KR0163211B1 - 3-비닐세팔로스포린산 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 3-비닐세팔로스포린산 유도체 제조방법에 관한 것으로서 더욱 상세하게는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 선택적인 실릴화 공정 및 아실화 라이드화 공정을 거거친 후, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이나 4-치환-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 이들의 염과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 3-비닐세팔로스포린산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

여기서 R₁은 수소 또는 통상적인 아민보호기를 나타내며, R₂는 수소 또는 통상적인 카르복실산보호기를 나타낸다.

Description

3-비닐세팔로수포린산 유도체의 제조방법

본 발명은 3-비닐세팔로스포린산 유도체 제조방법에 관한 것으로서 , 더욱 상세하게는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 선택적인 실릴화 공정 및 아실할라이드화 공정을 거거친 후, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이나 4-치환-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 이들의 염과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 3-비닐세팔로수포린산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

여기서 R₁은 수소 또는 통상적인 아민보호기를 나타내며, R₂는 수소 또는 통상적인 카르복실산보호기를 나타낸다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-비닐세팔로스포린산 유도체는 항균활성을 갖는 화합물 또는 이들의 관련 화합물로서 알려져 있다. 종래에 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린산 유도체를 제조하는 방법으로서(Z)-2(히드록시이미노)-2-(2-치환-아미노티아졸-4-일)카르복실산으로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이 알려져 있다.(Tetrahedron,34,2233(1978); Recent Advanes in the Chemistry of β-Lactam Antibiotices,Ed. S. M. Roberts A.G.Brown, Special Publication, The Royal Society of Chemistry, London, 1984,Chapter 1).

이에 따르면 (Z)-2-(히드록시이미노)-2-(2-치환-아미노티아졸-4-일)카르복실산의 히드록시이미노기에 치환-할로아세테이트를 이중-음이온(Di-anion)알킬화를 통하여(Z)-2-(치환-카르복시메톡시이미노)-2-(2-치환-아미노티아졸-4-일)카르복실산을 제조하여 4-치환-7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트와 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고 있다.

그러나, 이러한 방법은 이중-음이온 알킬화 공정에서(Z)-2-(히드록시이미노)-2-(2-치환-아미노티아졸-4-일) 카르복실산의 분해가 쉽기 때문에, 그 공정이 곤란하고, 수율이 낮은 점이 문제점으로 지적되어 에틸(Z)-2-(히드록시이미노)-2-(2-치환-아미노티아졸-4-일) 카르복실산의 히드록시이미노기에 치환-할로아세테이트를 알킬화공정을 통하여 도입한 후 선택적으로 3차 카르복실레이트만을 가수분해하려는 다양한 시도가 있었으나 선택성이 없이 가수분해가 이루어지는 결과를 보여주고 있으며, 주생성물인 이중산(Di-acid) 중 1차 카르복실산만을 선택적으로 보호한 예는 아직 보고된 바 없다.

한편, 상기와 같은 선택적인 보호기도입의 곤란성을 극복하기 위해 종래에는 2-(2-치환-아미노티아졸-4-일) 글리옥살산에 치환-카르복시메톡시아민을 반응시켜 메톡시이미노기에 치환된 1차 카르복실산만이 보호기로 치환된 화합물을 사용하게 되었다. 즉, 1차 카르복실산의 보호기가 t-부틸기이거나(유럽 특허출원 30,630; Jpn K 8186,187; J.Antibiot.,38,404(1986), 디페닐메틸기(J.Antibiot.38, 394(1986))또는 4-니트로벤질기인 경우(Chem. Pharm. Bull., 34(8),3458(1986)

)가 공지되어 사용되고 있다.

