JPH05213766A - 成長因子および高分子電解質を含有する組成物 - Google Patents

成長因子および高分子電解質を含有する組成物

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JPH05213766A
JPH05213766A JP4296268A JP29626892A JPH05213766A JP H05213766 A JPH05213766 A JP H05213766A JP 4296268 A JP4296268 A JP 4296268A JP 29626892 A JP29626892 A JP 29626892A JP H05213766 A JPH05213766 A JP H05213766A
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fgf
peptide
wound
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growth factor
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JP4296268A
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Berthold Dr Nies
ベルホルト・ニイエス
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】線維芽細胞成長因子の生物学的作用を有するポ
リペプチドの少なくとも１種と陽イオン性の高分子電解
質の少なくとも１種との組み合わせ使用を特徴とする。 【効果】上記の組成物は、ＦＧＦ作用を有するペプチド
の非特異的結合によって生物学的活性が影響を受けない
ため、創傷に対する投与量を確定可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）
の生物学的作用を有するポリペプチド少なくとも１種
と、それに加えて、陽イオン性の高分子電解質少なくと
も１種を含有する組成物に関するものである。
【０００２】内因性ペプチド成長因子のグループに属す
る線維芽細胞成長因子（以下ＦＧＦと記す）は、本来、
脳および下垂体における物質として検出されそしてそれ
らから単離されたものであってそして線維芽細胞の成長
を促進する活性を示す。種々のＦＧＦ（以下ＦＧＦｓと
記す）は、とりわけ、創傷治癒における血管新生に役立
つ有効な脈管形成因子であることが知られている。これ
らＦＧＦｓの変性生成物、それらＦＧＦｓの単離および
製造、それらＦＧＦｓの構造、生物学的活性および機構
を包含するＦＧＦｓに対する詳細および相当する医薬的
使用に対する詳細は、広範囲の専門家の文献に見出すこ
とができる。包括的な文献としては、例 ｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ：Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｉ （ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｍ．Ｂ．
Ｓｐｏｒｎ ａｎｄ Ａ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ）Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅ
ｌｂｅｒｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９０があげられ
る。
【０００３】本発明に適した上記の成長因子としては、
酸性の線維芽細胞成長因子（以下、ａＦＧＦと記す）や
塩基性の線維芽細胞成長因子（以下、ｂＦＧＦと記す）
のような“典型的な”ＦＧＦｓばかりでなく、本質的に
ＦＧＦの生物学的作用を示すペプチドであればいずれで
もよい。
【０００４】狭い意味におけるＦＧＦｓには、天然由来
のＦＧＦｓ特に牛およびヒト起源のＦＧＦｓ、ならびに
組換えにより製造されたＦＧＦｓを包含する。特に好ま
しいものは、組換えにより製造されたヒトａＦＧＦおよ
びｂＦＧＦである。組換えにより製造された牛およびヒ
トのａＦＧＦおよびｂＦＧＦに対する詳細は、特許明細
書、例えばＥＰ０２２８４４９、ＥＰ０２４８８１９、
ＥＰ０２５９９５３、ＥＰ０２７５２０４において見出
すことができる。広い意味におけるＦＧＦｓには、ま
た、作用の実質的な変化をもたらさないで、アミノ酸の
数および（または）配列においてある程度ａＦＧＦおよ
