CZ260293A3 - The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles - Google Patents
The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles Download PDFInfo
- Publication number
- CZ260293A3 CZ260293A3 CZ932602A CZ260293A CZ260293A3 CZ 260293 A3 CZ260293 A3 CZ 260293A3 CZ 932602 A CZ932602 A CZ 932602A CZ 260293 A CZ260293 A CZ 260293A CZ 260293 A3 CZ260293 A3 CZ 260293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- cloud point
- modifier
- nanoparticles
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
- A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
- A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/734—Fullerenes, i.e. graphene-based structures, such as nanohorns, nanococoons, nanoscrolls or fullerene-like structures, e.g. WS2 or MoS2 chalcogenide nanotubes, planar C3N4, etc.
- Y10S977/742—Carbon nanotubes, CNTs
- Y10S977/745—Carbon nanotubes, CNTs having a modified surface
- Y10S977/746—Modified with biological, organic, or hydrocarbon material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/842—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure for carbon nanotubes or fullerenes
- Y10S977/847—Surface modifications, e.g. functionalization, coating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
Tento vynález se týká terapeutického nebo diagnostického přípravku s upraveným bodem zákalu a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Nanočástice, popsané v US patentu č. 5 145 684, jsou částice sestávající z omezeně rozpustného terapeutického nebo diagnostického přípravku, na kterém je absorbován nezesítěný povrchový modifikátor, a které mají průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm (nanometrů).
Výsledkem jejich malé velikosti je, že sterilizace terapeutických nebo diagnostických přípravků ve formě nanočástic stabilizovaných povrchovým modifikátorem (povrchově aktivní látkou) je obtížná. Filtrace za použití filtru o velikosti pórů 0,22 μπι je dostačující k odstranění většiny bakterií a virů, ale nanočástice se nemohou sterilně filtrovat v důsledku jejich velikosti. Obvyklé autoklávy (vyhřívané párou) na teplotu 121 *C budou způsobovat agregaci a/nebo podstatný růst velikosti částic, co skýtá nepoužitelné výsledné částice.
Agregace nanočástic po zahřátí je v přímém vztahu k srážení a/nebo oddělování fáze povrchového modifikátoru (povrchově aktivní látky) při teplotě nad bodem zákalu povrchově aktivní látky, kde vázané molekuly povrchově aktivní látky jsou pravděpodobně disociovány z nanočástic a sráženy a/nebo fázově odděleny, čímž nechávají nanočástice nechráněné. Tyto nechráněné nanočástice se mohou potom agregovat do shluků částic. Po ochlazení se povrchově aktivní látka znovu rozpouští v roztoku, který potom povléká agregované částice a zabraňuje jim disociovat na menší částice, jak je ukázáno na obr. 1.
Tento vynález je zaměřen na nové smési, které umožňuji autoklávovat nanočástice při snížení růstu velikosti částic nebo bez tohoto růstu. Tyto směsi dovolují upravit bod zákalu povrchového modifikátoru v přípravku, co způsobuje, že nanočástice neaglomerují během autoklávování. Tento vynález je také zaměřen na způsob výroby takových přípravků.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se dostává přípravek obsahující nanočástice, které mají na svém povrchu adsorbovánu neiontovou povrchově aktivní látku jako povrchový modifikátor a s ním spojený fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu, přičemž modifikátor bodu zákalu je přítomen v množství dostatečném ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru. Při výhodném provedení bod zákalu neiontové povrchově aktivní látky se zvyšuje nad teplotu sterilizace nanočástic, jako nad teplotu používanou při autoklávování, aby zabránil jejich aglomeraci.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby nanočástic, které mají svém povrchu adsorbovánu neiontovou povrchově aktivní látku jako povrchový modifikátor a s ním spojený fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu, přičemž způsob spočívá v tom, že se nanočástice uvedou do styku s modifikátorem bodu zákalu na dobu a za podmínek, které dostačují ke zvýšení bodu zákalu neiontové povrchově aktivní látky.
Přehled výkresu na obrázku
Obr. 1 představuje graf ukazující agregaci nanočástic obsahujících 20 % ethylesteru kyseliny diatrazoové a povrchový modifikátor Tetronic 908 (T-908) po autoklávování za teploty 120 °C. Vzorky autoklávovaných nanočástic se odebírají v různých časech po začátku autoklávování. Průměrná velikost částic (Za) se stanovuje pro každý takový časový okamžik.
Nyní se uvádí detailní popis vynálezu.
Nanočástice vhodné při provádění tohoto vynálezu, jako zde byly výše vymezené, obsahují neiontový povrchový modifikátor. Přitom zde používané povrchové modifikátory fyzikálně ulpívají na povrchu terapeutického nebo diagnostického přípravku, ale nereagují chemicky s tímto přípravkem nebo samy o sobě. U jednotlivých adsorbovaných molekul povrchového modifikátorů se v podstatě nevyskytuje intramolekulární zesítění. Vhodné povrchové modifikátory mohou být vybrány ze známých neiontových povrchově aktivních látek, včetně poloxarainů, jako je Tetronic™ 908 (také známý jako Poloxamine 908), co je tetrafunkční blokový kopolymer odvozený sekvenční adicí propylenoxidu a ethylenoxidu na ethylendiamin, dostupný u firmy BASF, Tetronic 1508 (T-1508) nebo polymer typu odvozeného od polyetheru alkarylalkoholu, jako je tyloxapol.
Povrchové modifikátory jsou komerčně dostupné a/nebo se mohou vyrobit technickým způsobem známým v oboru. Dva nebo větší počet povrchových modifikátorů se může používat v kombinaci .
Nanočástice vhodné při provádění tohoto vynálezu se mohou vyrobit podle způsobů popsaných v US patentu č.
145 684. V krátkosti shrnuto, nanočástice se připravují dispergováním omezeně rozpustného terapeutického nebo diagnostického přípravku v kapalném dispergačním prostředí a mletím na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí ke snížení velikosti částic kontrastního činidla na účinnou průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm.
Velikost částic se může zmenšit v přítomnosti povrchového modifikátoru, například v průběhu procesu mletí na mokro.
