CZ242799A3 - Transdermální terapeutický systém - Google Patents
Transdermální terapeutický systém Download PDFInfo
- Publication number
- CZ242799A3 CZ242799A3 CZ992427A CZ242799A CZ242799A3 CZ 242799 A3 CZ242799 A3 CZ 242799A3 CZ 992427 A CZ992427 A CZ 992427A CZ 242799 A CZ242799 A CZ 242799A CZ 242799 A3 CZ242799 A3 CZ 242799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- group
- therapeutic system
- enhancing agent
- adhesive
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 13
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 70
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 35
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 35
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 28
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 25
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 20
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 15
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 12
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 12
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 9
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- -1 northreterort Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 4
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N 0.000 claims description 2
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioctylcyclohexane Chemical compound CCCCCCCCC1(CCCCCCCC)CCCCC1 BODMYPYTCKYRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOIMOHMWAXGSLR-UHFFFAOYSA-N 2-hexyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCC LOIMOHMWAXGSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- PMMXXYHTOMKOAZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 7-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCC(C)C PMMXXYHTOMKOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 25
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 12
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LALNLPAXGCGRCS-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;ethanol Chemical compound CCO.OCCN(CCO)CCO LALNLPAXGCGRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001463014 Chazara briseis Species 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940124568 digestive agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007930 transdermal spray Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
TRANSDERMÁLNÍ TERAPEUTICKÝ SYSTÉM
Oblast techniky
Vynález se týká transdermálního terapeutického systému pro použití na pokožku a/nebo sliznici, který tvořen nejméně jednou účinnou látkou ve formě tuhé disperse v kombinaci s nejméně jednou strukturu rozrušující látkou a/nebo nejméně jednou strukturu tvořící látkou v jedné společné matrici.
Vynález se také týká způsobu zlepšení permeace účinných látek pokožkou, který může být použit zejména pro zhotovování transdermálního terapeutického systému (TTS), který je určen k použití na kůži nebo sliznici.
Dosavadní stav techniky
Termín TTS popisuje aplikační přípravek, jehož cílovým orgánem je kůže nebo sliznice, na které ulpívá, a přitom léčivu, které obsahuje, umožňuje stát se přes cílový orgán v organismu systemicky účinným.
Pojmy látka rozrušující strukturu a látka utvářející strukturu pocházejí z Eis teorie hydrogelů, jak je to na příklad popsáno Huttenrauchem a spol. (Pharmazíe 40, str. 47, 1985).
Složení přípravků, které slouží k transdermálnímu podávání účinných látek, je známo v různých formách:
US-A 4,777,047 popisuje formulace pro transdermální aplikaci, které obsahují antagonistu vápníku a povrchově aktivní pomocné látky jako isopropy! myristát nebo ethyl oleát v rozpouštědle. Jako rozpouštědla jsou obecně jmenovány propylenglykol, kyselina linolenová, oleylalkohol, Solketal nebo dimethylsulfoxid.
US-A 5,422,361 popisuje krém nebo lotion, který obsahuje lipofilní farmaceutickou účinnou látku. Jako základní materiál je při tom použita fysikálně a chemicky stabilní emulse oleje ve vodě, která vykazuje obsah N-methyl-2pyrrolidonu, dimethylsulfoxidu, Solketalu nebo oleylalkoholu. Pro Solketal a dimethylsulfoxid jsou popisovány základní materiály, které tyto látky vykazují v obsahu nejvíce 10 % hm.
DE-C 43 09 830 popisuje účinnou látku obsahující náplast pro aplikaci estradiolu na pokožku. Náplast s účinnou látkou vykazuje reservoár účinné látky z t· » • ·· «
ft· • ft · • · · * · v
• ft • ft · «ft • •ft ·' • ft adhesivního lepidla. V polymerní matrici adhesivního lepidla je pro zlepšení biologické použitelnosti estradiolu obsažen urychlovač penetrace, totiž monoisopropylidenglycerin (MIPG), Solketal) nebo monoisopropylidendiglycerin (MIPD).
Akhter S. A. a spol [J. Pharm. Pharmakol 36, Suppl., str. 7 (1984)] popisují roztoky účinné látky v solketalovém rozpouštědle, ke kterým je přidáváno 7 % olejové kyseliny jako penetraci zesilujícího činidla.
Aplikační formy transdermální aplikace tohoto druhu mohou být dostatečné pro určité účely, zejména pro účinné látky, pro které je pokožka poměrně dobře permeabilní. Epidermis, například u lidí, je však zpravidla pro účinné látky poměrně málo permeabilní. Při používání známých formulací je tudíž pokožkou do krevního řečiště transportováno účinné látky většinou málo. Vedle toho často dochází k nesnášenlivosti pokožkou, jako podráždění kůže nebo dokonce alergickým efektům. To platí zejména tehdy, když jsou jako účinné látky nasazovány steroidní hormony.
Přednostní oblastí aplikace transdermálních forem léčiv jsou potíže, nemoci, stavy nedostatečnosti a podobné nouzové stavy jako nevolnost, selhávání srdečního oběhu, nedostatek hormonů, požadavek zabraňování početí. Tyto stavy nouze vyžadují déle trvající, rovnoměrné nebo biologickému rytmu krevního obrazu přizpůsobené poskytování účinné látky.
Typické TTS uvolňují v nich obsažené léčivo rovnoměrně po delší dobu. Ktomu však jsou popisovány i komplikované systémy a směsné formy (smíšené systémy). Jako příklady TTS jsou od D'Mello (Transdermal Patch Drug Delivery, Scrip report BS750, PJB Publications Ltd., 1995) nebo v Rotě Liste [vydavatel: Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI), 1996] uváděny:
- nikotinové náplasti,
- náplast s hyoscinem,
- náplasti s glycerol trinitrátem,
- NSAID náplasti,
- fentanylová náplast,
- klonidinová náplast,
- estradiolová náplast,
- náplast estradiol/norethisteron,
- vaginální kroužky s estradiolem,
- masti s dinitrátem isosorbidu, účinné látky, včetně určitých
9* »
9*9 9 *·*
- transdermální spreje s dínitráíem isosorbidu,
- masti s glycerol trinitrátem.
TTS pro insulin jakož i jiné peptidické uvolňujících hormonů se připravují.
Výroba dosud známých TTS bere již často zřetel na to, že ne všechny účinné látky pronikají kůží v dostatečné míře. Bezproblémová funkce systémů ale rozhodujícím způsobem závisí na zajištěné permeaci.
Podle aktuálního přehledu [Ghosh T. K., Banga A. K., Pharm. Technol., 17 (March) 72-76 (1993) a 17 (Apríl) 62-87 (1993)] existují fysikální, chemické a biologické možnosti permeaci pokožkou zlepšovat. Pod chemickou možností je třeba rozumět používání tak zvaných zrostředkovatelů penetrace. Tyto látky vnikají do kůže a interagují s částmi rohovité vrstvy, hlavní překážkou pro vnikající účinnou látku. Zprostředkovatelé penetrace zmenšují odpor kůže a zvyšují tak průchod účinné látky pokožkou (tok). Většinou zároveň positivně ovlivňují poměr rozdělování účinné látky mezi pokožku a vehikulum [FranzT. J., Tojo K., Shah K. R., Kydonieus A.: Transdermal Delivery v Kydonieus A. (editor) Treatis on Controlled Drug Delivery, Marcel Dekker, lne., 341-422 (1992); Loth H., Meth. and Find. Exp. Clin. Pharmacol., 11 (3), 155-164 (1989); Robson D. L., Thesis, University of Bradford, Postgraduate Schoo! of Studies in Pharmacy, 1988, str. 1-25).
Transdermální tok se děje hlavně intercelulárně. Permeující látka při tom proniká lipofilními buněčnými strukturami (lipofilní cesta), takže zprostředkovatelé penetrace, které mají tuto cestu ovlivňovat, mají podle oblasti buněčné struktury [srovnej Fartasch M., The nátuře of the epidermal barrier: Structural aspeets. Advan. Drug Delivery Rev. 18 (3), 273-282 (1996)] tři místa zásahu [Barry B. W., J. Controlled Release, 15, 237-248 (1991)] totiž
- v bezprostřední blízkosti polárních čelních skupin (oblast A),
- ve vodné oblasti mezi čelními skupinami (oblast B) a
- uvnitř nepolárních částí lipidových dvojvrstev (oblast C).
Pro většinu zprostředkovatelů penetrace je místo zásahu známé, pro některé látky ještě přesné údaje chybí (Tabulka 1).
