CZ233896A3 - Derivative of piperidinyl methyloxazolidinone, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Derivative of piperidinyl methyloxazolidinone, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ233896A3
CZ233896A3 CZ962338A CZ233896A CZ233896A3 CZ 233896 A3 CZ233896 A3 CZ 233896A3 CZ 962338 A CZ962338 A CZ 962338A CZ 233896 A CZ233896 A CZ 233896A CZ 233896 A3 CZ233896 A3 CZ 233896A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
piperidinylmethyl
oxazolidin
Prior art date
Application number
CZ962338A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291446B6 (cs
Inventor
Helmut Pruecher
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ233896A3 publication Critical patent/CZ233896A3/cs
Publication of CZ291446B6 publication Critical patent/CZ291446B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů piperidinylmethyloxazolidin2-onů, které působí na centrální nervový systém, způsobu jejich přípéravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
V německé zveřejněné přihlášc. vynálezu číslo DE 4005371 Al jsou popsány vedle velkého počtu možných jiných sloučenin také deriváty piperidinylaikyloxazolidinonu obecně jako farmaceuticky účinné látky, ve kterých je vázán oxazolidinový kruh, substituovaný na dusíku v poloze 5 buď přes skupinu ethylovou nebo propylovou na dusík rovněž substituovaného piperidinového kruhu. Uvádí se, že takové sloučeniny ovlivňují centrální nervovou soustavu.
Také v německé přihlášce vynálezu číslo DE 43 24 393 Al jsou popisovány piperidinylalkyloxazolidinony vykazující působení na centrální nervovou soustavu, obzvláště neuroleptické působení bez patrného kataleptického působení. V tomto případě jde o deriváty piperidinu, které jsou ve 4-poloze substituovány aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou.
Úkolem vynálezu tedy je vyvinout nové sloučeniny použitelné k výrobě léčiv, které by však oproti dosud známým účinným látkám vykazovaly výrazné spektrum účinků a působily by selektivně na centrální nervovou soustavu s malým vedlejším působením a které by se mohly být vzhledem ke své změněné struktuře podávat v co možno nepatrných dávkách a vykazovaly by jen velmi malý nebo žádný potenciál závislosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát piperidinylmethyloxazolidin-2-onu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R 2 vždy na sobě nezávisle fenylovou skupinu mající popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxyskup i nu se 7 až 11 atomy uhlíku, skupinu -0-(CH2)n0- , vázanou na fenylové jádro přímo v sousední poloze nebo v poloze meta nebo para, -0-(CH2)nOH-, Hal, skupinu CF3, OH, NO2 , NH2, NHA, NA2, NHR3 , NAR3, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHR3 (kromě R3=SO2A), SO2N(R3)2, (kromě R3 SO2A) nebo R3
R3 skupinu COH, skupinu CO-alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podíle, skupinu CO-alkyl-Ar s 8 až 12 atomy uhlíku, skupinu CO-Ar se 7 až 13 atomy uhlíku skupinu SO2A,
A alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku n číslo 1 nebo 2
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu jakož i jeho fysiologicky nezávadné soli.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy těchto nových sloučenin a jejich použití jakožto psychofarmakologických látek.
Zjistilo se, že tyto sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli vykazují při dobré snášenlivosti cenné farmako log ické vlastnosti. Ovlivňují zejména centrální nervovou soustavu a vykazují sedativní, uklidňující, neuroleptické a/nebo antidepresivní účinky bez prokazatelně patrného kataleptického působení .
Deriváty piperidinylmethyloxazolidinonu obecného vzorce I jakož i jejich soli mají tlumicí účinek na chování myší (metodiku popsal Irwin, Psycl >j>harmakolog i ca 13 8 1968 str. 222 až 257 ). U myší tlumí šnlhací 4h,>vání vyvolané apomorfinem (metodiku popsal Costall a ke Itropean J. Pharmacol. 50, str. 39 až 50 (1968) nebo vyvolávají kontralaterálni otáčivé chování heraiparkinsonových k ys {metodiku jj opsal Lngerstedt a kol., Brain Res. 24 str. 485 a. 493 {bez jiatrných kataleptických vedlejších účinku (metodiku po; al bal ni—Štola, Pharmakopsychiat. 6 str. 189 až 197, (1973). Tyto účinné látky zabraňují také vazbě tritiovaných do; im i na . on i stu a antagonistů na striární receptory (metodiku popsal Schwarcz a kol., J. Neurochemistry 34, str.772 až 778 (1980) a Creese a kol., European J. Pharmacol. 46,str. 377 až 381 (1977). Sloučeniny dále brzdí reflex jazyk-dáseň u narkotizovaných krys (metodiku'popsal Barnett a kol., European J. Pharmacol. 21, str. 178 až 182 a Ilhan a kol. European J. Pharmacol. 33, str. 61 až 64 (1973) . Vykazují také prokazatelné analgetické a krevní tlak snižující účinky: v případě spontánně hypertonických bdělých krys, opatřených katetrem (kmen SHR/NiH-MO//CHB-EMD), se po intragastralním podání účinné látky přímo měřený arteriální krevní tlak snižuje (metodiku popsal Weeks a Jones, Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648 (1960).