Obecný způsob výroby částic vhodných při provádění tohoto vynálezu je tento:
Zvolený terapeutický nebo diagnostický přípravek se dostane na trhu a/nebo vyrobí technickým způsobem, který je znám v oboru, jak je popsáno výše, v obvyklé hrubozrnné formě. Je výhodné, avšak nikoli nutné, aby velikost částic jádra zvolené terapeutického nebo diagnostického přípravku byla menší než asi 100 μπι, podle stanovení sítovou analýzou. Pokud velikost hrubozrnných částic takového přípravku je větší než přibližně 100 μπι, potom je výhodné, aby se velikost hrubozrnných částic terapeutického nebo diagnostického přípravku snížila na velikost menší než 100 μπη za použití obvyklého způsobu mletí, jako založeného na použití vzduchové trysky nebo fragmentačního mletí.
Hrubozrnný zvolený terapeutický nebo diagnostický přípravek se může potom přidat ke kapalnému prostředí, ve kterém je v podstatě nerozpustný, za vzniku premixu. Koncentrace terapeutického nebo diagnostického přípravku v kapalném prostředí se může měnit od přibližně 0,1 do 60 % hmotnostních, výhodně od 5 do 30 % hmotnostních. Je výhodné, avšak nikoli nutné, když je v premixu přítomen povrchový modifikátor. Koncentrace povrchového modifikátoru se může měnit v rozmezí od přibližně 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmostnostních, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kombinace účinné látky a povrchového modifikátoru. Zdánlivá viskozita suspenze premixu je výhodně menší než přibližně 1000 mPa.s.
Premix se může použít přímo při mletí na mokro ke snížení průměrné velikosti částic v disperzi na méně než 400 nm. Je výhodné, pokud se premix použije přímo, když se k roztírání použije kulového mlýna. Při jiném provedení se terapeutický nebo diagnostický přípravek a popřípadě povrchový modifikátor mohou dispergovat v kapalném prostředí za použití vhodného způsobu promíchávání, například pomocí válcového mlýna nebo mixeru typu Cowles, dokud se nezjistí homogenní disperze, ve které nejsou pouhým okem patrné velké aglomeráty. Je výhodné, když se premix podrobí takovému stupni předběžného rozemletí disperze, pokud se pro roztírání použije mlýnu s recirkulujícím prostředím.
Mletí na mokro se může provádět v libovolném vhodném dispergačním mlecím zařízení, včetně například kulového mlýna, roztíracího mlýna, vibračního mlýna a mlýna obsahujícího prostředí, jako je pískový mlýn a kuličkový mlýn. Prostředí ve mlýnu je výhodné v důsledku relativně kratších doby mletí, která je vyžadována pro dosažení zamýšleného výsledku, to znamená zmenšení velikosti částic. Pro mletí v prostředí je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 100 do zhruba 1000 mPa.s. Pro mletí v kuličkovém mlýnu je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 1 až do zhruba 100 mPa.s. Takové rozmezí má sklon dosáhnout optimální vyváženosti mezi účinnou fragmentací částic a erozí prostředí·
Mlecí prostředí použité pro stupeň snižování velikosti částic se může zvolit z tuhých prostředí, s výhodou sférických nebo partikulárních (částicových), ve formě, která má průměrnou velikost menší než asi 3 mm a výhodněji menší než přibližně 1 mm. Takové prostředí může výhodně poskytnout částice podle vynálezu při zkrácené době zpracování a může docházet k menšímu vydření mlecího vybavení. Výběr materiálu pro mlecí prostředí se nezdá rozhodující. Avšak výhodné prostředí má specifickou hmotnost větší než přibližně 3 g/cm3. Oxid zirkoničitý, jako je 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný oxidem hořečnatým, orthokřemičitan zirkoničitý a sklo jako mlecí prostředí poskytují částice, které mají úroveň kontaminace, která je pokládána za přijatelnou pro výrobu terapeutických nebo diagnostických přípravků. Existuje však domněnka, že také vhodná jsou jiná prostředí, jako je nerezavějící ocel, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný yttriem.
Doba roztírání se může široce měnit a závisí především na zvláštním vybraném mlýnu pro mletí na mokro. Pro válcové mlýny může se vyžadovat doba zpracování až do 5 dnů nebo delší. Naproti tomu doba zpracování kratší než 1 den (doba setrvání od přibližně 1 minuty až do několika hodin) poskytuje požadované výsledky za použití mlýnů s vysokým střihem v prostředí.
U částic se musí snižovat velikost při teplotě, která nezpůsobuje významnou degradaci terapeutického nebo diagnostického přípravku. Obecně výhodné jsou provozní teploty nižší než přibližně 30 až 40 °C. Pokud je žádoucí, výrobní zařízení se může chladit obvyklým chladicím zařízením. Způsob se běžně provádí za podmínek teploty místnosti a za provozního tlaku, který je bezpečný a účinný pro proces mletí. Například provozní tlak odpovídající okolí je obvyklý u kulových mlýnů, roztíracích mlýnů a vibračních mlýnů. Provozní tlaky až do přibližně 140 kPa jsou typické pro mletí v prostředí.
Povrchový modifikátor, pokud není přítomen v premixu, musí být přidáván k disperzi po rozetření v množství jaké je předepsáno pro premix. Poté se disperze může míchat, například intenzivním protřepáváním. Podle potřeby se disperze může podrobit stupni, ve kterém se působí ultrazvukem, například při dodáváni ultrazvukové energie. Disperze se může například podrobit působení ultrazvukové energie, která má frekvenci od 20 do 80 kHz, po dobu od přibližně 1 do 120 sekund.
Relativní množství terapeutického nebo diagnostického přípravku a povrchového modifikátoru se může široce měnit a optimální množství povrchového modifikátoru může záviset například na jednotlivém terapeutickém nebo diagnostickém přípravku a zvoleném povrchovém modifikátoru, kritické koncentraci micel povrchového modifikátoru, pokud je ve formě micel, hydrofilně lipofilní rovnováze (HLB) stabilizátoru, teplotě tání stabilizátoru, jeho rozpustnosti ve vodě, povrchovém napětí vodných roztoků stabilizátoru a podobně. Povrchový modifikátor je s výhodou přítomen v množství od přibližně 0,1 do 10 mg/m2 plochy povrchu terapeutického nebo diagnostického přípravku. Povrchový modifikátor může být přítomen v množství od 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmostnostních, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suchých částic.