Tabulka 1
Rozdělení zprostředkovatelů penetrace podle místa zásahu
| Místo zásahu (převážně) | Zprostředkovatel penetrace |
| Oblast A | voda, dioxolanové deriváty, ethylacetát, močovina*, ethanol a jednomocné alkoholy s krátkým řetězcem (C2-C6)*, propylenglykol* |
| Oblast B | ethanol |
| Oblast C | DMSO*, DMF**, laurokapram a deriváty, mastné kyseliny (např. kyselina olejová), tensidy (např. decylmethylsulfoxid), terpeny |
| Nejasné přiřazení | isopropylalkohol, glycerol, jednomocné alkoholy (C8-C14), alkany, alkylhalogenidy, amidy, deriváty pyrrolidonu, estery mastných kyselin, cyklodextriny, polyethylenglykoly |
dodatečně ovlivňuje: * fibrily keratinu, ** oblast A (solvatace)
Přehled v Tabulce 1 velice jasně ozřejmuje, že pro známé promotory permeace tvoří téměř výlučně místa zásahu oblasti A a C. Tyto promotory se zaměřují na to, aby ovlivnily buď čelní skupiny nebo lipofilní řetězce. Zásah ve vodných oblastech v okolí čelních skupin je vidět jen pro ethanol. Takže lze říci, že známé promotory permeace s výjimkou ethanolu ovlivňují zejména lipofilní oblasti a podporují lipofilní tok.
Na druhé straně je známo, že změna lipofilních oblastí přichází s převažujícími poškozeními stavu pokožky. Tato poškození sahají od vysušení a odlupování až do popraskání, podráždění, zčervenání, ekzémů a podobných poškození kůže. To se týká také ethanolu, jehož koncentrace je pro dermální použití omezena. Vedle toho má ethanol nevýhodu snadného odpařování, takže dochází ke stavům přesycení, jejichž nevýhody budou ještě později zmíněny.
Je ale známo, že tok je možný dvěma cestami, již zmíněnou nepolární cestou a vedle toho cestou difuse póry (polární cestou) [Yamashita F., Bando H„
Koyama Y., Kitagawa S., Takakura Y., Hashida M.: In Vivo and in Vitro Analysis of
Skin Penetration Enhancement Based on a Two-Layer Diffusion Model with Polar and Nónpolar Routes in the Stratům Corneum, Pharm. Res. 11,185-191 (1994)].
* • · ··· ··· • · ♦ · · v
··· · ·«
Oba toky se sčítají podle rovnice 1:
J = JL + Jp (rovnice 1), kde J je celkový tok, JL je lipofilní tok a Jp je tok póry.
Obecně dominuje lipofilní tok. Proto je kůže zejména pro hydrofilní léčiva stěží propustná, zejména když část plochy, která je pro tok póry, jež jsou k disposici, a také velikost pórů (0,38 -1,58 nm) jsou relativně malé.
Ke zlepšení toku póry bylo již navrženo používat rozpouštědlo s vysokou permeabilitou pro kůži [Hatanaka T., Manabe E., Sugibayashi K., Morimoto Y.: An Application of the Hydrodynamic Póre Theory to Percutaneous Absorption of Drugs, Pharm. Res. 11, 654-658 (1994)]. Autoři postulují, že tímto způsobem mohou být účinné fátky rozpuštěné v rozpouštědle proplaveny skrze kůži. Na příkladu ANP a isosorbid dinitrátu (ISDN) se zjistilo, že ten způsob selhává u tohoto, převážně lipofilní cestou difundujícího léčiva.
Dosud známé způsoby zhotovení transdermální formy léčiva takto převážně vykazují tu podstatnou nevýhodu, že určité, do jisté míry hydrofilní účinné látky; na příklad jisté hormony, mohou být pokožkou aplikovány jen v nedostatečné míře. Výrazem této skutečnosti je na příklad testosteronová náplast, která musí být aplikována na skrotum, má-li být hormon transdermálně resorbován v dostatečné míře. Navržený způsob zlepšení toku póry pomocí vhodných rozpouštědel ve variantě, kterou publikoval Hatanaka T., Manabe E., Sugibayashi K. a Morimoto Y. se zdá slibovat úspěch, avšak jsou dosahovány jen relativně malé toky a ještě nebyl snesen důkaz, zda účinné látky skutečně sledují tok rozpouštědla. V případu ISDN způsob selhal, protože samotná substance proniká kůží již desetkrát lépe než pro urychlení použitý ANP.
US-A-4,379,454 popisuje závislost toku účinné látky (estradiolu) na toku urychlovače (ethanolu). Přitom bylo zjištěno, že zvýšený stupeň permeace ethanolu zvyšuje rovněž permeaci estradiolu. V potenciálu ethanolu existuje ovšem ta nevýhoda, že při delším používání irituje kožní vrstvy.
Úkolem předloženého vynálezu je tedy dát k disposici TTS, který dříve zmíněné nedostatky dosavadního stavu techniky překonává.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je proto poskytnout pro transdermální aplikaci složení směsí, která jsou zlepšena proti známým komposicím, zvláště v souvislosti se schopností permeace určitých účinných látek jako jsou steroidní činidla nebo sexuální hormony. Tak dále mají být co možná odstraněny vznikající nevýhody, zejména podráždění kůže, které se vyskytují při používání známých přípravku ať už ve formě transdermálního terapeutického systému (TTS), krému nebo lotionu.
Podle vynálezu se úkol řeší tím, že je vytvořen transdermální terapeutický systém pro použití na pokožku a/nebo sliznici, který tvoří nejméně jedna účinná látka ve formě tuhé disperse v kombinaci s nejméně jednou látkou rozrušující strukturu a/nebo nejméně jednou látkou utvářející strukturu v jedné společné matrici.
Preferován je transdermální terapeutický systém podle vynálezu, který se vyznačuje tím, že tuhá disperse představuje molekulárně dispersní rozdělení účinné látky v substanci inertního nosiče.
Substance inertního nosiče se podle vynálezu volí z o sobě známých inertních nosičů pro tuhé disperse, jako je na příklad sacharosa, laktosa, kyselina jantarová, polyethylenglykoly, polyvinylpyrrolidon, močovina, mannitol, mannosa nebo jejich směsi.
Látka rozrušující strukturu se podle vynálezu volí ze skupiny amidů karboxylových kyselin, jako je na příklad močovina, amid kyseliny nikotinové, amid kyseliny jantarové, methylacetamid, ethylacetamid nebo jejich směsi.
Relaxační doba u transdermálního terapeutického systému podle vynálezu přednostně obnáší více než 120 ms, nejlépe více než 150 ms.
Látka utvářející strukturu se podle vynálezu vybírá ze skupiny polyolů jako je na příklad glycerol, ethylenglykol, propylenglykol, ze skupiny cukerných alkoholů jako je na příklad sorbitol a/nebo ze skupiny cukrů jako je na příklad sacharosa nebo glukosa anebo jejich směsi.
Relaxační doba při tom je méně než 119 ms, přednostně nejlépe méně než 80 ms.
Jako zvlášť výhodný se pro efektivnější transdermální uvolňování ukázal vyladěný poměr komponent (látka rozrušující strukturu /látka utvářející strukturu ).
··· ···
Φ · í* ··
Podle vynálezu obnáší poměr mezi látkou rozrušující strukturu a látkou utvářející strukturu 10:1 až 1:10, preferovanějším poměrem mezi látkou rozrušující strukturu a látkou utvářející strukturu je 2:1 až 1:2.
Jako látka rozrušující strukturu se používá substance, která rozrušuje strukturu vody, takže výsledkem je relaxační doba > 120 ms, nejlépe ms. Tato vyšší relaxační doba je výrazem větší pohyblivosti volné vody, která je tím k disposici pro procesy rozpouštění a difuse.
Jako látka utvářející strukturu se používá substance, která zpevňuje strukturu vody, takže výsledkem je relaxační doba < 120 ms, nejlépe < 80 ms. Tato nižší relaxační doba je výrazem zmenšené pohyblivosti volné vody, která tak již více není k disposici pro procesy rozpouštění a difuse.
Představovanou skutečnost ozřejmují T2 relaxační doby pro vybrané látky rozrušující strukturu a látky utvářející strukturu (Tabulka 2).
Tabulka 2
T2 relaxační doby pro vybrané látky rozrušující strukturu a utvářející strukturu ve vodě (koncentrace 0,5 mol/l)
| Rozpuštěno | Druh látky | T2 [ms] | ±SEM [ms] |
| - | voda | 129 | 20 |
| sacharosa | utváří strukturu | 18,7 | 0,1 |
| sorbitol | utváří strukturu | 119,4 | 14 |
| močovina | rozrušuje strukturu | 145 | 15 |
| nikotinamid | rozrušuje strukturu | 276 | 24 |
Vhodný poměr obou substancí byl zjišťován v široce založené řadě pokusů s testosteronem a jinými steroidními hormony. Při tom se překvapivě ukázalo, že může být dosaženo aditivní stoupání transdermálního toku, když je rozrušena nejen struktura vody, ale i, když je použitím tuhé disperse účinné látky v přípravku nabídnuto více účinné látky pro rozpuštění a difusi.
Transdermálním terapeutickým systémem podle vynálezu se překvapivě dosahuje podstatného zlepšení transdermálního toku. Ve zkoumaných případech obnáší tato hodnota nejméně 1,4 násobek běžných TTS.