Na základě výsledků těchto výzkumů se ukazuje, že sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky nezávadné kyselé aditivní soli mohou být použity jako účinné látky léčiv, ale také jako meziprodukty k výrobě dalších účinných látek léčiv.
Způsob přípravy derivátů piperidinylmethyloxazolidinonu obecného vzorce I i jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
O (II) kde R 1 má shora uvedený význam a kde znamená
Z1 atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyloxyskupinu s až 60 atomy uhlíku v arylovém podíle nebo jinou reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
NH (III) kde R2 má shora uvedený význam, nebo když Z1 znamená skupina NH2, se sloučeninou obecného vzorce lila
(lila) kde R2 má shora uvedený význam a kde znamená
Z2 a Z3na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu SO3CH3 nebo jinou reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, jež však obsahuje místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných skupin su1fony 1ových a/nebo sulfenylových zpracovává redukujícím činidlem, nebo se k získání sloučeniny obecného vzorce I převádí skupina symbolu Ria/nebo R2 na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2, nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
OH (IV) kde mají R1 a R2 shora uvedený význam, s derivátem kyseliny uhličité, nebo se popři pádě uvolňuje jedna sloučenina obecného vzorce I z jednoho ze svých derivátů zpracováním solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícím prostredk··, nebo se přemění jedna slcičenina obecného vzorce I redukcí tiebo oxidací na jinou slouc nina obecného vzorce I a/nebo se zásada obecného vzorce I převádí zpracová 'm kyselinou na sůl.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, A a Hal a index n mají vždy význam, uvedený u ohcné o zorc-e I, II, III, lila a IV, pokud není výslovně uvedeno Jinak..
V obecných vzorcích znamená symbol A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodo, xkupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku a především skupinu, jako jsou skupiny ethylová a ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terč.-butylová, dále také skupiny, jako jsou skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propylová, hexylová, 1-, 2- nebo 3-methylpentylová avšak také skupina 2,2- popřípadě 2 , 3-dimethylpropylová.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé. S výhodou znamenají R1 a R2 na sobě nezávisle popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, přičemž jsou možné substituenty v poloze orto, meta a zvláště v poloze para.
S výhodou znamená R1 a R2 fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou v poloze para substituentem ze souboru zahrnujícího methylovou, ethylovou a terč.-butylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru a chloru, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, jejíž alkylový podíl má význam uvedený u symbolu A, acylaminoskupinu, sulfonylaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, p-fenylmethoxyskupinu, p-acetamidofenylovou skupinu a popřípadě p-N-methylacetamidofenylenovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu.
Dále mohou Rl a R2 také s výhodou znamenat 3,4-methylendioxyskupinu, propionylamidoskupinu nebo p-methy1 sulfonam idofenylovou skupinu.
Výrazem acyl se zde vždy míní skupina acetylová, propionylová avšak také formylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová (trimethylacetylová), jakož také popřípadě substituovaná skupina aroylová se 7 až 13 atomy uhlíku, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, alkylthios ;upinu, skupinu a.ky lsulflnylovou, alkylsulfonylovou vždy s 1 až 3 a s výhodou s 1 nebo se 2 atomy vhlíku, methylendioxyskupinu, hyd.oxylovou .~kupinu, ato» fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3, s výhodou s 1 nebo se 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Výhodnými aroylovými skupinami jsou skupina benzoylová, o-, m- nebo p-toluolová, o- , m- nebo p-methoxybenzoylová, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzoylová, 2,3,4-,
2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trimethoxybenzoylová, o- , m- nebo p-methylsulfonylbenzoylová, 2,3- nebo 3,4-methylendioxybenzoylová, 1- nebo 2-nafthoylová skupina. Symbol Ac může dále znamenat skupinu aralkanoylovou s 1 až 10 atom uhlíku, jako jsou skupina fenylacetylová, 2- nebo 3-fenylpropionylová, 2-, 3nebo 4-fenylbutyrylová nebo 2- nebo 3-feny1 isobutyrylová.
Vynález se tedy týká zvláště derivátů piperidinylmethyloxazolidinonu obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze s.ymbolů mají shora uvedený výhodný význam.
