカイン、たとえ
ば、１種類または複数種類の線維芽細胞成長因子あるい
は他の細胞増殖、細胞移動刺激もしくはglyco-aminogly
can 刺激因子を含むものであってもよい。
【０００８】本発明は、また、１種類または複数種類の
成長因子中和剤を含む薬剤組成物であり、普通は、クリ
ーム、ゲル、粉末またはドレッシングとして、注射、灌
流、吸入またはエアロゾル用の溶液として、または、腸
内投薬用の錠剤またはカプセルの形で適用できる組成物
を製造する方法を提供する。この製薬薬剤は、初期に大
量に放出し、後にゆっくりと放出する、外科手術で有用
なパッチを形成する生体分解性高分子または移植可能な
管理放出装置を包含してもよい。明らかなように、この
リストはすべてではなく、当業者によっと容易に思いつ
けるような多くの他のタイプの組成物が可能である。こ
の組成物の製造法は、また、活性サイトカインを含む組
成物も包含し得る。本発明は、また、創傷の治療中に瘢
痕組織形成を抑制する方法であって、組織創傷を受けた
ホストの創傷部位に、治療中に瘢痕組織の形成に通じる
過程に伴う１つまたはそれ以上の成長因子の活性度を減
らすに有効な投与量で１種類または複数種類の成長因子
中和剤を投与することからなる方法も提供する。好まし
くは、阻害剤またはこの目的で用いる薬剤混合物は、１
つまたはそれ以上の当該成長因子に特効のある、あるい
は、これらの成長因子の前駆物質に特効のある１種類ま
たは複数種類の中和抗体を包含する。このような抗体あ
るいは各抗体は、組換えＤＮＡ技術によって得られる単
クローン性抗体であると有利である。しかしながら、た
とえば適当なホストに関連のある１種類または複数種類
の成長因子を注射して調製した抗血清からアフィニティ
ークロマトグラフ法で精製した多クローン性抗体を代替
物として用いても非常に満足できる。これはたいていの
予備実験検査の場合に行われている。望むならば、完全
抗体の代わりに、特定の抗原結合特性を保持しているそ
の断片（Fab's）も使用できる。これらの断片は、本明
細書において用いる「抗体」なる用語の範囲内に含まれ
ると考えられる。
成長因子中和剤を含む薬剤組成物であり、普通は、クリ
ーム、ゲル、粉末またはドレッシングとして、注射、灌
流、吸入またはエアロゾル用の溶液として、または、腸
内投薬用の錠剤またはカプセルの形で適用できる組成物
を製造する方法を提供する。この製薬薬剤は、初期に大
量に放出し、後にゆっくりと放出する、外科手術で有用
なパッチを形成する生体分解性高分子または移植可能な
管理放出装置を包含してもよい。明らかなように、この
リストはすべてではなく、当業者によっと容易に思いつ
けるような多くの他のタイプの組成物が可能である。こ
の組成物の製造法は、また、活性サイトカインを含む組
成物も包含し得る。本発明は、また、創傷の治療中に瘢
痕組織形成を抑制する方法であって、組織創傷を受けた
ホストの創傷部位に、治療中に瘢痕組織の形成に通じる
過程に伴う１つまたはそれ以上の成長因子の活性度を減
らすに有効な投与量で１種類または複数種類の成長因子
中和剤を投与することからなる方法も提供する。好まし
くは、阻害剤またはこの目的で用いる薬剤混合物は、１
つまたはそれ以上の当該成長因子に特効のある、あるい
は、これらの成長因子の前駆物質に特効のある１種類ま
たは複数種類の中和抗体を包含する。このような抗体あ
るいは各抗体は、組換えＤＮＡ技術によって得られる単
クローン性抗体であると有利である。しかしながら、た
とえば適当なホストに関連のある１種類または複数種類
の成長因子を注射して調製した抗血清からアフィニティ
ークロマトグラフ法で精製した多クローン性抗体を代替
物として用いても非常に満足できる。これはたいていの
予備実験検査の場合に行われている。望むならば、完全
抗体の代わりに、特定の抗原結合特性を保持しているそ
の断片（Fab's）も使用できる。これらの断片は、本明
細書において用いる「抗体」なる用語の範囲内に含まれ
ると考えられる。
【０００９】これらの成長因子の前駆物質に関して、多
くの場合、成長因子は、最初は、大型のタンパク質分子
の一部としてあるいは大型タンパク質分子に結合したリ
ガンドとして不活性状態で存在し、たとえば、酵素作用
によって活性形態で放出されるときにタンパク質分子か
ら分離することは公知である。したがって、抗体のよう
な中和剤のこのような不活性タンパク質前駆物質への結
合が、タンパク分解作用、したがって、活性成長因子の
放出を阻止または抑制することができ、これが、阻害剤
の活性成長因子分子それ自体あるいはこれら成長因子の
細胞レセプタ部位への直接的な結合をなす代替過程と同
じやり方で全体的な中和効果および活性度の抑制に通じ
ることになる。
くの場合、成長因子は、最初は、大型のタンパク質分子
の一部としてあるいは大型タンパク質分子に結合したリ
ガンドとして不活性状態で存在し、たとえば、酵素作用
によって活性形態で放出されるときにタンパク質分子か
ら分離することは公知である。したがって、抗体のよう
な中和剤のこのような不活性タンパク質前駆物質への結
合が、タンパク分解作用、したがって、活性成長因子の
放出を阻止または抑制することができ、これが、阻害剤
の活性成長因子分子それ自体あるいはこれら成長因子の
細胞レセプタ部位への直接的な結合をなす代替過程と同
じやり方で全体的な中和効果および活性度の抑制に通じ
ることになる。
【００１０】成長因子中和抗体を用いる代わりに、阻害
剤または薬剤混合物が、なんらかの細胞間「第２メッセ
ンジャー」応答を招くことなく、たとえば、細胞レセプ
タ部位での１種類または複数種類の成長因子の遮断結合
によって成長因子活性度に拮抗するかあるいはそれを阻
害するように作用し得る１種類または複数種類の合成ペ
プチドからなるものであってもよい。このようなペプチ
ド「阻害剤」は、潜在的な免疫原性副作用を持たないと
いう利点を有し、抗体よりも容易に膜バリヤを通過する
ことができ、局所適用の製薬製剤または組成物を構成す
るのに最も適している。これら「阻害」ペプチドは、当
該成長因子のアミノ酸配列または、この配列の、細胞レ
セプタに結合する際に伴う部分についての知識から容易
に設計することができる。これは配列のこの結合部分を
「模擬する」必要があるからである。たとえば、ＴＧＦ
−β１の場合、レセプタ結合に関係するのは分子のｃ末
端であるということは公知である。同様に、ＴＧＦ−α
の場合のレセプタ結合に関係する領域は、システイン３
３とシステイン４２の間の領域であり、ＥＧＦの場合に
は、システイン２０とシステイン３１の間、チロシン１
４とシステイン３１の間、ロイシン１５とアルギニン５
３の間のそれぞれの領域が関係する。ＦＧＦの場合に
は、重要なレセプタ結合領域はアミノ酸１０５、１１５
の間である。さらなる可能性として、阻害剤としての１
種類または複数種類の成長因子中和剤は、１種類または
複数種類の成長因子またはその前駆物質に直接結合して
それを不活性にすることによって作用する他の分子単位
からなってもよい。この種の中和剤または阻害剤の一例
は、Decorin であり、これは、Nature (1990)、346、28
1-284で Yamaguchi 等によって報告されているように、
ＴＧＦ−βと強く結合すると知られている小クロドロイ
チン−デルマタン硫酸プロテオグリカンである。
剤または薬剤混合物が、なんらかの細胞間「第２メッセ
ンジャー」応答を招くことなく、たとえば、細胞レセプ
タ部位での１種類または複数種類の成長因子の遮断結合
によって成長因子活性度に拮抗するかあるいはそれを阻
害するように作用し得る１種類または複数種類の合成ペ
プチドからなるものであってもよい。このようなペプチ