• · **· *
Jestliže se z terapeutických důvodů požaduje přesné nastavení toku, tak toho lze podle vynálezu dosáhnout současným použitím látek rozrušujících strukturu a utvářejících strukturu v odměřeném poměru.
Dále je pro transdermální aplikaci dána k disposici komposice podle vynálezu, která obsahuje v množství alespoň více než 10 % hm. a méně než 90 % hm, penetraci zesilující činidlo vzorce 1,
kde Ri a R2 jsou identické nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny C1 až C6 alkylových zbytků, zejména popřípadě rozvětvených nasycených až C4 alkylových zbytků, R3 je voleno ze skupiny tvořené z Cí až C6 hydroxyalkylů zejména C1 až C4 hydroxyalkylů, a taktéž nejméně jednu účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a další lipofilni penetraci zesilující činidlo.
Mimo to je pro transdermální aplikaci dána k disposici další komposice podle vynálezu. Tato obsahuje penetraci zesilující činidlo shora uvedeného vzorce 1, přičemž R^ R2 a R3 jsou jak je shora definováno, nejméně jednu účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a další lipofilni penetraci zesilující činidlo kromě kyseliny olejové, jehož lipofilita leží v rozsahu 0 až 1,4 hm. %, přednostně v rozsahu 0,001 až 0,330 hm. % nebo rozsahu 0,340 až 1,400 hm. %, měřeno pomocí stanovení schopnosti přijímat vodu.
Předmětem předloženého vynálezu je takto složení komposice pro transdermální aplikaci, obsahující v množství alespoň více než 10 % hm. a méně než 90 % hm, penetraci zesilující činidlo vzorce 1, (λ
(1) » ♦ · · φφφ ··· φφφ * kde Ri a R2 jsou identické nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny C1 až C6 alkylových zbytků, zejména popřípadě rozvětvených nasycených C1 až C4 alkylových zbytků, r3 je voleno ze skupiny tvořené z C1 až C6 hydroxyalkylů, zvláště až C4 hydroxyalkylů
-jakož i nejméně jednu účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a - další lipofilní penetraci zesilující činidlo.
Předmětem předloženého vynálezu je dále složení komposice pro transdermální aplikaci, obsahující penetraci zesilující činidlo vzorce 1,
Λ3
(1) kde R1 a R2 jsou identické nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny C1 až C6 alkylových zbytků, zejména popřípadě rozvětvených nasycených C., až C4 alkylových zbytků, r3 je voleno ze skupiny tvořené z až C6 hydroxyalkylů, zvláště Ct až C4 hydroxyalkylů
-jakož i nejméně jednu účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a - další lipofilní penetraci zesilující činidlo kromě kyseliny olejové, jehož lipofilita leží v rozsahu 0 až 1,4 hm. %, přednostně v rozsahu 0,001 až 0,330 hm. % nebo rozsahu 0,340 až 1,400 hm. %, měřeno pomocí stanoveni schopnosti přijímat vodu.
Preferováno je složení komposice, při němž penetraci zesilující činidlo vzorce 1 je obsaženo ve větším podílu než 10 až 50 hm. %, přednostně více než 10 až 25 hm. % a nejvíc je preferováno 15 až 25 hm. %.
Preferováno je také složení komposice, při němž penetraci zesilující činidlo vzorce 1 je Solketal (2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan).
Dáte je preferováno složení obsahující jako další adhesivní lepidlo, přednostně lepidlo na basi směsí obsahujících (ko)polymery na základě součástí, které jsou voleny ze skupiny Cigž C6 alkyl (meth)akrylátů, Ct až C5 hydroxyalkyl (meth)akrylátů, zejména obsahující adhesivní lepidlo na basi směsí obsahujících (ko)polymery na základě součástí volených ze skupiny, kterou tvoří vinylacetát, 2-ethyIhexyi ··· ♦*· akrylát, 2-hydroxyethyl akrylát, glycidyl methakrylát, butyl akrylát, akrylová kyselina a methyl akrylát.
Vedle toho je preferováno složení, při němž je další lipofilní, penetraci zesilující činidlo voleno ze skupiny nasycených uhlovodíků s 10 až 30 C-atomy, případně nenasycených mastných alkoholů s 10 až 30 C-atomy, nasycených nebo nenasycených, jednomocných nebo vícemocných mastných kyselin s 8 až 30 Catomy a jejich esterů s případně nenasycenými mastnými alkoholy s 10 až 30 Catomy, stejně jako triacylglyceridů s acylovými zbytky mastných kyselin s 8 až 22 Catomy, nejlépe s 5 až 12 C-atomy.
Při tom je zejména preferováno složení směsi, při němž je další lipofilní, penetraci zesilující činidlo voleno ze skupiny, kterou tvoří dioktylcyklohexan, dodekanol, 2-oktyldodekanol, 2-hexyldodekanol, oleylalkohol, kyselina laurová, f
kyselina olejová, kyselina palmitová, dioktylether, isopropyl myristát, hexyl laurát, stearyl isononanoát, kyselina kaprinová, (Cí až C2o)-alkylestery kyseliny kaprinové, (Cí až C2o)-alkylestery kyseliny olejové, zejména decyl oleát, oleyl oleát, (Cí až C2o)alkylestery kyseliny dokosanové.
Zde je zejména zvlášť preferováno· složení, kde dalším, penetraci zesilujícím činidlem je ethyl oleát.
Dále je dávána přednost složení, při němž je další lipofilní, penetraci zesilující činidlo obsaženo v relativním množství nejméně 2 hm. %, nejlépe mezi 5 a 15 hm. %.
Přednost je dávána také složení, u něhož je obsaženo další hydrofilní, penetraci zesilující činidlo, které vykazuje rozpustnost ve vodě nejlépe nejméně 5 hm. %.
Při tom je zejména preferováno složení směsi, u něhož je další hydrofilní, penetraci zesilující činidlo voleno ze skupiny, kterou tvoří amidy kyselin, polyethylenglykoly, glykoly, pyrrolidony, polymery derivátů pyrrolidonu, zejména pak amid kyseliny nikotinové nebo močovina.
Zejména zvláště je preferováno složení směsi, u něhož je další hydrofilní, penetraci zesilující činidlo obsaženo v relativním množství 1 až 10 hm. %, nejlépe 2 až 5 hm. %.
Dále je dávána přednost složení směsi, u něhož se u účinné látky jedná o lipofilní účinnou látku, zejména steroidní činidlo.
··« ··· « ♦ · • * · • « « • · *
Přitom je přednost zvlášť dávána složení, u něhož je steroidním činidlem steroidní hormon, volený zejména ze skupiny, kterou tvoří kortikosteroidy, sexuální hormony, přednostně estrogeny, gestageny, androgeny, zejména ze skupiny sestávající z testosteronu, estradiolu a jejich derivátů, zvlášť přednostně testosteronu, ethinylestradiolu a norethisteron acetátu.
Kromě toho se preferuje komposice, jejíž složení obsahuje účinnou látku alespoň v nasyceném roztoku, přednostně v přesyceném roztoku.
Účinné látky obsažené v transdermálním terapeutickém systému podle vynálezu mohou být voleny téměř libovolně. Přednostně jsou látky podle vynálezu voleny z hormonů, imunomodulátorů, imunosupresiv, antibiotik, cytostatik, diuretik, prostředků pro trávení, prostředků pro krevní oběh a neurofarmak a jejich směsí.
Přednost mají zvláště hormony, zejména sexuální hormony jako na příklad testosteron, estradiol, estriol, norethisteron, dienogest nebo jejich směsi.
Transdermální terapeutické systémy podle vynálezu lze zhotovovat jednoduchými způsoby. Tyto způsoby jsou založeny v podstatě na známých farmaceutických technologiích. Způsob vychází v základě bez nákladného zpřesňování nebo speciálních potahovacích technik. Způsob poskytuje formy léčivých přípravků, ze kterých hydrofilní léčiva lépe pronikají pokožkou.
Účinné látky jsou při tom podle vynálezu používány ve formě tuhých dispersí. Odpovídající disperse lze připravit na příklad podle DE-OS 44 02 462.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále prostředky pro transdermální aplikaci zahrnující shora popsaná složení směsí podle vynálezu.
Přednost má při tom zejména prostředek, který představuje emulse, mast, krém, lotion nebo transdermální terapeutický systém (TTS).
Zde je zvlášť preferován TTS, s případně odnímatelnou ochrannou vrstvou (1), nejméně jednou adhesivní lepivou vrstvou matrice, zejména jednou lepivou podkladovou vrstvou (2) a také lepivou adhesivní vrstvou (3) ke kůži, další mezivrstvou (4) a rubovou vrstvou (5) popřípadě propustnou pro účinnou látku a/nebo vodní páru.
Zvláště je výhodný TTS, u něhož mezivrstvu (4) ze všech stran přečnívá podkladová vrstva (2) a vrstva (3) ke kůži.
