SK265692A3 - Combinations containing growth factors and polyelectrolytes - Google Patents

Combinations containing growth factors and polyelectrolytes Download PDF

Info

Publication number
SK265692A3
SK265692A3 SK2656-92A SK265692A SK265692A3 SK 265692 A3 SK265692 A3 SK 265692A3 SK 265692 A SK265692 A SK 265692A SK 265692 A3 SK265692 A3 SK 265692A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
fgf
bfgf
solution
peptides
wound
Prior art date
Application number
SK2656-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Berhold Nies
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK265692A3 publication Critical patent/SK265692A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0023—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
    • A61L26/0047—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L26/0033 - A61L26/0042
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/13—Burn treatment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Kombinace obsahující rústové faktory a polyelektrolyty
Oblast techniky * ; l··
Vynález se tyká kombinací, které vedie nejméne jedno- , ho polypeptidu s biologickým účinkem rústových faktoru i fibroblastu (FGF) obsahují nejméne jeden kationtový poly- z *.z 'j elektrolyt. Vynález se také týká zpúsobu výroby téchto ; kombinací a jejich použití jako léčiv. j i <_
Dosavadní stav techniky
Rústové faktory fibroblastu (Fibroblast Growth Factors, FGF) , které náleží ke tŕíde rústových tvorených telesnými peptidy, byly púvodne·prokázány jako látky prítomné v mozku a hypofýze a z nich byly také izolovány. Tyto látky vykazují účinek podporující rust fibroblastú. FGF jsou známé jako účinné cévotvorné faktory, které jsou mimo j iné odpovedné za neovaskularizaci pri. hojení ran.
* Bližší podrobnosti o FGF včetné jejich derivátú, o jejich izolaci, poprípade výrobe, jejich štruktúre,' jejich biologických účincích a jejich mechanismech, jakož i o odpovídajícím použití v medicíne, je možno sé dozvedét z rozsáhlé literatúry. Obsáhlý pŕehled poskytuje napríklad A. Baird and P. Bohlen, Fibroblast Growth Factors, v Peptide Growth Factors and their Receptors I (vydavatelé: M. B. Sporn a A. B. Roberts) Springer Verlag Berlín, Heiaelnert, New York 1990.
Za vlastní rústové faktory podie, vynálezu Ize považovat nejen klasické FGF, jako kyselý rústový faktor fibroblastu (acidic Fibroblast Growth Factor, aFGF) a bázický rústový faktor fibroblastu (basic Fibroblast Growth Factor, bFGF), nýbrž všechny peptidy, které v podstate vykazují biologickou účinnost FGF.
K užšímu okruhu FGF náleží natívni FGF, zejména hovez.ího a humánního púvodu, jakož i rekombinantní FGF. Pŕednost se dává zejména rekombinantním humánním aFGF a bFGF. Bližší údaje o rekombinantních hovézích i lidských aFGF a bGFG se lze dozvedet napríklad v následujících patentových spisech: EP 0 228 449, EP 0 248 819, EP 0 259 953, EP 0 275 204. K dalšímu okruhu FGF patrí také muteiny, které se od aFGF, poprípade bFGF, v určitém rozsahu lisí v počtu a/nebo sekvenci aminokyselín, aniž s tím je spojená podstatná zmena účinnosti. Dále do rozsahu pŕedvýznakové části spadaj í rúzné formy bFGF, jež se liší svou délkou: obsahují 146, 153, 154, potažmo 157 zbytkú amonokyselin. Další okruh FGF konečné zahrnuje ješté príbuzné peptidy se zčásti výrazné rozdílnou sekvenci aminokyselín, které však vykazují biologický účinek FGF. Jako literárni odkazy lze napríklad uvést následující patentové spisy: EP 0 148 922, EP 0 226 181, EP 0 281 822, EP 0 288 307, EP 0 319 052, EP 0 326 907 a WO 89-12645. Uvedené peptidy jsou pro zjednodušení zahrnovány pod pojem peptidy s účinkem FGF.