Vynález se tedy týká zvláště derivátů piperidinylmethyloxazolidinonu dílčích obecných vzorců la až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I a kde znamenají v obecném vzorci
la R1 R2 p-methoxyfenylovou nebo fenylovou skupinu, p-acetamidofenylovou skupinu,
lb R1 fluorfenylovou skupinu,
R2 p-acetaraidofenylovou skupinu,
Ic R1 p-raethoxyfenylovou skupinu,
R2 skupinu fenylovou, m-methoxyfenylovou, p-methoxyfenylo vou, p-hydroxyfenylovou, p-aminofenylovou, p-chlorfeny lovou, p-fluorfenylovou, p-fenylmethoxyfenylovou, 3,4
methy1endioxyfeny1ovou , p-methylfenylovou nebo terc.-butylfenylovou skupinu,
Id R1 p-methoxyfenylovou skupinu,
R2 p-methylsulfonamidofenylovou skupinu,
Ie R1 fenylovou skupinu,
R2 íkuninu fenylovo., m-meťhoxyfe ylovou, p-methoxyfenylovou, p-xydroxyfenylovou, j>-a»inof enylovou, p-chlorfenylovot , p-fluorfenylovo. , .r-fenylkmethoxyf eny lovou, 3,4methy iendioxyfenylovou, p-»etbyl-p-terč.-butylfenylovou nebo p-ae sulfonauxfioTenylovou skupinu.
Sloučeniny obec·ého vzore 1 se připravují o sobě známými způsoby, které jsou p usány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, ídethoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; J. íarch, Advanced Organic Chemistry 3. vydání, 1984; nebo Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in sítu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce-I.
Ve sloučeninách obecného vzorce II, znamená Z1 s výhodou atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu nebo jinou reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu. V souhlase s tím, pokud se sloučeniny obecného vzorce II nechávají reagovat zvláště deriváty piperidinu obecného vzorce III k získání sloučenin obecného vzorce
I. Symbol Zx jakožto reaktivní funkčně obměněná hydroxylová skupina znamená alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například methansulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu s až 60 atomy uhlíku, jako například benzolsulfonyloxyskupinu, ptoluolsulfonylosyskupinu, 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu.
Je však také možné, že Z1 znamená ve sloučenině obecného vzorce II aminoskupinu NH2. Způsob, přípravy sloučenin obecného vzorce I se provádí reakcí se sloučeninami obecného vzorce lila, kde Z2 a Z3 jsou stejné nebo různé, s výhodou znamenají atom chloru nebo bromu avšak také atom jodu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, jak shora popsáno. Sloučeniny obecného vzorce II, III a lila jsou z velké části známy z literatury. Pokud tyto sloučeniny nejsou známy, mohou se připravit jednoduchými způsoby jako známé sloučeniny. ‘Primární alkoholy obecného vzorce II se připravují například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Odpovídající halogenidy obecného vzorce II se získají zpracováním thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým rebo podobnými ha logenačními činidly.
Sulfonyloxysloučeniny obecného vzorce II jsou připravitelné z odpovídajících alkoholů reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny. Jodované sloučeniny obecného vzorce II jsou přepravitelné například působením jodidu draselného na příslušný ester p-toluensulfonové kyseliny. Aminy obecného vzorce II jsou při prav itelné například reakcí halogenidů s ftalimidkaliem nebo redukcí odpovídajících nitrilů.
Piperidiny obecného vzorce III jsou obecně známy. Pokud je zapotřebí pro přípravu žádané sloučeniny obecného vzorce I použít dosud nepopsaných piperidinů, připravují se tyto nové piperidiny obdobně jako piperidiny známé. Sloučeniny obecného vzorce lila jsou připravitelné například redukcí odpovídajícího diesteru na
A diolen a popřípadě následnou reakcí s thionylchloridem popřípadě s bromidem fosforitým.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III probíhá způsoby, které jsou z literatury o sobě známy pro alkylaci aminů. Je například možné výchozí látky přímo spolu roztavit v závislosti na jejich vlastnostech popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také možné nechávat výchozí látky reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton nebo butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako dimethylforma9 mid (DMF) nebo N-raethylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril. Kromě toho jsou také vhodné vzájemné směsi těchto rozpouštědel nebo jejich směsi s vodou. Příznivá může být přísada činidel vážících kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a :ovů alkali i z·, .. ;o jiné soli slabých kyselin alkalických kovů nebo kovů aikalicxých zemin, s výhodou sloučeniny draslíku, sodíl nebo vápníku nebo přísada organických zásad, jako jsou napři id ricthjlanin, dieethylmin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek minové složky popřípadě sloučeniny obecného vzore III nebo lila. Reakční eplota obecně závisí na reakčních podmínkách a je pr oližně O až 150 *C, zpravidla 20 až 130 * C.