그러나 상기의 제조방법들은 (Z)-2-(치환-카르복시이미노)-2-(2-치환-아미노티아졸-4-일)카르복실산의 제조공정이 다단계이고, 출발물질인 2-(2-치환-아미노티아졸-4-일)글리옥살산을 제조하기 위하여 셀렌디옥시드(SeO₂) 등의 고가이면서 독성이 큰 산화제를 사용하므로 많은 문제점을 수반하고 있다. 특히 , 메톡시이미노기에 치환된 1차 카르복실산에 보호기를 함유하고 있기 때문에, 이들로부터 3-비닐세팔로스포린산 유도체를 제조하기 위하여는 기타의 다른 보호기(세펨유도체의 4-위치의 카르복실산 보호기 및 티아졸의 2-위치의 아민보호기)를 제거하는 공정과 함께, 카르복시메톡시이미노기의 카르복실산 보호기를 제거하는 공정을 수행하여야 한다.

따라서 , 보호기를 제거하기 위해서는 여러 단계의 공정을 거쳐야 되므로 공정이 번거롭고, 장시간이 소요되며, 그 비용도 증가하게 되며 최종 목적산물의 수율도 낮아지게 된다(특허공고 제 84-2008). 또한, 탈보호기 반응조건은 대부분이 강산조건하에서 진행되므로, 반응조건이 격렬하여 실질적인 제조공정을 수행 시 어려움이 따르게 되고, 이외에도 보호기가 첨가됨으로써 분자량이 증대됨으로 말미암아 결정성 등이 약화되어 분리 정제가 곤란하고, 중간화합물의 구조확인 규명과정이 곤란한 문제점이 있다.

따라서 ,본 발명자들은 가능한 적은 수의 보호기를 도입하여 최종단계에서 분리하기 용이하고, 수율도 증가될 뿐 아니라, 전체적인 반응조건이 선택적이고 온화한 조건에서 3-비닐세팔로수포린산 유도체를 제조하는 방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, (Z)-2-( 카르복시메톡시이미노)-2-(2-치환-아미노티아졸-4-일)카르복실산으로부터 선택적인 실릴화 및 아실할라이드화공정을 거친 후,4-치환-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 이들의 염과 반응시켰을 때, 보호기가 최소화됨으로써 탈보호기 반응을 최소화할 수 있고 특히, 반응 전과정을 동일한 용매하에서 진행시킬 수 있기 때문에 공정을 효과적이고 편리하게 수행할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 선택적인 실릴화 공정 및 아실할라이드화 공정을 거친 후, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이나 4-치환-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 이들의 염과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 3-비닐세팔로스포린산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

여기서 R₁은 수소 또는 통상적인 아민보호기를 나타내며, R₂는 수소 또는 통상적인 카르복실산보호기를 나타낸다. 통상적인 아민보호기라 함은 세팔로스포린산 유도체분야에서 통상적으로 사용되는 아미노티아졸의 아민보호기를 의미하며, 그 예로는 트리페닐메틸(Ph₃C-)포밀(HCO-) 등이 있다. 또한 카르복실산보호기라 함은 세팔로스포린산 유도체의 4-위치의 카르복실산에 통상적으로 사용되는 보호기를 의미하며, 그 예로는 디페닐메틸(-CHph₂), 4-메톡시벤질(p-CH₃OPhCH₂-) 또는 4-니트로벤질(p-NO₂PhCH₂-) 등이 있다. 본 발명에 따른 제조방법의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 목적화합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 분자내 비대칭탄소나 질소를 포함할 수 있어 하나 또는 그이상의 입체적 이성질체의 쌍이 존재할 수 있으나, 이러한 이성질체에 관한 것도 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명에 따른 제조방법은 다음의 3가지 단계로 구성되어 있다. 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다.

여기서 R₁은 상기에서 정의한 바와 다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 제조방법(Tetrahedron, 34, 2233, 1978)에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일정량의 트리메틸실릴화제를 적절한 용매에서 반응시키면 3차 카르복실기를 제외한 아민 및 1차 카르복실기만이 트리메틸실릴화된 일반식(Ⅱ-a)의 화합물을 제조할 수 있다.