K FGF ve významu vynálezu se dále počítaj í deriváty techto peptidú, jež se získají pomoci stabilizujících činidel a/nebo činidel zvyšujících aktivitu. To jsou zejména formy aFGF a bFGF stabilizované vúči kyseline, které jako stabilizujúci činidlo obsahují napríklad glykosaminglykan, jako heparin, fragmenty heparinu, heparansulfát a dermatansulfát nebo glukansulfátv, jako dextransulfát a cyklodextrinsulfát. Deriváty FGF tohoto druhu jsou popsány napríklad v EP 251 806, EP 267 015, EP 312 208, EP 345 660, EP 406 856, EP 408 146, WO 89-12464, WO 90-91941 a WO 90-03797.
V pŕedkládaném vynálezu se dává prednosť FGF lidského púvodu a jej ich muteinúm, zejména bFGF. Zvláštni prednosť se dává použití rekombinantního lidského bFGF, jak je to popsáno v EP 0 248 819.
Společné pro peptidy s účinkem FGF je, že se špecificky váži na FGF-receptory bunečných membrán a poté projevují svou biologickou účinnosť, napríklad hojivé účinky na rány. Tyto peptidy se však také mohou vázat nešpecifický. Tato vazba vede k tomu, že napríklad po injekční aplikaci nelze obvykle samotný bFGF v séru prokázat. Napríklad bFGF, jako bázický protein (IP = 9,8) se váže na aniontovou makromolekulu (napríklad kyselinu nukleovou a kyselé komponenty extracelulárních matric /ECM/, jako je heparansulfát - viz mimo jiné Moscatelli a další: Inteŕaction of basic fibroblast growth factor with extracellular matrix and receptors. Prednáška u príležitosti konference The Fibroblast Growth Factor Family, poŕádané New York Academy of Sciences v roce 1991) . Tato vlastnosť je popsána v literatúre a využíva se jí mimo jiné k izolaci FGF: čistení aFGF a bFGF prostŕednictvím chromatografie na nosičích, které obsahují vázaný heparin.
Nešpecifická vazba peptidú s účinkem FGF snižuje množství FGF, jež dospeje ke špecifickému receptoru na buňce. Zejména u starších (chronických) ran nebo popálenín, nebo pokud je prítomno velké množství nekrotického materiálu, bude nešpecifická vazba pohlcovať velkou a zároveň neznámou část FGF. To znemožňuje presné dávkovaní účinného množství peptidú s účinkem FGF. Vyvstává nutnosť predávkovaní účinné látky. Tím je dávkovaní nespolehlivé, ponevadž není známo kolík nešpecifických vazebných míst je prítomno práve v té které ráne.
Pokusy stabilizovať bFGF, snížit jeho nešpecifickou väzbu a zvýšiť jeho afinitu ke špecifickému receptoru spočívaly dosud v tom, že se bFGF kombinoval s heparinem nebo j iným sulfatovaným glykanem (napríklad dextransulfátem) nebo sukralfátem. Obvykle se však toho času bFGF zkouší bez téchto prísad. Pridávaj í se pouze pomocné látky, které zvyšují trvanlivosť a zlepšují aplikovatelnost.
Nevýhoda použití čistého bFGF a v rázne míŕe také uvedených kombinací a derivátu spočívá v tom, že je nutno účinnou látku predávkovať a že dávkovaní je nespolehlivé. K tomu dochází proto, ponevadž neni známo kolik nešpecifických vazebných míst se práve nachází v konkrétni ráne.
Úkolem vynálezu je proto získať kombinaci účinných látek, jejíž biologická aktivita nebude ovlivnéna nešpecifickou väzbou peptidu s účinkem FGF.
Za účelem zlepšení dávkování prostŕednictvím regulace difuze se v EP 0 312 208 navrhuje použít společne gelotvornou látku s rústovým faktorem, prednostne epidermálním rústovým faktorem (EGF). Avšak tímto opatrením se neresí základní problém dávkování rastových faktoru, který je dúsledkem variabilní nešpecifické väzby.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjišteno, že problémy s dávkováním je možno vyŕešit, když se pri aplikaci peptidú s účinkem
FGF prídavné aplikuje alespoň jeden kationtový polyelektrolyt. Pri tom je pŕekvapující, že kationtové polyelektrolyty sice blokují nešpecifická vazebná místa, napríklad v ECM, ale že peptidy s účinkem FGF pŕesto mohou dosáhnout svých špecifických receptoru v bunečných membránách a že tedy biologický účinek FGF zustává zachován.