Při tom je dávána přednost také TTS, kde je k disposici složení směsi rozdělené případně do tří částí, totiž do adhesivní lepivé podkladové vrstvy (2), adhesivní lepivé vrstvy (3) ke kůži a další mezivrstvy (4).
• 4« ·♦· • ·
Podle vynálezu je matrice transdermálního terapeutického systému plošný lepivý útvar, flastr, náplast, gel, mast, krém, emulse, mazání, nátěr, nebo napuštěná tkanina.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou takto nejen známé plošné lepivé útvary (flastry, náplasti), ale i gely, masti, krémy, emulse, mazání, nátěry, napuštěné tkaniny a podobné aplikační úpravy transdermálních terapeutických systémů, pokud ulpívají na cílovém orgánu, kůži nebo sliznici.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále způsob výroby shora popsaného TTS podle vynálezu, který obsahuje kroky, v nichž se
- zhotoví první laminát tak, že se vytvoří první směs obsahující nejméně jednu účinnou látku a jedno případně zesíťovatelné adhesivní lepidlo a nanese se na nosný materiál ochranné vrstvy (1),
- zhotoví druhý laminát tak, že se první směs nanese na nosný materiál rubové vrstvy (5),
- z dalšího nosného materiálu, nejlépe rouna, vyrazí tvarovaný terč a nanese na první laminát,
- na další nosný materiál nanese druhá směs, která obsahuje penetraci zesilující činidlo podle vzorce 1 a další lipofilní penetraci zesilující činidlo,
- na to nalaminuje druhý laminát a vytvoří se z toho jednotlivý TTS.
Výroba TTS spočívá jinak ve farmaceutické technologii těchto, systémů, v základě známé, a tím je bez zvláštních opatření proveditelná v běžných k tomu určených zařízeních farmaceutické produkce.
Předmětem vynálezu je konečně podle tohoto způsobu zhotovený výrobek pro použití v substituční terapii, zejména v hormonální substituční terapii.
Výhodný je přitom výrobek pro používání při hypogonadismu, anemií, vrozeném angiedému, impotenci, neplodnosti nebo ochraně proti početí.
Vynález je blíže objasňován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Vyšetřovací metoda 1
Transdermální permeace odpovídajících léčiv vyoperovanou kůží hovězího vemene (tloušťka vrstvy 1,2 mm) byla zkoumána v modifikované Franz-ově cele (Hansen-Research). Na začátku pokusu byla používaná vehikula vnesena do donorové části cely a po dobu 56 hodin byla permeovaná hmotnost účinné látky m úplným odnětím a výměnou akceptorové části po t = 8, 24, 32, 48 a 56 hodinách, kvantifikována pomocí UV respektive fluorescenčně spektroskopické detekce a HPLC-separace. Profily m/t byly linearisovány v časovém rozmezí 24 h t s 56 h, takže z vzestupu směrnic regresních přímek byl vypočítán tok J jn vitro.
Příklad 1
Hydrogel testosteronu 0,5 %
Byl použit následující hydrogel:
testosteron Carbopol ® 934 triethanolamín ethanol 96 % aqua purificata
0,500 g 0,500 g 0,500 g
46, 875 g ad 100,000 g
V odpovídající koncentrací byly do hydrogelů přidávány v Tabulce 3 uvedené látky rozrušující nebo utvářející strukturu a podíl vody byl redukován o odpovídající hmotnosti.
Hodnoty transdermálního toku hydrogelů J jn vitro, standardní odchylka S a odpovídající faktory zvýšení v přítomnosti látky rozrušující nebo utvářející strukturu jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3
Tok J a faktor zvýšení Fe hydrogelů testosteronu s a bez přísady látek rozrušujících / utvářejících strukturu
| Rozrušuje strukturu | Utváří strukturu | Koncentrace | Tok J ± S [Hg/cm2*h] | Fe |
| - | - | - | 3,1 ±1,1 | |
| Nikotinamid | - | 0,5 mol/kg | 5,5 ±1,2 | 1,75 |
| Močovina | - | 0,5 mol/kg | 6,9 ±2,3 | 2,22 |
ftft· ·
| - | Laktosa | 45 g/kg | 3,7 ±0,7 | 1,19 |
| Laktosa (tuhá disperse) | 45 g/kg | 7,4 ±0,7 | 2,39 | |
| Nikotinamid | Laktosa (tuhá disperse) | 0,5 mol/kg/ 45 g/kg | 11,8 ±2,4 | 3,8 |
Zjištěný tok J obnáší mezi 3,1 ± 1,1 Fg/cm2*h a 11,8 ± 2,4 Fg/cm2*h. Faktory zvýšení při přídavku látek rozrušujících a/nebo utvářejících strukturu obnášejí mezi 1,75 a 3,8. Tím mohlo být ukázáno, že přídavkem látek rozrušujících a/nebo utvářejících strukturu do tuhých dispersí s účinnou látkou může být zvýšen tok účinných látek in vitro. Kombinace obou zvyšovačů stupňuje tok aditivně.
Příklad 2
Krém estriolu 4 %
Byl použit následující krém:
| estriol | 4,000 g |
| konservační prostředek | 0,025 g |
| propylenglykol | 2,000 g |
| silikonový olej | 2,000 g |
| glycerol monostearát, samoemulgující | 5,000 g |
| triglyceridy, se středním řetězcem | 5,000 g |
| tuková fáze | 35,200 g |
| vyčištěná voda | 46,775 g |
V odpovídající koncentraci byly do hydrogelu přidávány v Tabulce 4 uvedené látky rozrušující a/nebo utvářející strukturu a podíl vody byl redukován o odpovídající hmotnosti.
Hodnoty transdermálního toku krémů J in vitro, standardní odchylka S a odpovídající faktory zvýšení v přítomnosti rušiče nebo utvářeče struktury jsou uvedeny v Tabulce 4.
»·» »··
Tabulka 4
Tok J a faktor zvýšení Fe krémů estrioíu s a bez přísady látek rozrušujících / utvářejících strukturu
| Rozrušuje strukturu | Utváří strukturu | Koncentrace | Tok J + S [Pg/cm2*h] | Fe |
| - | - | - | 0,184 ±0,023 | - |
| Nikotinamid | - | 1 mol/l | 0,508 ± 0,60 | 2,76 |
Zjištěný tok J obnáší mezi 0,184 ± 0,023 pg/cm2*h a 0,508 ± 0,060 Pg/cm2*h. Faktor zvýšení při přídavku nikotinamidu obnáší je 2,76. Tím mohlo být ukázáno, že přídavkem látek rozrušujících strukturu, může být zvýšen tok účinných látek jn vitro.
Příklad 3
Hydrogeí Dienogestu 0,5 %
Byl použit následující hydrogeí:
Dienogest Carbopol ® 934 triethanolamin ethanol 96 % aqua purificata
0,500 g 0,500 g 0,500 g
46, 875 g ad 100,000 g
V odpovídající koncentraci byly do hydrogelu přidávány v Tabulce 5 uvedené rušiče a utvářeče struktury a podíl vody byl redukován o odpovídající hmotnosti.
Hodnoty transdermálního toku hydrogelů J jn vitro, standardní odchylka S a odpovídající faktory zvýšení v přítomnosti látky rozrušující a/nebo utvářející strukturu jsou uvedeny v Tabulce 5.
Tabulka 5
Tok J a faktor zvýšení Fe hydrogelů Dienogestu s a bez přísady látek rozrušujících / utvářejících strukturu
| Rozrušuje | Utváří strukturu | Koncentrace | Tok J ± S | Fe |
» φ φ r · · ··· · ··· ··· • · · ·· · ·♦
| strukturu | [Pg/cm2*h] | |||
| - | - | - | 1,38 ±0,27 | - |
| Nikotinamid | Laktosa (tuhá disperse) | 0,5 moi/kg 45g/kg | 1,97 ±0,26 | 1,43 |
Zjištěný tok J obnáší mezi 1,38 ± 0,27 gg/cm2*h a 1,97 + 0,26 Pg/cm2‘h. Faktor zvýšení při přídavku látek rozrušujících / utvářejících strukturu obnáší mezi 1,43. Tím mohlo být ukázáno, že přídavkem rušičů struktury a/nebo utvářečů struktury do tuhých dispersí s účinnou látkou, může být zvýšen tok účinných látek in vitro.
Vyšetřovací metoda 2
Úprava studie:
Byla provedena otevřená náhodně uspořádaná trojramenná zkřížená studie, jejíž jednu větev představoval TTS s testosteronem. Tento TTS má-kontrolované během 24 hodin uvolňovat 2,5 mg testosteronu. Jako testovací, osoby bylo vybráno 9 postmenopausálních respektive menopausálních žen ve stáří 20 až 65 tet.
TTS s testosteronem byl v čase t0 nanesen na předloktí a po 24 hodinách odstraněn. V určených časových úsecích bylo odebráno sérum a analysováno pomocí RIA na koncentraci testosteronu. Poslední odběr následoval 24 hodin po odstranění TTS.