일반식(Ⅱ-a)의 화합물을 제조하기위한 트리메틸실릴화제로는 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(BSA), 비스트리메틸실릴트리플루오르아세트아미드(BSTFA)또는 1,1,1,3,3,3,-헥사메틸디실라잔(HMDS) 및 클로로트리메틸실란(TMSCI) 의 혼합물이 바람직하다.

특히 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 1차 카르복실산만을 실릴화하기 위하여는 트리메틸실릴화제의 함량이 중요하며, 일반식(Ⅱ)의 화합물 : 트리메틸실릴화제의 비율은 1 : 2 내지 1 : 3당량이 바람직하며, 1 : 2.5가 특히 바람직하다. 이와같은 선택적인 트리메틸실릴화는 아직 확실히 밝혀진 것은 아니나, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 3차카르복실산이 다른 위치의 아민이나 1차 카르복실산에 비해서 입체적 및 전자기적 요인에 의해 반응성이 낮기 때문에 이러한 선택성을 주고 있는 것으로 생각된다.

본 발명에 사용가능한 용매로는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 에틸아세테이트, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 디메톡시에탄 등의 극성용매가 바람직하며 특히 , 반응물, 생성물 및 다음 공정에서 첨가되는 화합물의 용해도 및 공정수행상의 편리를 고려하면 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란이 더욱 바람직하다.

단계1에서 제조된 일반식(Ⅱ-a)의 화합물에 일정량의 아실할라이드화제를 가하여 염기존재하 또는 염기존재 없이 반응시키면 일반식(Ⅱ-b)의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명에 사용가능한 아실할라이드화제로는 티오닐클로리드(SOCI₂), 티오닐브로미드(SOBr₂), 포스포로옥시클로리드(POCI₃) 또는 포스포로스펜타크로리드(PCI₅) 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄클로리드(CICH=NMe₂CI) 등이 바람직하며, 이중 클로로메틸렌디메틸암모늄클로리드또는 포스포로스펜 타크로리드가 사용이 간편하고, 고수율로 반응이 진행되기 때문에 더욱 바람직하다. 본 발명에 사용되는 아실할라이드화제의 함량으로는 일반식(Ⅱ-a)의 화합물 1당량에 대하여 1내지 2당량이 바람직하며, 특히 1.5당량이 바람직하다. 클로로메틸렌디메틸암모늄클로리드 등의 아실할라이드화제를 사용할 때에는 염기사용이 불필요하나, 그 밖의 아실할라이드화제의 경우 반응의 효율성 측면에서 염기를 사용할 때에 사용가능한 염기로는 세팔로스포린산 유도체분야에서 통상적으로 사용할 수 있는 염기가 모두 가능하며, 그 예로는 트리메틸아민, N,N-디이소프로필아민, 또는 피리딘등의 일반적인 유기염기를 들 수 있다. 또한 , 용매로는 단계1과 동일한 용매를 사용할 수 있다.

단계2에서 제조된 일반식(Ⅱ-b)의 화합물에 일정량의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이나 4-치환-7-아미노-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 이들의 염을 가하여 염기존재하 또는 염기존재 없이 반응시키고 물 또는 알코올로 분리 정제하면 일반식(Ⅰ)의 3-비닐페팔로스포린산 유도체를 제조할 수 있다.

본 발명에 사용되는 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이나 4-치환-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 이들의 염의 함량으로는 일반식(Ⅱ-b)의 화합물 1당량에 대하여 0.5∼1당량이 바람직하다. 본 발명에 사용가능한 염기로는 단계2에서 사용될 수 있는 염기가 모두 가능하며, 용매로는 단계1 및 단계2에서 사용한 용매와 동잉한 용매를 사용할 수 있다.