Podie vynálezu je možno použít velkého mňožství známých kationtových polyelektrolytu. Jej ich společnou vlastností je to, že za fyziologických podmínek tvorí ireversibilní komplexy s nešpecifickými bunečnými štruktúrami vázajícími FGF. Pŕíkladem vhodných kationtových polyelektrolytu jsou polyaminy, polyiminy, jakož i jejich kvaternizované deriváty. Dále jsou vhodné polyguanidi ny, jakož i polypeptidv, které obsahuj í bázické aminokyseliny, napríklad polylysin, polyornithin, polyarginin. Takové polypeptidy mohou také obsahovať smési nékolika aminokyselín. Aminokyseliny samotné v peptidech používaných podie vynálezu se mohou vyskytovať buči v racemické forme nebo jako jednotné D- nebo L-formy. Vhodné jsou dále polysacharidy s bázickými skupinami. Nejvétší prednosť se dává použití chitosanu a jejich derivátu, napríklad N-karboxybutylchitosanu nebo methylpyrrolidonchitosanu, ponevadž tyto látky jsou biodegradovatelné a produkty jejich odbourání jsou totožné se složkami normálni látkové výmeny (jako je glukosamin a N-acetylglukosamin).
Kationtových polyelektrolytu se podie vynálezu se muže používať ve forme volných bází nebo též ve forme solí s fyziologicky neškodnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako fyziologicky neškodné organické kyseliny je napríklad možno uvést kyselinu glutamovou, kyselinu octovou a kyselinu mléčnou. Jako príklad fyziologicky neškodné anorganické kyseliny je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou. Ďalší fyziologicky neškodné kyseliny jsou farmaceutickým odborníkúm dobre známy.
Tyto látky se aplikuj í současné s peptidy s účinkem FGF, pŕičemž se j ich používá v prebytku vuči temto peptidum. Kationtové polyelektrolyty je také možno aplikovat pred peptidy s účinkem FGF. Pri tom múže FGF nerušené difundovat ke špecifickému receptoru a vázat se k nemu. Do rozsahu tohoto vynálezu však spadá i varianta, pri níž se kationtové polyelektrolyty aplikují .dodatečne s cílem vytesnit FGF z nešpecifických vazebných míst. Výhodou tohoto postupu je ve všech pŕípadech, že lze peptidy s účinkem FGF dávkovat v relatívne nízkém množství, čímž se odpovídajícím zpúsobem zvýši terapeutický index. Krome toho je jejich použití podstatne spolehlivéjší, ponévadž, zejména u silné nekrotizovaných ran, mohou FGF dospét na místo určení. V takových pŕípadech je často indikována nékolikanásobná aplikace.
Pŕedmetem tohoto vynálezu jsou tedy kombinace, které obsahuj í alespoň jeden polypeptid s účinkem FGF a alespoň jeden kationtový polyelektrolyt.