Příklad 4
Zkoumaný TTS s testosteronem měl složení jak ukazuje tabulka 6.
Tabulka 6
Složení TTS s testosteronem
| Surovina | Obsah / TTS | % v matrici |
| Testosteron | 8,4 mg | 3,00 |
| Nikotinamid | 14,0 mg | 5,00 |
| Matrice | 257,6 mg | 92,00 |
» · · • •9
9«
| Rubová vrstva | 35,0 cm2 | |
| Podložka pro uvolňování | 46,2 cm2 |
V tabulce 7 jsou uvedeny střední hodnoty koncentrace testosteronu v séru u pilotní studie.
Tabulka 7
Koncentrace testosteronu c v séru u TTS s testosteronem v závislosti na čase t
| t[h] | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 7 | 8 | 10 |
| c [ng/ml] | 0,01 | 0,05 | 0,15 | 0,24 | 0,62 | 0,65 | 0,77 | 0,90 |
| t[h] | 12 | 16 | 24 | 25 | 26 | 28 | 32 | 48 |
| c [ng/ml] | 1,05 | 1,25 | 1,15 | 0,82 | 0,58 | 0,33 | 0,14 | 0,10 |
Obrázek 1 ukazuje střední hodnoty koncentrací testosteronu v séru zkoumaných osob (n = 8) v časovém rozmezí 48 hodin. Koncentrace v séru leží v rozsahu 0,01 ng/ml po 1 hodině a 1,25 ng/ml po 16 hodinách.
Po krátké době přibližně 2 hodin lze rozeznat v séru zřetelný vzestup koncentrací, který v rozmezí přes 1 ng/ml zůstává po 12 hodin konstantní. 24 hodin po nanesení TTS opadá křivka obrazu séra relativně strmě. To znamená, že asi po 24 hodinách převážná část testosteronu z TTS difundovala ven a pronikla kůží.
Vyšetřovací metoda 3
Úprava studie:
Byla provedena otevřená náhodně uspořádaná trojramenná zkřížená studie s jednodávkovou aplikací. Třemi větvemi byly tři krémy s estriolem na stejném základě a rozdílným dávkováním účinné látky. Měla být stanovena biodisponibilita estriolu po transdermální aplikaci. Jako testovací osoby bylo vybráno 9 postmenopausálních žen. Odpovídající krémy s estriolem byly v čase ίθ naneseny na předloktí. V určených časových úsecích v rozmezí 24 hodin bylo odebíráno sérum a ♦ ♦ * · •ι· ·♦· φ · ·· ·· analysováno pomocí RIA na koncentraci estriolu. Poslední odběr následoval 24 hodin po aplikaci krému.
Příklad 5
Krémy s estriolem
Složení zkoumaných krémů je uváděno v tabulce 8.
Tabulka 8
Složení krémů 1, 3 a 10 s estriolem
| Účinné a pomocné látky | Estriol 1 | Estriol 3 | Estriol 10 |
| Estriol | 1,000 g | 3,000 g | 10,000 g |
| Konservační prostředek | 0,025 g | 0,024 g | 0,022 g |
| Propylenglykol | 1,980 g | 1,940 g | 1,800 g |
| Silikonový olej | 1,980 g | 1,940 g | 1,800 g |
| Glycerol monostearát, samoemulgující | 4,950 g | 4,850 g | 4,500 g |
| Triglyceridy, se středním řetězcem | 4,950 g | 4,850 g | 4,500 g |
| Tuková fáze | 34,848 g | 34,144 g | 31,680 g |
| Amid kyseliny nikotinové | 6,039 g | 5,917 g | 5,490 g |
| Vyčištěná voda | 44,228 g | 43,335 g | 40,208 g |
Obrázek 2 ukazuje střední hodnoty koncentrací estriolu v séru zkoumaných osob {n 8) v časovém rozmezí 24 hodin. Koncentrace v séru leží v rozsahu 1,09 pg/ml po 0 hodině a 222,04 pg/ml po 24 hodinách (týká se krému 10 s estriolem).
Po době přibližně 10 až 12 hodin lze rozeznat v séru zřetelný vzestup koncentrací. U krému 10 s estriolem je nejvyšší a u krému 1 s estriolem je nejnižší.
Je vidět závislost koncentrace v séru na koncentraci respektive na dávce. Protože koncentrace v séru až 24 hodin po aplikaci ještě u všech tří krémů stoupají, lze očekávat další zvyšování koncentrace v séru.
000 0*· «
0» 00 • 0 *** 0
I 9 a« ·0
Vyšetřovací metoda 4
Pro přezkoumání principu účinku látky rozrušující strukturu byly provedeny NMR experimenty na přístroji Biospec 47/40 firmy Brucker (Fraunhofer-lnstitut fur Biomedizinische Technik, D-St. Ingbert). Síla pole byla 4,7 T. Pro jistotu byly nyní v jednom experimentu {doba opakování 1,5 s) současně sejmuty 3 koronální navzájem navazující řezy pro přední článek prostředníku testovaných osob. Pro řez bylo měřeno 8 snímků ozvěn v časovém úseku 8 ms (hermitské impulsy, trvání 1 ms), takže bylo získáno 24 snímků. Tloušťka vybraných řezů obnášela 2 mm. Pro každý obrázek bylo sejmuto 256*256 pixelů, které pokrývaly zorné pole 3 cm. Tím bylo v rovině obrázku zajištěno rozlišení 120 Hn. Pro vyhodnocení sloužil software TOMIKON.
Příklad 6
Hydrogel s 0,5 mol/kg nikotinamidu
Testovaným osobám byl aplikován gel podle principu vynálezu (srovnej Příklad 1) ve srovnání s gelem bez přísad (z medicinskoprávních důvodů se pracovalo s gely bez účinných látek).
Vyšetření ukázalo
1. na základě hustoty protonového spinu ovlivnění vody (pravděpodobně v oblasti B) principem podle vynálezu,
2. na základě T2 relaxačních časů zřetelné ovlivnění vnějších vrstev pokožky principem podle vynálezu.
V jedné studii in vitro bylo zde pro ethanolický hydrogel bez přídavku nikotinamidu nalezeno pro hodnotu T246,4 ms. Přídavek 1 M nikotinamidu vedl k T2hodnotě 61,2 ms, naproti čemuž vytvoření gelu za přídavku nikotinamidu HSP technikou (tuhá disperse účinné látky a laktosy) vedlo ke zkrácení relaxační doby T2 na 34,0 ms.
Souhrnně se dá výsledek vyšetření shrnout následujícím způsobem:
• · · ··· ··· ·
·· ·· « · · 4 · * » · · *· « ««
- látkou rozrušující strukturu je k disposici pro roztok a difusi poskytována volná voda. Při tom se rozsah tohoto procesu dá velíce přesně přizpůsobovat aktuálním požadavkům druhem a/nebo koncentrací látky rozrušující strukturu a/nebo smísením s látkou utvářející strukturu.
. Jestliže je účinná látka ve formě tuhé disperse, může ve volné vodě rychle vcházet do roztoku a difundovat.
Vyšetřovací metoda 5
Úprava studie:
Byla provedena otevřená náhodně uspořádaná trojramenná zkřížená studie, jejíž jednu větev představoval TTS s testosteronem podle příkladu 7. Tento TTS má kontrolované během 24 hodin uvolňovat 3,5 mg testosteronu. Jako testovací osoby bylo vybráno 9 postmenopaušálních respektive menopausálních žen ve stáří 20 až 65 let.
TTS s testosteronem byl v čase t0 nanesen na předloktí a po 24 hodinách odstraněn. Ženám byla v určených časových úsecích bylo odebrána krev a sérum z ní bylo pomocí RIA analysováno na koncentraci testosteronu. Poslední odběr následoval 10 hodin po odstranění TTS.
Příklad 7
Zkoumaný TTS s testosteronem měl složení jak ukazuje tabulka 9.
Tabulka 9
Složení TTS s testosteronem
| Surovina | Obsah / TTS | % v matrici |
| Testosteron | 21,0 mg | 3,50 |
| Nikotinamid | 21,0 mg | 3,50 |
| Matrice | 556,32 mg | 93,00 |
| Rubová vrstva | 35,0 cm2 | |
| Podložka pro uvolňování | 46,2 cm2 |
« ··· «
V tabulce 10 jsou uvedeny střední hodnoty koncentrace testosteronu v séru u TTS s testosteronem
Tabulka 7
Koncentrace testosteronu c v séru u TTS s testosteronem v závislosti na čase t
| t[h] | 0 | 1,5 | 3 | 5 | 7 | 9 | 12 | 16 |
| c [ng/ml] | 0 | 0,04 | 0,40 | 0,78 | 1,40 | 1,57 | 1,88 | 2,20 |
| t[h] | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 30 | 32 | 34 |
| c [ng/ml] | 2,00 | 1,29 | 1,21 | 0,98 | 0,86 | 0,76 | 0,43 | 0,24 |
Obrázek 3 ukazuje střední hodnoty koncentrací testosteronu v séru (n = 8) v časovém rozmezí 34 hodin. Koncentrace v séru leží v rozsahu 0,04 ng/ml po 1,5 hodině a 2,20 ng/ml po 16 hodinách. Po krátké době přibližně 2 hodin lze rozeznat v séru zřetelný vzestup koncentrací, který v rozmezí přes 1 ng/ml zůstává po 20 hodin. 24 Hodin po nanesení TTS, současně s odstraněním TTS opadává křivka obrazu séra kontinuálně.
