CZ279271B6 - Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-/2-/2-imidazolidinon-1-yl-karbonylamino/-2-fenylacetamido/penicilanátu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyl-6-|2-(2-imi- dazolidinon-1-yl-karbonylamino)-2-fenylacetamido| penicilanátu obecného vzorce I, ve kterém R značí 2-(2-imidazolidinon-1-yl-karbonylamino)-2- -fenyl acetylovou skupinu, reakcí jodmethylesteru sulbaktamu vzorce IV, kde Z značí atom jodu, se solí azlocilinu vzorce III, kde X značí iont alkalického kovu nebo organické báze. Reakce se provádí v aprotických rozpouštědlech při teplotách nižších než 20 .sup.o .n.C. Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhnamná antibiotika účinná zejména na rezistentní stafylokoky a enterobaktery.ŕ

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-[-(2-imidazolidinon-l-yl-karbonylamino)2-fenylacetamido]penicilanátu obecného vzorce I

ve kterém R značí 2-(2-imiodazolidinon-l-yl-karbonylamino)-2-fenyl-acetylovou skupinu vzorce II

(II) ,

Tato látka, představující mutual prodrug antipseudomonádového antibiotika azlocilinu vzorce III

(III) , ve kterém X značí atom vodíku, a inhibitoru beta-laktamáz sulbaktamu, je beta-laktamovým antibiotikem s výbornou účinností zejména na klinicky významné patogeny, jako jsou například rezistentní sfafylokoky a enterobaktery. Látky obecného vzorce I jsou velmi nadějná antibiotika, např. sultamicilin (R znamená D-(-)-fenylglycylskupinu) je již v klinickém používání.

Tato antibiotika a mezi nimi i látka obecného vzorce I, kde R značí vzorec II, jsou předmětem US pat. č. 4244951, který popisuje také způsob jejich přípravy. Autoři vycházeli z chlormethylesteru sulbaktamu vzorce IV

(IV),

-1CZ 279271 B6 kde Z znamená atom chloru, ze kterého reakcí se solemi acylovaných 6-aminopenicilanových kyselin za přítomnosti jodidu sodného získali požadovaná antibiotika, mezi jinými, s odkazem na analogický postup přípravy, i látku obecného vzorce I, kde R značí vzorec II. Uváděný způsob přípravy však má některé nevýhody, např. zpracování reakční směsi vyžaduje použití sloupcové chromatograf ie, reakce poskytuje velmi nízké výtěžky (od 12 % do 18 % hmot.). Navíc, vzhledem k velmi nízké rozpustnosti látky obecného vzorce I, kde R značí vzorec II, je zřejmé, že sloupcová chromatograf ie je pro izolaci této látky značně nevýhodná.

Tyto nedostatky odstraňuje způsob výroby látky vzorce I, kde R značí vzorec II, podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že se na sůl azlocilinu vzorce III, kde X značí iont akalického kovu nebo organické báze typu triethylamonia nebo tetrabutylamonia, připravenou in šitu z alocilinu,s výhodou z jeho hydrátu a uhličitanu (nebo hydrogenuhličitanu) alkalického kovu, s výhodou uhličitanu draselného nebo silné organické báze typu triethylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle typu dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, s výhodou dimethylformamidu, působí jodmethylesterem sulbaktamu vzorce IV, kde Z značí J, při teplotách nižších než 20 °C, s výhodou od 5 °C do 10 °C. Produkt se izoluje vysrážením z reakční směsi vodou a odsátím. Získá se látka obecného vzorce I, kde R značí vzorec II, s výtěžkem nejméně 90 % o obsahu od 92 % do 94 % hmot. Přečištění takto získané surové látky se provede s výhodou několikanásobným vymícháním s ethylacetátem a získá se tak produkt s výtěžkem nejméně 80 % o obsahu od 96 % do 98 % hmot.

Způsobem podle vynálezu se připraví žádaná látka ve vyšším výtěžku. Bylo ověřeno, že použití sloupcové chromatografie přináší 35 až 40 % hmot. ztrátu výtěžku, což při čištění látky promýváním octanem ethylnatým nenastává. Proto je výhodnější nepřečišťovat žádaný produkt sloupcovou chromatografií.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nikterak neomezují.

Příklad 1

Roztok 4,79 g (10 mmol) azlocilin hydrátu ve 26 ml dimethylformamidu byl míchán 0,5 h s 1,38 g (10 mmol) uhličitanu draselného. Po ochlazení na 5 C až 8 °C bylo po částech přidáno 3,37 g (10 mmol) jodmethylesteru sulbaktamu a reakční směs byla míchána ještě 0,5 h při této teplotě a 2,5 h při 20 °C. Přilitím 75 ml vody se vyloučila sraženina, která po 0,5 h míchání při teplotě +5 C byla odsáta a na fritě promyta třikrát 12 ml vody. Bylo získáno 6,87 g (94,8 % hmot.) látky vzorce I, kde R značí vzorec II, o obsahu 92 % (HPLC). Přečištění produktu bylo provedeno vymícháním s 15 ml octanu ethylnatého. Tímto způsobem bylo získáno 6,21 g (85,7 % hmot.) látky o obsahu 97,5 % (HPLC) a t.t. 185 °C až 187 “C.

Pro ^C29^H34^N6°11^S2 vypočteno: 49,29 % C, 4,85 % H, 11,89 % N, 9,06 % S.

Nalezeno: 48,93 % C, 4,82 % H, 11,55 % N, 9,06 % S.

-2CZ 279271 B6

Příklad 2

Roztok 2,4 g (5 mmol) azlocilin hydrátu v 15 ml dimethylacetamidu byl míchán 0,5 hs 0,55 g (5,5 mmol) triethylaminu. Do reakční směsi bylo po ochlazení na +5 °C až +10 °C postupně přidáno 0,69 g (5 mmol) jodmethylesteru sulbaktamu. Po 0,5 h byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána 2,5 h při teplotě 20 °C. Produkt byl vysrážen přidáním 35 ml vody, míchán 0,5 h při teplotě +5 °C a poté odsát na fritě, kde byl promyt třikrát 6 ml vody. Bylo získáno 3,3 g (90,9 % hmot.) látky vzorce I, kde R značí vzorec II, o obsahu 92,5 % (HPLC).

Produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci 120 g silikagelu. Zpracováním ethylacetátových frakcí byly získány 2 g (55 %) látky podle vynálezu o obsahu 98 % (HPLC).

Struktura látky podle vynálezu, připravené podle obou uvedených příkladů, byla potvrzena IČ a ¹H-NMR spektroskopií.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Způsob výroby 1,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-[2-(2-imidazolidinon-l-yl-karbonylamino)-2-fenylacetamido]-penicilanátu vzorce I ve kterém R značí 2-(2-imidazolidinon-l-yl-karbonylamino)-2-fenylacetylovou skupinu vzorce II (II) , vyznačující se. tím, že se na sůl azlocilinu vzorce III

   -3CZ 279271 B6 (III), ve kterém X značí iont alkalického kovu, nebo organické báze typu triethylamonia nebo tetrabutylamonia, připravenou in sítu z azlocilinu a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo organické báze typu triethylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle typu dimethylformamidu, tetrahydrofuranu a nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné při teplotách nižších než 20 °C, působí jodmethylesterem sulbaktamu vzorce IV ve kterém Z značí atom jodu, načež se nalitím vody do reakční směsi vysráží látka obecného vzorce I, která se přečistí několikerým promytím octanem ethylnatým.