Kombinace podie vynálezu mohou mít prednostné povahu vodných roztoku, které vedie alespoň jednoho polypeptidu s účinkem FGF a alespoň jednoho kationtového polyelektrolytu obsahuj í obvyklé prísady, jako tlumiče nebo soli pro regulaci osmotického tlaku nebo také plniva. V techto roztocích bývá koncentrace polypeptidu s účinkem FGF v rozmezí od 0,1 ng/ml do 500/ug/ml, prednostné v rozmezí od 0,5 n.g./ml do 300/Ug/ml a koncentrace polyelektrolytu v rozmezí od l^ug/ml do 300 mg/ml, prednostné od 0,1 do 200 mg/ml. Tyto roztoky lze o sobé známým zpúsobem zpracovávat na hydrogely za použití gelotvorných prísad. Roztoky, popŕípadé za pridaní plniv, nebo hydrogely je možno sušit nebo lyoŕilizovat na látky typu roun, fólií, prášku, granulátú nebo vláken. Získaná vlákna je možno dále zpracovávat na tkaniny nebo site. Také lze tyto roztoky absorbovat v gáze a hojivých fóliích, které jsou určený pro ošetrení ran a potom vysušiť. Vysušené aplikační formy je také možno rekonstituovat pŕídavkem tekutiny, za vzniku vodného roztoku nebo gélu či hydrogelu, který slouží pro ošetrení ran. Kombinace podie vynálezu mohou mít také podobu souprav reakčních čindel, v nichž jsou složky (tj. peptid s účinkem FGF a kationtový polyelektrolyt) oddelený, ale zabalený v pŕedem určených množstvách.
U čerstvých čistých ran postačí pro maskování mírný pŕebytek kationtového polyelektrolytu, tj. alespoň asi petinásobek množství. peptidu s účinkem FGF. Podie stavu rány se však tento pŕebytek musí podstatné zvyšovat, aby došlo k blokování nešpecifických vazebných míst. V dúsledku toho múže být podie vynálezu množství kationtového polyelektrolytu až desettisíckrát vyšší než množství peptidu s účinkem FGF. Hmotnostní pomer kationtového polyelektrolytu k peptidu s účinkem FGF je prednostné v rozmezí od 100 do 2 000.
Pŕedmétem vynálezu je dále také použití prísady alespoň jednoho kationtového polyelektrolytu v pŕípravcích obsahujících alespoň jeden polypeptid s účinkem FGF, za účelem zablokování nešpecifických vazebných míst pro peptid s účinkem FGF.
Dále je pŕedmétem vynálezu zpúsob výroby kombinací, které obsahuj í alespoň jeden polypeptid s účinkem FGF: a navíc alespoň jeden kationtový polyelektrolyt, pŕičemž tyto složky jsou prednostne prítomný ve vodném roztoku a které dále obsanují obvyklé prísady, jako tlumiče pH nebo soli pro regulaci osmotického tlaku nebo plniva. Tyto roztoky mohou být také sterilizovány. Dále je možné tyto roztoky zpracovávat na polopevné nebo pevné aplikační formy, napríklad hydrogely, rouna, vlákna, tkaniny granuláty, prášky a napustené materiály.
Pŕedmetem vynálezu je také zpúsob výroby farmaceutických prípravku, pri nemž se kombinace obsahující alespoň jeden· peptid s účinkem FGF a navíc alespoň jeden kationtový polyelektrolyt pŕevede za použití, pevného, kapalného nebo polopevného nosiče nebo pomocné látky na vhodnou dávkovací formu.
Pŕedmetem vynálezu jsou rovnéž farmaceutické prípravky obsahující kombinace, které se skládají z alespoň jednoho peptidu s účinkem FGF a alespoň jednoho kationtového polyelektrolytu.
Pŕedmetem vynálezu je dále také použití kombinací obsahujících alespoň jeden peptid s účinkem FGF a alespoň jeden kationtový polyelektrolyt pro potlačování chorob.
Konečne je pŕedmetem vynálezu také použití kombinace obsahující alespoň jeden peptid s účinkem FGF a alespoň jeden kationtový polyelektrolyt pro výrobu léčiv.
Kombinací podie vynálezu se s výhodou múže používat pri léčení ran, jestliže je indikována terapie FGF, zejména tehdy, když pri léčbe techto ran dochází ke vzniku volné granulace. Dúležitou oblastí aplikace kombinací podie vynálezu jsou kožní vredy (napríklad dekubitální vredy, diabetická gangréna, tepenné a žilní méstnání), dále popáleniny, vredy a léze na sliznicích. Další oblastí aplikace je léčba míst, z nichž byla odebrána pokožka pro transplantaci a míst, na nichž byla provedena transplantace pokožky nebo mekkých části (príprava základu rány). Ješte další oblastí aplikace je léčba operačních ran, zejména pri špatné hojivosti. Ve všech techto oblastech je aplikace kombinací tvorených peptidem s účinkem FGF a vhodným polvkationtem dúležitá zejména tehdy, jestliže se j í použivá u pacientu s omezenou schopností hojení ran (napríklad v dúsledku stáŕí, základních nemocí nebo terapeutických opatrení).