ド「阻害剤」は、潜在的な免疫原性副作用を持たないと
いう利点を有し、抗体よりも容易に膜バリヤを通過する
ことができ、局所適用の製薬製剤または組成物を構成す
るのに最も適している。これら「阻害」ペプチドは、当
該成長因子のアミノ酸配列または、この配列の、細胞レ
セプタに結合する際に伴う部分についての知識から容易
に設計することができる。これは配列のこの結合部分を
「模擬する」必要があるからである。たとえば、ＴＧＦ
−β１の場合、レセプタ結合に関係するのは分子のｃ末
端であるということは公知である。同様に、ＴＧＦ−α
の場合のレセプタ結合に関係する領域は、システイン３
３とシステイン４２の間の領域であり、ＥＧＦの場合に
は、システイン２０とシステイン３１の間、チロシン１
４とシステイン３１の間、ロイシン１５とアルギニン５
３の間のそれぞれの領域が関係する。ＦＧＦの場合に
は、重要なレセプタ結合領域はアミノ酸１０５、１１５
の間である。さらなる可能性として、阻害剤としての１
種類または複数種類の成長因子中和剤は、１種類または
複数種類の成長因子またはその前駆物質に直接結合して
それを不活性にすることによって作用する他の分子単位
からなってもよい。この種の中和剤または阻害剤の一例
は、Decorin であり、これは、Nature (1990)、346、28
1-284で Yamaguchi 等によって報告されているように、
ＴＧＦ−βと強く結合すると知られている小クロドロイ
チン−デルマタン硫酸プロテオグリカンである。
【００１１】あるいは、阻害剤としての１種類または複
数種類の成長因子中和剤は、分子レベルでは活性であっ
てもよく、成長因子のｍＲＮＡに対して活性である分子
からなるものであってもよい。このような分子として
は、トランスレーションを防ぐように１種類または複数
種類の成長因子ｍＲＮＡ配列に対して合成された１種類
または複数種類のアンチセンス・オリゴヌクレオチドが
あり、あるいは、ｍＲＮＡを破壊し、再びそのトランス
レーションを防ぐように１種類または複数種類の成長因
子ｍＲＮＡ配列の特殊な配列に的を絞った１種類または
複数種類のribosymeであってもよい。創傷治療中の瘢痕
組織の形成に関係する１つの成長因子に関してだけ、特
にＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２またはＰＤＧＦにだけ中
和効果を有する抗体または他の薬剤は多少とも瘢痕組織
が生じるのを防ぐにまったく充分なものであるが、或る
場合には、当該成長因子の２種類またはそれ以上の種類
に対して中和効果を有する２つまたはそれ以上の異なっ
た抗体その他の阻害剤を組み合わせて投与すれば、特に
比較的大きな切除創傷にとって、さらにまた有効である
ことがわかった。この場合、これらの阻害剤は個別に投
与してもよいし、同時にあるいは順次に投与してもよい
し、あるいは、単一の製薬製剤内で混合物または「カク
テル」として構成してもよい。
数種類の成長因子中和剤は、分子レベルでは活性であっ
てもよく、成長因子のｍＲＮＡに対して活性である分子
からなるものであってもよい。このような分子として
は、トランスレーションを防ぐように１種類または複数
種類の成長因子ｍＲＮＡ配列に対して合成された１種類
または複数種類のアンチセンス・オリゴヌクレオチドが
あり、あるいは、ｍＲＮＡを破壊し、再びそのトランス
レーションを防ぐように１種類または複数種類の成長因
子ｍＲＮＡ配列の特殊な配列に的を絞った１種類または
複数種類のribosymeであってもよい。創傷治療中の瘢痕
組織の形成に関係する１つの成長因子に関してだけ、特
にＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２またはＰＤＧＦにだけ中
和効果を有する抗体または他の薬剤は多少とも瘢痕組織
が生じるのを防ぐにまったく充分なものであるが、或る
場合には、当該成長因子の２種類またはそれ以上の種類
に対して中和効果を有する２つまたはそれ以上の異なっ
た抗体その他の阻害剤を組み合わせて投与すれば、特に
比較的大きな切除創傷にとって、さらにまた有効である
ことがわかった。この場合、これらの阻害剤は個別に投
与してもよいし、同時にあるいは順次に投与してもよい
し、あるいは、単一の製薬製剤内で混合物または「カク
テル」として構成してもよい。
【００１２】少なくともＴＧＦ−β群およびＰＤＧＦを
含むこれら一連の成長因子は、通常は、互いに協調して
オーケストラのように作用して瘢痕組織の生成に通じる
諸段階を含めて全創傷治療過程を調節すると考えられる
が、瘢痕組織の生成に作用して任意の１つの成長因子の
活性度を低下あるいは中和する効果は、その成長因子の
性質または同一性および結果として生じる活性成長因子
プロファイルの形態に依存して変わると思われる。した
がって、ＴＧＦ−βまたはＰＤＧＦあるいはこれら両方
の活性度の抑制はこの点については非常に有効であり得
るが、他の成長因子のうち或る種の成長因子の活性度の
抑制は、たとえこの成長因子が少なくとも創傷治癒を促
進することに関してまだ必要であるかも知れないか、あ
るいは、少なくとも或る種の有利な効果を持つかも知れ
ないにしても、瘢痕組織形成を低下させるという同様の
条件の下では、少なくともそれ自体については、効果は
低い。
含むこれら一連の成長因子は、通常は、互いに協調して
オーケストラのように作用して瘢痕組織の生成に通じる
諸段階を含めて全創傷治療過程を調節すると考えられる
が、瘢痕組織の生成に作用して任意の１つの成長因子の
活性度を低下あるいは中和する効果は、その成長因子の
性質または同一性および結果として生じる活性成長因子
プロファイルの形態に依存して変わると思われる。した
がって、ＴＧＦ−βまたはＰＤＧＦあるいはこれら両方
の活性度の抑制はこの点については非常に有効であり得
るが、他の成長因子のうち或る種の成長因子の活性度の
抑制は、たとえこの成長因子が少なくとも創傷治癒を促
進することに関してまだ必要であるかも知れないか、あ
るいは、少なくとも或る種の有利な効果を持つかも知れ
ないにしても、瘢痕組織形成を低下させるという同様の
条件の下では、少なくともそれ自体については、効果は
低い。
【００１３】したがって、本発明の応用に際しては、瘢
痕組織の形成に主要な役割を有する１種類または複数種
類の成長因子、たとえば、ＴＧＦ−βまたはＰＤＧＦあ
るいはこれら両方の活性度を低下させるのに有効な１種
類または複数種類の阻害剤または中和剤を、多少とも独
立して瘢痕組織形成を促進することはないが、同時に、
独立して創傷治癒を促進するかあるいは治癒程度に関し
て有利な効果を奏することのできる別の外生的成長因子
と組み合わせて用いる別の可能性があり得る。少なくと
も或る種の場合、たとえば１種類または複数種類のＴＧ
Ｆ−βまたはＰＤＧＦ中和剤と組み合わせても用いるた
めのこのような他の付加的な外生的成長因子は、線維芽
細胞成長因子（ＦＧＦ）によって提供され得る。したが
って、活性cyktokine ＦＧＦ対ＴＧＦ−βまたはＰＤＧ
Ｆあるいはこれら両方の中和剤の或る種の比率を有する
製薬製剤を提供することによって、創傷の瘢痕生成を防
ぐばかりでなく、創傷治療の全過程を促進する薬剤を得
ることができる。
痕組織の形成に主要な役割を有する１種類または複数種
類の成長因子、たとえば、ＴＧＦ−βまたはＰＤＧＦあ
るいはこれら両方の活性度を低下させるのに有効な１種
類または複数種類の阻害剤または中和剤を、多少とも独
立して瘢痕組織形成を促進することはないが、同時に、
独立して創傷治癒を促進するかあるいは治癒程度に関し
て有利な効果を奏することのできる別の外生的成長因子
と組み合わせて用いる別の可能性があり得る。少なくと
も或る種の場合、たとえば１種類または複数種類のＴＧ
Ｆ−βまたはＰＤＧＦ中和剤と組み合わせても用いるた
めのこのような他の付加的な外生的成長因子は、線維芽
細胞成長因子（ＦＧＦ）によって提供され得る。したが
って、活性cyktokine ＦＧＦ対ＴＧＦ−βまたはＰＤＧ
Ｆあるいはこれら両方の中和剤の或る種の比率を有する
製薬製剤を提供することによって、創傷の瘢痕生成を防
ぐばかりでなく、創傷治療の全過程を促進する薬剤を得
ることができる。
【００１４】瘢痕組織形成を制限または阻止するなんら
かの措置を、早期の治療段階で生じたフィブリンと交換
する肉芽組織の形成に続いて生じる組織リモデリングま
たは再構築の段階中、比較的遅い治療段階で適用するの
が最も効果的であるかも知れないと予想された可能性が
あった。しかしながら、このような予測に反して、驚く
べきことには、本発明を適用した際、１種類または複数
種類の成長因子中和剤での処置は、早期治療段階で実施
してこそ効果的となり得るということがわかった。一般
的に言って、この処置の最良の実施は、フィブリンがま
だ存在している肉芽位相前またはその最中あるいはこの
両方で、すなわち、フィブリンが完全に肉芽組織と入れ
換わってしまう前である。これは、通常、創傷の初期発
生後約１４日の期間内である。しかしながら、処置はよ
り早くに、７日以内あるいはできるならば創傷を受けた
後３日以内またはもっと早くに開始すると好ましい。実
際、創傷を受けた同じ日あるいは少なくとも翌日に開始
すると最良であることが多く、外科手術創傷の場合、こ
の処置の開始は、すなわち、創傷領域へ適用された製薬
薬剤での１種類または複数種類の成長因子中和剤の局所
的すなわち非経口的な適用による処置の開始は、外科手
術の一部に組み込まれ、外科手術の前または主手術の完
了直後、縫合の前後に適用される。
かの措置を、早期の治療段階で生じたフィブリンと交換
する肉芽組織の形成に続いて生じる組織リモデリングま
たは再構築の段階中、比較的遅い治療段階で適用するの
が最も効果的であるかも知れないと予想された可能性が
あった。しかしながら、このような予測に反して、驚く
べきことには、本発明を適用した際、１種類または複数
種類の成長因子中和剤での処置は、早期治療段階で実施
してこそ効果的となり得るということがわかった。一般
的に言って、この処置の最良の実施は、フィブリンがま
だ存在している肉芽位相前またはその最中あるいはこの
両方で、すなわち、フィブリンが完全に肉芽組織と入れ
換わってしまう前である。これは、通常、創傷の初期発
生後約１４日の期間内である。しかしながら、処置はよ
り早くに、７日以内あるいはできるならば創傷を受けた
後３日以内またはもっと早くに開始すると好ましい。実
際、創傷を受けた同じ日あるいは少なくとも翌日に開始
すると最良であることが多く、外科手術創傷の場合、こ
の処置の開始は、すなわち、創傷領域へ適用された製薬
薬剤での１種類または複数種類の成長因子中和剤の局所
的すなわち非経口的な適用による処置の開始は、外科手
術の一部に組み込まれ、外科手術の前または主手術の完
了直後、縫合の前後に適用される。
【００１５】また、幾分驚くべきことには、処置を必ず
しも繰り返して創傷治療位相を通じて継続させる必要が
ないということもわかった。効果的であるためには、創
傷治療の早期段階で一回あるいはせいぜい数回適当な投
与量で１種類または複数種類の成長因子中和剤を投与す
れば充分であることが多い。これは、もちろん、タンパ
ク質のような薬剤が関係しており、免疫反応を誘発する
傾向がある場合に重要であり、また、他の実用的、経済
的な利点も与える。或る場合に創傷の完全治癒を達成す
る時間全体をこの処置を適用した際に幾分延ばす可能性
があるが、治癒した創傷の質が改善されるので、それを
補ってあまりあるものがある。しかしながら、今までに
行った実験の注目すべきかつさらに驚くべき特徴によれ
ば、全治癒時間には現実に多少とも延長が観察されず、
治癒時になんら創傷強度の障害もなかった。実際、この
後者の点に関して、少なくとも、創傷が通常瘢痕組織の
形成を伴って治癒するときに普通に見られるように皮膚
外面に対して大きな角度、一般的には直角になることな
く、皮膚外面に対してほぼ平行に位置する、未損傷組織
のそれに非常に類似した切開皮膚創傷の場合には、治療
中に形成される新しいコラーゲン線維すなわちフィブリ
ルの配向が観察されたという点で創傷強度さえ改善され
得ることがわかった。
しも繰り返して創傷治療位相を通じて継続させる必要が
ないということもわかった。効果的であるためには、創
傷治療の早期段階で一回あるいはせいぜい数回適当な投
与量で１種類または複数種類の成長因子中和剤を投与す
れば充分であることが多い。これは、もちろん、タンパ
ク質のような薬剤が関係しており、免疫反応を誘発する
傾向がある場合に重要であり、また、他の実用的、経済
的な利点も与える。或る場合に創傷の完全治癒を達成す
る時間全体をこの処置を適用した際に幾分延ばす可能性
があるが、治癒した創傷の質が改善されるので、それを
補ってあまりあるものがある。しかしながら、今までに
行った実験の注目すべきかつさらに驚くべき特徴によれ
ば、全治癒時間には現実に多少とも延長が観察されず、
治癒時になんら創傷強度の障害もなかった。実際、この
後者の点に関して、少なくとも、創傷が通常瘢痕組織の
形成を伴って治癒するときに普通に見られるように皮膚
外面に対して大きな角度、一般的には直角になることな
く、皮膚外面に対してほぼ平行に位置する、未損傷組織
のそれに非常に類似した切開皮膚創傷の場合には、治療
中に形成される新しいコラーゲン線維すなわちフィブリ
ルの配向が観察されたという点で創傷強度さえ改善され
得ることがわかった。
【００１６】
【実施例】発明のさらなる背景説明のために以下の実施
例で発明の開発時に行った検査およびそこで得た結果の
いくつかを示すが、当業者であればこれから発明の性質
を認識し、発明を実施することは容易であろう。まず、
説明している検査および実施例において一般的に用いら
れた材料、方法および技術のアウトラインまたは概要
を、引き続いて説明しないかぎり、最初に説明する。こ
れらの検査での予備実験作業は、モデル実験動物として
ラットを用いて実施したが、その結果は人間その他の動
物にもほぼ適用できる。体重２００−２５０グラムの成
長した雄のSprague-Dawleyラットにハロタン／亜酸化窒
素／酸素吸入で麻酔をかけた。局部的に毛を刈り取った
後、４つの直線長さ１０ｍｍの全層切開部を正中線から
等距離で四肢に隣接してラットの背側皮膚に作った。各
ラットにおいて、１つの創傷（対照）は何もせず、もう
１つ（見かけ対照）には無関係の抗体を注射し、１つ
（正対照）には以下に詳しく述べる成長因子を注射し、
１つ（実験創傷）には１種類または複数種類の適切な成
長因子中和抗体の薬剤を注射した。実験をこれらの動物
の群について行い、該当群に従って、創傷を受けた日あ
るいは次の日から数えて中断なしに３日間あるいは７日
間にわたって毎日注射（１００μｌ毎）を実施し、２、
３の群では、かなり遅い段階、たとえば、創傷受傷後７
日または１９日で注射を実施した。各群において、創傷
受傷後、７日、１４日、２８日、４２日でクロロホルム
の過剰投与によって少なくとも２匹ずつラットを殺し、
或る場合には、創傷受傷後７０日、１１２日、１６８日
にもこれを行った。各ラットの死亡直後に４つすべての
創傷を（それぞれの側縁に０．５ｍｍの縁を残して）切
り取り、通常の免疫組織化学技術、組織染色技術および
生化学技術によって組織分析を行った。
例で発明の開発時に行った検査およびそこで得た結果の
いくつかを示すが、当業者であればこれから発明の性質
を認識し、発明を実施することは容易であろう。まず、
説明している検査および実施例において一般的に用いら
れた材料、方法および技術のアウトラインまたは概要
を、引き続いて説明しないかぎり、最初に説明する。こ
れらの検査での予備実験作業は、モデル実験動物として
ラットを用いて実施したが、その結果は人間その他の動
物にもほぼ適用できる。体重２００−２５０グラムの成
長した雄のSprague-Dawleyラットにハロタン／亜酸化窒
素／酸素吸入で麻酔をかけた。局部的に毛を刈り取った
後、４つの直線長さ１０ｍｍの全層切開部を正中線から
等距離で四肢に隣接してラットの背側皮膚に作った。各
ラットにおいて、１つの創傷（対照）は何もせず、もう
１つ（見かけ対照）には無関係の抗体を注射し、１つ
（正対照）には以下に詳しく述べる成長因子を注射し、
１つ（実験創傷）には１種類または複数種類の適切な成
長因子中和抗体の薬剤を注射した。実験をこれらの動物
の群について行い、該当群に従って、創傷を受けた日あ
るいは次の日から数えて中断なしに３日間あるいは７日
間にわたって毎日注射（１００μｌ毎）を実施し、２、
３の群では、かなり遅い段階、たとえば、創傷受傷後７
日または１９日で注射を実施した。各群において、創傷
受傷後、７日、１４日、２８日、４２日でクロロホルム
の過剰投与によって少なくとも２匹ずつラットを殺し、
或る場合には、創傷受傷後７０日、１１２日、１６８日
にもこれを行った。各ラットの死亡直後に４つすべての
創傷を（それぞれの側縁に０．５ｍｍの縁を残して）切
り取り、通常の免疫組織化学技術、組織染色技術および
生化学技術によって組織分析を行った。
【００１７】一般に、この分析を行うには、各創傷を二
等分して２つのサンプルを作り、凍結または固定あるい
はこれら両方の処理を行い、コラーゲンＩ、ＩＩＩ、Ｉ
Ｖ、ラミニンおよびフィブロネクチンに対する抗体を用
いて免疫細胞化学染色のために処置するか、あるいは、
種々の結合組織染色を用いて通常の組織検査のために処
置するか、もしくは、顕微鏡切開後の生化学分析のため
に直ちに凍結乾燥した。免疫組織化学分析において、間
接的な免疫染色のため一次、二次抗体を以下の表に示す
ように用いた。
等分して２つのサンプルを作り、凍結または固定あるい
はこれら両方の処理を行い、コラーゲンＩ、ＩＩＩ、Ｉ
Ｖ、ラミニンおよびフィブロネクチンに対する抗体を用
いて免疫細胞化学染色のために処置するか、あるいは、
種々の結合組織染色を用いて通常の組織検査のために処
置するか、もしくは、顕微鏡切開後の生化学分析のため
に直ちに凍結乾燥した。免疫組織化学分析において、間
接的な免疫染色のため一次、二次抗体を以下の表に示す
ように用いた。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】 ソースコードへのキー ａ SEROTEC LTD, Oxford, UK.ｂ Institut Pasteur de Lyon, Franceｃ DAKOPATTS, Copenhagen, Denmarkｄ AMERSHAM, INTERNATIONAL Plc, Amersham, UK. 注記： 二次抗体１、２、４は免疫蛍光検出、測定のた
めにＦＩＴＣ接合（フルオレセインイソチオシアネート
標識付け）を行い、３はビオチン処理した。
めにＦＩＴＣ接合（フルオレセインイソチオシアネート
標識付け）を行い、３はビオチン処理した。
【００２０】間接免疫染色を実施する際に、一次抗体で
培養を一時間行った後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）内で３回洗浄した。ＦＩＴＣ接合した二次抗体で培
養を１時間行った後、ＰＢＳでさらに３回洗浄した。マ
クロファージおよび単球の免疫染色をビオチン−ストレ
プタビディン技術で行った。すなわち、一次培養および
洗浄後、切片を１時間ビオチン処理したヒツジ抗マウス
ＩｇＧで培養し、ＰＢＳで３回洗浄し、２０分間フルオ
レセイン・ストレプタビディンで培養し、最終的にＰＢ
Ｓで３回洗浄した。切片を非退色媒質、ＤＡＢＣＯ（1,
4-diazobicyclo-(2,2,2)-octane）内に取り付け、Leitz
Dialux 顕微鏡 および kodak Ektachrome400 ASA フィ
ルムを用いて撮影した。各一次抗体および各創傷につい
て、対照切片を染色し、一次抗体の代わりにＰＢＳを用
いた。通常の組織染色を実施する際、組織の凍結切片
（ブアン液での固定後）をHarrisのヘマトキシリンおよ
びエオシンで染色して創傷の細胞充実度を検討し、凍結
切片をMassonのトリクロームおよび Malloryのトリクロ
ーム染料の Hughesdonの変異体を染色することによって
創傷におけるコラーゲンの沈着度を検討した。
培養を一時間行った後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）内で３回洗浄した。ＦＩＴＣ接合した二次抗体で培
養を１時間行った後、ＰＢＳでさらに３回洗浄した。マ
クロファージおよび単球の免疫染色をビオチン−ストレ
プタビディン技術で行った。すなわち、一次培養および
洗浄後、切片を１時間ビオチン処理したヒツジ抗マウス
ＩｇＧで培養し、ＰＢＳで３回洗浄し、２０分間フルオ
レセイン・ストレプタビディンで培養し、最終的にＰＢ
Ｓで３回洗浄した。切片を非退色媒質、ＤＡＢＣＯ（1,
4-diazobicyclo-(2,2,2)-octane）内に取り付け、Leitz
Dialux 顕微鏡 および kodak Ektachrome400 ASA フィ
ルムを用いて撮影した。各一次抗体および各創傷につい
て、対照切片を染色し、一次抗体の代わりにＰＢＳを用
いた。通常の組織染色を実施する際、組織の凍結切片
（ブアン液での固定後）をHarrisのヘマトキシリンおよ
びエオシンで染色して創傷の細胞充実度を検討し、凍結
切片をMassonのトリクロームおよび Malloryのトリクロ
ーム染料の Hughesdonの変異体を染色することによって
創傷におけるコラーゲンの沈着度を検討した。
【００２１】生化学分析のために、創傷は、それぞれか
ら非創傷背側皮膚の一片と共に顕微鏡下解剖し、直ちに
一定重量まで凍結乾燥した。４℃、２４時間、１ｍｌの
１Ｍ塩酸グアニジン、０．１５Ｍ酢酸ナトリウム、０．
０１Ｍ ＥＤＴＡ、ｐＨ５．８、内で均質化してグリコ
ースアミノグリカンを抽出した。次に、ホモジネートを
１時間１８，０００ｇの遠心力にかけた。ペレットを
０．５ｍｌの水で２回洗浄し、洗液を上澄み液に加え
た。上澄み液はｐＨ６．５の５ｍＭ ＥＤＴＡで１００
ｍＭリン酸緩衝液に対して透析し、パパイン２．５ｍｇ
／ｍｌで消化した。洗浄後、２４時間、４℃で、０．５
Ｍ酢酸内のペプシン１００μｇ／ｍｌで消化した。これ
に続いて、１時間、１８，０００ｇの遠心力をかけた。
こうして得たペレットを、Stegman and Stadler (1987)
によって述べられているようなヒドロキシプロリン・ア
ッセイにかけた。このアッセイのために上澄み液の若干
量も使用した。タイプＩ／ＩＩＩコラーゲンの比率を測
定するために、Sykes等（1976）の方法を用いて上澄み
液をＳＤＳ ＰＡＧＥにかけた。
ら非創傷背側皮膚の一片と共に顕微鏡下解剖し、直ちに
一定重量まで凍結乾燥した。４℃、２４時間、１ｍｌの
１Ｍ塩酸グアニジン、０．１５Ｍ酢酸ナトリウム、０．
０１Ｍ ＥＤＴＡ、ｐＨ５．８、内で均質化してグリコ
ースアミノグリカンを抽出した。次に、ホモジネートを
１時間１８，０００ｇの遠心力にかけた。ペレットを
０．５ｍｌの水で２回洗浄し、洗液を上澄み液に加え
た。上澄み液はｐＨ６．５の５ｍＭ ＥＤＴＡで１００
ｍＭリン酸緩衝液に対して透析し、パパイン２．５ｍｇ
／ｍｌで消化した。洗浄後、２４時間、４℃で、０．５
Ｍ酢酸内のペプシン１００μｇ／ｍｌで消化した。これ
に続いて、１時間、１８，０００ｇの遠心力をかけた。
こうして得たペレットを、Stegman and Stadler (1987)
によって述べられているようなヒドロキシプロリン・ア
ッセイにかけた。このアッセイのために上澄み液の若干
量も使用した。タイプＩ／ＩＩＩコラーゲンの比率を測
定するために、Sykes等（1976）の方法を用いて上澄み
液をＳＤＳ ＰＡＧＥにかけた。
【００２２】これらの実験で用いた成長因子は、R & D
Systems （アメリカ合衆国ミネアポリス）またはBritis
h Biotechnology (U.K.)またはSerotec (U.K.)から得た
市販の試薬であり、次のものを含んでいた。 １．ブタの血小板から誘導した形質転換成長因子ベータ
−１（ＴＧＦ−β１）−投与量１０ｎｇ／１注射。 ２．ブタの血小板からの血小板誘導成長因子（ＰＤＧ
Ｆ）−投与量１０ｎｇ／１注射。 ３．マウス唾液腺から誘導した上皮細胞成長因子（ＥＧ
Ｆ）−投与量１０ｎｇ／１注射。 ４．ウシの脳から誘導した塩基性線維芽細胞成長因子
（ｂＦＧＦ）−投与量１０ｎｇ／１注射。 ５．ウシの脳から誘導した酸性線維芽細胞成長因子（ａ
ＦＧＦ）−投与量１０ｎｇ／１注射。
Systems （アメリカ合衆国ミネアポリス）またはBritis
h Biotechnology (U.K.)またはSerotec (U.K.)から得た
市販の試薬であり、次のものを含んでいた。 １．ブタの血小板から誘導した形質転換成長因子ベータ
−１（ＴＧＦ−β１）−投与量１０ｎｇ／１注射。 ２．ブタの血小板からの血小板誘導成長因子（ＰＤＧ
Ｆ）−投与量１０ｎｇ／１注射。 ３．マウス唾液腺から誘導した上皮細胞成長因子（ＥＧ
Ｆ）−投与量１０ｎｇ／１注射。 ４．ウシの脳から誘導した塩基性線維芽細胞成長因子
（ｂＦＧＦ）−投与量１０ｎｇ／１注射。 ５．ウシの脳から誘導した酸性線維芽細胞成長因子（ａ
ＦＧＦ）−投与量１０ｎｇ／１注射。
【００２３】これらの実験で使用した成長因子中和抗体
もまた、上記の市販試薬であり、公知の中和効力のもの
であった。次のものを含む。 １．ＴＧＦベータ中和抗体（ブタのなまの血小板ＴＧＦ
−β１を対象としてウサギで育成した−両ＴＧＦβ−
１、ＴＧＦ−β２を中和する）−投与量５０μｇ／１注
射。 ２．ＰＤＧＦ中和抗体（ヒトのなまのＰＤＧＦを対象と
してヤギで育成）−投与量２０μｇ／１注射。 ３．ＥＧＦ中和抗体（ヒトＥＧＦを対象としてマウス内
で育成した多クローン性抗体）−投与量１０μｇ／１注
射。 ４．塩基性ＦＧＦ中和抗体（ウシのなまの脳塩基性ＦＧ
Ｆを対照としてウサギで育成した）−投与量３０μｇ／
１注射。 ５．酸性ＦＧＦ中和抗体（ウシのなまの脳酸性ＦＧＦを
対象としてウサギで育成した）−投与量３０μｇ／１注
射。 見かけ対照創傷について用いた無関係抗体は、成長因子
への中和抗体を育成したホストに応じてウサギＩｇＧま
たはヤギＩｇＧであった。無関係抗体の投与量は中和抗
体の投与量と同じであった。
もまた、上記の市販試薬であり、公知の中和効力のもの
であった。次のものを含む。 １．ＴＧＦベータ中和抗体（ブタのなまの血小板ＴＧＦ
−β１を対象としてウサギで育成した−両ＴＧＦβ−
１、ＴＧＦ−β２を中和する）−投与量５０μｇ／１注
射。 ２．ＰＤＧＦ中和抗体（ヒトのなまのＰＤＧＦを対象と
してヤギで育成）−投与量２０μｇ／１注射。 ３．ＥＧＦ中和抗体（ヒトＥＧＦを対象としてマウス内
で育成した多クローン性抗体）−投与量１０μｇ／１注
射。 ４．塩基性ＦＧＦ中和抗体（ウシのなまの脳塩基性ＦＧ
Ｆを対照としてウサギで育成した）−投与量３０μｇ／
１注射。 ５．酸性ＦＧＦ中和抗体（ウシのなまの脳酸性ＦＧＦを
対象としてウサギで育成した）−投与量３０μｇ／１注
射。 見かけ対照創傷について用いた無関係抗体は、成長因子
への中和抗体を育成したホストに応じてウサギＩｇＧま
たはヤギＩｇＧであった。無関係抗体の投与量は中和抗
体の投与量と同じであった。
【００２４】結果の概要 行ったすべての実験において、創傷を検査した時点のい
ずれでも対照創傷と見かけ対照創傷の間に差異はなんら
見出せなかった。このことは、外部タンパク質の導入に
よってなんら主要な影響がないことを示している。ま
た、どの創傷も欠陥のある治癒を示さず、上皮化の率も
すべての処置で同じであった。しかしながら、少なくと
も、ＴＧＦ−βおよびＰＤＧＦへの中和抗体で処理した
実験創傷の場合には、創傷がまだ新鮮なうち、好ましく
は、創傷を受けた時点あるいはその直後で肉芽組織形成
位相前またはその最中に治療を開始したときには大きな
影響が生じた。したがって、創傷受傷後１９日までに治
療を始めなかったときに対照創傷と実験創傷との間には
大きな差異は観察されなかったが、他の場合、特に創傷
を与えたと同じ日または次の日に治療を開始したとき、
実験創傷は、いかなる時点でも、同じ動物の他の３つの
創傷に比べて、実験創傷の含むコラーゲンＩ、ＩＩＩは
かなり少なかった。コラーゲン・フィブリルの間隔はか
なり大きかったが、この配向は正常な皮膚のものとほと
んど同じである。実際、中和抗体処置創傷においては、
（外胚葉毛嚢の喪失を除いて）この創傷の部位を検出す
ることはしばしば難しかった。このことは、垂直に配向
し、平行に稠密に詰まったコラーゲン・フィブリルを持
つ特異な瘢痕を示す他の創傷とは大きく異なる。これら
の影響は、乳頭状真皮組織および皮下組織で最も顕著で
あった。ＴＧＦ−βまたはＰＤＧＦに対する中和抗体で
処置した創傷は、特に網様真皮でフィブロネクチンの顕
著な低下を示し、その配向パターンはコラーゲン・フィ
ブリルのそれに類似したものであった。フィブロネクチ
ン染色は創傷全体で顕著に低下したが、皮膚／表皮接合
部ではまだ光沢が最大であった。ＴＧＦ−βおよびＰＤ
ＧＦに対する中和抗体での処置は、また、治療している
創傷内の血管、単球およびマクロファージの数も減じ
る。これと逆に、ＴＧＦ−βおよびＰＤＧＦで処置した
正対照創傷は細胞外基質集積、細胞外基質充填密度およ
び血管、単球およびマクロファージの数の顕著な増加を
示した。これら成長因子処置創傷における瘢痕形成は、
対照と比べて、より顕著であった。
ずれでも対照創傷と見かけ対照創傷の間に差異はなんら
見出せなかった。このことは、外部タンパク質の導入に
よってなんら主要な影響がないことを示している。ま
た、どの創傷も欠陥のある治癒を示さず、上皮化の率も
すべての処置で同じであった。しかしながら、少なくと
も、ＴＧＦ−βおよびＰＤＧＦへの中和抗体で処理した
実験創傷の場合には、創傷がまだ新鮮なうち、好ましく
は、創傷を受けた時点あるいはその直後で肉芽組織形成
位相前またはその最中に治療を開始したときには大きな
影響が生じた。したがって、創傷受傷後１９日までに治
療を始めなかったときに対照創傷と実験創傷との間には
大きな差異は観察されなかったが、他の場合、特に創傷
を与えたと同じ日または次の日に治療を開始したとき、
実験創傷は、いかなる時点でも、同じ動物の他の３つの
創傷に比べて、実験創傷の含むコラーゲンＩ、ＩＩＩは
かなり少なかった。コラーゲン・フィブリルの間隔はか
なり大きかったが、この配向は正常な皮膚のものとほと
んど同じである。実際、中和抗体処置創傷においては、
（外胚葉毛嚢の喪失を除いて）この創傷の部位を検出す
ることはしばしば難しかった。このことは、垂直に配向
し、平行に稠密に詰まったコラーゲン・フィブリルを持
つ特異な瘢痕を示す他の創傷とは大きく異なる。これら
の影響は、乳頭状真皮組織および皮下組織で最も顕著で
あった。ＴＧＦ−βまたはＰＤＧＦに対する中和抗体で
処置した創傷は、特に網様真皮でフィブロネクチンの顕
著な低下を示し、その配向パターンはコラーゲン・フィ
ブリルのそれに類似したものであった。フィブロネクチ
ン染色は創傷全体で顕著に低下したが、皮膚／表皮接合
部ではまだ光沢が最大であった。ＴＧＦ−βおよびＰＤ
ＧＦに対する中和抗体での処置は、また、治療している
創傷内の血管、単球およびマクロファージの数も減じ
る。これと逆に、ＴＧＦ−βおよびＰＤＧＦで処置した
正対照創傷は細胞外基質集積、細胞外基質充填密度およ
び血管、単球およびマクロファージの数の顕著な増加を
示した。これら成長因子処置創傷における瘢痕形成は、
対照と比べて、より顕著であった。
【００２５】これらの結果は、選定した成長因子に対す
る中和抗体の、成体の皮膚創傷治療における瘢痕組織形
成を顕著に低下させる能力を表わしている。最も重要な
のは、この有利な効果が、遅い創傷治療あるいは遅い上
皮化および低い創傷強度の問題を伴わないということで
ある。瘢痕組織形成を減らす際に、線維芽組織成長因子
（FGF's）に中和抗体を投与した後に或る程度の改善も
観察されたが、予備実験作業では、中和ＴＧＦ−βおよ
びＰＤＧＦ成長因子の場合よりも顕著さは少なかった。
興味があるのは、外生の酸性または塩基性のＦＧＦその
ものが瘢痕を改善すると思われることである。しかしな
がら、幾分程度は落ちるけれども、適当な条件の下で適
切な投与レベルで投与した他の成長因子への中和剤でＴ
ＧＦ−βおよびＰＤＧＦに対しても同様な結果が達成さ
れ得ると考えられる。瘢痕組織の形成に通じるコラーゲ
ン、特に、コラーゲンＩの生成および構成に関連して非
常に活性があると思われる少なくともＴＧＦ−βの場
合、通常、初期創傷後、創傷の環境でのこの成長因子の
レベルは自己触媒カスケード効果によってかなり急速に
増大する可能性がある。したがって、血小板劣化から初
期創傷内に存在するＴＧＦ−βが増大濃度で単球、マク
ロファージおよび線維芽細胞に対する化学誘因物質とし
て作用するばかりでなく、それ自体のプロモータにフィ
ードバックしてそれ自体の合成を刺激し、その結果、高
レベルが直ちに現れる。炎症細胞、特に、マクロファー
ジは、ＴＧＦ−βを放出し、ＴＧＦ−β合成についてこ
の自己誘導効果を示す。ＴＧＦ−βは、また、他の成長
因子、たとえば、ＴＧＦ−α、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧ
Ｆ−βの合成および放出も刺激し、これら他の成長因子
が、創傷線維芽細胞によって細胞外基質分子、たとえ
ば、コラーゲンおよびグリコースアミノグリカンの合成
を刺激し、また、これら細胞外基質分子のタンパク分解
性転換、構築の程度にも影響を与える。初期フィブリン
凝塊が稠密なので、隣接する正常皮膚からの線維芽細胞
は、最初、基底膜に対してほぼ直角の方向で凝塊と創傷
縁との間で上下に移動する。コラーゲンその他の細胞外
基質分子もこの異常な配向で沈着し、最終的には瘢痕を
生じさせる。
る中和抗体の、成体の皮膚創傷治療における瘢痕組織形
成を顕著に低下させる能力を表わしている。最も重要な
のは、この有利な効果が、遅い創傷治療あるいは遅い上
皮化および低い創傷強度の問題を伴わないということで
ある。瘢痕組織形成を減らす際に、線維芽組織成長因子
（FGF's）に中和抗体を投与した後に或る程度の改善も
観察されたが、予備実験作業では、中和ＴＧＦ−βおよ
びＰＤＧＦ成長因子の場合よりも顕著さは少なかった。
興味があるのは、外生の酸性または塩基性のＦＧＦその
ものが瘢痕を改善すると思われることである。しかしな
がら、幾分程度は落ちるけれども、適当な条件の下で適
切な投与レベルで投与した他の成長因子への中和剤でＴ
ＧＦ−βおよびＰＤＧＦに対しても同様な結果が達成さ
れ得ると考えられる。瘢痕組織の形成に通じるコラーゲ
ン、特に、コラーゲンＩの生成および構成に関連して非
常に活性があると思われる少なくともＴＧＦ−βの場
合、通常、初期創傷後、創傷の環境でのこの成長因子の
レベルは自己触媒カスケード効果によってかなり急速に
増大する可能性がある。したがって、血小板劣化から初
期創傷内に存在するＴＧＦ−βが増大濃度で単球、マク
ロファージおよび線維芽細胞に対する化学誘因物質とし
て作用するばかりでなく、それ自体のプロモータにフィ
ードバックしてそれ自体の合成を刺激し、その結果、高
レベルが直ちに現れる。炎症細胞、特に、マクロファー
ジは、ＴＧＦ−βを放出し、ＴＧＦ−β合成についてこ
の自己誘導効果を示す。ＴＧＦ−βは、また、他の成長
因子、たとえば、ＴＧＦ−α、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧ
Ｆ−βの合成および放出も刺激し、これら他の成長因子
が、創傷線維芽細胞によって細胞外基質分子、たとえ
ば、コラーゲンおよびグリコースアミノグリカンの合成
を刺激し、また、これら細胞外基質分子のタンパク分解
性転換、構築の程度にも影響を与える。初期フィブリン
凝塊が稠密なので、隣接する正常皮膚からの線維芽細胞
は、最初、基底膜に対してほぼ直角の方向で凝塊と創傷
縁との間で上下に移動する。コラーゲンその他の細胞外
基質分子もこの異常な配向で沈着し、最終的には瘢痕を
生じさせる。
【００２６】成体での正常な創傷治癒は有害な治癒条件
での閉鎖速度について系統発生的に最適化されると仮定
できる。その結果、成長因子の放出量は、一般に、過剰
であり、外部有害因子をかなり緩衝する治療過程の速度
を与えるが、長期にわたる瘢痕の欠点も与える。現代の
創傷治療法（たとえば、バンデージ）および感染の危険
を低減する方法は、この成長因子「オーバードライブ」
の必要性をかなりなくし、その結果、活性成長因子プロ
ファイルを減じる処置が許容でき、引き続く瘢痕形成を
最小限に抑えることになる。したがって、ＴＧＦ−βに
ついて上述した自己触媒カスケード事象は、早期段階で
の中和剤での処置によって低下する。しかしながら、中
和剤は、この成長因子のすべてを中和するに充分な量で
適用されて、厳しい抑制なしに創傷治療を処理するに充
分に残ることはない。これは少なくともＰＤＧＦにも当
てはまる。
での閉鎖速度について系統発生的に最適化されると仮定
できる。その結果、成長因子の放出量は、一般に、過剰
であり、外部有害因子をかなり緩衝する治療過程の速度
を与えるが、長期にわたる瘢痕の欠点も与える。現代の
創傷治療法（たとえば、バンデージ）および感染の危険
を低減する方法は、この成長因子「オーバードライブ」
の必要性をかなりなくし、その結果、活性成長因子プロ
ファイルを減じる処置が許容でき、引き続く瘢痕形成を
最小限に抑えることになる。したがって、ＴＧＦ−βに
ついて上述した自己触媒カスケード事象は、早期段階で
の中和剤での処置によって低下する。しかしながら、中
和剤は、この成長因子のすべてを中和するに充分な量で
適用されて、厳しい抑制なしに創傷治療を処理するに充
分に残ることはない。これは少なくともＰＤＧＦにも当
てはまる。
【００２７】実用性 ここで、本発明の開発時に行った検査から得た結果が、
治療分野あるいは美容分野のいずれでも、創傷治療での
瘢痕組織形成を制御するために臨床に直接応用できるこ
とは明らかである。実際の用途のためには、一般的に
は、創傷の治療における瘢痕組織形成の原因となる活性
のある関連成長因子のプロファイルを中和または改質あ
るいはこれら両方を行う際に有効な材料を構成する適正
量の成長因子抗体（単数または複数）または他の成長因
子抑制剤（単数または複数）は、創傷治療の必要な患者
へ任意適当な要領で投与するための製薬製剤として薬剤
の分野では周知の方法のいずれかによって構成されるこ
とになる。このような製薬製剤は、さらに、臨床で個別
に供給されるばかりでなく、たとえば臨床外緊急時使用
のための救急キットの構成要素としても提供され得る。
たとえば、ＴＧＦ−βおよびＰＤＧＦ成長因子に関連し
て、一般には、１種類または複数種類の抗体または１種
類または複数種類の他の中和剤は、１投与あたり１直線
切開ｃｍあたり１ｐｇ−１μｇのＴＧＦ−β（１および
２）および／またはＰＤＧＦ（好ましくは、１００ｐｇ
−１０ｎｇ）を効果的に中和するように投与されなけれ
ばならない（少なくとも切開性創傷について）。先に指
摘したように、創傷治療過程で早期の適用が必須であ
る。通常、この時期としては、肉芽組織形成の段階前、
その最中またはその前からその最中まで、創傷を受けた
ときから約１４日以内、好ましくは、７日または３日以
内あるいはそれより短い期間となる。
治療分野あるいは美容分野のいずれでも、創傷治療での
瘢痕組織形成を制御するために臨床に直接応用できるこ
とは明らかである。実際の用途のためには、一般的に
は、創傷の治療における瘢痕組織形成の原因となる活性
のある関連成長因子のプロファイルを中和または改質あ
るいはこれら両方を行う際に有効な材料を構成する適正
量の成長因子抗体（単数または複数）または他の成長因
子抑制剤（単数または複数）は、創傷治療の必要な患者
へ任意適当な要領で投与するための製薬製剤として薬剤
の分野では周知の方法のいずれかによって構成されるこ
とになる。このような製薬製剤は、さらに、臨床で個別
に供給されるばかりでなく、たとえば臨床外緊急時使用
のための救急キットの構成要素としても提供され得る。
たとえば、ＴＧＦ−βおよびＰＤＧＦ成長因子に関連し
て、一般には、１種類または複数種類の抗体または１種
類または複数種類の他の中和剤は、１投与あたり１直線
切開ｃｍあたり１ｐｇ−１μｇのＴＧＦ−β（１および
２）および／またはＰＤＧＦ（好ましくは、１００ｐｇ
−１０ｎｇ）を効果的に中和するように投与されなけれ
ばならない（少なくとも切開性創傷について）。先に指
摘したように、創傷治療過程で早期の適用が必須であ
る。通常、この時期としては、肉芽組織形成の段階前、
その最中またはその前からその最中まで、創傷を受けた
ときから約１４日以内、好ましくは、７日または３日以
内あるいはそれより短い期間となる。
【００２８】製薬製剤は、普通は、創傷受傷の時点また
はそれよりあまり遅くならずに、液体、ゲル、エアロゾ
ル、クリームまたは粉末の形態で、もしくは、ドレッシ
ング、生物分解性パッチまたは制御放出移植装置の形で
創傷まわりの表面に適用できると便利である。非経口投
与、特に、皮下注射がしばしば好ましく、そうすれば、
１種類または複数種類の中和抗体または１種類または複
数種類の他の薬剤を最大効率で創傷環境へ直接導入する
ことができる。この目的のために、調製した製薬製剤
は、密閉アンプル内に単位投与形態で収容された所定量
の活性材料、たとえば、関連した１種類または複数種類
の抗体の滅菌液体製剤（たとえば、リン酸緩衝生理食塩
水内にある）を包含するとよい。しかしながら、或る種
の場合に好ましい別の局所投与モードの場合、製薬上許
容できるキャリヤ、稀釈剤または添加剤を構成する少な
くとも１つの他の成分と密接な組み合わせるかあるいは
混ぜ合わせた活性材料で構成して、局所適用に最も適し
た組成物（たとえば、クリーム、ゲル、軟膏等）として
もよい。この製剤は、局所適用のために滅菌ドレッシン
グ、生物分解／吸収パッチまたはドレッシングに適用し
てもよいし、初期に放出量が大きくてその後にゆっくり
放出する遅速放出移植システムに適用してもよい。
はそれよりあまり遅くならずに、液体、ゲル、エアロゾ
ル、クリームまたは粉末の形態で、もしくは、ドレッシ
ング、生物分解性パッチまたは制御放出移植装置の形で
創傷まわりの表面に適用できると便利である。非経口投
与、特に、皮下注射がしばしば好ましく、そうすれば、
１種類または複数種類の中和抗体または１種類または複
数種類の他の薬剤を最大効率で創傷環境へ直接導入する
ことができる。この目的のために、調製した製薬製剤
は、密閉アンプル内に単位投与形態で収容された所定量
の活性材料、たとえば、関連した１種類または複数種類
の抗体の滅菌液体製剤（たとえば、リン酸緩衝生理食塩
水内にある）を包含するとよい。しかしながら、或る種
の場合に好ましい別の局所投与モードの場合、製薬上許
容できるキャリヤ、稀釈剤または添加剤を構成する少な
くとも１つの他の成分と密接な組み合わせるかあるいは
混ぜ合わせた活性材料で構成して、局所適用に最も適し
た組成物（たとえば、クリーム、ゲル、軟膏等）として
もよい。この製剤は、局所適用のために滅菌ドレッシン
グ、生物分解／吸収パッチまたはドレッシングに適用し
てもよいし、初期に放出量が大きくてその後にゆっくり
放出する遅速放出移植システムに適用してもよい。
【００２９】本製剤は、また、キャリヤ、たとえば、コ
ラーゲンまたはヒアルロン酸の生体高分子あるいは高分
子（たとえば、ＰＶＣ）に取り付けた中和剤、たとえ
ば、１種類または複数種類の関連抗体からなり、創傷ま
たは組織空隙に適用あるいはその中に移植したときに最
初は急速に放出し、長い期間にわたってゆっくりと放出
するようにしてもよい。上記からわかるように、本発明
は多数の異なった特徴を提供し、一般的に、明言したに
しても暗示したにしても、また、単独でもあるいは組み
合わせでも、ここに開示した新規で進歩性のある特徴の
すべてを包含する。さらに、本発明の範囲は説明した実
施例によっても、あるいは、単に説明のためにのみここ
で用いた用語および表現によっても制限されるものでは
ない。
ラーゲンまたはヒアルロン酸の生体高分子あるいは高分
子（たとえば、ＰＶＣ）に取り付けた中和剤、たとえ
ば、１種類または複数種類の関連抗体からなり、創傷ま
たは組織空隙に適用あるいはその中に移植したときに最
初は急速に放出し、長い期間にわたってゆっくりと放出
するようにしてもよい。上記からわかるように、本発明
は多数の異なった特徴を提供し、一般的に、明言したに
しても暗示したにしても、また、単独でもあるいは組み
合わせでも、ここに開示した新規で進歩性のある特徴の
すべてを包含する。さらに、本発明の範囲は説明した実
施例によっても、あるいは、単に説明のためにのみここ
で用いた用語および表現によっても制限されるものでは
ない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/14 Ａ６１Ｋ 9/14 9/52 9/52 9/70 ４０１ 9/70 ４０１ 31/711 31/711 38/00 39/395 Ｄ 39/395 Ｎ 47/48 47/48 48/00 48/00 Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 マーク ウィリアム ジェームス ファー ガソン イギリス国 マンチェスター エム13 ９ ピーティー クープランド サード ビル ディング ユニバーシティ オブ マンチ ェスター デパートメント オブ セル アンド ストラクチュラル バイオロジー (72)発明者 デヴィッド ミカエル フォアマン イギリス国 マンチェスター エム13 ９ ピーティー クープランド サード ビル ディング ユニバーシティ オブ マンチ ェスター デパートメント オブ セル アンド ストラクチュラル バイオロジー (72)発明者 マムタ シャー イギリス国 マンチェスター エム20 ９ エヌエックス ウィジントン ラトム ロ ード 12 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA11 AA17 AA22 AA24 AA30 AA38 AA67 AA72 AA76 AA94 BB05 BB11 BB16 BB25 BB27 BB31 BB32 CC19 EE59M FF32 4C084 AA02 AA03 AA13 AA17 AA20 BA35 BA44 DA01 DB70 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA32 MA35 MA37 MA43 MA52 MA59 MA63 MA66 MA67 NA12 NA14 ZA892 ZC412 4C085 AA13 BB11 BB41 CC21 DD32 EE01 EE03 GG04 GG08 4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA02 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA32 MA35 MA37 MA43 MA52 MA59 MA63 MA66 MA67 NA12 NA14 ZA89 ZC02 ZC41
Claims (22)
- 【請求項１】 創傷の治療中の瘢痕組織の形成を抑制す
るための組成物であって、ＴＧＦβ−１、ＴＧＦβ−２
およびＰＤＧＦから選ばれる、少なくとも１種類の線維
性成長因子にのみ特異的に効果のある成長因子中和剤を
含有することを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２】 成長因子中和剤が成長因子レセプタ阻害
剤であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 成長因子レセプタ阻害剤が成長因子のレ
セプタ結合部位を含むペプチドであることを特徴とする
請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 成長因子中和剤がレセプタ結合を抑制す
るように成長因子に結合する分子であることを特徴とす
る請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 成長因子中和剤が成長因子ｍＲＮＡに対
するアンチセンス・オリゴヌクレオチドであることを特
徴とする請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 成長因子中和剤が成長因子ｍＲＮＡに対
して活性のあるribosymeであることを特徴とする請求項
１記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 成長因子中和剤が成長因子レセプタの可
溶性形態あるいは成長因子レセプタの成長因子結合ドメ
インであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項８】 成長因子中和剤が活性形態で存在するこ
とを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医
薬組成物。 - 【請求項９】 成長因子中和剤が不活性形態で存在する
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の
医薬組成物。 - 【請求項１０】 成長因子中和剤がカプセル封入によっ
て不活性化されることを特徴とする請求項９記載の医薬
組成物。 - 【請求項１１】 カプセルが、必要なときに、外部刺激
によって分解し、活性成長因子中和剤を放出することを
特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 外部刺激が紫外線光、生体内酵素、超
音波、熱を含むことを特徴とする請求項１１記載の医薬
組成物。 - 【請求項１３】 成長因子中和剤が結合分子の分子添加
によって不活性化されることを特徴とする請求項９記載
の医薬組成物。 - 【請求項１４】 結合分子が、紫外線光、生体内酵素、
超音波、熱を含む外部刺激によって活性成長因子中和剤
から剥離され、それを放出させることを特徴とする請求
項１３記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 さらに製薬上許容されるキャリヤを含
むことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記
載の医薬組成物。 - 【請求項１６】 製薬上許容されるキャリヤが、局所適
用のための中性滅菌クリーム、ゲル、エアロゾルまたは
粉末からなることを特徴とする請求項１５記載の医薬組
成物。 - 【請求項１７】 製薬上許容されるキャリヤが注射、灌
流または吸入のための滅菌溶液からなることを特徴とす
る請求項１５記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 製薬上許容されるキャリヤが創傷を局
所的に覆うための滅菌ドレッシングからなることを特徴
とする請求項１５記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】 ドレッシングが生体分解性／吸収性高
分子からなることを特徴とする請求項１８記載の医薬組
成物。 - 【請求項２０】 製薬上許容されるキャリヤが創傷内に
移植するための生体高分子／高分子からなることを特徴
とする請求項１５記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】 さらに活性サイトカインを含有するこ
とを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項に記載の
医薬組成物。 - 【請求項２２】 局所的にクリーム、ゲル、エアロゾ
ル、粉末、ドレッシング、バッチの形で、あるいは、注
射、灌流、吸入のための溶液の形で、あるいは、制御放
出移植体として適用されることを特徴とする請求項１記
載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| GB9106678.7 | 1991-03-28 | ||
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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|---|---|---|---|
| JP2005267284A Division JP2006001949A (ja) | 1991-03-28 | 2005-09-14 | 成長因子中和剤含有医薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP50694492A Expired - Fee Related JP3333507B2 (ja) | 1991-03-28 | 1992-03-30 | 創傷治療 |
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| JP2005267284A Pending JP2006001949A (ja) | 1991-03-28 | 2005-09-14 | 成長因子中和剤含有医薬組成物 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US5571714A (en) * | 1988-12-22 | 1996-11-05 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use |
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