Terapeutické nebo diagnostické přípravky vhodné v prostředku podle tohoto vynálezu obsahují přípravky popsané v US patentu č. 5 145 684 a v publikované evropské patentové přihlášce č. 0 498 482A. Výhodným diagnostickým prostředkem je zobrazovací činidlo pro rentgenové záření, tvořené ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátem), ethylesterem kyseliny diatrazoové.
Pokud se zde používá velikosti částic, ta se vztahuje k průměrné velikosti částic, která se stanovuje obvyklým technickým způsobem měření velikosti částic, který je dobře znám pracovníkovi v oboru, jako sedimentační frakcionací tokem v poli, fotonovou korelační spektroskopií nebo diskovým odstřeďováním. Výraz účinná průměrná velikost částic menší než asi 400 nm znamená, že alespoň 90 % částic má hmotnostní průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm, pokud se měří shora zmíněnými technickými způsoby. Při výhodném provedení tohoto vynálezu účinná průměrná velikost částic je menší než zhruba 300 nm a výhodněji menší než přibližně 250 nm. Při některých provedeních vynálezu se dosahuje účinné průměrné velikosti částic menší než zhruba 200 nm. V souvislosti s účinnou průměrnou velikostí částic je výhodné, když alespoň 95 % a výhodněji alespoň 99 % částic má velikost menší než je účinný průměr, například 400 nm. Při zvláště výhodných provedeních v podstatě všechny částice mají velikost menší než 400 nm. V určitých případech v podstatě všechny částice mají velikost menší než 250 nm.
Způsob výroby nanočásticového prostředku podle tohoto vynálezu zahrnuje stupně zavedení terapeutického nebo diagnostického přípravku, kapalného prostředí, mlecího prostředí a popřípadě povrchového modifikátoru do mlecí nádoby, mletí na mokro, ke snížení velikosti částic terapeutického nebo diagnostického přípravku na méně než přibližně 400 nm, a oddělení částic a popřípadě kapalného prostředí z mlecí nádoby od mlecího prostředí, například odsátím, filtrací nebo odpařením. Pokud povrchový modifikátor není přítomen během mletí na mokro, může se s částicemi smíchat po provedení těchto stupňů. Kapalné prostředí, nejčastěji voda, může sloužit jako farmaceuticky přijatelná nosná látka. Způsob se s výhodou provádí za aseptických podmínek. Poté se nanočásticový prostředek s výhodou podrobuje sterilizačnímu procesu.
Pokud je zde kdekoli zmíněna sterilní filtrace, ta neskýtá odpovídající sterilizaci pro nanočástice. Proto se vyžadují jiné způsoby sterilizace. Například se může používat sterilizace párou nebo teplem ve vlhkém prostředí za teploty okolo 121 °C po dobu přibližně 15 minut. V madmořských výškách přibližně na úrovni mořské hladiny se takové podmínky dosahují při použití páry o tlaku přibližně 100 kPa nad atmosférickým tlakem.
Sterilizace suchým teplem se může také provádět, třebaže pro sterilizaci suchým teplem jsou používané teploty obvykle 160 °C během časového období od 1 do 2 hodin.
Sterilizace probíhá v přítomnosti modifikátorů bodu zákalu, jakými jsou fosfolipidy s nábojem.
Bod zákalu je teplota, při které se povrchový modifikátor (povrchově aktivní látka) vysráží z roztoku, jak je popsáno výše. Výraz modifikátor bodu zákalu označuje sloučeninu, která ovlivňuje bod zákalu povrchových modifikátorů. Zejména modifikátory bodu zákalu používané podle tohoto vynálezu zvyšují bod zákalu povrchových modifikátorů v přípravcích. Tímto způsobem se dosahuje, že povrchové modifikátory nedisociují z povrchu nanočástic při teplotách používaných při autoklávování. Proto nanočástice takto upravené neaglomerují během sterilizačního procesu a tak zachovávají svou účinnou průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm po sterilizaci.
Příklady modifikátorů bodu zákalu zahrnují fosfolipidy s nábojem. Mezi fosfolipidy s nábojem patří libovolné lipidy, které mají celkový náboj, to znamená jakékoli fosfolipidy s celkovým kladným nebo záporným nábojem. Příklady zahrnují takové fosfolipidy, jako je diacylfosfatidylglycerol, tak jako syntetický fosfolipid dimyristoylfosfatidylglycerol (DMPG), l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylserin, dipal10 mitoyl-DL-a-fosfatidyl-L-serin a kardiolipin (difosfatidylglycerol). Syntetické fosfolipidy jsou obvykle dostupné ve vysoké čistotě a jsou relativně stabilní a fyziologicky přijatelné. Výhodným fosfolipidem je záporně nabitý fosfolipid, obzvláště dimyristoylfosfatidylglycerol.
Fosfolipid s nábojem může být přítomen v množství od 0,005 do 20 % hmotnostních, s výhodou od 0,01 do 15 % hmotnostních, obzvláště výhodně od 0,05 do 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suspenze nanočástic.
Isotonicita se vztahuje k osmotickému tlaku roztoku. Roztok, který se zavádí do proudu krve jednotlivce se obvykle připravuje tak, že se dosáhne osmotického tlaku tohoto roztoku,, který je stejný jako osmotický tlak krve. Takový roztok se označuje jako isotonický.
Sloučenina udržující isotonicitu je sloučenina, která umožňuje zachovat nebo změnit roztok takovým způsobem, že se připraví isotonický roztok. Tak sloučenina udržující isotonicitu bude upravovat osmotický tlak roztoku obsahujícího směsi podle tohoto vynálezu tím, že se dosáhne nebo zachová isotonický roztok.
Příklady sloučenin udržujících isotonicitu zahrnují mannitol, dextrózu, chlorid sodný, chlorid draselný a Ringerovu laktózu, výhodné mannitol a dextrózu.