Príklady provedení vynálezu
Výroba a použití kombinací podie vynálezu jsou blíže popsány v následu j ícícn pŕíkladech. Tyto príklady ma j í výhradne ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Výhody oproti prípravkám obsahujícím FGF, které jsou známy z dosavadního stavu techniky, jsou zrejmé z pripojených aplikačních príkladu.
Príklad 1
a) Roztok chitosanu
100 mg glutamátu chitosanu (protanu) se rozpustí v 10 ml Ringerova roztoku.
b) Roztok bFGF
100 mg humánního bFGF vyrobeného rekombinací se rozpustí v 10 ml 20mM citrátového pufru o pH 5,0.
c) Kombinovaný roztok chitosanu a bFGF
Smíchá se 10 ml roztoku podie príkladu la) s 10 ml roztoku podie príkladu lb). Výsledná koncentrace bFGF je 5 ^ug/ml.
Príklad 2
a) Roztok chitosanu
100 mg methylpyrrolidonchitosanu se rozpustí v 10 ml . vodného roztoku kuchynské soli (9 g/1) .
b) Roztok bFGF
5Q mg humánního bFGF vyrobeného rekombinací se rozpustí v 10 ml 20 ^agcitrátového pufru o pH 5,0.
c) Kombinovaný roztok chitosanu a bFGF ml roztoku podie príkladu 2a) se smíchá s 10 ml roztoku podie príkladu 2b). Výsledná koncentrace bFGF je 2,5^ug /ml.
Príklad 3
Roztok z príkladu lc) se lyofilizuje pri počáteční tlouštce vrstvy 2 až 5 mm. Vznikne rouno obsahující účinnou látku, které se hodí pro krytí ran.
Príklad 4
Obchodne dostupná obväzová gáza se napustí roztokem podie príkladu 2c) (2 ml/5 cm ) a potom vysuší. Získá se gáza obsahujúci účinnou látku, která se hodí pro krytí ran.
Aplikační príklad A
Viskózni roztok z príkladu lc) se rovnomerne nanese na ošetrovanou ránu v množství približne 1 ml/5 cm plochy rány.
Aplikační príklad B
Nejprve se rána pŕedupraví roztokem podie príkladu la) (chitosanem) v množství približné 1 ml/5 cm plochy
Ί rány. Po predbežné perióde asi 30 minút se pŕebytek roztoku a sekret z rány odstráni pok.lepáváním chomáčkem vaty. Potom se rána ošetrí roztokem podie príkladu lb) (bFGF) v množství asi 1 ml/5 cm plochy rány.
Aplikační príklad C
Nejprve se rána predbežné upraví roztokem podie príkladu la) (chitosanem) v množství 1 ml/5 cm plochy rány. Po predbežné perióde asi 30 minút se nadbytek roztoku a sekret z rány odstráni poklepáváním chomáčkem vaty. Potom se rána dále ošetrí roztokem podie príkladu lc) (kombinace chitosanu a bFGF) v množství asi 1 ml·/ cm plochy rány.
Tato metóda má výhodu v tom, že pri nanesení kombinace bFGF a chitosanu se znovu absorbují látky vázající bFGF vyloučené do oblasti rány.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinace vyznačujúci se tím, že obsahuje alespoň jeden peptid s účinkem FGF a navíc alespoň jeden kationtový polyelektrolyt.
  2. 2. Zpúsob výroby kombinace podie nároku 1 vyznačujúci se t í m , že se vodný roztok alespoň jednoho peptidu s účinkem FGF spojí s vodným roztokem alespoň jednoho kationtového polyelektrolytu.
  3. 3. Zpúsob výroby farmaceutického prípravku, vyznačujúci se t í m , že se kombinace podie nároku 1 zpracuje s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dákovací formu.