Kromě toho je možné získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se předprodukt, který má místo atomu odíku alespoň jednu redukovatelnou skupinu a/nebo alespoň jednu přídavnou vazbu C-Ca/nebo C-N-, zpracovává redukčním činidlem, s výhodou při teplotě -80 až 250 ’C v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla .
Redukovatelnými (to je atomem vodíku nahraditelnými) skupinami jeou zvláště atom kyslíku v karbonylové skupině, hydroxylové skupina, arylsulfonyloxyskupina (například toluensulfonyloxyskupina), N-benzensulfonylová skupina, N-benzylová nebo O-benzylová skupina.
V zásadě je možné sloučeniny, které obsahují toliko jednu nebo takové vedle sebe ležící dvě nebo několik skupin popřípadě přídavných vazeb, převádět redukcí na sloučeniny obecného vzorce
I. S výhodou se redukce provádí katalytickou hydrogenaci vodíkem ve stavu zrodu nebo určitými kovovými hydridy, jako jsou natriumborhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid.
Pro katalytickou hydrogenaci se používá katalyzátorů, jako jsou například katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, niklu a kobaltu. Katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů mohou být na nosiči (například platina nebo palldium na uhlí, palladium na uhličitanu vápenatém nebo na uhličitanu· strontnatém). Může se také používat oxidových katalyzátorů (například oxid platiny) nebo jemně rozptýlených kovových katalyzátorů. Niklových a kobaltových katalyzátorů se používá účelně jakožto Raneyova kovu, niklu se také používá na křemelině nebo na pemze jakožto nosiči. Hydrogenace se může provádět za teploty a tlaku okolí nebo také za zvýšené teploty a/nebo za zvýšeného tlaku. S výhodou se hydrogenace provádí za tlaku 0,1 až 10 MPa a při teplotě -80 až 150 ’C a především při teplotě místnosti až 100 ’C. Reakce se provádí účelně v kyslém, v neutrálním nebo v alkalickém prostředí v přítomnosti rozpouštědla, jako vody, methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-butanolu, ethylacetátu, dioxanu, kyseliny octové nebo tetrahydrofuranu, při emž je možno také používat směsí uvedených rozpouštědel.
Pokud se jako redukčního činidla použije vodíku ve stavu zrodu, může se vodík vyvíjet například zpracováním kovů slabými kyselinami nebo zásadami. Tak se může například používat směsi zinku a alkalického louhu nebo železa a kyseliny octové. Vhodné je rovněž použití sodíku nebo jiného alkalického kovu v alkoholu, jako je například ethanol, isopropanol, butanol, amylalkohol nebo isoamylalkonol nebo fenol. Může se také používat slitin hliníku a niklu v alkalickém vodném roztoku popřípadě za přísady ethanolu. Pro výrobu vodíku ve stavu zrodu je vhodný rovněž sodný nebo hliníkový amalgam ve vodně alkoholickém nebo ve vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž je účelné používat vodné a benzenové nebo toluenové fáze.
Jakožto redukční činidla přicházejí dále v úvahu komplexní hydridy kovů, jako jsou natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo sloučenina vzorce NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2, jakož také diboran, popřípadě za přísady katalyzátorů, jako jsou fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo bromid lithný. Jakožto rozpouštědla se hodí zvláště ethery, diethylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglyme nebo 1 ,2-dimethoxyethan, jakož také uhlovodíky, jako je benzen. Pro redukci natriumborhydridem jsou jako rozpouštědla obzvláště vhodné alkoholy, například methanol nebo ethanol, dále voda jakož také vodné alkoholy. V tomto případě se redukce provádí s výhodou za teploty -80 až +150 ’C, zvláště 0 až při11 nebo ethylester ebo Tc gen. He.o ro pouštědla, oíors, uhloroylformamid, pří 150 'C. Derivát bližně 100 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou získat tak, že se převádí aromatický zbytek R1 a/nebo R2 například elektrofilní substitucí na jiný zbytek R1 a/nebo R2.
Sloučeniny obecného vzorce I s - dále mobau 'uripravovat reakcí aminoalkohol.. obecného vzorce I s reaktivním; deriváty kyseliny uhličité. Jakožto takové deriv-ty se hodí otsvláště dialkylkarbonáty, jako jsou dimethylkarb t nebo diet arbonát, estery yseliny chlormravenčí, ^ako js; . methylesV kyseliny chlormrave:δί, Ν,N'-karbonyId.imidazol . akce se účelně provádí v přitom; stí inertn s výhodou halogenovaného uhlovodíku, jako Je ch díku, jako je toluen nebo amidu, jako je diar teplotě přibližně 20 až 200 'C, s výhodou 100 až kyseliny uhličité se používá účelně v nadbytku.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních drivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou, nebo hydrogenolýzou.