특히, 본 공정이 진행된 다음, 일반식(Ⅰ)의 3-비닐세팔로스포린산 유도체를 분리하기 위해 가하는 물 또는 알반드시 코올 등에 의해 티아졸의 아민기나 메톡시이미노기에 치환된 1차 카르복실산에 트리메틸실릴기가 자동적으로 제거되기 때문에, 이러한 트리메틸실릴기를 제거하기 위한 별도의 공정이 필요하지 않다.

본 발명의 제조방법은 모든 공정들(단계1, 2, 3)이 동일한 용매하에서 진행될 수 있기 때문에, 각 단계별로 생성된 화합물을 분리함이 없이 트리메틸실릴화제, 아실할라이드화제, 및 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이나 4-치환-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 이들의 염을 순차적으로 적가하여 반응시키면 일반식(Ⅰ)의 3-비닐세팔로스포린산 유도체를 제조할 수 있다. 또한 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이나 4-치환-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트또는 이들의 염을 트리메틸실릴화제 및 아실할라이드화제보다 먼저 가하더라도, 반응이 순차적으로 진행되기 때문에 일반식(Ⅰ)의 3-비닐세팔로스포린산 유도체를 제조할 수 있다. 따라서, 메톡시이미노기에 치환된 1차 카르복실산에 보호기제거를 위한 별도의 공정이 필요없으며, 동일한 용매에서 반응이 진행되므로 공정이 매우 간편하다.

특히 본 발명에 따른 제조방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함에 있어서, 일반식(I)의 티아졸의 2-위치의 아민기가 보호되어 있거나 보호되어 있지 않거나(R₁=수소)또한, 세펨의 4-위치의 카르복시기가 보호되었거나 보호되어 있지 않거나(R₂=수소)모두 N-아실화공정에 이용가능하다는 큰 장점을 갖고 있다.

R₁및 R₂가 수소가 아닌 경우, 즉 티아졸의 2-위치의 아민기 또는 4-위치의 카르복시기에 보호기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 경우 탈보호와 공정시에도 종래에 사용되었던 메톡시이미노기에 치환된 1차 카르복시의 t-부틸보호기나 디페닐메틸 또는 4-니트로벤질 등의 보호기와 함께 세팔로스포린의 4-위치의 카르복실산의 보호기의 탈보호화 공정에 비해서 온화한 조건에서 행할 수 있으므로 더욱 다양하고 간편한 조건하에서 탈보호화를 수행할 수 있다는 장점을 갖는다.

즉, R₁보호기와 R₂보호기가 모두 존재하는 경우, 트리플루오르초산을 아니솔 존재하에서 가하여 탈보호화하거나, 사염화주석 또는 염화알루미늄을 아니솔존재하에서 가하여 탈보호화하거나, 또는 개미산을 염산존재하에서 가하여 탈보호화를 수행할 수 있다. 특히 여기서 R₁과 R₂중 어느 한 위치가 이미 탈보호된 경우는 더욱 온화한 반응조건하에서 탈보호화할 수 있으며 그 예를 들면 R_1이트리페닐메틸이고 R₂가 수소인 경우에 개미산 등의 비교적 약산을 가하여 손쉽게 탈보호화할 수 있다.

본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

에틸(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)에세테이트의 제조

에틸(Z)-2-히드록시이미노-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세테이트의 염산염(20g; 40.2mmol)과 무수탄산칼륨(13.8g; 100 mmol)을 디메틸포름아미드(90ml)에 현탁시킨 후에 t-부틸브로모아세테이트(7.8g; 40.2mmol)를 가하고 상온에서 25시간 교반하였다. 반응혼합물에 물(90ml)를 가하고 30분간 교발하여 생성된 고체를 여과한 후 에틸아세테이트(300ml)에 녹였다. 이용액을 무수황산마그네슘상에서 건조한 후 여과 농축한 후 페트로롬에테르(100ml)를 가하여 고체를 생성시켜서 표제화합물 22.6g(98%)을 수득하였다.

[실시예 2]

(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산의 제조

실시예 1에서 제조한 에틸(Z)-2(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세테이트 (5.7g ; 10mmol)를 메탄올(40ml)에 현탁시킨 후 2N-수산화나트륨수용액(20 ; 40mmol)을 가한 다음, 50℃에서 4.5시간 교반하고 상온으로 냉각한 후, 물(80ml)을 가하여 희석한 다음, 5N-염산수용액을 가하여 pH2로 하였다. 생성된 고체를 여과하고 물(60ml)과 에탄올(20ml)이 혼합용액으로 세척한 후 다시 에틸에테르(100ml)로 세척한후 건조하여 표제화합물 4.1g(84%)을 수득하였다.

[실시예 3]

에틸(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸)아세테이트의 제조

에틸(Z)-2-히드록시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트(8.65g; 40.2mmol)과 t-부틸브로모아세테이트(7.8g; 40.2mmol)를 무수탄산칼륨(8.6g ; 50mmol)존재하에서 디메틸포름아미드(50ml)를 용매로 하여 상온에서 25시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 에틸아세테이트(300ml)를 넣고 이용액을 포화소금물로 세척한 후(50ml x 3),분리된 유리층을 무수황산마그네슘상에서 건조한 다음, 이를 농축하여 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피를 통하여 분리정제하여 표제화합물 6.1g(46%)을 수득하였다.

[실시예 4]

(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산의 제조

(방법 1)

실시예 3에서 제조한 에틸(Z)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸)아세테이트(3.29g; 10 mmol)를 메탄올 (50ml)에 현탁시킨 다음, 2N-수산화나트륨수용액(20ml ; 40mmol)을 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후, 5N-염산수용액을 가하여 pH2로 산성화한 다음, 감압농축시켜 5ml의 용액이 되도록 한 후 95%-에탄올(50ml)를 가하여 생성된 고체를 여과 수집하여 표제화합물 1.5g(61%)을 수득하였다.

(방법 2)

실시예 2에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산(1.5g , 3.1mmol)을 개미산(15ml)에 녹인후, 상온에서 2시간 교반하여 생성된 고체를 여과한 용액을 농축한 다음, 에틸에테르(20ml)를 처리하여 생성된 고체를 여과 수집하여 표제화합물 640mg(84%)을 수득하였다.

[실시예 5]

실시예 2에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산(4.9g; 10mmol)을 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 33±1℃에서 30분동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고 클로로디메틸 암모늄클로리드(1.92g; 15mmol)을 가한 후 30분동안 교반한 다음, 다시 -40℃로 냉각하고, 디페닐메틸 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 염산염(3.43g; 8mmol)과 트리에틸아민(3.03g; 30mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 적가한 후 30분동안 교반한 후, 에틸아세테이트(300ml)로 희석한 후 포화소금물(50ml)로 2회 세척한 다음, 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘상에서 건조한후 감압농축시켰다. 이잔류물에 에틸에테르(50ml)를 가하여 생성된 고체를 여과하여 디페닐메틸 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 5.5g(80%)을 수득하였다.

[실시예 6]

실시예 2에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산(4.9g; 10mmol)을 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 33±1℃에서 30분동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고 클로로디메틸 암모늄클로리드(1.92g; 15mmol)을 가한 후 30분동안 교반한 다음, 다시 -40℃로 냉각하고, 디페닐메틸 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 염산염(3.43g; 8mmol)과 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(4.07g;20mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 적가한 후 15분동안 교반한 후, 실시예 5와 동일한 방법으로 디페닐메틸 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 5.86g(85%)을 수득하였다.

[실시예 7]

(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산(4.9g; 10mmol)과 디페닐메틸 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 염산염(3.43g; 8mmol)을 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드(8.14g; 40mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 30-35℃ 온도에서 약 30분동안 교반한다. 이 교반용액을 -40℃로 냉각한다음 이용액에 클로로디메틸 암모늄클로리드(1.92g; 15mmol)을 가한 후 30분동안 교반한 다음 실시예 5와 동일한 방법으로 목적한 화합물인 디페닐메틸 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 5.7g(83%)을 수득하였다.

[실시예 8]

실시예 2에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아니노티아졸--4-일)초산(4.9g; 10mmol)을 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 33±1℃에서 30분동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고 피리딘(3.16g; 40mmol)과 포스포로스펜타클로리드(3.13g; 15mmol)을 가한 후 30분동안 교반한다음, 다시 -40℃로 냉각하고, 디페닐메틸7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 염산염(3.43; 8mmol)과 피리딘(1.58; 20mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 적가한 후 30분동안 교반한 후 실시예 5와 돌일한 방법으로 디페틸메틸 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 5.0g(73%)을 수득하였다.

[실시예 9]

실시예 2에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산(4.9g; 10mmol)을 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 비스트리메틸실릴트리플루오르아세트아미드(5.15g; 20mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 20℃에서 30분동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고 클로로디메틸암모늄클로리드(1.9g; 15mmol)을 가한 후 30분동안 교반한 다음 다시-40℃로 냉각하고 디페닐메틸 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 염산염(3.43g; 8mmol)과 비스트리메틸실릴트리플루오르아세트아미드(5.15g; 22mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 적가한 후 15분동안 교반한후, 실시예 5와 동일한 방법으로 디페닐메틸 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 6.27g(91%)을 수득하였다.

[실시예 10]

실시예 2에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산(4.9g; 10mmol)을 피리딘(20ml)에 녹인후 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(4ml; 19mmol)과 클로로트리메틸실란(2ml; 16mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 20℃에서 15분동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고 포스포로스펜타클로리드(3.13g; 30mmol)을 가한 후 30분동안 교반한 다음, 다시 -10℃로 냉각하고, 디페닐메틸 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 염산염(3.43g;8mmol)과 피리딘(1.58g; 20mmol)을 아세토니트릴(20mmol)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 적가한 후 30분동안 교반한 후, 교반용액을 에틸아세테이트(300ml)로 희석한 후 2N-염산수용액(50ml)과 포화소금물(50ml)로 각각 2ghl 세처거한후 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘상에서건조시킨후 감압 농축시킨다음, 실시예 5와 동일한 방법으로 디페닐메틸 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 4.8g(70%)을 수득하였다.

[실시예 11]

실시예 4에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산(2.45g; 10mmol)을 아세토니트릴(50ml)에 현탁시킨후 N,O-비스트리메틸실리아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 33±1℃에서 30분동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고 클로로디메틸암모늄클로리드(1.92g; 15mmol)을 가한 후 30분동안 교반한 다음, 다시 -40℃로 냉각하고, 디페닐메틸 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 염산염(3.43g;8mmol)과 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 적가한 후 30분동안 교반한 후, 실시예 5와 동일한 방법으로 디페닐메틸 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트-디메틸포름아미드 4.5g(82%)을 수득하였다.

[실시예 12]

실시예 2에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산(4.9g; 10mmol)을 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 N,O -비스트리메틸실리아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 33±1℃에서 30분동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고 클로로디메틸암모늄클로리드(1.92g; 15mmol)을 가한 후 30분동안 교반한 다음, 다시 -40℃로 냉각하고, 4-메톡시벤질 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트의 염산염(3.06g;8mmol)과 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 적가한 후 15분동안 교반한후, 에틸아세테이트(100ml)와 테트라히드로푸란(50ml)로 희석한 후, 실시예 5와 동일한 방법으로 4-메톡시벤질 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 5.2g(80%)을 수득하였다.

[실시예 13]

실시예 2에서 제조한 (Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)초산(4.9g; 10mmol)을 아세토니트릴(50ml)에 현탁시키고 N,O-비스트리메틸실리아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 33±1℃에서 30분동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고 클로로디메틸암모늄클로리드(1.92g; 15mmol)을 가한 후 30분동안 교반하였다. 디시 -40℃로 냉각하고, 7-아미노-3-세펨-4-카르복산(1.81g;8mmol)과 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(4.07g; 20mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 적가한 후 15분동안 교반한후, 에틸아세테이트(100ml)와 테트라히드로푸란(50ml)로 희석한 후, 실시예 5와 동일한 방법으로 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 4.1g(74%)을 수득하였다.

[실시예 14]

실시예 6에서 제조한 디페닐메틸 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(2.59g; 3mmol)를 디클로로메탄(5ml)와 아니솔(2ml)에 용해시킨 후 얼음냉가하에서 트리플루오르초산(6ml)을 천천히 적가한 후, 반응혼합물을 13±1℃ 온도에서 90분동안 교반한다음, 디이소프로필에테르(50ml)에 가한 후 15분동안 교반하여 생성된 고체를 여과수집하고 크로마토그래피를 통하여 정제하여 7-[(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아 졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 1.16g(85%)을 수득하였다.

[실시예 15]

실시예 13에서 제조한 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(5g;7.2mmol)과 개미산(5ml)를 상온에서 90분동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과한후, 그 여액에 디이소프로필에테르를(50ml)를 가한 후, 실시예 14와 동일한 방법으로 7-[(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아 졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 3.04g(93%)을 수득하였다.

[실시예 16]

실시예 12에서 제조한 4-메톡시벤질 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(0.816g; 1mmol)을 85%-개미산(5ml)의 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반한 다음, 염산(0.5ml)을 적가하고 2시간동안 교반한 후, 실시예 14와 동일한 방법으로 7-[(Z)-2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 0.227g(50%)을 수득하였다.

[실시예 17]

실시예 11에서 제조한 디페닐메틸 7-[(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트(2.09g;3mmol)을 실시예 14와 동일한 방법으로 7-[(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세토아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 1.19g(8

7%)을 수득하였다.

Claims (5)

1. 일반식(II)의 화합물 1당량과 2-3당량의 트리메틸실릴화제를 유기용매 중에서 반응시킨후, 염기존재하 또는 염기존재 없이 아실할라이드화제를 가한 다음, 일반식(III)의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산이나 4-치환-7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 이들의 염을 반응시킨후, 물 또는 알코올로 분래정제하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 3-비닐세팔로스포린산 유도체의 제조방법.

   여기서 R₁은 수소 또는 아민보호기를 나타내며, R₂는 수소 또는 카르복실산 보호기를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, R₁이 트리페닐메틸(Ph₃C-)또는 포름(HCO-)이고, R₂가 디페닐메틸(-CHPh₂), 4-메톡시벤질(p-CH₃OPhCH₂-) 또는 4-니트로벤질(p-NO₂PhCH₂-)인 것을 특징으로하는 3-비닐세팔로스포린산 유도체의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 트리메틸실릴화제가 N,O-비스트리메틸아세트아미드(BSA), 비스틸메틸실릴트리플루오르아세트아미드(BSTFA) 또는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 및 클로로트메틸실란의 혼합물인 것을 특징으로 하는 3-비닐세팔로스포린산 유도체의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 아실하라이드화제가 티오닐클로리드(SOCl₂), 티오닐브로미드(SOBr₂),포스포로스옥시클로리드(POCl₃) 또는 포스포로스펜타크로리드(PCl₅) 또는 클로로메틸렌디메닐암모늄클로리드(치초=NMe₂Cl)인 것을 특징으로하는 3-비닐세팔로스포린산 유도체의 제조방법.
5. 제1항에 있어서, 유기용매가 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 에틸아세테이트, 1, 2-디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 디멕톡시에탄인 것을 특징으로 하는 3-비닐세팔로스포린산 유도체의 제조방법.