Hodnota pH roztoku zaváděného do těla pacienta je také důležitou okolností. Obvykle by hodnoty pH neměly být ani v příliš kyselé, ani v příliš bázické oblasti. K udržení vhodné hodnoty pH roztoku je výhodné dodat sloučeniny udržující hodnotu pH. Tyto sloučeniny mají pufrovací kapacitu pro roztok, která brání krajním hodnotám pH roztoku'při skladování nebo při následující manipulaci.
Příklady sloučenin udržujících hodnotu pH zahrnují dobře známé pufry, jako je Tris báze, HEPES nebo uhličitanové, fosfátové, citrátové a acetátové soli. Výhodným pufrem je fosforečnan sodný (bud' hydrogenfosforečnan nebo dihydrogenfosforečnan nebo obě tyto sloučeniny).
Přípravky podle tohoto vynálezu se mohou dále získávat s neiontovou povrchově aktivní látkou, výhodně poloxaminem, po sterilizaci (jako po zpracování v autoklávu). Účelem této dodatečné neiontové povrchově aktivní látky je pomoci maskovat náboje na povrchu nanočástic obsahujících fosfolipidy podle tohoto vynálezu. Maskování těchto nábojů poskytuje delší dobu cirkulace nanočásticím použitým při intravenózních aplikacích.
Tento vynález je dále založen na zjištění způsobu výroby nanočástic, které mají adsorbovány na svém povrchu t
neiontový povrchový modifikátor a s ním spojený fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu. Tento způsob spočívá ve výrobě nanočástic terapeutického nebo diagnostického přípravku, o kterém je zde kdekoli zmínka, a spočívá v tom, že se tyto nanočástice uvedou do styku s modifikatorem bodu zákalu. Uvádění do styku se může provést smícháním suspenze nanočástic s roztokem modifikátoru bodu zákalu, a poté sterilizací suspenze nanočástic za teploty a po dobu dostačující k účinné sterilizaci suspenze.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován v souvislosti s dále uvedenými příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako jeho omezení.
Přiklad 1
Účinek fosfolipidů na velikost částic ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a tyloxapolu, které jsou ve formě nanočástic
Vzorky se vyrobí podle dále uvedeného obecného postupu. 0,001 g každého z testovaných fosfolipidů se odváží do jednotlivé láhvičky o objemu 2 ml. Poté se do každé láhvičky přidá 0,5 ml suspenze nanočástic ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a tyloxapolu, obsahující diagnostický přípravek a povrchově aktivní látku. Vzorky se potom vystaví působení ultrazvuku na dobu 15 minut. Pokud není uvedeno jinak, každý vzorek se poté autoklávuje za teploty 121 °C po dobu 20 minut. Potom se vzorky ochladí, 10 μΐ každého vzorku se zředí 15 ml Malvern-pufru a testuje na velikost částic a potenciál Z (zeta).
K testu se použijí tyto fosfolipidy:
a) | POPS: | l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylserin |
b) | DPPS: | dipalmitoylfosfatidylserin |
c) | DPPE: | dipalmitoylfosfatidylmonomethyletha- nolamin |
d) | DMPG: | dimyristoylfosfatidylglycerol |
e) | kardiolipin |
Hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Účinek fosfolipidů na suspenzi nanočástic po autoklávování
Vzorky při dále uvedené studii obsahují 15 % ethyl-(3,5-di acetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 3 % tyloxapolu
Přísada Průměrná velikost částic Potenciál Z (nm) (mV) žádná 159 -6 (bez autoklávování)
0,35 % kardiolipinu 162 -28
0,2 % POPS 164 -22
0,5 % POPS 175 -34
0,5 % DPPS 281 -18
0,5 % DPPS 266 -20
0,2 % DPPE 469 -8 žádná 202 -6 (bez autoklávování)
0,2 % DMPG 235 -20
0,2 % kardiolipinu 326 -15
0,2 % DPPS 309 -14
Vzorky při dále uvedené studii obsahují 15 % ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 3,5 % Tetronic 908
Přísada Průměrná velikost částic Potenciál Z (nm) (mV) žádná 173 -0,9 (bez autoklávování)
0,2 % kardiolipinu 367 -4
0,5 % DMPG
490
Příklad 2
Účinek fosfolipidů ma velikost částic ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) ve formě nanočástic s jinými povrchovými modifikátory
Způsob popsaný v příkladu 1 se použije ke zkoušení účinků fosfolipidů dimyristoylfosfatidylglycerolu na nanočás tice vyrobené s povrchově aktivními látkami T-908, DM970 (Rhone-Poulenc), RE960 (Rhone-Poulec) a C0990 (Rhone-Poulec) DM970 a C0990 jsou alkylfenol-ethoxyláty. RE960 je aniontová povrchově aktivní látka, kterou je polyethoxylovaný nonylfenolfosfát. Výsledky těchto experimentů jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.
Tabulka 2
Všechny vzorky obsahují 15 % ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) , 0,2 % dimyristoylfosfatidylglycerolu a 3 ‘ povrchově aktivní látky, upřesněné v prvním sloupci
Povrchově aktivní látka
Průměrná velikost Potenciál Polydisperzita částic (nm) Z (mV)
Před autoklávováním za teploty 121 °C po dobu 20 minut
žádná | 201 | 0,16 | |
T-908 | 174 | 0,13 | |
Autoklávování | za teploty 121 | °C po dobu 20 minut | |
žádná | 284 | -58 | 0,20 |
T-908 | 502 | -39 | 0,22 |
DM970 | 731 | -33 | 0,31 |
C0990 | 654 | -48 | 0,29 |
Tabulka 2 - pokračování
Povrchově aktivní Průměrná velikost Potenciál Polydisperzita látka částic (nm) Z (mV)
Před autoklávováním za teploty 121 °C po dobu 20 minut
žádná | 238 | -52 | 0,17 |
T-908 | 192 | -12 | 0,15 |
DM970 | 191 | -16 | 0,16 |
C0990 | 190 | -38 | 0,17 |
Zvláštní | přídavek 0,25 % | dimyristoylfosfatidylglycerolu | |
(celkem | 0,45 % dimyristoylfosfatidylglycerolu) | a autoklávo- | |
vání za | teploty 121 C po | dobu 20 minut | |
žádná | 234 | -60 | 0,13 |
T-908 | 477 | -37 | 0,246 |
DM970 | 583 | -37 | 0,295 |
CO990 | 628 | -48 | 0,248 |
Tabulka 3
Všechny vzorky obsahují 15 % ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-tri jodbenzoátu)
Experiment Sterilizace auto- Průměrná ve- Polydisklávováním likost čás- perzita (121 ”C, 20 min) tic (nm)
0,2 % DMPG | ne | 196 | 0,14 |
0,2 % DOSS | ne | 205 | 0,15 |
3 % DM970 a | |||
10 % PEG 400 | ne | 183 | 0,21 |
3 % DM970 a | |||
0,2 % DMPG | ne | 193 | 0,18 |
Tabulka 3 - pokračování
Experiment Sterilizace auto- Průměrná ve- Polydisklávováním likost čás- perzita (121 °C, 20 min) tic (nm)
0,2 % DMPG | ano | 709 | 0,24 |
0,5 % DMPG | ano | 279 | 0,26 |
0,2 % DOSS | ano | 640 | 0,27 |
0,5 % DOSS | ano | 278 | 0,24 |
10% PEG 400 | ano | 592 | 0,30 |
0,2 % RE960 | ano | 747 | 0,29 |
Příklad 3 | |||
Účinek různých | fosfolipidů na rozložení velikosti částic | ||
Způsob | popsaný v příkladu 1 | se použije | k vyzkoušení |
účinků různých fosfolipidů na nanočástice. Výsledky těchto experimetů jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5.
Tabulka 4
Všechny vzorky obsahují 15 % ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu). Pokud není uvedeno jinak, všechny vzorky se autoklávují za teploty 121 °C po dobu 20 minut
DMPG Průměrná velikost částic Polydisperzita (nm)
0,2 % (bez autoklávování) | 196 | 0,174 |
0,2 % | 242 | 0,134 |
0,2 % | 224 | 0,194 |
0,4 % | 239 | 0,199 |
0,7 % | 239 | 0,187 |
1,2 % | 251 | 0,193 |
Tabulka 5
Fosfolipid Autoklávování Průměrná velikost částic Poly(121 °C, 20 min) (nm) disperzita
žádný | ne | 159 | 0,143 |
0,5 % POPS | ano | 174 | 0,157 |
0,2 % POPS | ano | 164 | 0,137 |
0,5 % DPPS | ano | 266 | 0,137 |
0,2 % DPPS | ano | 281 | 0,141 |
0,2 % DPPE | ano | 469 | 0,135 |
0,35 % | ano | 162 | 0,141 |
kardiolipinu
Příklad 4
Účinek různých fosfolipidů na bod zákalu tyloxapolu
Většina fosfolipidů se záporným nábojem zvyšuje bod zákalu tyloxapolu a stabilizují částice po uvedení na teplotu 121 °C po dobu 20 minut. Lipidy se odvažují přímo do láhviček o objemu 2 ml, které se naplní na objem 1 ml vodou a lázeň se rozpustí působím ultrazvuku. Bod zákalu 1% tyloxa pólu s různými lipidy je uveden v tabulce 6.
Tabulka 6 | |
Fosfolipid | Bod zákalu |
žádný | 96 |
0,1 % POPS | > 130 |
0,5 % POPS | > 130 |
0,1 % DPPS | 117 |
0,1 % DPPE | 96 |
0,5 % kardiolipinu | 120 |
0,1 % kardiolipinu | > 130 |
Claims (18)
1. Přípravek, vyznačující se tím, že sestává z nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovánu neiontovou povrchově aktivní látku jako povrchový modifikátor a fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu s ním spojený, přičemž modifikátor bodu zákalu je přítomen v množství dostačujícím ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že nanočástice obsahují diagnostický nebo terapeutický přípravek.
3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že diagnostickým přípravkem je ethylester kyseliny diatrazoové.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že neiontová povrchově aktivní látka je zvolena ze souboru zahrnujícího poloxamin a polymer typu odvozeného od polyetherů alkarylalkoholu.
5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že poloxaminem je tetrafunkční blokový kopolymer odvozený sekvenční adicí propylenoxidu a ethylenoxidu na ethylendiamin.
6. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že polymerem typu odvozeného od polyetherů alkarylalkoholu je tyloxapol.
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující tím, že fosfolipidem je diacylfosfatidylglycerol.
8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t, í m, že f osf olipidem je dimyristoylfosfatidylglycerol.
9. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje sloučeninu udržující isotonicitu.
10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že sloučenina udržující isotonicitu je zvolena ze souboru zahrnujícího mannitol a dextrózu.
11. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje sloučeninu udržující hodnotu pH.
12. Přípravek podle náorku 11, vyznačující se t i m, že sloučeninou udržující hodnotu pH je fosforečnan sodný.
13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že modifikátor bodu zákalu zvyšuje bod zákalu povrchového modifikátoru nad sterilizační teplotu nanočástic.
14. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že dále zahrnuje neiontovou povrchově aktivní látku přidanou po sterilizaci.
15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se t i m, že neiontovou povrchově aktivní látkou je poloxamin.
16. Způsob výroby nanočástic obsahujících na svém povrchu adsorbovánu neiontovou povrchově aktivní látku jako povrchový modifikátor a fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu s ním spojený, vyznačující se tím, že se uvádí do styku nanočástice s modifikátorem bodu zákalu po dobu a za podmínek dostatečných pro zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m, že dále zahrnuje stupeň sterilizace nanočástic.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m, že se sterilizace provádí autoklávováním teplem Páry.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/989,281 US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ260293A3 true CZ260293A3 (en) | 1994-06-15 |
Family
ID=25534953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ932602A CZ260293A3 (en) | 1992-12-11 | 1993-12-01 | The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5336507A (cs) |
EP (1) | EP0601618A3 (cs) |
JP (1) | JPH06211646A (cs) |
KR (1) | KR940013540A (cs) |
AU (1) | AU662453B2 (cs) |
CA (1) | CA2102267A1 (cs) |
CZ (1) | CZ260293A3 (cs) |
FI (1) | FI935305A (cs) |
HU (1) | HUT65758A (cs) |
IL (1) | IL107489A0 (cs) |
NO (1) | NO934204L (cs) |
NZ (1) | NZ250062A (cs) |
SK (1) | SK139093A3 (cs) |
Families Citing this family (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9216082D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Univ Nottingham | Lymphatic delivery composition |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
US5628981A (en) * | 1994-12-30 | 1997-05-13 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents |
ATE274341T1 (de) * | 1995-02-24 | 2004-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole |
CA2234957C (en) | 1995-10-17 | 2006-12-19 | Inge B. Henriksen | Insoluble drug delivery |
US20050267302A1 (en) * | 1995-12-11 | 2005-12-01 | G.D. Searle & Co. | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate |
US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
WO1998007414A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same |
AU743917B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-02-07 | Rtp Pharma Corporation | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances |
US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
US20050004049A1 (en) * | 1997-03-11 | 2005-01-06 | Elan Pharma International Limited | Novel griseofulvin compositions |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
JP4709378B2 (ja) | 1998-03-30 | 2011-06-22 | オバン・エナジー・リミテッド | 水不溶性物質のマイクロ粒子を製造するための組成物及び方法 |
US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
AU764001B2 (en) | 1998-05-29 | 2003-08-07 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
WO2000018374A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Elan Pharma International, Ltd. | Controlled release nanoparticulate compositions |
US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
US20070160675A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-07-12 | Elan Corporation, Plc | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin |
IL142896A0 (en) | 1998-11-02 | 2002-04-21 | Elan Corp Plc | Multiparticulate modified release composition |
US6428814B1 (en) | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
US6969529B2 (en) | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
CA2349203C (en) | 1998-11-20 | 2013-05-21 | Rtp Pharma Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
US6270806B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
US7919119B2 (en) * | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US20030228288A1 (en) | 1999-10-15 | 2003-12-11 | Scarborough Nelson L. | Volume maintaining osteoinductive/osteoconductive compositions |
CN100413881C (zh) * | 1999-12-08 | 2008-08-27 | 法马西亚公司 | 依匹乐酮晶形 |
UA74539C2 (en) | 1999-12-08 | 2006-01-16 | Pharmacia Corp | Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants) |
US20030083493A1 (en) * | 1999-12-08 | 2003-05-01 | Barton Kathleen P. | Eplerenone drug substance having high phase purity |
JP2003523954A (ja) * | 1999-12-08 | 2003-08-12 | ファルマシア コーポレイション | 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤組成物 |
EP1276465B1 (en) | 2000-04-20 | 2014-03-12 | Jagotec AG | Improved water-insoluble drug particle process |
AU2001259671B2 (en) | 2000-05-10 | 2004-06-24 | Rtp Pharma Inc. | Media milling |
MY120279A (en) * | 2000-05-26 | 2005-09-30 | Pharmacia Corp | Use of a celecoxib composition for fast pain relief |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
US9387094B2 (en) | 2000-07-19 | 2016-07-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplant and method of making same |
ATE424811T1 (de) | 2000-08-31 | 2009-03-15 | Jagotec Ag | Gemahlene partikel |
US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
US7998507B2 (en) * | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
US20080241070A1 (en) * | 2000-09-21 | 2008-10-02 | Elan Pharma International Ltd. | Fenofibrate dosage forms |
US7276249B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
EP1341521B1 (en) * | 2000-11-20 | 2009-01-07 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions comprising a drug and copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
EP1339390A2 (en) * | 2000-12-06 | 2003-09-03 | Pharmacia Corporation | Laboratory scale milling process |
US8067032B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US7037528B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
JP2004523552A (ja) * | 2001-02-22 | 2004-08-05 | スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド | 低減した摂食−絶食効果を伴うフィブラート−スタチンの組合わせ |
US6976647B2 (en) * | 2001-06-05 | 2005-12-20 | Elan Pharma International, Limited | System and method for milling materials |
US20030087308A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-05-08 | Elan Pharma International Limited | Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics |
US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
US20030073609A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-04-17 | Pinkerton Thomas C. | Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances |
DE60217367T2 (de) * | 2001-09-19 | 2007-10-18 | Elan Pharma International Ltd. | Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin |
BR0212822A (pt) * | 2001-09-25 | 2005-08-30 | Pharmacia Corp | Formas cristalinas de n-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperdil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clo rofenil)pirazol e composições farmacêuticas contendo as mesmas |
JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
WO2003055469A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Celator Technologies Inc. | Improved polymer-lipid delivery vehicles |
ATE371442T1 (de) * | 2001-10-12 | 2007-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung |
GB0125061D0 (en) * | 2001-10-18 | 2001-12-12 | Norton Healthcare Ltd | Pharmaceutical composition |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
US20030152519A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-08-14 | Reinhard Koenig | Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents |
US20030235619A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-25 | Christine Allen | Polymer-lipid delivery vehicles |
US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
AU2003210517A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser |
US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
WO2003080023A2 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Elan Pharma International Limited | Fast dissolving dosage forms having reduced friability |
US20040076586A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-04-22 | Reinhard Koening | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
US9101540B2 (en) | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
AU2003230885A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate megestrol formulations |
US7101576B2 (en) | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
US20100226989A1 (en) * | 2002-04-12 | 2010-09-09 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
US20040018242A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-01-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate nystatin formulations |
US20070264348A1 (en) * | 2002-05-24 | 2007-11-15 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
CA2488498A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