Výhodnými sloučeninami pro solvolýzu popřípadě hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou skupiny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, uvláště skupinu, která má místo NH skupiny skupinu Η^Ν, kde R1 znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo skupinu, která místo atomu vodíku hydroxylové skupiny má skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být i několik stejných nebo různých chránících skupin. Pokud jsou takové skupiny od sebe odlišné, mohou se v mnoha případech selektivně odštěpovat.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Vý) dnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, arali £atických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; isopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová, 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová, 4methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny terc.-butoxykarbonylová, 2,4-dinitrofenylová, benzyloxymethylová, benzyloxykarbonylová, benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na -jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terč.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová .
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích Fu kčnírh derivátů se daří - podle použité chr nící · kvpi' ε· í; . :
silnými kyselinami, účelně kyselinou chlorovodíkovou .ebo si ?vou, silnými karboxylovými kyselinami, jako je trichloroctnyá .vselina nebo sul .'on. vými kyselina i, ja.<o je kyselina he e sal nová nebo p-toluensulf onová, popřípadě v přítomnost: ; ídavr. · h rozpouštědel.
Jakož o inerní rozpouštědla pro tento účel json vhoc i zvláště organická rozpouštědla, apříklad karboxylové -ysel jako je kyselina octová, ethery jako tetrahydrofuran, amidy ja :o dimethylformamid, halogenované uhlovodíky jako . ichlor:;thai, c- le také alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol jakož také voda. Může se také používat směsí uvedených rozpouštědel. Vhodná jsou zvláště fyziologicky vhodná inertní rozpouštědla popřípadě, rozpouštědla, která v případě setrvání nepatrného zbytku v produktu nepřinášejí zdravotní nebezpečí.
Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny-chloristé ve formě směsi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou v poměru 9 : 1. Reakční teplota při štěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 * C; s výhodou se pracuje při teplotě 15 až 30 ’ C popřípadě při teplotě místnosti.
Terč.-butoxykarbonylová skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 *C, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 *C. Odštěpování 2,4-dinitrofenylové skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylforamid/voda při teplotě 15 až 30 ’C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny benzyloxymethylová, benzyloxykarbonylová nebo benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například al/ holý jako methanol nebo ethaiol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolysa se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 ’C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 ’C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza benzy 1 oxykarbony lové skupiny se daří například dobře na 5 až 10% pal la iu na uhlí v methanoiu při teplotě 20 až 30 * C.
Kromě toho se popřípadě mohou sloučeniny obecného vzorce I o *bě známými způsoby převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce
I .
Tak se mohou odpovídající ethery štěpit za vzniku odpovídajících hvdroxyderivátů. Takové ethery se také mohou štěpit zpracováním dimethylsulfidbortribromidovým komplexem v rozpouštědle, jako je toluen, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid nebo se mohou štěpit tavením s pyridinem nebo s anilinhydrohalogenidy. S výhodou se taková reakce provádí s pyridinhydrochloridem při teplotě přibližně 150 až 250 ’C za použití systému bromovodík/kyse1ina octová nebo za použití halogenidů hlinitých v chlorovaných uhlovodících jako je 1,2-dichlorethan.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno centrum asymetrie. Mohou se proto používat jako racemáty nebo, pokud se používá opticky aktivních výchozích látek, se mohou získat také v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoizoméry z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kyseliny kafrsulfonové , kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné. Různé formy diastereomerú se mohou dělit o sobě známým způsobem například frakční krystalizaci a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou uvolňovat z diastereomerů o sobě známým způsobem.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště ky - iny, které poskytuj. yziologicky nezávadné so .i. Může se používat anorganických kyselin, jal? jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové yseliny, jaRo chlorovodíková, nebo bromovodí ková, fosforečné kyselin;, jako kyselina ortofosforečr. , sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické aromatické nebo heterocyklické jeůnosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mraven í , četová, propiono á, pivalov , diethyloctová , malonová, jantarová, pimelová, fumarová, aaleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Adiční soli s kyselinou, které jsou fyziologicky závadné, se mohou používat k i-zolaci a k čištění zásad obecného vzorce I .
Volné zásady sloučenin obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásdami, jako jsou hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně.
Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty jako laktoza nebo škroby, celulóza, stearát horečnatý, mastek, vaselina, glycerinacetát a jiné glyceridy mast. .. celin a soj vý leči h;n.
: j orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, i upy šcáv nebo kapky. Zajímavé jsou zvláště lakované tablety kapsle s povlaky nebo pouzdry kapslí, které odolávají působení aludečn' :h šťáv. Pro rektální použití jsou vhodné čípky, pro paenterá použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, ie suspenze, emulze nebo impxantáty, pro topické použití masti,
i.rémv , pidry.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných íyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy, diuretika a antiflogistika.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům a může se jich používat pro boj proti nemocem, zvláště pro ošetřování schizofrenie, psychoreaktivních poruch a psychopatií, depresí, těžkých chronických bolestí a nemocí spojených s vysokým krevním tlakem. Mohou se rovněž používat k ošetřování extrapyramidálních poruch. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou účinné jakožto atypická neuroleptika, nevykazují však výhodně žádné jmenovité kataleptické vedlejší účinky.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známé obchodní prostředky pro podobnou indikaci (Thioridazin, Ha17 loperidol), s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku.Denní dávka je přibližně 0,002 až 20 a zvláště 0,2 až 0,4 mg/kg tělesné hmotnostní.
Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, r.a stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a c-.stě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažno· ti určitéh*. onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se vždy uvádějí ve *C. Hodnoty [ ct ] d se měří při teplotě 20 ‘C v dimethylsulf oxidu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Za podmínek zpětného toku se míchá po dobu 26 hodin roztok obsahující 4,92 g (5R)-(-)-5-(oxymethylu kyseliny methansulfonové )-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-onu, 65 ml acetonitrilu, 4,70 g 4-(4-aminobenzyl)piperidinu [připravítelného z 4-(4-nitrobenzyl) pyridinu hydrogenací nitroskupiny na NH2 a pyridinového kruhu na piperídinový kruh v přítomnosti palladiového katalyzátoru v ledové kyselině octové] a 4,43 g hydrogenuhličitanu sodného. Nato se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, extrahuje se několikrát malým množstvím vody a vysuší se. Po vysušení se rozpouštědlo odstraní destilací a získaný produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu. Tím se získá reakční produkt v podobě bezbarvé pryskyřice, která se nechá vykrystalovat.
Výtěžek: 3,18 g (5S)-(-)-[4-(4-aminobenzy1)-1-pi per íd í ny1methyl]-3-(4-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu (48,8 % teorie) o teplotě tání 95 až 99 *C. [ oc ] d 2 0 = -24,5 * (DMSO).
Obdobně se připraví • 4-( 4-acetvl amine, benzy 1) piper i inu [ př i pra v i telného ze 4-(4 nit*ob- . : rogenac itroskupiny na NH2 v přítomnosti likiovc kaf^lyzáto u (Raneyova niklu) na 4 —(4— rainobenzyl)pyri*in a acetyl í syst em anhydrid kyseliny octové/ riethylamin na 4-( 4-acetylasLÍiiobeiiz: ’ )pyridi n a následnou hydrogenací pyridinov.ho kru v prítoanc-ti pall d; ého katalyzátoru v ledová kyselině octové a (5R)- -)-5-(oxymethyl kyselinny methansulfonové)3-(p-fluorfe l)oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzy1)-1-piperiainyl hyl]-3-(4-fluorfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 177 až 17á ’C. [EX3d20 = -23,6* (DMSO)
Obdobně se připraví za použití
4-(4-fluorbenzyl)piperidinů a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyselinny methansulfonové)-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 203 až 205 ’C [a]D 20=-27,7* (DMSO)
4-(4-acetylaminobenzyl)piperidinů a (5R)-{-)-5-{oxymethyl kyselinny methansulfonové)-3-(4-methoxyfenyl) oxazol idin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4methoxyfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 204 až 206 *C [ct ] d 2 ° = -25,8 * (DMSO)
4-(4-aminobenzyl)piperidinů a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyselinny methansulfonové)-3-(4-methoxyfenyl )oxazolid in-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-arainobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4methoxyfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 126 až 128 ’C [a]D20 = -27,8 * (DMSO)
4-(4-acetylaminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyselinny methansulfonové)-3-feny1oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinyliBeť‘ l'-3- * fenyloxazolidin-2-on o teplotě tání 199 až 201 *C (α]ο2θ=-24,3* (DMSO)
4-(4-acetylaminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyselinny methansulfonové)-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-1-piper idinylmethyl )-3-(4chlorfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 221 až 223 ’C [a]D20=-27,4' (DMSO)
4-(4-aminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyselinny methansulfonové)-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4chlorfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 146 až 149 ’C [a]D2°=-29,8’ (DMSO)
4-(4-aminobenzyl)piperidinu a ( 5R)-(-)-5-(oxymethyl kyselinny methansulfonové)-3-feny1oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on o teplotě tání 148 až 150 ‘C [ce] d2O = -28,5 * (DMSO)
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatrium20 hydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavrou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se siés 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 f kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad . R /. tok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriundihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem e plní do kapslí z t· rdě želatiny kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje . 20 mg účinné látky.
Příklad H. AmpultRoztok 1 kg účinné látky becného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli je farmakologicky účinný a je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředkiá s psycho far mako log i ckým a s atypickým neuroleptickým působením.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát piperidinylmethyloxazolidin-2-onu obecného vzorce I (I)' kde znamená R1 a R2
    R3
    A n
    Hal jakož vždy . sobě nezávis e fenylovou supinu mající popřípadě jeden nebo dv bstituenty ze so bc u za- rnujícího skupinu A, OA, aryloxyskupinu se 6 až 1 .> atomy uhlíku, a: lky loxyskupinu st 7 až 11 atom'·· uhlíku, skupinu -0-(CH2)n0- , vázanou na fenylové jádro přímo v sousední poloze nebo v poloze meta nebo para, -0-(CH2)nOH-, Hal, skupinu CF3, OH, NO2, NH2, NHA, NA2, NHR3 , NAR3 , SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, SO2NHR3 (kromě R3=S02A), S02N(R3)2, (kromě R3 SO2A) nebo R3 skupinu COH, skupinu CO-alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podíle, skupinu CO-alkyl-Ar s 8 až 12 atomy uhlíku, skupinu CO-Ar se 7 až 13 atomy uhlíku skupinu SO2A, alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku číslo 1 nebo 2 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu jeho fyziologicky nezávadné soli.
  2. 2. Derivát pi per idiny1methyloxazolidin-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je
    a) (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidinylniethyl]-3-(4methoxyfenyl)oxazolidin-2-on,
    b) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4 methoxyfeny1)oxazo 1 idin-2-on,
    c) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(423 methoxyfenyl)oxazolidin-2-on,
    d) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3fenyloxazolidin-2-on,
    e) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl)-3-(4fluorfenyl)oxazolidin-2-on, f ‘ 5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl)-3.-(4fluorfeny1)oxazolidin-2-on,
    g) {5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-ichlorfeny1)oxazolidin-2-on,
    h) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4chlorfenyl)oxazolidin-2-on,
    i) (55 ) - (-}-5-[4-{4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl ] - 3 fenyloxazolidin-2-on.
  3. 3. Způsob přípravy derivátů piperidinylraethyloxazolidin-2nu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho solí, vyznačující se t i m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    R
    O (Π) kde R1 má shora uvedený význam a kde znamená
    Z1 atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsu1fonyloxyskupinu s až 60 atomy uhlíku v arylovém podílu nebo jinou reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
    NH (III) kde R2 má shora uvedený význam, nebo když Z1 znamená skupinu NH2, se sloučeninou obecného vzorce lila (Hla) kde R2 má shora uvedený význam a de mámená
    Z2 a Z3na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu SO3CH3 nebo jinou reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou inu, r °bo se sloučenina jiná., odpo idaj obecnému vzorci I, jež však obsahuje místo jednoho nebo několí atomů odíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných skupin su 1 fony 1 ových a/nebo sulfenylových zpracovává redukujícím činidlem, nebo se k získání sloučeniny obecného vzorce I převádí skupina symbolu R'a/nebo R2 na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
    R ( IV) kde mají R1 a R2 shora uvedený význam, s derivátem kyseliny uhličité, a/nebo se popřípadě uvolňuje jedna sloučenina obecného vzorce I z jednoho ze svých derivátů zpracováním solvolyzujícím nebo hyd rogenolyzujícím prostředkem, nebo se přemění jedna sloučenina obecného vzorce I redukcí nebo oxidací na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se zásada 0becného vzorce I převádí zpracováním kyselinou na sůl.
  4. 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, v y z n a č ující se t í m, že se derivát pi per idiny1methy1oxazo1idi 25 nonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo jeho fyziologicky vhodná sůl zpracovávají spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem a/nebo s pomocnou látkou na vhodnou dávkovači for\u. ' »
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se 1 t í m, že obsahuje jako účinnou látku derivát piperidinylmethyloxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/mebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.
  6. 6. Použití derivátu piperidinylmethyloxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiv .
  7. 7. Použití derivátu pi peridinylmethyloxazo1idinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiv s psychofarmakologickým působením.
  8. 8. Použití derivátu piperidinylmethyloxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiv s atypickým neuroleptickým působením.
CZ19962338A 1995-08-25 1996-08-07 Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ291446B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19531321A DE19531321A1 (de) 1995-08-25 1995-08-25 Piperidinylmethyloxazolidinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ233896A3 true CZ233896A3 (en) 1997-03-12
CZ291446B6 CZ291446B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=7770390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962338A CZ291446B6 (cs) 1995-08-25 1996-08-07 Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5714502A (cs)
EP (1) EP0763535B1 (cs)
JP (1) JPH09124646A (cs)
KR (1) KR970010766A (cs)
CN (1) CN1067391C (cs)
AR (1) AR004185A1 (cs)
AT (1) ATE228517T1 (cs)
AU (1) AU715310B2 (cs)
BR (1) BR9603509A (cs)
CA (1) CA2184052A1 (cs)
CO (1) CO4750661A1 (cs)
CZ (1) CZ291446B6 (cs)
DE (2) DE19531321A1 (cs)
DK (1) DK0763535T3 (cs)
ES (1) ES2187597T3 (cs)
HU (1) HUP9602324A3 (cs)
MX (1) MX9603567A (cs)
NO (1) NO306993B1 (cs)
PL (1) PL185141B1 (cs)
PT (1) PT763535E (cs)
RU (1) RU2175970C2 (cs)
SI (1) SI0763535T1 (cs)
SK (1) SK281914B6 (cs)
TR (1) TR199600656A2 (cs)
TW (1) TW426680B (cs)
UA (1) UA43860C2 (cs)
ZA (1) ZA967201B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19739332C1 (de) * 1997-09-09 1998-11-26 Merck Patent Gmbh Piperidinylmethyloxazolidinon-Derivat
US6642256B2 (en) * 2000-12-21 2003-11-04 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective N-Methyl-D-Aspartate antagonists
TW200302095A (en) * 2002-01-25 2003-08-01 Upjohn Co Oxazolidinone cotherapy
BRPI0412556A (pt) * 2003-07-14 2006-09-19 Lg Electronics Inc meio fìsico de gravação, método e aparelho para gravar informação de gerenciamento no mesmo
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0713017B2 (ja) * 1986-06-18 1995-02-15 日本ケミファ株式会社 脳細胞保護作用を有する医薬組成物
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK0763535T3 (da) 2003-03-17
SI0763535T1 (en) 2003-08-31
ZA967201B (en) 1997-03-03
UA43860C2 (uk) 2002-01-15
NO306993B1 (no) 2000-01-24
EP0763535B1 (de) 2002-11-27
PL315801A1 (en) 1997-03-03
EP0763535A1 (de) 1997-03-19
CO4750661A1 (es) 1999-03-31
JPH09124646A (ja) 1997-05-13
SK106196A3 (en) 1997-04-09
DE59609913D1 (de) 2003-01-09
AU715310B2 (en) 2000-01-20
US5714502A (en) 1998-02-03
TW426680B (en) 2001-03-21
ES2187597T3 (es) 2003-06-16
CZ291446B6 (cs) 2003-03-12
TR199600656A2 (tr) 1997-03-21
CN1067391C (zh) 2001-06-20
MX9603567A (es) 1997-06-28
PT763535E (pt) 2003-04-30
CN1148594A (zh) 1997-04-30
PL185141B1 (pl) 2003-02-28
RU2175970C2 (ru) 2001-11-20
BR9603509A (pt) 1998-05-12
KR970010766A (ko) 1997-03-27
HUP9602324A2 (hu) 1998-07-28
HU9602324D0 (en) 1996-10-28
TR199600656A3 (cs) 1997-03-21
AU6215196A (en) 1997-02-27
AR004185A1 (es) 1998-11-04
DE19531321A1 (de) 1997-02-27
HUP9602324A3 (en) 1998-10-28
NO963524D0 (no) 1996-08-23
CA2184052A1 (en) 1997-02-26
ATE228517T1 (de) 2002-12-15
NO963524L (no) 1997-02-26
SK281914B6 (sk) 2001-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2286491T3 (es) Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4.
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
SK118494A3 (en) Piperidine derivatives, method on their production, pharmaceutical agents on their base and method of their production, and using of these derivatives for production of treatments
JPH01163177A (ja) オキサゾリジノン化合物
CZ257892A3 (en) Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised
SK50895A3 (en) 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them
SK13692000A3 (sk) Derivát 1-(3-heteroarylpropyl- alebo -prop-2-enyl)-4-benzylpiperidínu ako antagonistu nmda receptora, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CA2128380C (en) 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ233896A3 (en) Derivative of piperidinyl methyloxazolidinone, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
SK136895A3 (en) Oxazoleidinone derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing it
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
CZ231898A3 (cs) Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA96003567A (es) Derivados de la piperidinilmetiloxazolidin-2-ona
CZ257794A3 (en) Cyclic amino derivatives
US6413989B1 (en) Piperidinylmethyloxazolidinone derivative
CZ20003404A3 (cs) Derivát l-(3-heteroarylpropyl-nebo-prop-2-enyl)- 4-benzylpiperidinu jakožto antagonist NMDA receptoru, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040807