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Transdermální terapeutický systém pro použití na pokožku a/nebo sliznici, vyznačený tím, že sestává z nejméně jedné účinné látky ve formě tuhé disperse v kombinaci s nejméně jednou látkou rozrušující strukturu a/nebo nejméně jednou látkou utvářející strukturu ve společné matrici.
- 2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1 vyznačený tím, že tuhou dispersí je molekulárně dispersní rozdělení účinné látky v inertní nosné substanci.
- 3. Transdermální terapeutický systém podle nároku 2 vyznačený tím, že substance inertního nosiče je zvolena z o sobě známých inertních nosičů pro tuhé disperse, jako je sacharosa, laktosa, kyselina jantarová, polyethylenglykoly, polyvinylpyrrolidon, močovina, mannitol, mannosa nebo jejich směsi.
- 4. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 3 vyznačený tím, že látka rozrušující strukturu je zvolena ze skupiny amidů karboxylových kyselin, jako je močovina, amid kyseliny nikotinové, amid kyseliny jantarové, methylacetamid, ethylacetamid nebo jejich směsi.
- 5. Transdermální terapeutický systém podle nároku 4 vyznačený tím, že relaxační doba činí více než 120 ms, přednostně více než 150 ms.
- 6. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 5 vyznačený tím, že látka utvářející strukturu je zvolena ze skupiny polyolů jako je například glycerol, ethylenglykol, propylenglykol, ze skupiny cukerných alkoholů jako je například sorbitol a/nebo ze skupiny cukrů jako je například sacharosa nebo glukosa anebo jejich směsi.
- 7. Transdermální terapeutický systém podle nároku 6 vyznačený tím, že relaxační doba je méně než 119 ms, přednostně méně než 80 ms.* ·23 .......
- 8. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, že poměr mezi látkou rozrušující strukturu a látkou utvářející strukturu činí 10:1 až 1:10.
- 9. Transdermální terapeutický systém podle nároku 8 vyznačený tím, že poměr mezi látkou rozrušující strukturu a látkou utvářející strukturu je 2:1 až 1:2.
- 10. Transdermální terapeutický systém podle některého z předcházejících nároků vyznačený tím, ž e účinná látka je vybrána z hormonů, imunomodulátorů, imunosupresiv, antibiotik, cytostatik, diuretik, prostředků pro trávení, prostředků pro krevní oběh a neurofarmak nebo jejich směsí.
- 11. Transdermální terapeutický systém podle nároku 10 vyznačený tím, že účinná látka je vybrána mezi hormony jako je testosteron, estradiol, estriol, nOrethísterort, dienogest nebo jejich směsi.
- 12. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 11 vyznačený t í m, že matrice je plošný lepivý útvar, flastr, náplast, gel, mast, krém, emulse, mazání, nátěr, nebo napuštěná tkanina.
- 13. Komposice pro transdermální aplikaci vyznačená tím, že obsahuje v množství alespoň více než 10 % hm. a méně než 90 % hm. penetraci zesilující činidlo vzorce 1, r?° oRl K2 (1) kde Ri a R2 jsou identické nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny Cí až C6 alkylových zbytků, zejména popřípadě rozvětvených nasycených až C4 alkylových zbytků, *0R3 je voleno ze skupiny tvořené z C, až C6 hydroxyalkylů, zvláště až C4 hydroxyalkylů- jakož i nejméně jednu účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a- další lipofilní penetraci zesilující činidlo.
- 14. Komposice pro transdermální aplikaci vyznačená tím, & obsahuje penetraci zesilující činidlo vzorce 1, (D kde Ri a R2 jsou identické nebo rozdílné a jsou voleny ze skupiny C1 až C6 alkylových zbytků, zejména popřípadě ozvětvených nasycených až C4 alkylových zbytků, r3 je voleno ze skupiny tvořené z C, až C6 hydroxyalkylů, zvláště až C4 hydroxyalkylů-jakož i nejméně jednu účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a - další lipofilní penetraci zesilující činidlo kromě kyseliny olejové, jehož lipofilíta leží v rozsahu 0 až 1,4 hm. %, přednostně 0,001 až 0,330 hm. % nebo 0,340 až 1,400 hm. %, měřeno pomocí stanovení schopnosti přijímat vodu.
- 15. Komposice podle nároku 13 nebo 14 vyznačená tím, že penetraci zesilující činidlo vzorce 1 je obsaženo ve větším podílu než 10 až 50 hm. %, přednostně více než 10 až 25 hm. %, výhodně 15 až 25 hm< %
- 16. Komposice podle jednoho z nároků 13až15VyZnačená tím, že penetraci zesilujícím činidlem vzorce 1 je Solketal {2,2-dimethyí-4-hydroxymethyl-1,3díoxolan).
- 17. Komposice podle jednoho z předcházejících nároků 13 až 16 vyznačená tím, že jako další obsahuje adhesivní lepidlo, přednostně lepidlo na basi směsí obsahujících (ko)polymery na základě součástí, které jsou voleny ze skupiny Oaz C6 alkyl (meth)akrylátů, C, až C5 hydroxyalkyl (meth)akrylátů, ft· · ftftft* * · ♦ • ft · ftftft· ·· · * » ft ft ftftft ··· · ·*· ··· • ftft ··· · ·25 ...........zejména obsahující adhesivní lepidlo na basi směsí obsahujících (ko)polymery na základě součástí volených ze skupiny, kterou tvoří vinyiacetát, 2-ethylhexyl akrylát,2-hydroxyethyl akrylát, glycidyl methakrylát, butyl akrylát, akrylová kyselina a methyl akrylát,
- 18. Komposice podle jednoho z předcházejících nároků 13 až 17 vyznačená tím, že další lípofilní penetraci zesilující činidlo je voleno ze skupiny nasycených uhlovodíků s 10 až 30 C-atomy, případně nenasycených mastných alkoholů s 10 až 30 C-atomy, nasycených nebo nenasycených, jednomocných nebo vícemocných mastných kyselin s 8 až 30 C-atomy a jejich esterů s případně nenasycenými mastnými alkoholy s 10 až 30 C-atomy, stejně jako triacylglyceridů s acylovými zbytky mastných kyselin s 8 až 22 C-atomy, nejlépe s 5 až 12 C-atomy.
- 19. Komposice podle nároku 18 vyznačená tím, že další lípofilní penetraci zesilující činidlo je voleno ze skupiny, kterou tvoří dioktylcyklohexan, dodekanol, 2-oktyldodekanol, 2-hexyldodekanol, oleylalkohol, kyselina laurová, kyselina olejová, kyselina palmitová, dioktylether, isopropyl myristát, hexyl laurát, stearyl isononanoát, kyselina kaprinová, {Cí až C2o)-alkylestery kyseliny kaprinové, (Cí až C20)-alkylestery kyseliny olejové, zejména decyl oleát, oleyl oleát, (Cí až C2o)alkylestery kyseliny dokosanové.
- 20. Komposice podle nároku 19 vyznačená tím, že dalším lipofilním penetrací zesilujícím činidlem je ethyl oleát.
- 21. Komposice podle jednoho z předcházejících nároků 13 až 20 vyznačená tím, že další lípofilní penetraci zesilující činidlo je obsaženo v relativním množství nejméně 2 hm, %, přednostně mezi 5 a 15 hm. %.
- 22. Komposice podle jednoho z předcházejících nároků 13 až 21 vyznačená tím, že obsahuje další hydrofilní penetraci zesilující činidlo, které přednostně ve vodě vykazuje rozpustnost nejméně 5 hm. %.4 4 4 • 4 · «4· • *4 4 4 «4 94 44 444 44
- 23. Komposice podle nároku 22 vyznačená tím, že další hydrofilní penetraci zesilující činidlo je voleno ze skupiny, kterou tvoří amidy kyselin, polyethylenglykoly, glykoly, pyrrolidony, polymery derivátů pyrrolidonu, zejména pak amid kyseliny nikotinové nebo močovina.
- 24. Komposice podle jednoho z nároků 22 až 23 vyznačená tím, že další hydrofilní penetraci zesilující činidlo je obsaženo v relativním množství 1 až 10 hm. %, přednostně 2 až 5 hm. %.