  4. 4. Farmaceutický pŕípravek, vyznačuj ící s e t í m , že obsahuje pŕinejmenším kombinaci podie nároku 1.
  5. 5. Kombinace podie nároku 1 pro potlačování chorob.
  6. 6. Použití kombinace podie nároku 1 pro výrobu léčiv.
SK2656-92A 1991-09-26 1992-08-27 Combinations containing growth factors and polyelectrolytes SK265692A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4132005A DE4132005A1 (de) 1991-09-26 1991-09-26 Kombination enthaltend wachstumsfaktoren und polyelektrolyte

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK265692A3 true SK265692A3 (en) 1994-06-08

Family

ID=6441511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2656-92A SK265692A3 (en) 1991-09-26 1992-08-27 Combinations containing growth factors and polyelectrolytes

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5885960A (sk)
EP (1) EP0534310A1 (sk)
JP (1) JPH05213766A (sk)
KR (1) KR930005633A (sk)
AU (1) AU2525092A (sk)
CA (1) CA2079042A1 (sk)
CZ (1) CZ281452B6 (sk)
DE (1) DE4132005A1 (sk)
HU (1) HUT64479A (sk)
MX (1) MX9205438A (sk)
NO (1) NO923746L (sk)
PL (1) PL296034A2 (sk)
RU (1) RU2080872C1 (sk)
SK (1) SK265692A3 (sk)
TW (1) TW273512B (sk)
ZA (1) ZA927398B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221840B1 (en) * 1991-02-14 2001-04-24 The General Hospital Corporation Intestinal trefoil proteins
DE4132005A1 (de) * 1991-09-26 1993-04-01 Merck Patent Gmbh Kombination enthaltend wachstumsfaktoren und polyelektrolyte
US6525018B1 (en) 1999-05-17 2003-02-25 The General Hospital Corp. Treating eye disorders using intestinal trefoil proteins
US7023129B1 (en) 1999-10-22 2006-04-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Cathode-ray tube and image display comprising the same
DE10022656B4 (de) * 2000-04-28 2006-07-06 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Entfernen von Strukturen
US7538082B2 (en) 2001-04-24 2009-05-26 The General Hospital Corporation Methods and compositions for treating oral and esophageal lesions
TW527722B (en) * 2002-03-20 2003-04-11 Macronix Int Co Ltd Non-volatile memory device and fabrication method thereof
KR20050090430A (ko) * 2002-12-31 2005-09-13 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 인간 성장 호르몬 결정 및 이것의 제조 방법
ZA200505306B (en) * 2002-12-31 2006-09-27 Altus Pharmaceuticals Inc Complexes of protein crystals and ionic polymers
US20090023629A1 (en) * 2005-12-23 2009-01-22 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising polycation-complexed protein crystals and methods of treatment using them
US9174839B2 (en) * 2008-01-30 2015-11-03 Imbed Biosciences, Inc. Methods and compositions for wound healing
EP3574909A1 (en) 2008-01-30 2019-12-04 Imbed Biosciences, Inc. Methods and compositions for wound healing
BRPI0801422B8 (pt) 2008-03-26 2021-05-25 Fund Sao Francisco Xavier composição e método para inibição da severidade das aderências pós-cirúrgicas
CA2796459C (en) 2010-04-16 2016-05-24 Salk Institute For Biological Studies Methods for treating metabolic disorders using fgf-1
WO2015061331A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Salk Institute For Biological Studies Chimeric fibroblast growth factor (fgf) 2/fgf1 peptides and methods of use
MX2016005101A (es) 2013-10-21 2017-01-09 Salk Inst For Biological Studi Factor de crecimiento de fibroblastos (fgf) 1 mutado y procedimientos de uso.
WO2017075260A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Salk Institute For Biological Studies Treatment of steroid-induced hyperglycemia with fibroblast growth factor (fgf) 1 analogs
EP4289910A3 (en) 2016-07-29 2024-03-13 Imbed Biosciences, Inc. Methods and compositions for wound healing
US11542309B2 (en) 2019-07-31 2023-01-03 Salk Institute For Biological Studies Fibroblast growth factor 1 (FGF1) mutant proteins that selectively activate FGFR1B to reduce blood glucose
RU2734819C1 (ru) * 2019-12-12 2020-10-23 Общество с ограниченной ответственностью "ИНТЭКОС" (ООО "ИНТЭКОС") Композиция для лечения ран и ожогов (варианты)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783412A (en) * 1983-07-05 1988-11-08 Chiron Corporation Hybrid DNA synthesis of epidermal growth factor
US4956455A (en) * 1984-03-05 1990-09-11 The Salk Institute For Biological Studies Bovine fibroblast growth factor
JPS61253065A (ja) * 1985-05-02 1986-11-10 片倉チツカリン株式会社 キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法
WO1987001728A1 (en) * 1985-09-12 1987-03-26 Biotechnology Research Partners, Ltd. Recombinant fibroblast growth factors
NZ226171A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
DE4132005A1 (de) * 1991-09-26 1993-04-01 Merck Patent Gmbh Kombination enthaltend wachstumsfaktoren und polyelektrolyte

Also Published As

Publication number Publication date
TW273512B (sk) 1996-04-01
CZ265692A3 (en) 1993-04-14
MX9205438A (es) 1993-03-01
HU9203079D0 (en) 1992-12-28
NO923746D0 (no) 1992-09-25
ZA927398B (en) 1993-04-02
EP0534310A1 (de) 1993-03-31
PL296034A2 (en) 1993-07-12
NO923746L (no) 1993-03-29
AU2525092A (en) 1993-04-01
KR930005633A (ko) 1993-04-20
DE4132005A1 (de) 1993-04-01
HUT64479A (en) 1994-01-28
US6147053A (en) 2000-11-14
JPH05213766A (ja) 1993-08-24
CA2079042A1 (en) 1993-03-27
RU2080872C1 (ru) 1997-06-10
US5885960A (en) 1999-03-23
CZ281452B6 (cs) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK265692A3 (en) Combinations containing growth factors and polyelectrolytes
DE69617723T2 (de) Wachsumsfaktoren enthaltende gelformulierungen
Bentz et al. Improved local delivery of TGF‐β2 by binding to injectable fibrillar collagen via difunctional polyethylene glycol
ES2136618T5 (es) Curacion de heridas.
Rothe et al. Growth factors: their biology and promise in dermatologic diseases and tissue repair
JP2763815B2 (ja) 表皮成長因子を含有する安定化された組成物
US5470829A (en) Pharmaceutical preparation
US5597578A (en) TGF-β protein compositions for inhibition of cell proliferation
US20070141101A1 (en) Method for stimulating angiogenesis and wound healing
BRPI0616439A2 (pt) complexo polìmero anfifìlico-pdgf, processo de preparação e utilização do mesmo, composição terapêutica, e, uso da mesma
JPS59501905A (ja) 動物組織の修復
CN1281370A (zh) 稳定的特立帕肽溶液
KR20100051695A (ko) 양쪽 친매성 폴리머와 ｂｍｐ 패밀리의 골형성 단백질의 복합체
JP2002531532A (ja) ポリサッカライドと結合した治療ペプチドの滅菌複合体
JP3829991B2 (ja) Ｈｇｈ含有医薬組成物
Han Growth factor therapy
JPH06157339A (ja) 骨形成組成物及びその使用方法
TW201245221A (en) FGF based fibrin binding peptides
US8663617B2 (en) Wound healing peptides and methods of use thereof
JPH05331199A (ja) 凍結乾燥した酸性線維芽細胞成長因子
CN1660410A (zh) 一种bFGF脂质体及其制备方法
WO1992013526A1 (en) Stabilisation of fibroblast growth factor using a polysaccharide
Nies et al. Combination containing growth factors and polyelectrolytes
JP4283776B2 (ja) Ｈｇｈ含有医薬組成物
KR20240019910A (ko) 상처 치유 촉진용 또는 흉터 최소화용 하이드로젤 패치