US20040258757A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-12-23 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
US7939170B2 (en) * | 2002-08-15 | 2011-05-10 | The Rockefeller University | Water soluble metal and semiconductor nanoparticle complexes |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
US7713551B2 (en) * | 2002-09-11 | 2010-05-11 | Elan Pharma International Ltd. | Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions |
JP2006501936A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-01-19 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射 |
CA2504610C (en) * | 2002-11-12 | 2012-02-21 | Elan Pharma International Ltd. | Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan |
AU2003297151A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds |
DK1593091T3 (da) | 2003-01-25 | 2013-10-28 | Seno Medical Instr Inc | Optoakustisk afbildning med høj kontrast ved anvendelse af ikke-sfæriske nanopartikler |
EP1587499A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-10-26 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate topiramate formulations |
US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
US8512727B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
DE602004018150D1 (de) * | 2003-08-08 | 2009-01-15 | Elan Pharma Int Ltd | Neue metaxalon-zusammensetzungen |
EP1663321B1 (en) | 2003-09-22 | 2012-08-29 | Baxter International Inc. | High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products |
DE10347994A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-06-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Wässrige Aerosol-Zubereitung |
WO2005041933A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nanoparticles for drug delivery |
CA2544627A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer |
EP1559419A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-03 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention |
EP1786443B1 (en) * | 2004-07-19 | 2018-06-06 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Particulate constructs for release of active agents |
EP1621200A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-01 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate |
US20090155331A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-06-18 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
US7910577B2 (en) | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
UA89513C2 (uk) * | 2004-12-03 | 2010-02-10 | Элан Фарма Интернешнл Лтд. | Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду |
MX2007007342A (es) * | 2004-12-15 | 2007-12-11 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas. |
US20060159767A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-07-20 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate bicalutamide formulations |
BRPI0606434A2 (pt) * | 2005-01-06 | 2009-06-30 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de candesartana nanoparticulada |
EP2353590A1 (en) * | 2005-02-15 | 2011-08-10 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
US20060204588A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof |
AU2006225117A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
CN101198316A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-06-11 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒双膦酸盐组合物 |
AU2006226887A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations |
CA2603084A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
WO2006110809A2 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
JP2008535924A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-09-04 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子キナゾリン誘導体製剤 |
WO2006132752A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-12-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2 |
CN101212954A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-07-02 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米粒氯吡格雷制剂 |
BRPI0614080A2 (pt) * | 2005-05-16 | 2017-07-25 | Elan Pharma Int Ltd | Composição e método para a preparação de uma cefalosporina nanoparticulada, para o tratamento de doença bacteriana e para a prevenção e/ou tratamento de osteoporose |
US20100028439A1 (en) * | 2005-05-23 | 2010-02-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions |
WO2006133045A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
AU2006309295B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-04-26 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate acetaminophen formulations |
EA015102B1 (ru) * | 2005-06-03 | 2011-06-30 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Препараты наночастиц мезилата иматиниба |
DE112006001606T5 (de) | 2005-06-08 | 2009-07-09 | Elan Pharma International Ltd., Athlone | Nanopartikuläre und eine kontrollierte Freisetzung aufweisende Zusammensetzung, die Cefditoren umfassen |
ATE446742T1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
JP2008543843A (ja) * | 2005-06-13 | 2008-12-04 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤 |
US20100221327A1 (en) * | 2005-06-15 | 2010-09-02 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate azelnidipine formulations |
DE202005009755U1 (de) * | 2005-06-21 | 2005-09-08 | Cervitech, Inc. | Halter für Zwischenwirbelprothesen |
JP2009500356A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クラリスロマイシン製剤 |
NZ565874A (en) * | 2005-08-19 | 2010-11-26 | Cryovac Inc | Film comprising silicate platelets exfoliated from phospholipid-intercalated layered silicate |
WO2007033239A2 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate tadalafil formulations |
EP1933814A2 (en) * | 2005-09-15 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
US20070072293A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Manoj Kole | Process for stabilization of bacterial cells |
AU2006318349B2 (en) * | 2005-11-28 | 2010-08-19 | Marinus Pharmaceuticals | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
US20070178051A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations |
US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
EP2040675A1 (en) * | 2006-05-30 | 2009-04-01 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate posaconazole formulations |
US20090074872A1 (en) * | 2006-06-26 | 2009-03-19 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
BRPI0713533A2 (pt) * | 2006-06-26 | 2012-04-17 | Mutual Pharmaceutical Co | formulações de agente ativo, métodos de fabricação, e métodos de uso |
IN2014MN00380A (cs) | 2006-06-30 | 2015-06-19 | Iceutica Pty Ltd | |
JP2009543797A (ja) * | 2006-07-10 | 2009-12-10 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノ粒子ソラフェニブ製剤 |
CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
BRPI0717721A2 (pt) | 2006-11-28 | 2013-10-29 | Marinus Pharmaceuticals | "partículas complexadas de drogas, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, partículas complexadas de droga estabilizadas no tamanho, método para a preparação de partículas estabilizadas da droga, composição farmacêutica sólida, comprimido oral ingerível e composição líquida em nanopartículas estabilizadas no tamanho" |
US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
US8974827B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
US8642062B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-02-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a slow dissolving polymer |
WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
US20090238867A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-09-24 | Scott Jenkins | Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same |
WO2009117401A2 (en) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Elan Pharama International Limited | Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
GB2460915B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
EP2368989A4 (en) | 2008-11-26 | 2012-09-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | OLOGORIBONUCLEOTIDE OR PEPTIDE NUCLEIC ACID CAPABLE OF INHIBITING HEPATITIS C VIRUS ACTIVITY |
KR101727333B1 (ko) * | 2008-11-26 | 2017-04-14 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 베시클 제제 |
US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
WO2010096558A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Eyeon Particle Sciences Llc | Bi-functional co-polymer use for ophthalmic and other topical and local applications |
US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