- 25. Komposice podle jednoho ž předcházejících nároků 13 až 24 vyznačená tím, žeseu účinné látky jedná o lipofilní účinnou látku, zejména o steroidní činidlo.
- 26. Komposice podle nároku 25 vyznačená tím, že steroidním činidlem je steroidní hormon, vybraný zejména ze skupiny, kterou tvoří kortikosteroidy, sexuální hormony, přednostně estrogeny, gestageny, androgeny, zejména ze skupiny sestávající z testosteronu, estradiolu a jejich derivátů, zvlášť přednostně testosteronu, estradiolu, ethinylestradiolu a norethisteron acetátu.
- 27. Komposice podle jednoho z předcházejících nároků 13 až 26 vyznačená tím, že komposice obsahuje účinnou látku alespoň v nasyceném roztoku, přednostně v přesyceném roztoku.
- 28. Prostředek pro transdermální aplikaci vyznačený tím, že obsahuje komposici podle některého z předešlých nároků 13 až 27.
- 29. Prostředek podle nároku 28 vyznačený tím, že prostředkem je emulse, mast, krém, lotion nebo transdermální terapeutický systém (TTS).
- 30. TTS podle nároku 28 vyznačený tím, že má popřípadě odnímatelnou ochrannou vrstvou, nejméně jednou adhesivní lepivou vrstvou matrice, zejména lepivou podkladovou vrstvou, jakož i lepivou adhesivní vrstvu na kůži, další mezivrstvu a podkladovou vrstvu popřípadě propustnou pro účinnou látku a/nebo vodní páru.9 9 9 *• · * • · 9 · * • 99 ·9 9 9 ♦· ·9 9
- 31. TTS podle nároku 28 vyznačený tím, že mezivrstvu ze všech stran přečnívá podkladová vrstva a vrstva na kůží.
- 32. TTS podle některého z nároků 30 nebo 31 vyznačený tím, že komposice podle některého z nároků 13 až 27 je upravena rozděleně do tří částí, totiž do adhesivní lepivé podkladové vrstvy, adhesivní lepivé vrstvy na kůži a další mezivrstvy.
- 33. Způsob výroby TTS podle některého z nároků 30 až 32 vyznačený tím, ž e obsahuje kroky, v nichž se- zhotoví první laminát tak, že se vytvoří první směs obsahující nejméně jednu účinnou látku a jedno případně zesíťovatelné adhesivní lepidlo a nanese se na nosný materiál ochranné vrstvy,,- zhotoví druhý laminát tak, že se první směs nanese na nosný materiál rubové vrstvy,- z dalšího nosného materiálu, nejlépe rouna, vyrazí tvarovaný terč a nanese na první laminát,- na další nosný materiál nanese druhá směs, která obsahuje penetraci zesilující činidlo podle vzorce 1 a další lipofilní penetraci zesilující činidlo,- nad to nalaminuje druhý laminát a vytvoří se z toho jednotlivý TTS.
- 34. Výrobek podle některého z nároků 13 až 32 pro použití při substituční terapii, zejména pří hormonální substituční terapii.
- 35. Výrobek podle nároku 34 pro používání při hypogonadismu, anemii, vrozeném angiedému, impotenci, neplodnosti nebo ochraně proti početí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19701949A DE19701949A1 (de) | 1997-01-13 | 1997-01-13 | Transdermales therapeutisches System |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ242799A3 true CZ242799A3 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=7817907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ992427A CZ242799A3 (cs) | 1997-01-13 | 1998-01-13 | Transdermální terapeutický systém |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6238284B1 (cs) |
| EP (1) | EP1014954B9 (cs) |
| JP (1) | JP2002512600A (cs) |
| KR (1) | KR20000070137A (cs) |
| CN (1) | CN1249679A (cs) |
| AT (1) | ATE244003T1 (cs) |
| AU (1) | AU740912B2 (cs) |
| BR (1) | BR9806747A (cs) |
| CA (1) | CA2277367A1 (cs) |
| CL (1) | CL2004000674A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ242799A3 (cs) |
| DE (2) | DE19701949A1 (cs) |
| DK (1) | DK1014954T3 (cs) |
| EA (1) | EA002067B1 (cs) |
| ES (1) | ES2205455T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000615A3 (cs) |
| IL (1) | IL130786A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ336638A (cs) |
| PL (1) | PL335446A1 (cs) |
| TR (1) | TR199901572T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998030203A2 (cs) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19828273B4 (de) * | 1998-06-25 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
| DE19903241A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Merck Patent Gmbh | Galenische Formulierung |
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| DE19918644A1 (de) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur lokalen, intradermalen Applikation von Estrogenen |
| AU4543200A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dittgen, Michael | Pharmaceutical or cosmetic compositions for the local, intradermal application of hormones |
| FR2793689B1 (fr) * | 1999-05-19 | 2001-08-24 | Pf Medicament | Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives |
| DE10000792A1 (de) * | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Bernhard C Lippold | Formulierungen von Wirkstoffen in Form einer festen Dispersion |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| ES2423899T3 (es) * | 2000-08-30 | 2013-09-25 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Método para aumentar las concentraciones de testosterona y esteroides relacionados en las mujeres |
| JP2004524267A (ja) * | 2000-08-30 | 2004-08-12 | ユニメッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 男性の勃起障害の治療方法、及び性衝動の増強方法 |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| JP5039252B2 (ja) * | 2000-08-31 | 2012-10-03 | ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法 |
| US6479076B2 (en) * | 2001-01-12 | 2002-11-12 | Izhak Blank | Nicotine delivery compositions |
| DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| WO2003015704A2 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | University Of Pittsburgh | Administration of estradiol metabolites for the treatment or prevention of obesity, metabolic syndrome, diabetes, and vascular and renal disorders |
| US6943267B1 (en) | 2001-08-24 | 2005-09-13 | Utah State University | Thiophosphonate inhibitors of phosphatase enzymes and metallophosphatases |
| US20080279936A1 (en) * | 2001-10-10 | 2008-11-13 | The University Of Pittsburgh | Estradiol metabolites for reduction of endothelin production |
| US20030175333A1 (en) * | 2002-03-06 | 2003-09-18 | Adi Shefer | Invisible patch for the controlled delivery of cosmetic, dermatological, and pharmaceutical active ingredients onto the skin |
| US20030199584A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Ahluwalia Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| MY139721A (en) | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| KR20050045946A (ko) | 2002-06-25 | 2005-05-17 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어 |
| DE10251963A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform |
| US7385004B2 (en) * | 2002-12-10 | 2008-06-10 | Cellresin Technologies, Llc | Enhanced lubrication in polyolefin closure with polyolefin grafted cyclodextrin |
| US8129450B2 (en) | 2002-12-10 | 2012-03-06 | Cellresin Technologies, Llc | Articles having a polymer grafted cyclodextrin |
| US7166671B2 (en) * | 2002-12-10 | 2007-01-23 | Cellresin Technologies, Llc | Grafted cyclodextrin |
| WO2004073643A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | University Of Pittsburgh | Estradiol metabolites for the treatment of pulmonary hypertension |
| US20060194775A1 (en) * | 2003-02-20 | 2006-08-31 | University Of Pittsburgh | Estradiol metabolites for the treatment of pulmonary hypertension |
| CA2515918C (en) | 2003-02-21 | 2010-11-16 | Schering Ag | Uv stable transdermal therapeutic plaster |
| US8883769B2 (en) * | 2003-06-18 | 2014-11-11 | White Mountain Pharma, Inc. | Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US20040259852A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | White Hillary D. | Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US8668925B2 (en) * | 2003-12-12 | 2014-03-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers |
| DE102004023984A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Filmförmiges, oral zu verabreichendes Arzneimittel, enthaltend Estriol |
| EP1753817B1 (en) * | 2004-05-24 | 2010-09-08 | Cellresin Technologies, LLC | Amphoteric grafted barrier materials |
| JP4705343B2 (ja) * | 2004-07-09 | 2011-06-22 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤用基剤およびこれを用いた皮膚貼付製剤 |
| US8962013B2 (en) * | 2005-05-02 | 2015-02-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber |
| BRPI0611134A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-17 | Acrux Dds Pty Ltd | método e composição para liberação transdérmica de fármaco |
| RS52671B (en) | 2005-10-12 | 2013-06-28 | Unimed Pharmaceuticals Llc | IMPROVED TESTOSTERON GEL AND USE PROCEDURE |
| WO2007134219A2 (en) * | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Living Proof, Inc. | In situ polymerization for skin treatment |
| CA2663933A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-05-22 | Oklahoma Medical Research Foundation | Metabolite detection using magnetic resonance |
| ZA200904568B (en) | 2007-01-11 | 2010-09-29 | Acrux Dds Pty Ltd | Spreading implement |