びｂＦＧＦと異なっているムテイン類を包含される。さ
らに、この包括的な術語には、種々のｂＦＧＦ例えばそ
れらのアミノ酸配列の長さにおいて異なるｂＦＧＦが包
含されていることは理解されるべきである。これらに
は、１４６、１５３、１５４または１５７個のアミノ酸
残基のものが含まれている。結局、広い意味におけるＦ
ＧＦｓには、ＦＧＦの生物学的作用をする関連ペプチド
はいずれも含まれている。これらのペプチドのあるもの
は、明確に異なるアミノ酸配列を有しているが、ＦＧＦ
の生物学的作用を有しているものである。関連文献の例
として次の特許明細書をあげることができる。ＥＰ０１
４８９２２、ＥＰ０２２６１８１、ＥＰ０２８１８２
２、ＥＰ０２８８３０７、ＥＰ０３１９０５２、ＥＰ０
３２６９０７およびＷＯ８９−１２６４５。これらのペ
プチドは、簡略に“ＦＧＦ作用を有するペプチド”とい
う用語によって包括される。
【０００５】本発明におけるＦＧＦｓには、さらに、安
定剤および（または）活性増大剤を使用して得られるこ
れらのペプチドの誘導体も含まれている。特に、これら
には、酸に対して安定化されたａＦＧＦおよびｂＦＧＦ
例えば、安定剤としてグリコサミノグリカン、例えばヘ
パリン、ヘパリンフラグメント、ヘパランサルフェート
およびデルマタンサルフェートまたはグルカンサルフェ
ート、例えばデキストランサルフェートおよびシクロデ
キストリンサルフェートを含有するａＦＧＦおよびｂＦ
ＧＦが含まれている。このタイプのＦＧＦ誘導体は、例
えばＥＰ２５１８０６、ＥＰ２６７０１５、ＥＰ３１２
２０８、ＥＰ３４５６６０、ＥＰ４０６８５６、ＥＰ４
０８１４６、ＷＯ８９−１２４６４、ＷＯ９０−０１９
４１およびＷＯ９０−０３７９７に記載されている。
【０００６】本発明に関して好ましいＦＧＦｓは、ヒト
起源のＦＧＦｓおよびそのムテイン、特にｂＦＧＦであ
る。ＥＰ０２４８８１９に記載されているような組換え
により製造されたヒトｂＦＧＦは、特に好ましい。
【０００７】ＦＧＦ作用を有するペプチドに共通して言
えることは、それらペプチドが細胞膜のＦＧＦレセプタ
ーに特異的に結合し、そして次にそれらの生物学的作用
例えば、創傷治癒に見られる作用を示すということであ
る。しかしながら、これらのペプチドは、また、非特異
的にも結合する。この結合の結果、例えばｂＦＧＦは、
注射後においてさえも、血清中に正常に検出することは
できない。例えば、塩基性蛋白質としてのｂＦＧＦ（Ｉ
Ｐ＝９．８）は、陰イオン性巨大分子［例えば、ヘパラ
ンサルフェート−のようなｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｍａｔｒｉｘ（ＥＣＭ）の核酸成分および酸性成分、
詳しくは、Ｍｏｓｃａｔｅｌｌｉ ｅｔａｌ．：Ｉｎｔ
ｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌ
ａｓｔｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｗｉｔｈ ｅｘｔ
ｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔ ｒｉｘ ａｎｄ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ．Ｌｅｃｔｕｒｅ ａｔ ａ ｃｏｎｆ
ｅｒｅｎｃｅ ｏｎ “Ｔｈｅ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｆａｍｉｌｙ”ａｒｒ
ａｎｇｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ｎｅｗ ＹｏｒｋＡｃａｄ
ｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９１参照］に結
合する。この性質は、上記文献に記載されておりそして
特に、ＦＧＦｓの単離：結合したヘパリンを含有する支
持体上のクロマトグラフィーによるａＦＧＦおよびｂＦ
ＧＦの精製に対して利用されている。
【０００８】ＦＧＦ作用を有するペプチドの上記の非特
異的結合は、細胞上の特異的レセプターに到達すること
のできるＦＧＦの量を減少させる。比較的古い（慢性）
創傷または火傷創傷のような特別の場合においては、ま
たは大量の壊死物質が存在する場合は、この非特異的結
合は、大きなそして同時に未知のＦＧＦ部分を吸収す
る。このことは、ＦＧＦ作用を有するペプチドの有効な
量の正確な投与が不可能である理由であり、この活性物
質を過度に投与することが必要となる。このことは、ま
た、特定の創傷においてどのくらい非特異的結合部位が
存在しているのかが未知であるために、投与量が不確定
であるということを意味している。
【０００９】これまで、ｂＦＧＦを安定化させ、ｂＦＧ
Ｆの非特異的結合を減少させそして特異的レセプターに
対するｂＦＧＦの親和力を増大させるという試みは、ｂ
ＦＧＦをヘパリンまたは他の硫酸化グリカン（例えばデ
キストランサルフェート）またはスクラルフェート（Ｓ
ｕｃｒａｌｆａｔｅ：庶糖硫酸エステルアルミニウム
塩）と合することを必要とした。しかしながら、現在、
ｂＦＧＦは、普通、このような添加剤なしに、試験に供
されている。添加補助物質としては、安定性および投与
の改善に対するのみのものである。
【００１０】純粋なｂＦＧＦおよび種々な程度における
上記の組み合わせおよび誘導体を使用することの不利点
としては、特定の創傷においていくつの非特異的結合部
位が存在するかが未知であるために活性物質の過度な投
与量の必要性および投与量の不確定であることがあげら
れる。
【００１１】それ故に、本発明の目的は、生物学的活性
がＦＧＦ作用を有するペプチドの非特異的結合により影
響をうけない活性物質の組み合わせ併用を提供しようと
するものである。
【００１２】ＥＰ０３１２２０８には、拡散調節による
改善された投与のために、成長因子、好ましくは上皮成
長因子（ＥＧＦ）と一緒にゲル形成剤を使用することが
提案されている。しかしながら、この手段は、種々の非
特異的結合に由来する成長因子の投与量の基本的問題の
解決とはなっていない。
【００１３】本発明者らは、これら投与量の問題は、Ｆ
ＧＦ作用を有するペプチドの投与に当って、陽イオン性
の高分子電解質少なくとも１種を追加的に投与すること
により解決することができるということを見出した。こ
の点に関して、陽イオン性の高分子電解質が、例えばＥ
ＣＭにおいて非特異的結合部位をブロックするけれど
も、それにもかかわらず、ＦＧＦ作用を有するペプチド
は細胞膜におけるＦＧＦの特異的レセプターに到達する
ことができ、そして、その結果、ＦＧＦの生物学的作用
が保持されるということは驚くべきことである。
【００１４】本発明によれば、多数の既知の陽イオン性
の高分子電解質を使用することができる。この高分子電
解質が、生理学的条件下において、ＦＧＦを非特異的に
結合する細胞構造と非可逆的に複合体を形成するという
ことは、この高分子電解質に共通のことである。適当な
陽イオン性の高分子電解質の例としては、ポリアミンお
よびポリイミン、ならびに、これらの第４級化誘導体で
ある。また、ポリグアニジン、ならびに塩基性アミノ酸
を含有するポリペプチド、例えばポリリジン、ポリオル
ニチン、ポリアルギニンも適当である。
【００１５】また、これらのタイプのポリペプチドは、
多数のアミノ酸の混合物を含有していてもよい。これら
のアミノ酸それ自体は、本発明において使用されるペプ
チドにおいて、ラセミ形態あるいは、純粋なＤ形態また
はＬ形態のいずれであってもよい。塩基性基を有する多
糖類も適している。キトサン類およびこれらの誘導体、
例えば、Ｎ−カルボキシブチルキトサンまたはメチルピ
ロリドンキトサンは、生物学的に分解することができそ
してそれらの分解生成物は通常の代謝産物の成分（グル
コサミンおよびＮ−アセチルグルコサミン）と同一であ
るので、これらのキトサン類ならびにその誘導体を使用
することは特に好ましい。
【００１６】本発明によれば、前記の陽イオン性の高分
子電解質は、遊離塩基としてまたは生理学的に許容し得
る有機酸または無機酸との塩として使用することができ
る。生理学的に許容し得る有機酸の例は、グルタミン
酸、酢酸および乳酸である。生理学的に許容し得る無機
酸としては、塩酸をあげることができる。他の生理学的
に許容し得る酸は製薬技術者に知られている。
【００１７】これらの物質は、ＦＧＦ作用を有するペプ
チドに比較して過剰な量でそしてペプチドと同時に投与
される。同様に、この陽イオン性の高分子電解質はあら
かじめ投与しておいてもよい。これは、ＦＧＦｓが特異
的レセプターに対して妨げられずに拡散しそして該レセ
プターに結合するという結果となる。しかしながら、非
特異的結合部位からＦＧＦｓを離すために、上記の陽イ
オン性の高分子電解質を後で投与することも、本発明の
範囲内のものとして考えられる。この操作の利点は、比
較的低投与量のＦＧＦ作用を有するペプチドを使用する
場合において、治療指数における相当な増加の結果が得
られるという可能性があるということである。さらに、
ＦＧＦｓは、高度に壊死を起している創傷の場合におい
てさえも標的部位に到達することができるので、かなり
確実な使用目的を達成することができる。このような場
合において、多数回の投与が好ましい場合が多い。
【００１８】それ故に、本発明は、ＦＧＦ作用を有する
ポリペプチド少なくとも１種と陽イオン性の高分子電解
質少なくとも１種とを含有する組み合わせ使用に関する
ものである。
【００１９】本発明による組み合わせ使用は、この点に
関して、好ましくは、ＦＧＦ作用を有するポリペプチド
少なくとも１種と陽イオン性の高分子電解質少なくとも
１種のほかに、慣用の添加剤、例えば緩衝物質または滲
透圧を調節する塩またはその他の添加剤を含有する水溶
液の形態であることができる。これらの溶液中における
ＦＧＦ作用を有するポリペプチドの濃度は、０．１ｎｇ
／ｍｌと５００μｇ／ｍｌとの間、好ましくは、０．５
ｎｇ／ｍｌと３００μｇ／ｍｌとの間にありそして陽イ
オン性の高分子電解質の濃度は、１μｇ／ｍｌと３００
ｍｇ／ｍｌとの間、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｍ
ｌの間にある。
【００２０】これらの溶液は、さらに、既知の方法でゲ
ル形成剤を加えてヒドロゲルとすることができる。これ
らの溶液または必要に応じて添加剤を添加した溶液また
はヒドロゲルは乾燥または凍結乾燥してウエブ物質、フ
ィルム、粉末、顆粒または糸状構造物とすることができ
る。この方法で得られた糸状構造物は、さらに加工して
織布またはネットとすることができる。
【００２１】また、上記の溶液を創傷用ガーゼまたは創
傷密閉用フィルムに吸収させそしてこれらを乾燥するこ
ともできる。乾燥した物質は、また、創傷処置用の水溶
液またはゲルまたはヒドロゲルとして液体を用いて再成
して使用することもできる。最後に、本発明による組み
合わせ併用は、また、これらの成分（ＦＧＦ作用を有す
るペプチドおよび陽イオン性の高分子電解質）が別々に
そして釣合のとれた量で存在する試薬集合体（キット）
の形態とされていてもよい。
【００２２】新しい傷で汚染されていない創傷の場合に
おいては、やや過剰量の陽イオン性高分子電解質、すな
わち、ＦＧＦ作用を有するペプチドの量の少なくとも約
５倍の量の該電解質が遮蔽に対しては充分な量である。
しかしながら、この過剰量は、非特異的結合部位をブロ
ックするために、創傷の状態に対して適合するためには
かなり増加しなければならない。この理由のために、本
発明においては、陽イオン性の高分子電解質の量は、Ｆ
ＧＦ作用を有するペプチドの量の１万倍までにすること
も可能である。この陽イオン性の高分子電解質とＦＧＦ
作用を有するペプチドの重量の比は、好ましくは１００
と２，０００との間にある。
【００２３】さらに、本発明は、ＦＧＦ作用を有するペ
プチドに対する非特異的結合部位をブロックするため
に、ＦＧＦ作用を有するペプチド少なくとも１種を含有
する製剤に対し、陽イオン性高分子電解質少なくとも１
種を添加使用することに関するものである。
【００２４】本発明は、ＦＧＦ作用を有するペプチド少
なくとも１種とそれに加えて陽イオン性の高分子電解質
少なくとも１種とを含有する組み合わせた組成物の製法
に関するものである。この組成物においては、成分は好
ましくは水溶液として存在し、さらに慣用の添加剤、例
えば緩衝物質、または滲透圧を調節する塩その他の添加
剤を含有していてもよい。これらの溶液は、また滅菌す
ることができる。さらに、これらの溶液を処理して半固
体または固体の物質、例えばヒドロゲル、ウエブ、糸状
構造物、織布、顆粒、粉末、含浸物質の形態とすること
ができる。
【００２５】本発明は、ＦＧＦ作用を有するペプチド少
なくとも１種とさらに陽イオン性の高分子電解質少なく
とも１種とを含有する組み合わせを、少なくとも１種の
固体、液体または半液体のベヒクルまたは補助物質とと
もに適当な投与形態に変換する医薬組成物の製法にも関
するものである。本発明は、ＦＧＦ作用を有するペプチ
ド少なくとも１種とさらに陽イオン性の高分子電解質少
なくとも１種とからなる組み合わせを含有する医薬組成
物に関するものである。
【００２６】本発明は、疾患を抑制するための、ＦＧＦ
作用を有するペプチド少なくとも１種とさらに陽イオン
性の高分子電解質少なくとも１種とを含有する組み合わ
せの使用に関するものである。
【００２７】本発明は、医薬組成物を製造するための、
ＦＧＦ作用を有するペプチド少なくとも１種とさらに陽
イオン性の高分子電解質少なくとも１種とを含有する組
み合わせの使用に関するものである。
【００２８】本発明による組み合わせは、有利には、特
に遊離肉芽形成法が創傷または欠損の治癒に関係する場
合において、ＦＧＦ治療が適用される創傷の治療に対し
て使用することができる。本発明による組み合わせの適
用の重要な領域は、皮膚の潰瘍（例えば褥瘡、糖尿病性
壊疽、動脈性および静脈性うっ血）、さらに、火傷、粘
膜潰瘍および傷害からの創傷、皮膚供与部位、皮膚およ
び軟組織移植部位（創傷のフロアーの製造）および手術
創傷（特に治療機能が害される場合の）である。すべて
のこれらの適用領域に対して、ＦＧＦ作用を有するペプ
チドおよび適当なポリカチオンの組み合わせの投与は、
患者が例えば、年令や、基本的な疾患または治療手段の
ためにその創傷治癒能力が害されている場合に、特に重
要である。
【００２９】例 本発明による組み合わせた組成物の製造および使用を、
以下に例を用いて記述する。しかしながら、この記載
は、本発明の要旨を限定するものではない。従来技術か
ら知られているＦＧＦ−含有製剤に比較した利点は、以
下に記載する使用の例から明らかである。
【００３０】例１ 例１ａ：キトサン溶液 キトサングルタメート（プロタン）１００ｍｇを、リン
ゲル溶液１０ｍｌに溶解する。 例１ｂ：ｂＦＧＦ溶液 組換えにより製造されたヒトｂＦＧＦ１００μｇを、２
０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ５．０）１０ｍｌに溶解
する。 例１ｃ：合したキトサン−ｂＦＧＦ溶液 例１ａおよび例１ｂからの溶液のそれぞれ１０ｍｌを、
混合する。ｂＦＧＦの最終濃度は、５μｇ／ｍｌであ
る。
【００３１】例２ 例２ａ：キトサン溶液 メチルピロリドン−キトサン１００ｍｇを、塩化ナトリ
ウム水溶液（９ｇ／リットル）１０ｍｌに溶解する。 例２ｂ：ｂＦＧＦ溶液 組換えにより製造されたヒトｂＦＧＦ５０μｇを、２０
ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ５．０）１０ｍｌに溶解す
る。 例２ｃ：合したキトサン−ｂＦＧＦ溶液 例２ａおよび例２ｂからの溶液のそれぞれ１０ｍｌを混
合する。ｂＦＧＦの最終濃度は、２．５μｇ／ｍｌであ
る。
【００３２】例３ 例１ｃからの溶液の製造後、それを２−５ｍｍの層の厚
さにおいて凍結乾燥する。活性物質を含有しそして創傷
をカバーするのに適したウエブが得られる。
【００３３】例４ 商業的に入手できる創傷処置用ガーゼを、例２ｃからの
溶液で含浸（２ｍｌ／５ｃｍ２）しそしてそれから乾燥
する。活性物質を含有しそして創傷をカバーするのに適
したガーゼが得られる。
【００３４】使用例Ａ 例１ｃからの粘稠な溶液を、創傷の面積５ｃｍ２当り約
１ｍｌの量で処理される創傷に一様に適用する。
【００３５】使用例Ｂ 創傷を、はじめに例１ａからの溶液（キトサン）で予備
処理（創傷の面積５ｃｍ２当り約１ｍｌ）する。約３０
分の予備処理時間の後に、過剰の溶液および創傷流出物
を、消毒綿で除去する。次に、創傷を、さらに、例１ｂ
の溶液（ｂＦＧＦ）で処理（創傷の面積５ｃｍ２当り約
１ｍｌ）する。
【００３６】使用例Ｃ 創傷を、はじめに例１ａからの溶液（キトサン）で予備
処理（創傷の面積５ｃｍ２当り約１ｍｌ）する。約３０
分の予備処理時間の後に、過剰の溶液および創傷流出物
を、消毒綿で除去する。次に、創傷を、さらに、例１ｃ
からの溶液（キトサンおよびｂＦＧＦの組み合わせ）で
処理（創傷の面積５ｃｍ２当り約１ｍｌ）する。
【００３７】後者の方法は、ｂＦＧＦおよびキトサンの
組み合わせ適用が、創傷の面積に新らたに流出されたｂ
ＦＧＦ−結合物質が吸収される結果を与えるという利点
を有す。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＦＧＦ作用を有するペプチドの少なくと
    も１種と、さらに陽イオン性の高分子電解質少なくとも
    １種とを含有する組成物。
  2. 【請求項２】 ＦＧＦ作用を有するペプチド少なくとも
    １種の水溶液と陽イオン性の高分子電解質少なくとも１
    種を含有する水溶液とを合わせることを特徴とする請求
    項１記載の組成物の調製法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の組成物を固体、液体また
    は半−液体のベヒクルまたは補助物質の少なくとも１種
    と一緒に、適当な投与形態に変換することを特徴とする
    医薬組成物の製法。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の組成物少なくとも１種を
    含有することを特徴とする医薬組成物。
  5. 【請求項５】 疾患に適用するための請求項１記載の組
    成物。
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