US7828996B1 (en) | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
DK2421513T3 (en) | 2009-04-24 | 2018-03-26 | Iceutica Pty Ltd | UNKNOWN FORMULATION WITH INDOMETHACIN |
FR2945950A1 (fr) | 2009-05-27 | 2010-12-03 | Elan Pharma Int Ltd | Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer |
EP2435027B1 (en) | 2009-05-27 | 2016-10-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions |
PL2952191T3 (pl) | 2009-06-12 | 2019-02-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Apomorfina w postaci do podawania podjęzykowego |
US20120128740A1 (en) | 2009-06-19 | 2012-05-24 | Filipcsei Genoveva | Nanostructured sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
AR077692A1 (es) | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
EP2560624B1 (en) | 2010-04-23 | 2018-07-04 | KemPharm, Inc. | Therapeutic formulation for reduced drug side effects |
US9012511B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-04-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate cinacalcet compositions |
HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
WO2012083269A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Cynapsus Therapeutics, Inc. | Sublingual films |
DK2748146T3 (en) | 2011-07-22 | 2017-05-22 | Chemocentryx Inc | CRYSTALLINE FORM OF THE SODIUM SALT OF 4-TERT-BUTYL-N- [4-CHLOR-2- (1-OXY-PYRIDINE-4-CARBONYL) -PHENYL] -BENZEN SULPHONAMIDE |
WO2013016156A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Glaxo Group Limited | Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert- butyl -n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide |
MY172885A (en) | 2011-09-01 | 2019-12-13 | Glaxo Group Ltd | Novel crystal form |
EP2768481A4 (en) | 2011-10-21 | 2015-07-08 | Subhash Desai | COMPOSITIONS TO REDUCE SIDE EFFECTS |
US9251937B2 (en) * | 2012-06-29 | 2016-02-02 | General Electric Company | Heat stable nanoparticle preparations and associated methods thereof |
WO2014178873A1 (en) * | 2013-05-02 | 2014-11-06 | Empire Technology Development Llc | Composition of hydrophilic painted surface |
US11257630B2 (en) | 2013-07-06 | 2022-02-22 | Blue Horizons Innovations, Llc | Primary nanoparticle fabrication |
HU231309B1 (hu) | 2014-02-25 | 2022-11-28 | Darholding Kft. | Nanostrukturált Indomethacint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás előállításukra |
US9468626B2 (en) | 2014-03-13 | 2016-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Melatonin-based formulations for parenteral administration |
US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
CA2952567A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Crystalline salts of (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide |
EP3508196B1 (en) | 2014-08-18 | 2021-07-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole prodrug compositions |
US10016415B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-07-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole prodrug compositions |
CN107148418A (zh) | 2014-09-08 | 2017-09-08 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)‑n‑(5‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)异噁唑‑3‑基)乙酰胺的晶型 |
US10166197B2 (en) | 2015-02-13 | 2019-01-01 | St. John's University | Sugar ester nanoparticle stabilizers |
CA3019769C (en) | 2015-04-21 | 2021-10-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
WO2016178876A2 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
CA3001722A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles |
WO2017143017A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions of multiple aripiprazole prodrugs |
MX2019001669A (es) | 2016-08-11 | 2019-09-27 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos epilepticos. |
US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
US11901133B2 (en) | 2019-03-20 | 2024-02-13 | Blue Horizons Innovations, Llc | Dense energy storage element with multilayer electrodes |
US20220332656A1 (en) | 2019-03-20 | 2022-10-20 | Blue Horizons Innovations,LLC | Nano particle agglomerate reduction to primary particle |
WO2021026124A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus |
WO2021072325A1 (en) | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Corbus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of ajulemic acid and uses thereof |
JP2023503928A (ja) | 2019-12-06 | 2023-02-01 | マリナス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 結節性硬化症の治療での使用のためのガナキソロン |
WO2021188162A1 (en) * | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Frank David L | Primary nanoparticle fabrication |
US11980636B2 (en) | 2020-11-18 | 2024-05-14 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Treatment of hematological disorders |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU184141B (en) * | 1979-12-27 | 1984-07-30 | Human Oltoanyagtermelo | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
GB8601100D0 (en) * | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
FR2631826B1 (fr) * | 1988-05-27 | 1992-06-19 | Centre Nat Rech Scient | Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation |
FR2651680B1 (fr) * | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
US5188837A (en) * | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
CA2144449C (en) * | 1992-09-28 | 2008-09-09 | Joachim Clauss | Polymer composition |
US5396630A (en) * | 1992-10-06 | 1995-03-07 | International Business Machines Corporation | Method and system for object management across process boundries in a data processing system |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
-
1992
- 1992-12-11 US US07/989,281 patent/US5336507A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-26 NZ NZ250062A patent/NZ250062A/en unknown
- 1993-10-30 EP EP93203045A patent/EP0601618A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-02 CA CA002102267A patent/CA2102267A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-04 IL IL10748993A patent/IL107489A0/xx unknown
- 1993-11-05 KR KR1019930023382A patent/KR940013540A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-05 AU AU50468/93A patent/AU662453B2/en not_active Ceased
- 1993-11-15 JP JP5284616A patent/JPH06211646A/ja active Pending
- 1993-11-19 NO NO934204A patent/NO934204L/no unknown
- 1993-11-29 FI FI935305A patent/FI935305A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-01 CZ CZ932602A patent/CZ260293A3/cs unknown
- 1993-12-09 SK SK1390-93A patent/SK139093A3/sk unknown
- 1993-12-10 HU HU9303539A patent/HUT65758A/hu unknown
-
1994
- 1994-05-10 US US08/240,309 patent/US5470583A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK139093A3 (en) | 1994-12-07 |
FI935305A (fi) | 1994-06-12 |
NO934204L (no) | 1994-06-13 |
US5470583A (en) | 1995-11-28 |
EP0601618A3 (en) | 1995-11-02 |
EP0601618A2 (en) | 1994-06-15 |
NZ250062A (en) | 1995-04-27 |
JPH06211646A (ja) | 1994-08-02 |
AU5046893A (en) | 1994-06-23 |
CA2102267A1 (en) | 1994-06-12 |
NO934204D0 (no) | 1993-11-19 |
IL107489A0 (en) | 1994-02-27 |
HU9303539D0 (en) | 1994-04-28 |
KR940013540A (ko) | 1994-07-15 |
US5336507A (en) | 1994-08-09 |
HUT65758A (en) | 1994-07-28 |
FI935305A0 (fi) | 1993-11-29 |
AU662453B2 (en) | 1995-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ260293A3 (en) | The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles | |
CZ253893A3 (en) | Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles | |
CZ263393A3 (en) | The use of ionic modifiers of cloud point for eliminating aggregation of particles during sterilization | |
US5352459A (en) | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization | |
EP0804162B1 (en) | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation | |
US5340564A (en) | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability | |
US5145684A (en) | Surface modified drug nanoparticles | |
US5302401A (en) | Method to reduce particle size growth during lyophilization | |
EP0760653B1 (en) | Method of grinding pharmaceutical substances | |
US5622938A (en) | Sugar base surfactant for nanocrystals | |
US5569448A (en) | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions | |
US5573783A (en) | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats | |
CN1245955C (zh) | 热保护微粒组合物及其最终蒸汽灭菌的方法 | |
CA2107165A1 (en) | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants | |
RU2272616C2 (ru) | Способ получения суспензий субмикронных частиц | |
SK76595A3 (en) | Antacid composition and method of production |