| DE102008006791B4 (de) | 2008-01-30 | 2011-11-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System mit Harnstoff-Komponente und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US9642862B2 (en) | 2010-11-18 | 2017-05-09 | White Mountain Pharma, Inc. | Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP2599478A1 (de) * | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| DE102017127433A1 (de) * | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS552604A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | Patch agent consisting mainly of nitroglycerin |
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| US4573996A (en) * | 1984-01-03 | 1986-03-04 | Jonergin, Inc. | Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa |
| US4637930A (en) * | 1984-02-08 | 1987-01-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. | Transdermal formulation of nicardipine hydrochloride |
| US4879119A (en) * | 1984-02-21 | 1989-11-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Patch |
| JPS6163615A (ja) * | 1984-09-05 | 1986-04-01 | Shunichi Naito | 消炎鎮痛剤 |
| DE3531545A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Goedecke Ag | Arzneimittel mit einem gehalt an calcium-antagonisten und deren verwendung |
| JPS6351326A (ja) * | 1986-08-22 | 1988-03-04 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ニコランジル外用剤 |
| CH674618A5 (cs) * | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
| US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US4855294A (en) * | 1988-09-06 | 1989-08-08 | Theratech, Inc. | Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions |
| US4882377A (en) * | 1988-09-21 | 1989-11-21 | Dow Corning Corporation | Low-viscosity pressure-adherent silicone elastomer compositions |
| US5028435A (en) * | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
| EP0409383B1 (en) * | 1989-07-21 | 1994-04-06 | Izhak Blank | Estradiol compositions and methods for topical applications |
| CA2018471A1 (en) * | 1989-07-28 | 1991-01-28 | Ian W. Kellaway | Mucoadhesive hydrogels delivery system |
| JP2718433B2 (ja) * | 1989-09-08 | 1998-02-25 | シグナス インコーポレイテッド | 経皮ドラッグデリバリーのための固体マトリックスシステム |
| EP0425968A3 (en) * | 1989-10-23 | 1992-01-22 | G.D. Searle & Co. | Novel multiple layer transdermal drug administration system |
| WO1991008733A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Schering Corporation | Stable cream and lotion bases for lipophilic drug compositions |
| DE4210165A1 (de) * | 1991-07-30 | 1993-02-04 | Schering Ag | Transdermale therapeutische systeme |
| US5676968A (en) * | 1991-10-31 | 1997-10-14 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors |
| DE4210711A1 (de) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren |
| DE4229820C2 (de) * | 1992-09-07 | 1998-12-03 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis |
| DE4237453C1 (cs) * | 1992-11-06 | 1993-08-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| GB2273044B (en) * | 1992-12-02 | 1997-04-09 | Pacific Chem Co Ltd | Medicinal patches for percutaneous administration |
| IT1263943B (it) | 1993-02-19 | 1996-09-05 | Essetre Di Sella Giovanni | Metodo ed apparecchiatura per sezionare pannelli |
| JPH06247856A (ja) * | 1993-02-23 | 1994-09-06 | Shiseido Co Ltd | 貼付剤 |
| DE4309830C1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-05-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut |
| US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
| US5595970A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-21 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors |
| TW280770B (cs) * | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4400770C1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-02-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE4405899A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel |
| DE4405898A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide |
| DE4410637C1 (de) * | 1994-03-26 | 1995-09-21 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Injizierbare Lösungen von Dirithromycin |
| FR2717688B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-07-05 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA. |
| US5573778A (en) * | 1995-03-17 | 1996-11-12 | Adhesives Research, Inc. | Drug flux enhancer-tolerant pressure sensitive adhesive composition |
| IT1283102B1 (it) * | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
| JP2001503062A (ja) * | 1996-10-30 | 2001-03-06 | セラテック・インコーポレーテッド | 透過促進剤としての乳酸の脂肪酸エステルの塩 |
-
1997
- 1997-01-13 DE DE19701949A patent/DE19701949A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-01-13 DK DK98907826T patent/DK1014954T3/da active
- 1998-01-13 NZ NZ336638A patent/NZ336638A/en unknown
- 1998-01-13 TR TR1999/01572T patent/TR199901572T2/xx unknown
- 1998-01-13 BR BR9806747-8A patent/BR9806747A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-13 KR KR1019997006362A patent/KR20000070137A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-13 IL IL13078698A patent/IL130786A0/xx unknown
- 1998-01-13 CZ CZ992427A patent/CZ242799A3/cs unknown
- 1998-01-13 JP JP53047198A patent/JP2002512600A/ja active Pending
- 1998-01-13 EA EA199900553A patent/EA002067B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-13 WO PCT/DE1998/000157 patent/WO1998030203A2/de active IP Right Grant
- 1998-01-13 EP EP98907826A patent/EP1014954B9/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 DE DE59808922T patent/DE59808922D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 CA CA002277367A patent/CA2277367A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-13 AT AT98907826T patent/ATE244003T1/de active
- 1998-01-13 US US09/341,416 patent/US6238284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 ES ES98907826T patent/ES2205455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 PL PL98335446A patent/PL335446A1/xx unknown
- 1998-01-13 CN CN98803107A patent/CN1249679A/zh active Pending
- 1998-01-13 HU HU0000615A patent/HUP0000615A3/hu unknown
- 1998-01-13 AU AU66078/98A patent/AU740912B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-05 US US09/801,184 patent/US20010018073A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-02 US US10/211,400 patent/US20030044453A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-30 CL CL200400674A patent/CL2004000674A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0000615A2 (hu) | 2000-10-28 |
| US20030044453A1 (en) | 2003-03-06 |
| EP1014954B9 (de) | 2004-09-08 |
| CL2004000674A1 (es) | 2005-01-07 |
| US20010018073A1 (en) | 2001-08-30 |
| AU740912B2 (en) | 2001-11-15 |
| TR199901572T2 (xx) | 1999-11-22 |
| ES2205455T3 (es) | 2004-05-01 |
| CN1249679A (zh) | 2000-04-05 |
| NZ336638A (en) | 2001-09-28 |
| CA2277367A1 (en) | 1998-07-16 |
| WO1998030203A2 (de) | 1998-07-16 |
| IL130786A0 (en) | 2001-01-28 |
| JP2002512600A (ja) | 2002-04-23 |
| WO1998030203A3 (de) | 1999-04-22 |
| EA199900553A1 (ru) | 1999-12-29 |
| EP1014954A2 (de) | 2000-07-05 |
| HUP0000615A3 (en) | 2001-03-28 |
| ATE244003T1 (de) | 2003-07-15 |
| DE59808922D1 (en) | 2003-08-07 |
| DE19701949A1 (de) | 1998-07-16 |
| PL335446A1 (en) | 2000-04-25 |
| AU6607898A (en) | 1998-08-03 |
| US6238284B1 (en) | 2001-05-29 |
| DK1014954T3 (da) | 2003-10-20 |
| KR20000070137A (ko) | 2000-11-25 |
| BR9806747A (pt) | 2000-03-14 |
| EA002067B1 (ru) | 2001-12-24 |
| EP1014954B1 (de) | 2003-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ242799A3 (cs) | Transdermální terapeutický systém | |
| Ramadon et al. | Enhancement strategies for transdermal drug delivery systems: Current trends and applications | |
| Thong et al. | Percutaneous penetration enhancers: an overview | |
| JP2660839B2 (ja) | 局所塗布用浸透促進製薬組成物 | |
| Chien | Development of transdermal drug delivery systems | |
| KR100445449B1 (ko) | 아실락틸레이트를사용한피부침투증진제조성물 | |
| US5731303A (en) | Transdermal and trans-membrane delivery compositions | |
| Lee et al. | Evaluation of chemical enhancers in the transdermal delivery of lidocaine | |
| US20230106505A1 (en) | Iontophoretic microneedle device | |
| JPH11502828A (ja) | 経皮送達用医薬組成物 | |
| KR19990007786A (ko) | 경피 침투 강화제로써 트리아세틴 | |
| CA2101496A1 (en) | Base for transdermal administration | |
| EP2777692B1 (en) | Composition for enhancing transdermal absorption of drug and patch preparation | |
| EP1971328B1 (de) | Transdermales therapeutisches system für flüchtige und/oder thermolabile stoffe | |
| Sindhu et al. | Skin penetration enhancer's in transdermal drug delivery systems | |
| CZ2004778A3 (cs) | Farmaceutická formule zahrnující cyklosporin a její použití | |
| KR950006217B1 (ko) | 니코란딜 외용제 | |
| DE60101206T2 (de) | Transdermale verabreichung von lasofoxifen | |
| JPH03227920A (ja) | エストラジオールのための経皮デリバリー装置および該装置の製法 | |
| Prakash et al. | Penetration enhancers: adjuvants in transdermal drug delivery system | |
| JP2021508334A (ja) | 男性型禿頭症を含む皮膚障害を処置するための局所製剤 | |
| US10328154B2 (en) | Topical compositions for improved delivery of active agents | |
| JP5619363B2 (ja) | 経皮吸収促進剤、並びにこれを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤 | |
| JPH06321771A (ja) | 経皮投与用基剤 | |
| KR20030032613A (ko) | 매트릭스형 경피투여 패취제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |