CZ231697A3 - Deriváty kyseliny neuraminové, způsob jejich výroby a použití - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů kyseliny neuraminové, které mají vynikající inhibiční účinnost vůči sialidáze a které jsou užitečné pro léčbu a prevenci chřipky a jiných virových nemocí, ve kterých je reprodukce viru citlivá na inhibitory sialidázy. Vynález se také týká způsobů a prostředků využívající tyto sloučeniny pro léčbu nebo prevencí chřipky a podobných virových infekcí a rovněž postupů přípravy těchto sloučenin.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu mají strukturu 2-deoxy-2,3didehydro-N-acylneuraminové kyseliny. Sialová kyselina je N-acetylneuraminová kyselina.

Virus chřipky a rovněž řada dalších typů virů má sialidázu na povrchu částic viru. Během reprodukce těchto virů, virus potomstva pučí na povrchu infikovaných buněk a potom se odděluje z buněk. Virus potomstva je vázán k sialové kyselině na povrchu buněk přes hemagglutinin na povrchu viru potomstva. Virus potomstva se oddělí z buněk rozkladem sialové kyseliny sialidázou na povrchu viru potomstva a tak infikuje ostatní buňky.

Proto odstranění viru potomstva z povrchu infikovaných buněk může být blokováno inhibici účinnosti sialidázy a tak může být předcházeno sekundární infekci. Proto se má za to, že látky, které mají schopnost inhibovat účinek sialidázy budou užitečné pro léčbu nebo prevenci chřipky.

Řada sloučenin majících inhibiční účinnost na • · • · ·· ··· · • · • · sialidázu a které mají řetězec 2-deoxy-2, 3-didehydro-Nacylneuraminové kyseliny je známá z W091/16320 [ekvivalent japonské patentové publikaci (Rokoku) č. Hei 5-507068]. Další takové sloučeniny jsou známé z WO92/26933.

Zjistili jsme, že řada nových sloučenin, které mají řetězec 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acylneuraminvé kyseliny a které mají vynikající inhibiční účinnost vůči sialidáze a která je podstatně větší než u sloučeniny uvedené ve stavu techniky shora, může být použita pro léčbu a prevenci chřipky a ostatních nemocí způsobených viry nesoucích sialidázu.

Předmětem vynálezu je řada nových sloučenin které mají inhibiční účinnost vůči sialidáze.

Další předměty vynálezu a výhody jsou zřejmé z popisu vynálezu.

Deriváty neuraminové kyseliny podle vynálezu jsou ty Sloučeniny obecného vzorce I

NH kde

R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R² a R² jsou stejné nebo navzájem různé a každý znamená atom vodíku nabo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku,

X znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahujíc 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce R^a0-, kde R^a znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku,

Y znamená skupinu obecného vzorce rX^cN- nebo R^R^CN-O-, kde R¹³ a R^c jsou stejné nebo navzájem různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

Z znamená atom kyslíku nebo atom síry, s tím, že když Y znamená aminoskupinu a Z znamená atom kyslíku, pak X znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu nebo prevenci infekcí u savců, kterým může být člověk, způsobených viry nesoucích sialidázu, jako jsou viry chřipky, kde prostředek obsahuje sloučeninu inhibující sialidázu ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde sloučenina inhibující sialidázu je alespoň jedna sloučenina vybraná ze skupiny obsahující sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Vynález se dále týká způsobu léčby nebo prevence infekce u savce, kterým může být člověk, způsobené virem nesoucím sialidázu, jako je vir chřipky, přičemž tento způsob zahrnuje podání savci účinného množství sloučeniny inhibující sialidázu, kde sloučenina inhibující sialidázu je alespoň jedna sloučenina vybraná ze souboru obsahující sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu, přičemž tyto způsoby jsou popsány detailněji dále.

Sloučeniny podle vynálezu jsou pojmenovány na základě terminologie sacharidů, kde jsou hlavní polohy očíslovány jak je uvedeno v následujícím obecném vzorci:

Sloučeniny jsou pojmenovány jako deriváty nenasycené cukrové non-2-enopyranosové kyseliny vzorce:

• · ···· · · • · · · · ···· ·· · · ····· · · · ······ · · ·· · · ·

Konfigurace atomů uhlíku ve 4 až 7 poloze jsou D-galakto, zatímco atom uhlíku v 8 poloze je D-glycero, jak je zřejmé z následujícího parciálního vzorce;

COOH

I c

c ⁴C—

-Q5 —c^{6 7}č—

P - galakto

D - glycero

s.

^?ch₂oh

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R¹ znamená alkylovou skupinu, tato skupina může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a příklady takových skupin zahrnují methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou a terč.butylovou skupinu, ze kterých je výhodná • · · · • ·· · methylová skupina.

V případě, že R¹ znamená halogenalkylovou skupinu, halogen může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu a výhodněji atom fluoru. Alkylová část této halogenalkylové skupiny může být jakákoliv alkylová část obsahující 1 až 4 atomy uhlíku uvedená shora. Specifické příklady takových halogenalkylových skupin zahrnují fluormethylovou, difluormethylovou, trifIuormethýlovou, 1-fluorethylovou, 2-fluorethylovou,

1- fluorpropylovou, 2-fluorpropylovou, 3-fluorpropylovou,

4-fluorbutylovou, chlořmethylovou, l-chlorethylovou,

2- chlorethylovou, 1-chlorprOpylovou, 2-chlorpropylovou,

-chlorpropylovou, brommethylovou, l-bromethylovou,

2- bromethylovou, 1-brompropylovou, 2-brompropylovou a

3- brompropylovou skupinu, ze kterých je výhodná methylová skupina substituovaná alespoň jedním atomem fluoru, zejména fluormethylová nebo difluormethylová skupina.

Zvlášť výhodně R¹ znamená methylovou skupinu nebo halogenmethylovou skupinu, zejména methylovou, fluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu, výhodněji methylovou skupinu.

V případě, že R², R³ nebo R^a znamená alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku, tato skupina může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodně je alkanoylová (alkylkarbonylová) skupina obsahující 2 až 25 atomů uhlíku. Specifické příklady takových skupin zahrnují acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, pivaloylovou, valerylovou, isovalerylovou, oktanoylovou, nonylkarbonylovou, decylkarbonylovou,

3-methylnonylkarbonylovou, 8-methylnonylkarbonylovou, 3-ethyloktylkarbonylovou, 3,7-dimethyloktylkarbonylovou, undecylkarbonylovou, dodecylkarbonylovou, tridecylkarbonylovou, tetradecylkarbonylovou, pentadecylkarbonylovou, • · hexadecylkarbonylovou, 1-methylpentadecylkarbonylovou,

14-methylpentadecylkarbonylovou, 13,13-dimethyltetradecylkarbonylovou, heptadecylkarbonylovou, 15-methylhexadecylkarbonylovou, oktadecylkarbonylovou, 1-methylheptadecylkarbonylovou, nonadecylkarbonylovou, ikosylkarbonylovou a trikosylkarbonylovou skupinu. Z těchto skupin jsou výhodné al.kylkarbonylově skupiny obsahující 6 až 25 atomů uhlíku, výhodněji alkylkarbonylové skupiny obsahující 8 až 16 atomů uhlíku [a zejména oktanoylová, nonylkarbonylová, undecylkarbonylová (tj. dodekanoylová), tridecylkarbonylová (tj. myristoylová) a pentadecylkarbonylová (tj. palmitoylová) skupina).

o .

R výhodně znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou skupinu obsahující 6 až 25 atomů uhlíku, výhodněji alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku, zejména oktanoylovou, nonylkarbonylovou, undecylkarbonylovou, tridecylkarbonylovou nebo pentadecylkarbonylovou skupinu.

R³ výhodně znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 6 až 25 atomů uhlíku, výhodněji atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku, zejména okt anoy1ovou, nonylkarbony1ovou, undecylkarbonylovou, tridecylkarbonylovou nebo pentadecylkarbonylovou skupinu.

Ještě výhodněji R² znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku (zejména oktanoylovou, nonylkarbonylovou, undecylkarbonylovou, tridecylkarbonylovou nebo pentadecylkarbonylovou skupinu) a R³ znamená atom vodíku.

V případě, že X znamená atom halogenu, tento může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu, výhodněji atom fluoru.

V případě, že X znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tato skupina může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a příklady takových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy a terč.butoxyskupinu, ze kterých je výhodná methoxyskupina a ethoxyskupina.

X výhodně znamená atom fluoru nebo methoxy nebo ethoxyskupinu.

V případě, že Y znamená skupinu obecného vzorce R^R^CNnebo R^R^CN-O- a R·*³ a/nebo R^c znamená alkylovou skupinu obsahující l až 4 atomy uhlíku, tato skupina může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a příklady zahrnuj í methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou a terč.butylovou skupinu, ze kterých je výhodná methylová skupina. Nicméně, nejvýhodnější je, když alespoň jedna, výhodně obě ze skupin a R^c znamenají atom vodíku. Tak výhodnou skupinou představovanou obecným vzorcem R^Í3R^CN-O- je skupina vzorce NH2-O- a výhodná skupina představovaná obecným vzorcem R^R^CN- je NH2~, t j . aminoskupina.

Y výhodně znamená skupinu vzorce NH₂ nebo NH₂-O-, výhodněji aminoskupinu vzorce NH₂.

Z výhodně znamená atom kyslíku.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují karboxylovou skupinu a mohou proto tvořit soli s kationty. Neexistuje žádné zvláštní mezení na povahu těchto solí s tím, že pokud se sloučeniny podle -vynálezu použijí v medicíně, tyto soli by měly být farmaceuticky přijatelné, to znamená, že by neměly být více toxické (nebo neakceptovatelně více toxické) než volné kyseliny nebo by neměly být méně aktivní (nebo • ·

• · · φ φφ φ · ·· neakceptovatelně méně aktivní) než volné kyseliny. V případě, že se sloučenina má použít pro jiné účely, například jako meziprodukt pro přípravu jiných aktivnějších sloučenin, toto omezení neplatí. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné soli, draselné a litné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, ostatní kovové soli, jako jsou soli hliníku, železa, zinku, mědi, niklu, kobaltu, dále ostatní anorganické soli, jako jsou amonné soli, dále aminové soli, jako jsou terč.oktylaminové, dibenzylaminové, morfolinové, glukosaminové, fenylglycinalkylesterové, diaminové, methylglukaminové, guanidinové, diethylaminové, triethylaminové, dicyklohexylaminové, N,N'-dibenzylethylendiaminové, chlorprokainové, prokainové, diethanolaminové, benzylfenethylaminové, piperazinové, tetramethylamoniové a tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli.

Dále, jestliže sloučenina podle vynálezu obsahuje guanidinovou skupinu, může být také převedena na svojí sůl. Takové soli rovněž nejsou zvlášť omezeny, s tím, že pokud mají být použity v medicíně, měly by být farmaceuticky přijatelné. Příklady takových solí zahrnují:

hydrgenhalogenidy, jako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid, ostatní anorganické kyselé soli, jako je nitrát, chloristan, sulfát nebo fosfát, nižší alkansulfonáty, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, nebo ethansulfonát, arylsulfonáty, jako je benzensulfonát nebo p-toluensulfonát, soli organické kyseliny, zejména soli karboxylové kyseliny, jako je acetát, trifluoracetát, malát, fumarát, sukcinát, citrát, tartarát, oxalát nebo maleát, a soli aminokyselin, jako jsou soli glycinu, lysinu, argininu, ornitínu, kyseliny glutamové nebo kyseliny aspartové. Z těchto solí jsou výhodné soli alkalických kovů, jako jsou sodné, draselné nebo litné soli, soli organických kyselin, jako jsou acetáty a trifluoracetáty a soli anorganických kyselin, jako jsou hydrochloridy a sulfáty.

• · • · • · ··· ·

Jelikož sloučeniny podle vynálezu obsahují karboxylovou skupinu, mohou tvořit estery. Neplatí žádné zvláštní omezení eo se týká povahy těchto esterů, s tím, že pokud se tyto sloučeniny mají použít v medicině, estery by měly být farmaceuticky přijatelné, tj, neměly by být více toxické (nebo neakceptovatelně více toxické) než volné kyseliny a neměly by být méně aktivní (nebo neakceptovatelně méně aktivní) než volné kyseliny. V případě, že se sloučenina má použít pro jiné účely, například jako meziprodukt pro přípravu jiných aktivnějších sloučenin, toto omezení neplatí. Příklady skupin, které mohou tvořit takové estery zahrnují:

alkylové skupiny, výhodně obsahující 1 až 30, výhodněji 1 až 25 atomů uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, isohexylová,

4-methylpentylová, 3-methylpentylová, 2-methylpentylová,

1-methylpentylová, 3,3 -dimethylbutylová, 2,2-d.imethylbutylová, 1,1-dimethylbutylová, 1,2-dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová, 2,3-dimethylbutylová, 2-ethylbutylheptylová,

1- methylhexylová, 2-methylhexylová, 3-methylhexylová,

4- methylhexylová, 5-methylhexylová, 1-propylbutylová,

4,4‘dimethylpentylová, oktylová, 1-methylheptylová,

2- methylheptylová, 3-methylheptylová, 4-methylheptylová,

5- methylheptylová, 6-methylheptylová, 1-propylpentylová,

2- ethylhexylová, 5,5-dimethylhexylová, nonylová,

3- methyloktylová, 4-methyloktylová, 5-methyloktylová,

6- methyloktylová, 1-propylhexylová, 2-ethylheptylová,

6.6- dimethylheptylová, decylová, 1-methylnonylová,

3-methylnonylová, 8-methylnonylová, 3ethyloktylová,

3.7- dimethyloktylová, 7,7-dimethyloktylová, undecylová,

4.8- dimethylnonylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, 3,7,ll-trimethyldodecylová, hexadecylová,

4,8,12-trimethyltridecylová, l-methylpentadecylová, «4 ····

14-methylpentadecylová, 13,13- dimethyltetradecylová, heptadecylová, 15-methylhexadecylová, oktadecylová,

1-methylheptadecylová, nonadecylová, ikosylová, 3,7,11,15tetrámethylhexadecylová, henikosylová a dokosylová skupina, alkenylové skupiny, výhodně obsahující 2 až 10, výhodněji 2 až á atomů uhlíku, jako je ethenylová,

1-propeny1ová, 2 -propeny1ová, 1-methyl-2-propeny1ová,

1- methyl-1-propenylová, 2-methyl-i-propeny1ová, 2-methyl2- propenylová, 2 -ethyl-2-propenylová, 1-butenylová,

2- butenylová, 1-methyl-2-butenylová, 1-methyl-1-butenylová,

3- methyl-2-butenylová, 1-ethyl-2-butenylová, 3-butenylová,

1-methyl-3-butenylová, 2-methyl-3-butenylová, 1-ethyl-3butenylová, l-pentenylová, 2-pentenylová, 1-methyl-2pentenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-pentenylová, 1-methyl3-pentenylová, 2-methyl-3-pentenylová, 4-pentenylová,

1- methyl-4-pentenylová, 2-methyl-4-pentenylová, 1-hexenylová,

2- hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová a 5-hexenylová skupina, alkinylové skupiny, výhodně Obsahující 2 až 10, výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku, jako je ethihylová,

2-propinylová, 1-methyl-2-propinylová, 2-methyl-2-propinylová, 2-ethyl-2-propinylová, 2-butinylová, 1-methyl-2-butinylová,

2-methyl-2-butinylová, 1-ethyl-2-butinylová, 3-butinylová,

1- methyl-3-butinylová, 2-methyl-3-butinylová, 1-ethyl-3 butinylová, 2-pentinylová, l-méthyl-2-pentinylová, 2-methyl2- pentinylová, 3-pentinylová, 1-methyl-3-pentinylová,

2-methyl-3-pentinylová, 4-pentinylová, 1-methyl-4-pentinylová, 2-methyl-4-pentinylová, 2-hexinyloyá, 3-hexinylová,

4-hexinylová a 5-hexinylová skupina, halogenalkylové skupiny, -výhodně obsahující 1 až 6, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, jako je trifluormethylová, trichlormethylová, difluormethylová, dichlormethylová, dibrommethylová, fluormethylová, 2,2,2-trifluorethylová, • · · · · ·

2,2,2-trichlorethylová, 2-bromethylová, 2-chlorethylová,

2-fluorethylová, 2-jodethylová, 3-chlorpropylová,

4-fluorbutylová, 6-jodhexylová a 2,2-dibromethylová skupina, hydroxyalky!ové skupiny, výhodně obsahující 1 až 6, výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-hydroxyethylová,

2,3-dihydroxypropy1ová, 3 -hydroxypropy1ová, 3,4-dihydroxybutylová a 4-hydroxybutylová skupina, alifatické acylsubstituované alkylové skupiny, ve kterých alkylová část výhodně obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a které mohou být jakékoliv skupiny uvedené shora a alifatická acylová skupina jak je doložena shora ve vztahu k R , a zejména ty, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, jako je acetylmethylová skupina, aralkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je substituovaná 1 až 3 nesubstituovanými karbocyklickými arylovými skupinami, jako je benzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, α-naftylmethylová, β-naftylmethylová, difenylmethylová, trifenylmethylová, 6-fenylhexylová, ot-naftyldifenylmethylová a 9-antrylmethylová skupina, aralkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je substituovaná 1 až 3 substituovanými karbocyklickými arylovými skupinami, kde substituenty jsou například alkylová skupina, alkoxyskupina, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aralkoxykarbonylové skupiny, jako je 4-methylbenzylová, 2,4,6-triméthylbenzylová, 3,4,5-trimethylbenzylová, 4-methoxybenzylová, 4-methoxyf eny ldi feny Imethy lová,' 2-nitrobenzylová, 4-nitrobenzylová,

4-chlorbenzylová, 4-brombenzylová, 4-kyanobenzylová,

4-kyanobenzyldifenylmethylová, bis(2-nitrofenyl)methylová, piperonylová a 4-methoxykarbonylbenzylová skupina, •Φ φφφφ

- 13 φ φ φφφφ

Φ φ • φ

φ φ φ · φ φφ φφ φ φφφφ φ φ • φ φ φ φ φ • · φ φ φφφφ φφφ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φφ · silylové skupiny, zyhrnujíci trialkylsilylové, dialkylarylsilylové a alkyldiarylsilylové skupiny (alkylové skupiny výhodně obsahují 1 až 6 atomů uhlíku), jako je trimethylsilylová, triethylsilylová, isopropyldimethylsilylová, terč.butyldimethylsilylová, methyldiisopropylsilylová, methyldi-terc.butylsilylová, tripropylsilylová, methyldifenylsilylová, isopropyldifenylsilylová, butyldifenylsilylová a fenyldiisopropylsilylová skupina, alkoxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová a alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxymethylová, 1-ethoxyethylová, 1-methyl-1methoxyethylová, 1-(isopropoxy)ethylová, 2-methoxyethylová, 2-ethoxyethylová, 1,1-dimethyl-1-methoxymethylová, ethoxymethylová, propoxymethylová, isopropoxymethylová, butoxymethylová a terč.butoxymethylová skupina, alkoxyalkoxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová část a alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-methoxyethoxymethylová skupina, aryloxyalkýlové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je fenoxymethylová skupina, halogenované alkoxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová a alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2,2-trichlorethoxymethylová a bis(2 -chlorethoxy)methylová skupina, alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová a alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonyImethylová skupina, kyanoalkylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ·· ··»· ·· ···· ·· ·· • « ··«»·»· · • · · · · · · · * kyanomethylová a 2-kyanoethylová skupina, alkylthiomethylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthiomethylová a ethylthiomethylová skupina, arylthiomethylové skupiny, jako je fenylthiomethylová a naftylthiomethylová skupina, alkylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých každá alkylová skupina obsahuje l až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a které mohou být substituovány jedním nebo vice atomy halogenu, jako je 2-methansulfonylethylová a 2-trifluorme thansul fonyl ová skupina, arylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně l až 4 atomy uhlíku, jako je acyloxyalkylové skupiny, zahrnující alifatické karboxylické acyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a alifatická acylová část obsahuje 1 až 8, výhodně 2 až 5 atomů uhlíku, jako je formyloxymethylová, acetoxymethylová, propionyloxymethylová, butyryloxymethýlova, pívaloyloxymethylová, valeryloxymethylová, isovaleryloxymethylová, hexanoyloxyme thyl ová, 1 ·- formy loxy ethylová, l-acetoxyethylová, l-propionyloxyethylová,

1- butyryloxyethylová, 1-pivaloyloxyethylová, 1-valeryloxy · ethylová, 1-i sovaleroyloxyethylová, 1-hexanoyloxyethylová,

2- formyloxyethylová, 2-acetoxyethylová, 2-propionyloxyethylová, 2-butyryloxyethylová, 2-pivaloyloxyethylová, 2-valeryloxyethylová, 2-isovaleryloxyethylová, 2-hexanoyloxyethylová, 1-formyloxypropylová, 1-acetoxypropylová, 1-propionyloxypropylová, 1-butyryloxypropylová, 1-piva4 ·

4 loyloxypropylová, 1-valeryloxypropylová, 1-isovaleryloxypropylová, 1-hexanoyloxypropylová, 1-acetoxybutylová, l-propionyloxybutylová, 1-butyryloxybutylová, 1-pivaloyloxybutylová, 1-acetoxypentylová, 1-propionyloxypentylová, 1-butyryloxypenty1ová, 1-pívaloy1oxypenty1ová a 1-pivaloy1oxyhexy1ová skupina, vc αχκν-χυν-α υβ&ι obsahuje 1 az 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylová část obsahuje 3 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je cyklopentankarbonyloxymethylová, cyklohexankarbonyloxymethylová, 1-cyklopentankarbonyloxyethylová, 1-cyklohexankarbonyloxyethylová, 1-cyklopentankarbonyloxypropy1ová, aromatické acyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benzoyloxymethylová skupina, (alkoxykarbonyloxy)alkylové skupiny, ve kterých alkoxylová a alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxykarbonyloxymethylová, ethoxykarbonyloxymethylová, propoxykarbonyloxymethylová, isopropoxykarbonyloxymethylová, butoxykarbony!oxymethylová, isobutoxykarbony1oxyme thy1ová, 1-(me thoxykarbony1oxy)ethylová, 1 - (ethoxykarbonyl oxy)ethylová, 1-propoxykarbonyloxyethylová, l-(isopropoxykarbonyl oxy ) ethylová, 1-butoxykarbonyloxyethylová,

1- isobutoxykarbonyloxyethylová, 1-(terč.butoxykarbonyloxy)ethylová, 1-pentyloxykarbonyloxyethylová, 1-hexyloxykarbonyloxyethylová, 1-(ethoxykarbonyloxy)propylová, 2-methoxy- . karbonyloxyethylová, 2-ethoxykarbonyloxyethylová, 2-propoxykarbonyloxyethylová , 2 -isopropoxykarbonyloxyethylová,

2- butoxykarbonyloxyethylová, 2-isobutoxykarbonyloxyethylová,

2-pentyloxykarbonyloxyethylová, 2-hexyloxykarbonyloxyethylová, • · ···· · · ·· ·

1-methoxykarbonyloxypropylová, 1-ethoxykarbonyloxypropylová, 1-propoxykarbonyloxypropylová, 1-isopropoxykarbonyloxypropyl ová, 1-butoxykarbonyloxypropylová, 1-isobutoxykarbonyloxypropylová, 1-pentyloxykarbonyloxypropylová, l-hexyloxykarbonyloxypropy1ová, 1-methoxykarbonyloxybuty1ová, 1-ethoxykarbonyloxybutylová, l-propoxykarbonyloxybutylová,

1-isopropoxykarbonyloxybutylová, 1-butoxykarbonyloxybutylová, 1-isobutoxykarbonyloxybutylová, 1-methoxykarbonyloxypentylová 1-ethoxykarbonyloxypentylová, 1-methoxykarbonyloxyhexylová a

1-ethoxykarbony1oxyhexy1ová skupina, (cykloalkyloxykarbonyloxy)alkylóvé a (cykloalkyloxy· karbonyloxy)(cykloalkyl)alkylóvé skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylové část obsahuje 3 až 8, výhodně 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je cyklohexylkarbonyloxymethylová, cyklohexylethylová, 1-cyklopentyloxykarbonyloxypropylová, 1-cyklohexyloxykarbonyloxypropy1ová, 1-cyklopentyloxykarbonyloxybutylová, 1-cyklohexyloxykarbonyloxybuty1ová a 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylová skupina, karbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, včetně oxodioxolenylmethylových skupin, jako jsou (5-fenyl-2-oxo1.3- dioxolen-4-yl)methylové, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl]methylově, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,3dioxolen-4-yl]methylové, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylové, (5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl]methylové, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-methyl-2 -oxo-1,3-dioxolen-4-y1)methylové, (5-ethyl-2 -oxo1.3- dioxolen-4-yl)methylové, (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl)methylové, (5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylové a (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ftalidylové a substituované ftalidylové skupiny, jako • · • · · · · · · • · · · · · • ··· ···· • · · · · · ···· · · · · · · ·· * je ftalidylová, dimethylftalidylová a dime thoxyftalidylová skupina, arylové skupiny, výhodně obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více karbocyklických kruzích, jako je fenylová a indanylová skupina, karboxyalkylové skupiny, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karboxymethylová skupina a amid tvořící zbytky aminokyseliny.

Z esterových skupin uvedených shora jsou následující zbytky štěpítelné biologickým způsobem, jako je hydrolýza v živém těle; tj. tyto estery produkují volné kyseliny nebo soli hydrolýzou nebo podobnou reakcí v lidském těle, zejména:

alkylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny, alkoxyalkoxyalkylové skupiny, aryloxyalkylové skupiny, halogenované alkoxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, kyanoalkylové skupiny, alkylthiomethylové skupiny, alkylsulfonylalkylové skupiny, arylsulfonylalkylové skupiny, acyloxyalkylové skupiny, (alkoxykarbonyloxy)alkylové skupiny, (cykloalkyloxykarbonyloxy)alkylové skupiny, (cykloalkyloxykáWónýT^xýT'rčýRTdálT<yin^^ýTďvě~škupíný” karbonyi oxyálkýlóvě skupiny, ftalidylové a substituované ftalidylové skupiny, arylové skupiny a amid tvořící zbytky aminokyseliny.

Z uvedených skupin jsou výhodné alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 6 až 25 atomů uhlíku, výhodněji alkylové skupiny obsahující 16 až 25 atomů uhlíku.

Sloučeniny podle vynálezu absorbují vlhkost z atmosféry a mohou tak být převedeny v hydráty. Tyto hydráty • ·

jsou rovněž zahrnuty do vynálezu.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ve kterých:

(A) R¹ znamená methylovou nebo halogenmethylovou skupinu.

(B) R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 6 až 25 atomů uhlíku.

(C) R³ znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 6 až 25 atomů uhlíku.

(D) X znamená atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

(E) Y znamená aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce R^R^CN-O-, kde R*³ a R^c jsou definovány shora.

Ze shora uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, kde R³ má význam uvedený v A shora, R² má význam uvedený v B shora, R³ má význam uvedený v C shora, X má význam uvedený v D shora a Y má význam uvedený v E shora, zejména ty sloučeniny, ve kterých R¹ má význam uvedený v A shora, R² má význam uvedený v B shora, R³ má vznam uvedený v C shora, X má význam uvedený v D shora, Z má význam uvedený v E shora a Z znamená atom kyslíku.

Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ve kterých:

(F) R¹ znamená methylovou skupinu nebo methylovou skupinu obsahující alespoň jeden atom fluoru jako substituent.

• · • · · ·

9 9

(G) R znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku.

(H) R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku.

(I) X znamená atom fluoru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.

(J) Y znamená aminoskupinu nebo aminoxyskupinu.

(K) Z znamená atom kyslíku.

Ze shora uvedených sloučenin jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, kde R¹ má význam uvedený v F shora, R² má význam uvedený v G shora, R² má význam uvedený v H shora, X má význam uvedený v I shora, Y má význam uvedený v J shora a Z má význam uvedený v κ shora.

Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery ve kterých:

(L) R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou _ __ ____{__} _________ áčýlóvou skupinu obsahující”8 az Γ6 atomu uhlíku a R znamena atom vodíku.

Ze shora uvedených sloučenin jsou ještě výhodnější ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, kde R¹ má -význam definovaný v F shora, R² a R² mají význam definovaný v L shora, X má význam definovaný v I shora, Y má význam definovaný v J shora a Z má význam definovaný v K shora.

Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou • · · · · · sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ve kterých:

(M) R¹ znamená methylovou, fluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu.

(N) R² znamená oktanoylovou, dekanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu.

(O) R³ znamená atom vodíku nebo oktanoylovou, dekanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu.

(Ρ) Y znamená aminoskupinu.

Ze shora uvedených sloučenin jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, kde R¹ má význam uvedený v M shora, R² má význam jak je uvedeno v N shora, R³ má význam jak je uvedeno v O shora, X má význam jak je uvedeno v I shora, Y má význam jak je uvedeno v P shora a Z má význam jak je uvedeno v K shora.

Další, ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, kde:

(Q) R¹ znamená methylovou skupinu.

(R) R² znamená oktanoylovou, dekanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu a R znamena atom vodíku.

Ze shora uvedených sloučenin jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, kde R¹ má význam definovaný v (Q) shora, R² a R³ mají význam jak je definováno v R shora, X má • · · · · ·· · • · · · ···· ··· · • · · · · · · *· ·· ·· ·· · význam jak je definováno v I shora, Y má význam jak je definováno v P shora a Z má význam jak je definováno v K shora.

Specifické sloučeniny podle vynálezu jsou doloženy dále následujícím obecným vzorcem I', ve kterém jsou substituenty definovány v následujících tabulkách 1 a 2. Jakákoliv individuální sloučenina může být definována kombinací definic R¹, X, Y a Z v kterémkoliv řádku tabulky 1 a jejich kombinací s kombinaci definic R , R a W v kterémkoliv řádku tabulky 2. Sloučenina může být potom identifikována číslem ve formě Qř-β, kde ot je číslo příslušného řádku tabulky 1 a S je číslo příslušného řádku tabulky 2. Tak například sloučenina obecného 1'' uvedená dole, která je sloučeninou obecného vzorce I', ve které R¹ znamená methylovou skupinu, X znamená atom fluoru, Y znamená aminoskupinu, Z znamená atom kyslíku (řádek l tabulky i) , R² znamená atom vodíku, R znamena atom vodíku a W znamena undecylovou skupinu (řádek 4 tabulky 2) je sloučeninou 1-4.

(I)

ď)

V tabulkách • · 0 0 • · · 0 · 0 0 • · * · · · 0 000 000* 0 0 0 0 · > 000* 0* ·· · · jsou použity následující zkratky:

Bu butyl iBu isobutyl

Et ethyl

Me methyl

Pr propyl iPr isopropyl ·· ΦΦΦ· φ φ φφφ ·· φφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφφφ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφφ · φφφφφ φ φφ φφφφφφ φφ φφ φφ φ

- 23 Tabulka ι

Šlouč. č.	R1	X	Y	Z
1	ch3	F	nh2	O
2	cf2h	F	nh2	0
3	cfh2	F	nh2	0
4	ch3	F	nh2	s
5	CF2H	F	nh2	S
6	cfh2	F	nh2	s
7	ch3	F	onh2	0
8	cf2h	•F	onh2	0
9	cfh2	F	onfi2	0
10	gh3	F	onh2	s
11	CF2H	F	onh2	s
12	cfh2	F	onh2	s
13	ch3	F	ONHMe	o
14	cf2h	F	ONHEt	o
15	cfh2	F	ONHPr	0
16	............CH3 . .. ..	F	ONHMe	s
17	cf2h	F	ONHBu	. s
18	cfh2	F	ONHMe	s
19	ch3	F	ON(Me)2	o
20	cf2h	F	ON(Et)2	o
21	cfh2	F	ON(Pr)2	0
22	ch3	F	ON(Me)2	s
23	cf2h	F ,	ON(Bu)2	s

Tabulka 1 (pokračování) • · ······ • · · · · ··· · ··· · ····· · · · 24 - ···· ·· ·· ·· ·· ·

Slouč. č.	R1	X	Y	Z
24	cfh2	F	ON(Me)Et	S
25	ch3	Cl	NH2	0
26	cf2h	Br	nh2	0
27	cfh2	Br	nii2	0
28	ch3	Cl	nh2	s
29	cf2h	Cl	nh2	s
30	cfh2	Br	nh2	s
31	ch3	OH	nh2	s
32	cf2h	OH	nh2	s
33	cfh2	OH	nh2	s
34	ch3	OH	onh2	o
35	cf2h	OH	onh2	0
36	cfh2	OH	onh2	0
37	ch3	OH	onh2	s
38	cf2h	OH	gnh2	s
39	cfh2	OH	onh2	s
40	ch3	OH	ONHMe	0
41	cf2h	OH	ONHEt	0
42	cfh2	OH	ONHPr	0
43	gh3	OH	ONHMe	s
44	cf2h	OH	ONHBu	s
45	cfh2	OH	ONHMe	s
46	ch3 ,	OH	ON(Me)2	0

Tabulka 1 (pokračování) • · · ·· · • 9 9 99 ·· · • »

Slouč. č.	R1	X	Y	z
47	CF2H	OH	ON(Et)2	0
48	cfh2	OH	ON(Pr)2	0
49	ch3	OH	ON(Me)2	s
50	cf2h	OH	ON(Bu)2	s
51	cfh2	OH	ON(Mc)Et	s
52	Et	F	nh2	0
53	cf3ch2	F	nh2	0
54	Pr	F	nh2	0
55	Bu	F	nh2	s
56	ÍPr	F	nh2	s
57	iBu	F	nh2	s
58	Bu	OH	nh2	s
59	ÍPr	OH	nh2	s
60	iBu	OH	nh2	s
61	Et	F	onh2	0
_______.62_	. CF3CH2	..................._......F____________________	ONH9	0
63	Pr	F	onh2	0
64	Bu	F	onh2	s
65	iPr	F	onh2	s
66	iBu	F	onh2	s
67	Et	CH3(CH2)4COO	onh2	0
68	cf3ch2	CH3(CH2)4COO	onh2	0
69	Pr	CH3(CH2)4COO	onh2	0

• · • · · ··

Tabulka 1 (pokračování) • · • ··

Slouč. č.	R1	X	Y	Z
70	Bu	CH3(CH2)4COO	onh2	S
71	IPr	CH3(CH2)4COO	onh2	S
72	iBu	CH3(CH2)4COO	onh2	s
73	ch3	CH3(CH2)4COO	nh2	s
74	cf2h	CH3(CH2)4COO	nh2	s
75	cfh2	CH3(CH2)4C()O	nh2	s
76	ch3	CH3(CH2)4COO	onh2	0
77	cf2h	CH3(GH2)4COO	onh2	0
78	cfh2	CH3(CH2)4COO	onh2	O
79	ch3	CH3(CH2)4COO	ONH2	s
80	cf2h	CH3(CH2)4COO	onh2	s
81	cfh2	GH3(CH2)4COO	onh2	s
82	ch3	CH3(CH2)4COO	ONHMe	0
83	cf2h	CH3(CH2)4COO	ONHEt	0
84	cfh2	CII3(C1I2)4COO	ONHPr	o
85	ch3	CH3(CH2)4GOO	ONHMe	s
86	cf2h	GH3(CH2)4COO	ONHBu	s
87	cfh2	CH3(CH2)4COO	ONHMe	s
88	ch3	CH3(CH2)4COO	QN(Me)2	o
89	cf2h	GH3(GH2)4COO	ON(Et)2	0
90	cfh2	CH3(CH2)4COO	ON(Pr)2	o
91	ch3	CH3(CH2)4COO	ON(Me)2	s
92	cf2h	CH3(CH2)4COO	ON(Bu)2	s

• · · ·

Tabulka 1 (pokračování)

Φ Φ φφφφ ·· ·· · · • · * φ · · · · φ · • ··· · ··φ · φφφφ φφφφφ φ φφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ

Slouč. G.	R1	X	Y	z
116	cf2h	CH3(CH2)12COO	ONHBu	s
117	cfh2	ch3(ch2)12coo	ONHMe	s
118	ch3	CH3(CH2)12COO	ON(Mc)2	o
119	cf2h	CH3(CH2)12COO	ON(Et)2	0
120	cfh2	CH3(CH2)12COO	ON(Pr)2	0
121	ch3	CI13(CH2)12COO	ON(Me)2	s
122	cf2h	ch3(CH2)12coo	ON(Bu)2	s
123	cfm2	CH3(CH2)12COO	ON(Me)Et	s
124	Bu	CH3(CH2)12COO	nh2	s
125	iPr	CH3(CH2)12COO	nh2	s
126	iBu	CH3(CH2)12COO	nh2	s
127	Et	CH3(CH2)12COO	onh2	0
128	CF3CH2	ch3(ch2)12coo	onh2	o
129	Pr	CH3(CH2)12COO	onh2	o
130	Bu	CH3(CH2)i2COO	onh2	s
.131............	......... iPr ........	.......CH3(ai.2)l2CPQ..	ONH?	s
132	iBu	CH3(GH2)i2COO	onh2	s
133	ch3	CH3(CH2)2COO	nh2	s
134	cf2h	CH3(CH2)3COO	nh2	s
135	cfh2	CH3(CH2)5COO	nh2	s
136	ch3	CH3(CH2)óCOO	onh2	o
137	cf2h	CH3(CH2)8COO	onh2	o

• · · · ····· ···· ····· · · ·

- 28 - .....* ·· ·* ·· *

Tabulka 1 (pokračování)

SIouč č.	R1	X	Y	z
93	cfh2	CH3(CH2)4COO	ON(Mc)Et	s
94	Bu	CH3(CH2)4COO	nh2	s
95	iPr	CH3(CH2)4COO	nh2	s
96	iBu	CH3(CH2)4COO	nh2	s
97	Et	CH3(CH2)4COO	onh2	0
98	CF3CH2	CH3(CH2)4COO	onh2	o
99	Pr	CH3(CH2)4COO	onh2	0
100	Bu	CH3(CH2)4COO	onh2	s
101	ÍPr	CH3(CH2)4COO	onh2	s
102	iBu	CH3(CH2)4COO	onh2	s
103	CH3	CH3(CH2)i2COO	nh2	s
104	cf2h	CH3(CH2)12COO	nh2	s
105	cfh2	CH3(CH2)i2COO	nh2	s
106	ch3	CH3(CH2)12COO	onh2	0
107	cf2h	CH3(CH2)12COO	onh2	o
108	cfh2	CH3(CH2)12COO	onh2	0
109	ch3	CH3(CH2)i2COO	onh2	s
110	cf2h	CH3(CH2)12COO	onh2	s
111	cfh2	CH3(CH2)12COO	onh2	s
112	ch3	CH3(CH2)12COO	ONHMe	0
113	cf2h	CH3(CH2)12COO	ONHEt	o
114	cfh2	CH3(CH2)j2COO	ONHPr	0
115	ch3	CH3(CH2)i2COO	ONHMe	s

• ·

- 29 Tabulka 1 (pokračování) ·· ····

SJouč. č.	Rl	X	Y	z
138	cfh2	CH3(CH2)10COO	onh2	o
139	ch3	CH3(CH2)14COO	onh2	s
140	cf2h	CH3(CH2)i6COO	onh2	s
141	cfh2	CH3(CH2)i8COO	onh2	s
142	ch3	CH3(CH2)20COO	ONHMe	o
143	cf2h	CH3(CH2)22COO	ONIIEt	o
144	cfh2	ch3ch2coo	ONI IPr	0
145	ch3	CH3(CH2)2C00	ONHMe	s
146	cf2h	CH3(CH2)3COO	ONHBu	s
147	cfh2	CH3(CH2)5COO	ONHMe	s
148	ch3	C113(CH2)6COO	ON(Me)2	0
149	cf2h	CH3(CH2)8COO	ON(Et)2	o
150	cfh2	CH3(C1I2)ioCOO	ON(Pr)2	o
151	ch3	CH3(CH2)i4COO	ON(Me)2	s
152	cf2h	CH3(CH2)i6COO	ON(Bu)2	s
.152	...........-CFH2........	_ CH3(CH2)i8COO.	ON(Me)Et	s
154	Bu	CH3(CH2)2COO	nh2	s
155	iPr	CH3(CH2)3COO	nh2	s
156	iBu	CH3(CH2)5COO	nh2	s
157	Et	CH3(CH2)6COO	onh2	o
158	CF3CH2	CH3(CH2)8COO	onh2	0
159	Pr	CH3(GH2)10COO	onh2	0
160	Bu	CH3(CH2)]4COO	onh2	s

·· 9999

Tabulka 1 (pokračování)

9* 9999 • · · · ' · · · 9 9 · • · 9 9 · 999 9 999 9

99999 9 99

9999 99 99 *9 99 9

Slouč. č.	R1	X	Y	Z
161	iPr	CH3(CH2)i6GOO	onh2	S
162	iBu	CH3(CH2)18COO	onh2	S
163	gh3	OMe	nh2	0
164	cf2h	OMe	nh2	0
165	cfh2	OMe	nh2	0
166	ch3	OMe	nh2	s
167	cf2h	OMe	nh2	s
168	cfh2	OMe	nh2	s
169	ch3	OMe	onh2	o
170	cf2h	OMe	onh2	o
171	cfh2	OMe	onh2	o
172	ch3	OMe	onh2	s
173	cf2h	OMe	onh2	s
174	cfh2	OMe	onh2	s
175	ch3	OMe	ONHMe	0
176	cf2h	OMe	ONHEt	o
177	Gfh2	OMe	ONHPr	0
178	ch3	OMe	ONHMe	s
179	cf2h	OMe	ONHBu	s
180	cfh2	OMe	ONHMe	s
181	ch3	OMe	ON(Me)2	o
182	cf2h	OMe	ON(Et)2	o
183	cfh2	OMe	ON(Pr)2	o

·· ···· • · ·· ······· • ··· ····· ··· · ····· · · · ······ · · ·· * · *

- 31 Tabulka i (pokračování)

Slouč. č. -	Rl	X	Y	z
184	ch3	OMe	ON(Me)2	s
185	cf2h	OMe	ON(Bu)2	s
186	gfh2	OMe	ON(Mě)Et	s
187	Et	OMe	nh2	o
188	CF3CH2	OMe	nh2	o
189	Pr	OMe	nh2	0
190	Bu	OMe	nh2	s
191	iPr	OMe	nh2	s
192	iBu	OMe	nh2	s
193	Et	OMe	onh2	o
194	CF3CH2	OMe	onh2	o
195	Pr	OMe	onh2	o
196	Bu	OMe	ONI I2	s
197	iPr	OMe	ONI I2	s
198	iBu	OMe	ONH2	s
199	ch3	OEt	nh2	0
200	cf2h	OEt	nh2	0
201	cfh2	OEt	nh2	o
202	ch3	OEt	nh2	S
203	cf2h	OEt	nh2	s
204	cfh2	OEt	nh2	s
205	ch3	OEt	onh2	o
206	cf2h	OEt	onh2	0

• φ · φφφφ · · · • · ······· φ φφφ φφφφφ φφφφ

Tabulka 1 (pokračování) φφ ···· φ φ φφφφ

Slouč. č.	Rl	X	Y	z
207	cfh2	OEl	ONH2	0
208	ch3	OEt	onh2	s
209	gf2h	OEt	onh2	s
210	cfh2	OEt	onh2	s
211	ch3	OEt	ONHMe	0
212	cf2h	OEt	ONHEt	o
213	cfh2	OEt	ONHPr	0
214	ch3	OEl	ONHMe	s
215	cf2h	OEt	ONHBu	s
216	cfh2	OEt	ONHMe	s
217	ch3	OEt	0N(Me)2	0
218	cf2h	OEt	ON(Et)2	o
219	cfh2	OEt	ON(Pr)2	o
220	ch3	OEt	0N(Me)2	s
221	€F2H	OEt	ON(Bu)2	s
222	cfh2	OEt	ON(Me)Et	s
223	Et	OEt	nh2	0
224	cf3ch2	OEt	nh2	0
225	Pr	OEt	nh2	0
226	Bu	OEt	nh2	•s
227	iPr	OEt	nh2	s
228	iBu	OEt ·	nh2	s
229	Et	OEt	onh2	0

·· ··· · ·· ·· • · · · · · · · · · • ··· · · ·· · ··· · ····· · ·· ······ ·· ·· *· ·

Tabulka 1 (pokračování)

Slouč. č.	R1	X	Y	Z
230	CF3CH2	OEt	0NH2	0
231	Pr	OEt	onh2	O
232	Bu	OEt	onh2	s
233	iPr	OEt	onh2	s
234	iBu	OEt	onh2	s

• ·

Tabulka 2

Slouč. č.	R2	R3	w
1	H	H	H
2	H	H	ch3
3	H	H	(CH2)5CH3
4	H	H	(C1I2)ioCH3
5	H	H	(CH2)]3CH3
6	H	H	(ch2)i5ch3
7	H	H	(CH2)17CH3
8	H	H	(CH2)21CH3
9	H	CJI3CO	H
10	H	CH3CH2CO	H
11	H	CH3(CH2)2CO	H
12	H	CH3(CH2)3CO	H
13	H	CH3(CH2)4CO	H
14	H	CH3(CH2)5CO	H
15	H	CH3(CH2)6CO	H
16	H	CH3(CH2)8CO	H
17	H	CH3{CH2)10CO	. H
18	H	CH3(CH2)12CO	H
19	H	CH3íCH2)14CO	H
20	H	CH3(CH2)]óCO	H
21	H	CH3(CH2)i8CO	H
22	H	CH3(CH2)20CO	H
23	H	CH3(CH2)22CO	H

·· ···· • ·

Tabulka 2 (pokračováni)

Slouč. č.	R2	r3	W
24	H	CH3(CH2)4CO	ch3
25	H	CH3(CH2)4CO	(CH2)5CH3
26	H	CH3(CH2)4CÓ	(CH2)1oCH3
27	H	CH3(CH2)4CO	(CH2)13CH3
28	H	CI13(CH2)12CO	ch3
29	H	CH3(CH2)]2CO	(CH2)5CH3
30	H	CH3(CH2)12CO	(CH2)10CH3
31	H	CH3(CH2)í2CO	(CH2)13CH3
32	CH3CO	H	H
33	CH3CH2CO	H	H
34	CH3(CH2)2CO	H	H
35	CH3(CH2)3CO	H	H
36	CH3(CH2)4CO	H	H
37	CH3(CH2)5CO	H	H
38	CH3(CH2)6CO	H	H
_________39.. . ...	rB3ÍGH2)8CO.^.	H	H
40	CH3(CH2)10CO	H	. H
41	CH3(CH2)i2CO	H	H
42	CH3(CH2)14CO	H	H
43	CH3(CH2)i6CO	H	H
44	CH3(CH2)18CO	H	H
45	CH3(CH2)20CO	. H	H
46	CH3(CH2)4CO	H	ch3

• ·

Tabulka 2 (pokračování)

Slouč. č.	R2	r3	w
47	CH3(CH2)4CO	H	(CH2)5CH3
48	CH3(CH2)4CO	H	(CH2)i0CH3
49	CH3(CH2)4CO	H	(CH2)i3CH3
50	CH3(CH2)12CO	H	ch3
51	CH3(CH2)12CO	H	(CH2)5CH3
52	CH3(CH2)i2CO	11	(CH2)10CH3
53	CH3(CH2)i2CO	H	(Ch2)13ch3
54	ch3co	ch3co	H
55	ch3ch2co	ch3ch2co	H
56	CH3(CH2)2CO	CH3(CH2)2CO	H
57	CI13(CH2)3CO	CH3(CH2)3CO	H
58	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)4CO	H
59	CH3(CH2)5CO	CH3(CH2)5CO	H
60	CH3(CH2)6CO	CH3(CH2)óCO	H
61	CH3(CH2)8CO	CH3(CH2)8CO	H
62	CH3(CH2)i0CO	CH3(CH2)ioCO	H
63	CH3(CH2)12CO	CH3(CH2)12CO	. H
64	CH3(CH2)i4CO	CH3(CH2)i4CO	H
65	CH3(CH2)16CO	CH3(CH2)16CO	H
66	CH3(CH2)18CO	CH3(CH2)18CO	H
67	CH3(CH2)20CO	ch3(ch2)20co	H
68	CH3(CH2)22CO	ch3(.ch2)22co	H
69	CH3(CH2)í2CO	CH3(CH2)6CO	H

Tabulka 2 (pokračování)

Slouč. č.	R2	R3	w
70	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)12CO	H
71	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)4CO	ch3
72	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)4CO	(CH2)5CH3
73	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)4CO	(oi2)10ch3
74	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)4CO	(ch2)13ch3
75	CH3(CH2)12CO	CH3(CH2)i2CO	ch3
76	CH3(CH2)i2CO	CH3(CH2)12CO	(CH2)5CH3
77	CH3(CH2)12CO	CH3(CH2)12CO	(CH2)ioCH3
78	CH3(CH2)i2GO	CH3(CH2)12CO	(CH2)13CH3
79	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)12GO	ch3
80	CH3(CH2)4CO	GH3(CH2)12CO	(GH2)5CH3
81	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)12CO	(CH2)10CH3
82	CH3(CH2)4CO	CH3(CH2)i2CO	(CH2)13GH3
83	CH3(CH2)12CO	CH3(CH2)4CO	ch3
84	CH3(CH2)12CO	CH3(CH2)4CO	(CH2)5CH3
________,85..,.....	013(012.)4-260	________CH3CT2)4CO	. (CH2h.QCH3.......
86	CH3(CH2)12GO	CH3(CH2)4CO	(CH2)i3CH3
87	CH3(CH2)6CO	H	ch3
88	GH3(GH2)8CO	H	ch3
89	CH3(CH2)ioCO	H	ch3
90	CH3(CH2)j4CO	H	ch3
91	CH3(ČH2)i6CO	H	ch3
92	CH3(CH2)6CO	H	CH2CH3

• · 9·· · • · • · · ·

Tabulka 2 (pokračování) ·· ·· • 9 · · · · · · · · • · · · · · · · · • ·«· ····· ···· ····· · · · ······ · · ·· ·· ·

SlouČ. č..	R2	R3	W
93	CH3(CH2)8CO	H	CH2CH3
94	CH3(CH2)ioCO	H	ch2ch3
95	CH3(CH2)]2CO	H	gh2ch3
96	CH3(CH2)i4CO	H	ch2ch3
97	CH3(CH2)16GO	H	CH2C113

Objeveny jsou sloučeniny následujících čísel : Sloučenina 1-1, 1-2, 1-3,

1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18,

1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24,1-25, 1-26,1-27, 1-28,1-29, 1-30,1-31,1-32,

1-33,1-34,1-35,1-36, 1-37,1-38,1-39,1-40,1-41,1-42,1-43,1-44,1-45,1-46,

1-47, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-52, 1-53, 1-54,1-55, 1-56,1-57, 1-58, 1-59, 1-60,

1-61,1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71,1-72, 1-73, 1-74,

1-75, 1-76,1-77,1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82,1-83, 1-84,1-85,1-86, 1-87, 1-88,

1- 89, 1-90, 1-91,1-92,1-93,1-94,1-95,1-96,1-97,

2- 1, 2-2, 2-3,2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11,2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16,

2-17, 2-18,2-19,2-20,2-21,2-22,2-23,2-24,2-25,2-26,2-27, 2-28,2-29,2-30,

2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44,

2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2-50, 2-51,2-52, 2-53, 2-54, 2-55, 2-56; 2-57, 2-58,

2-59,2-60, 2-61, 2-62, 2-63, 2-64, 2-65, 2-66,2-67, 2-68,2-69,2-70, 2-71,2-72,

2-73, 2-74, 2-75, 2-76,2-77, 2-78,2-79,2-80, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86,

2- 87,2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93,2-94, 2-95, 2-96, 2-97,

3- 1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5,3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11,3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16,

3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30,

3-31,3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3-42,3-43,3-44, φ φ φφφφ φφ φφφφ ·· ·· • · φ · · · · ·· · φ · ······· φ φφφ φ φφφ· φφφ · φφφφφ φ φ · φφφφφφ φφ φφ φφ ·

- 39 3-45, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-50, 3-51, 3-52, 3-53, 3-54, 3-55, 3-56, 3-57, 3-58,

3-59, 3-60, 3-61, 3-62, 3-63, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72,

3-73, 3-74, 3-75, 3-76, 3-77, 3-78, 3-79, 3-80, 3-81,3-82, 3-83, 3-84, 3-85, 3-86,

3- 87, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91,3-92,3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97,

4- 1, 4-2, 4-3,4-4, 4-5,4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10,4-11,4-12,4-13,4-14, 4-15,4-16,

4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30,

4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38,4-39, 4-40, 4-41,4-42, 4-43, 4-44,

4-45, 4-46, 4-47, 4-48, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56,4-57, 4-58,

4-59,4-60, 4-61,4-62, 4-63,4-64, 4-65,4-66, 4-67, 4-68, 4-69, 4-70,4-71,4-72,

4-73, 4-74, 4-75,4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-82, 4-83, 4-84, 4-85, 4-86,

4- 87, 4-88, 4-89, 4-90, 4-91, 4-92, 4-93, 4-94, 4-95, 4-96, 4-97,

5- 1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12,5-13, 5-14, 5-15, 5-16,

5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30,

5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35,5-36, 5-37, 5-38, 5-39, 5-40, 5-41,5-42, 5-43, 5-44,

5-45, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-50, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 5-56, 5-57, 5-58,

5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-63, 5-64, 5-65, 5-66, 5-67, 5-68,5-69, 5-70, 5-71, 5-72,

5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-83, 5-84, 5-85, 5-86,

5- 87, 5-88, 5-89, 5-90,5-91, 5-92, 5-93,5-94,5-95,5-96, 5-97,

6- 1,6-2, 6-3,6-4,6-5,6-6, 6-7,6-8,6-9,6-10,6-11,6-12,6-13,6-14, 6-15,6-16,

6-17_;6-l8.6-19.6-20.6-2L.6-22.6-23.6-24.6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30,

6-31,6-32, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41,6-42, 6-43, 6-44,

6-45, 6-46,6-47,6-48,6-49, 6-50, 6-51, 6-52, 6-53,6-54,6-55,6-56, 6-57, 6-58,

6-59,6-60, 6-61, 6-62, 6-63, 6-64, 6-65, 6-66, 6-67, 6-68,6-69, 6-70, 6-71, 6-72,

6-73, 6-74, 6-75, 6-76,6-77,6-78, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-83, 6-84, 6-85, 6-86,

6- 87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-91,6-92, 6-93, 6-94,6-95, 6-96,6-97,

7- 1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-14, 7-15, 7-16,

7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-26, 7-27, 7-28, 7-29, 7-30,

7-31, 7-32, 7-33, 7-34, 7-35, 7-36, 7-37, 7-38, 7-39, 7-40, 7-41, 7-42, 7-43, 7-44, • · • · · φ · · · · · · • · φ φ · · ··· • · · · ΦΦΦΦ· φφφφ ····· · · φ ······ · · · · φ · ·

- 40 • · · ·*

7-45, 7-46, 7-47, 7-48, 7-49, 7-50, 7-51, 7-52, 7-53, 7-54, 7-55, 7-56, 7-57, 7-58,

7-59, 7-60, 7-61,7-62, 7-63, 7-64, 7-65, 7-66, 7-67, 7-68, 7-69, 7-70, 7-71, 7-72,

7-73, 7-74, 7-75, 7-76, Ί-ΊΊ, 7-78, 7-79, 7-80, 7-81,7-82, 7-83, 7-84,7-85, 7-86,

7- 87, 7-88, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 7-94, 7-95, 7-96, 7-97,

8- 1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-14, 8-15, 8-16,

8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-24, 8-25, 8-26, 8-27, 8-28, 8-29, 8-30,

8-31, 8-32, 8-33, 8-34, 8-35, 8-36, 8-37, 8-38, 8-39, 8-40, 8-41, 8-42, 8-43, 8-44,

8-45, 8-46, 8-47,8-48, 8-49, 8-50, 8-51, 8-52, 8-53, 8-54, 8-55, 8-56, 8-57, 8-58,

8-59, 8-60, 8-61, 8-62, 8-63, 8-64, 8-65, 8-66, 8-67, 8-68, 8-69, 8-70, 8-71, 8-72,

8-73, 8-74, 8-75, 8-76, 8-77, 8-78, 8-79, 8-80, 8-81, 8-82, 8-83, 8-84, 8-85, 8-86,

8- 87, 8-88, 8-89, 8-90, 8-91, 8-92, 8-93, 8-94, 8-95, 8-96, 8-97,

9- 1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5,9-6, 9-7,9-8, 9-9, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-16,

9-17, 9-18,9-19, 9-20,9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 9-26, 9-27, 9-28, 9-29, 9-30,

9-31, 9-32, 9-33, 9-34, 9-35, 9-36, 9-37, 9-38, 9-39, 9-40, 9-41, 9-42, 9-43, 9-44,

9-45, 9-46,9-47,9-48,9-49,9-50, 9-51,9-52,9-53, 9-54, 9-55,9-56, 9-57,9-58,

9-59, 9-60, 9-61, 9-62, 9-63, 9-64, 9-65, 9-66, 9-67, 9-68, 9-69, 9-70, 9-71, 9-72,

9-73, 9-74, 9-75, 9-76, 9-77, 9-78, 9-79,9-80, 9-81, 9-82, 9-83, 9-84, 9-85, 9-86,

9- 87,9-88,9-89,9-90, 9-91,9-92,9-93, 9-94,9-95, 9-96,9-97,

10- 1,10-2,10-3,10-4,10-5, 10-6,10-7,10-8,10-9,10-10,10-11,10-12,10-13,

10-14,10-15,10-16,10-17, 10-18, 10-19, 10-20,10-21, 10-22,10-23, 10-24,

10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-29, 10-30, 10-31, 10-32, 10-33, 10-34,10-35,

10-36,10-37, 10-38,10-39, 10-40,10-41,10-42, 10-43, 10-44, 10-45,10-46,

10-47, 10-48, 10-49, 10-50, 10-51, 10-52,10-53, 10-54, 10-55, 10-56, 10-57,

10-58, 10-59, 10-60, 10-61, 10-62, 10-63, 10-64, 10-65, 10-66, 10-67, 10-68,

10-69,10-70, 10-71, 10-72, 10-73, 10-74, 10-75, 10-76, 10-77, 10-78, 10-79,

10-80, 10-81, 10-82, 10-83,10-84, 10-85, 10-86,10-87, 10-88, 10-89, 10-90,

10-91, 10-92, 10-93, 10-94, 10-95, 10-96, 10-97,

11-1, 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-6, 11-7, 11-8, 11-9, 11-10, 11-11, 11-12, 11-13 • · · · · · • · ·· ···· • · ·· · · · · · · · · • · ····♦·· • · · · · ··· · ··· · ····· · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·

- 41 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-19, 11-20, 11-21, 11-22, 11-23,11-24,

11-25, 11-26, 11-27, 11-28, 11-29, 11-30, 11-31, 11-32, 11-33, 11-34, 11-35,

11-36,11-37,11-38,11-39,11-40,11-41,11-42,11-43,11-44, 11-45,11-46,

11-47, 11-48, 11-49, 11-50, 11-51, 11-52, 11-53, 11-54, 11-55, 11-56, 11-57,

11-58,11-59,11-60, 11-61,11-62,11-63,11-64, 11-65, 11-66, 11-67,11-68,

11-69, 11-70, 11-71, 11-72,11-73,11-74, 11-75,11-76,11-77,11-78,11-79,

11-80,11-81,11-82,11-83, 11-84,11-85,11-86,11-87,11-88,11-89,11-90,

11- 91, 11-92, 11-93, 11-94,11-95,11-96, 11-97,

12- 1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 12-7, 12-8, 12-9,12-10, 12-11, 12-12, 12-13,

12-14, 12-15, 12-16, 12-17, 12-18, 12-19, 12-20, 12-21, 12-22, 12-23,12-24,

12-25, 12-26, 12-27, 12-28, 12-29, 12-30, 12-31, 12-32, 12-33, 12-34, 12-35,

12-36, 12-37, 12-38, 12-39, 12-40, 12-41, 12-42, 12-43, 12-44, 12-45, 12-46,

12-47,12-48, 12-49, 12-50, 12-51, 12-52, 12-53, 12-54, 12-55,12-56, 12-57,

12-58,12-59, 12-60, 12-61,12-62,12-63, 12-64,12-65, 12-66,12-67, 12-68,

12-69, 12-70,12-71,12-72, 12-73, 12-74, 12-75, 12-76, 12-77, 12-78, 12-79,

12-80, 12-81, 12-82, 12-83, 12-84, 12-85,12-86,12-87, 12-88, 12-89, 12-90,

12- 91, 12-92, 12-93, 12-94, 12-95, 12-96, 12-97,

13- 1,13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7,13-8, 13-9,13-10, 13-11, 13-12, 13-13,

13-14, 13-15, 13-16,13-17, 13-18, 13-15, 13-20,13-21, 13-22,13-23,13-24,

13-25,13-26, 13-27,13-28, 13-29, 13-30,13-31, 13-32,13-33,13-34, 13-35,

13-36,13-37,13-38,13-35, 13-4033^1713=42; 13^3;13^

13-47, 13-48, 13-49, 13-50, 13-51, 13-52, 13-53, 13-54, 13-55, 13-56, 13-57,

13-58, 13-59,13-60,13-61, 13-62, 13-63, 13-64, 13-65, 13-66, 13-67,13-68,

13-69,13-70, 13-71, 13-72,13-73, 13-74, 13-75, 13-76,13-77,13-78, 13-75,

13-80, 13-81, 13-82,13-83, 13-84, 13-85, 13-86, 13-87,13-88,13-89, 13-90,

13- 91, 13-92, 13-93,13-94, 13-95,13-96, 13-97,

14- 1, 14-2, 14-3, 14-4, 14-5, 14-6, 14-7,14-8, 14-9, 14-10, 14-11, 14-12, 14-13,

14-14, 14-15, 14-16, 14-17, 14-18, 14-19, 14-20, 14-21, 14-22, 14-23, 14-24,

14-25, 14-26, 14-27, 14-28, 14-29, 14-30, 14-31,14-32, 14-33, 14-34, 14-35, ···· • · · ···· 9 9 9 · · · · · 9 9 9

999 99999 9999

9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 9 9 9 9 99 9

- 42 14-36, 14-37, 14-38, 14-39, 14-40, 14-41, 14-42, 14-43, 14-44, 14-45, 14-46,

14-47, 14-48, 14-49,14-50,14-51,14-52,14-53, 14-54,14-55, 14-56, 14-57,

14-58, 14-59, 14-60, 14-61, 14-62,14-63, 14-64, 14-65, 14-66,14-67,14-68,

14-69, 14-70, 14-71, 14-72, 14-73, 14-74, 14-75, 14-76,14-77, 14-78, 14-79,

14-80, 14-81, 14-82,14-83,14-84,14-85, 14-86, 14-87, 14-88, 14-89,14-90,

14- 91, 14-92,14-93, 14-94, 14-95, 14-96,14-97,

15- 1, 15-2, 15-3, 15-4, 15-5, 15-6,15-7, 15-8, 15-9, 15-10, 15-11,15-12, 15-13,

15-14, 15-15, 15-16,15-17,15-18, 15-19,15-20, 15-21,15-22, 15-23,15-24,

15-25, 15-26, 15-27, 15-28, 15-29, 15-30, 15-31, 15-32, 15-33, 15-34, 15-35,

15-36, 15-37, 15-38, 15-39, 15-40, 15-41, 15-42, 15-43, 15-44, 15-45, 15-46,

15-47, 15-48, 15-49, 15-50, 15-51, 15-52,15-53,15-54, 15-55, 15-56, 15-57,

15-58, 15-59,15-60, 15-61, 15-62,15-63,15-64,15-65, 15-66, 15-67, 15-68,

15-69, 15-70, 15-71, 15-72, 15-73, 15-74,15-75, 15-76, 15-77, 15-78, 15-79,

15-80, 15-81, 15-82, 15-83, 15-84,15-85, 15-86, 15-87, 15-88, 15-89, 15-90,

15- 91, 15-92,15-93, 15-94, 15-95, 15-96, 15-97,

16- 1,16-2, 16-3,16-4, 16-5, 16-6,16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-12, 16-13,

16-14,16-15,16-16, 16-17, 16-18, 16-19, 16-20, 16-21, 16-22, 16-23, 16-24,

16-25, 16-26, 16-27, 16-28, 16-29, 16-30,16-31,16-32, 16-33, 16-34,16-35,

16-36,16-37, 16-38,16-39,16-40,16-41,16-42,16-43,16-44,16-45,16-46,

16-47, 16-48, 16-49, 16-50, 16-51, 16-52,16-53, 16-54,16-55, 16-56, 16-57,

16-58,16-59,16-60,16-61, 16-62,16-63,16-64,16-65,16-66, 16-67,16-68,

16-69, 16-70,16-71, 16-72,16-73,16-74,16-75, 16-76, 16-77,16-78,16-79,

16-80, 16-81, 16-82, 16-83, 16-84, 16-85,16-86,16-87, 16-88,16-89, 16-90,

16- 91,16-92, 16-93, 16-94, 16-95, 16-96,16-97,

17- 1, 17-2, 17-3, 17-4, 17-5, 17-6, 17-7, 17-8, 17-9, 17-10, 17-11,17-12,17-13,

17-14, 17-15, 17-16, 17-17, 17-18, 17-19, 17-20, 17-21, 17-22, 17-23, 17-24,

17-25, 17-26, 17-27, 17-28, 17-29, 17-30, 17-31, 17-32, 17-33, 17-34, 17-35,

17-36, 17-37, 17-38, 17-39, 17-40, 17-41, 17-42, 17-43, 17-44, 17-45, 17-46,

17-47, 17-48, 17-49,17-50, 17-51, 17-52, 17-53, 17-54,17-55, 17-56, 17-57, • · · · · • 0

- 43 17-58, 17-59, 17-60, 17-61, 17-62, 17-63, 17-64,17-65, 17-66,17-67, 17-68,

17-69, 17-70, 17-71, 17-72, 17-73, 17-74, 17-75, 17-76, 17-77, 17-78, 17-79,

17-80, 17-81, 17-82,17-83, 17-84, 17-85,17-86, 17-87, 17-88, 17-89, 17-90,

17- 91, 17-92, 17-93,17-94, 17-95, 17-96,17-97,

18- 1, 18-2, 18-3,18-4, 18-5, 18-6,18-7,18-8,18-9,18-10,18-11,18-12,18-13,

18-14, 18-15, 18-16, 18-17, 18-18, 18-19, 18-20, 18-21, 18-22, 18-23, 18-24,

18-25, 18-26, 18-27, 18-28, 18-29, 18-30, 18-31, 18-32, 18-33, 18-34, 18-35,

18-36, 18-37, 18-38, 18-39, 18-40, 18-41, 18-42, 18-43, 18-44, 18-45, 18-46,

18-47, 18-48, 18-49, 18-50, 18-51, 18-52, 18-53, 18-54, 18-55, 18-56, 18-57,

18-58, 18-59, 18-60, 18-61, 18-62, 18-63, 18-64, 18-65, 18-66, 18-67, 18-68,

18-69, 18-70, 18-71, 18-72, 18-73, 18-74,18-75, 18-76, 18-77, 18-78, 18-79,

18-80, 18-81, 18-82, 18-83, 18-84, 18-85, 18-86, 18-87, 18-88, 18-89, 18-90,

18- 91, 18-92, 18-93,18-94, 18-95, 18-96, 18-97,

19- 1, 19-2,19-3, 19-4,19-5,19-6, 19-7, 19-8, 19-9,19-10,19-11,19-12, 19-13,

19-14,19-15,19-16,19-17,19-18,19-19,19-20,19-21,19-22,19-23,19-24,

19-25, 19-26, 19-27, 19-28, 19-29, 19-30,19-31,19-32, 19-33, 19-34, 19-35,

19-36, 19-37, 19-38,19-39, 19-40, 19-41,19-42, 19-43, 19-44, 19-45,19-46,

19-47,19-48,19-49, 19-50, 19-51,19-52,19-53, 19-54, 19-55, 19-56, 19-57,

19-58,19-59,19-60,19-61,19-62,19-63,19-64,19-65,19-66, 19-67, 19-68,

19-69,19-70,19-71,19-72,19-73,19-74,19-75,19-76,19-77,19-78,19-79, 19-80,19-81, 19-82,19-83, 19-84,19-85719-85,19-^771^871^971^^90,--------19- 91, 19-92,19-93, 19-94,19-95,19-96,19-97,

20- 1,20-2, 20-3, 20-4, 20-5, 20-6, 20-7, 20-8, 20-9, 20-10, 20-11, 20-12, 20-13,

20-14, 20-15, 20-16, 20-17, 20-18, 20-19, 20-20, 20-21, 20-22, 20-23, 20-24,

20-25, 20-26, 20-27, 20-28, 20-29, 20-30, 20-31, 20-32, 20-33,20-34, 20-35,

20-36, 20-37, 20-38, 20-39, 20-40, 20-41, 20-42,20-43,20-44, 20-45, 20-46,

20-47, 20-48, 20-49, 20-50, 20-51,20-52, 20-53, 20-54,20-55, 20-56,20-57,

20-58, 20-59, 20-60, 20-61,20-62, 20-63, 20-64, 20-65, 20-66, 20-67, 20-68,

20-69, 20-70, 20-71,20-72, 20-73, 20-74, 20-75, 20-76, 20-77, 20-78, 20-79, • · · · • ·

- 44 20-80, 20-81, 20-82, 20-83, 20-84, 20-85, 20-86, 20-87,20-88, 20-89, 20-90,

20- 91,20-92, 20-93,20-94,20-95,20-96,20-97,

21- 1, 21-2, 21-3,21-4, 21-5, 21-6, 21-7, 21-8, 21-9, 21-10, 21-11, 21-12, 21-13,

21-14, 21-15, 21-16, 21-17, 21-18, 21-19, 21-20, 21-21, 21-22,21-23, 21-24,

21-25, 21-26, 21-27, 21-28, 21-29, 21-30, 21-31, 21-32, 21-33, 21-34, 21-35,

21-36, 21-37, 21-38, 21-39, 21-40, 21-41, 21-42, 21-43, 21-44, 21-45, 21-46,

21-47,21-48, 21-49, 21-50,21-51, 21-52, 21-53, 21-54, 21-55, 21-56, 21-57,

21-58, 21-59, 21-60, 21-61, 21-62, 21-63, 21-64, 21-65, 21-66, 21-67, 21-68,

21-69, 21-70, 21-71,21-72, 21-73, 21-74, 21-75, 21-76, 21-77,21-78,21-79,

21-80, 21-81, 21-82, 21-83, 21-84,21-85, 21-86,21-87, 21-88, 21-89, 21-90,

21- 91, 21-92, 21-93, 21-94,21-95,21-96, 21-97,

22- 1, 22-2, 22-3, 22-4, 22-5, 22-6, 22-7, 22-8, 22-9, 22-10, 22-11, 22-12, 22-13,

22-14,22-15, 22-16, 22-17,22-18, 22-19, 22-20, 22-21, 22-22, 22-23,22-24,

22-25, 22-26,22-27, 22-28, 22-29, 22-30, 22-31, 22-32, 22-33, 22-34, 22-35,

22-36, 22-37, 22-38, 22-39, 22-40, 22-41, 22-42,22-43, 22-44, 22-45, 22-46,

22-47, 22-48, 22-49, 22-50, 22-51, 22-52, 22-53, 22-54, 22-55, 22-56, 22-57,

22-58,22-59, 22-60, 22-61, 22-62, 22-63, 22-64,22-65,22-66, 22-67,22-68,

22-69, 22-70, 22-71, 22-72, 22-73, 22-74, 22-75, 22-76,22-77, 22-78, 22-79,

22-80, 22-81, 22-82,22-83, 22-84, 22-85, 22-86, 22-87, 22-88,22-89,22-90,

22- 91, 22-92, 22-93, 22-94, 22-95, 22-96,22-97,

23- 1, 23-2, 23-3,23-4,23-5,23-6,23-7,23-8,23-9,23-10,23-11,23-12,23-13,

23-14,23-15, 23-16, 23-17,23-18, 23-19, 23-20, 23-21,23-22, 23-23, 23-24,

23-25,23-26, 23-27, 23-28, 23-29, 23-30, 23-31,23-32,23-33, 23-34, 23-35,

23-36, 23-37, 23-38, 23-39, 23-40, 23-41, 23-42, 23-43, 23-44, 23-45, 23-46,

23-47, 23-48, 23-49, 23-50, 23-51, 23-52, 23-53, 23-54, 23-55, 23-56, 23-57,

23-58, 23-59, 23-60, 23-61, 23-62, 23-63, 23-64, 23-65,23-66, 23-67, 23-68,

23-69, 23-70, 23-71, 23-72, 23-73, 23-74, 23-75, 23-76, 23-77, 23-78, 23-79,

23-80, 23-81, 23-82, 23-83, 23-84, 23-85, 23-86, 23-87, 23-88, 23-89,23-90,

23-91,23-92, 23-93, 23-94, 23-95, 23-96, 23-97, • · ··· · • · 99··

99 • · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99999 9999

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 ·

- 45 24-1, 24-2, 24-3, 24-4, 24-5, 24-6, 24-7, 24-8, 24-9, 24-10, 24-11, 24-12, 24-13,

24-14, 24-15, 24-16, 24-17, 24-18, 24-19, 24-20, 24-21, 24-22, 24-23,24-24,

24-25,24-26,24-27,24-28, 24-29,24-30, 24-31,24-32,24-33, 24-34, 24-35,

24-36, 24-37, 24-38, 24-39, 24-40, 24-41,24-42, 24-43,24-44, 24-45,24-46,

24-47, 24-48, 24-49, 24-50, 24-51,24-52, 24-53, 24-54, 24-55, 24-56,24-57,

24-58, 24-59, 24-60,24-61,24-62, 24-63,24-64, 24-65, 24-66, 24-67, 24-68,

24-69, 24-70, 24-71, 24-72, 24-73, 24-74, 24-75, 24-76, 24-77, 24-78, 24-79,

24-80, 24-81,24-82, 24-83, 24-84, 24-85, 24-86, 24-87, 24-88, 24-89, 24-90,

24- 91, 24-92, 24-93, 24-94,24-95, 24-96,24-97,

25- 1, 25-2, 25-3, 25-4, 25-5, 25-6, 25-7, 25-8, 25-9, 25-10, 25-11, 25-12, 25-13,

25-14, 25-15, 25-16, 25-17, 25-18, 25-19, 25-20, 25-21, 25-22, 25-23, 25-24,

25-25, 25-26, 25-27, 25-28, 25-29, 25-30, 25-31, 25-32, 25-33, 25-34, 25-35,

25-36, 25-37, 25-38, 25-39, 25-40, 25-41, 25-42, 25-43, 25-44, 25-45, 25-46,

25-47, 25-48, 25-49, 25-50, 25-51,25-52, 25-53,25-54, 25-55, 25-56, 25-57,

25-58, 25-59, 25-60, 25-61, 25-62, 25-63, 25-64, 25-65, 25-66, 25-67, 25-68,

25-69, 25-70, 25-71,25-72, 25-73, 25-74, 25-75, 25-76, 25-77, 25-78, 25-79,

25-80,25-81,25-82,25-83,25-84,25-85,25-86, 25-87,25-88,25-89,25-90,

25-91, 25-92, 25-93,25-94, 25-95,25-96,25-97,

26-1, 26-2, 26-3,26-4,26-5,26-6,26-7,26-8, 26-9,26-10,26-11, 26-12,26-13,

26-14, 26-15, 26-16,26-17,26-18,26-19, 26-20,26-21,26-22, 26-23,26-24,

26-25,26-26,26-27/26-28,26-29;26-3Ό,I26=31;”26-32,^26-33726=34,'26-“35;—

26-36, 26-37, 26-38, 26-39,26-40,26-41, 26-42, 26-43, 26-44, 26-45,26-46,

26-47, 26-48, 26-49, 26-50, 26-51, 26-52, 26-53,26-54, 26-55, 26-56, 26-57,

26-58, 26-59, 26-60, 26-61,26-62, 26-63,26-64,26-65, 26-66,26-67,26-68,

26-69, 26-70, 26-71, 26-72, 26-73, 26-74, 26-75, 26-76, 26-77, 26-78, 26-79,

26-80, 26-81, 26-82, 26-83, 26-84, 26-85, 26-86, 26-87, 26-88, 26-89, 26-90,

26-91,26-92, 26-93, 26-94, 26-95, 26-96, 26-97,

27-1, 27-2, 27-3, 27-4, 27-5, 27-6, 27-7, 27-8, 27-9, 27-10, 27-11, 27-12, 27-13

27-14, 27-15, 27-16, 27-17, 27-18, 27-19, 27-20, 27-21,27-22, 27-23, 27-24, ·· ·· • · · ···· · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 9 999 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 9

- 46 ·« ···· ·· ····

27-25, 27-26, 27-27, 27-28, 27-29, 27-30, 27-31, 27-32, 27-33, 27-34, 27-35,

27-36, 27-37, 27-38, 27-39, 27-40, 27-41,27-42,27-43, 27-44, 27-45, 27-46,

27-47, 27-48, 27-49, 27-50, 27-51, 27-52,27-53, 27-54, 27-55, 27-56, 27-57,

27-58, 27-59, 27-60, 27-61, 27-62,27-63, 27-64, 27-65, 27-66,27-67, 27-68,

27-69, 27-70, 27-71, 27-72, 27-73, 27-74, 27-75, 27-76, 27-77, 27-78,27-79,

27-80, 27-81, 27-82, 27-83, 27-84,27-85, 27-86, 27-87, 27-88, 27-89, 27-90,

27- 91,27-92, 27-93, 27-94,27-95, 27-96, 27-97,

28- 1, 28-2, 28-3, 28-4, 28-5, 28-6, 28-7, 28-8, 28-9, 28-10, 28-11, 28-12, 28-13,

28-14, 28-15, 28-16, 28-17,28-18,28-19,28-20, 28-21,28-22, 28-23, 28-24,

28-25, 28-26, 28-27, 28-28, 28-29, 28-30, 28-31, 28-32,28-33, 28-34, 28-35,

28-36, 28-37, 28-38, 28-39, 28-40, 28-41, 28-42, 28-43, 28-44, 28-45, 28-46,

28-47, 28-48, 28-49, 28-50, 28-51, 28-52,28-53, 28-54, 28-55, 28-56, 28-57,

28-58,28-59, 28-60, 28-61, 28-62, 28-63, 28-64, 28-65, 28-66, 28-67, 28-68,

28-69, 28-70, 28-71, 28-72,28-73, 28-74, 28-75, 28-76, 28-77, 28-78, 28-79,

28-80,28-81, 28-82, 28-83,28-84, 28-85, 28-86,28-87, 28-88, 28-89,28-90,

28- 91,28-92, 28-93, 28-94, 28-95, 28-96, 28-97,

29- 1, 29-2, 29-3, 29-4, 29-5, 29-6,29-7, 29-8, 29-9, 29-10,29-11, 29-12,29-13,

29-14, 29-15, 29-16, 29-17, 29-18,29-19, 29-20,29-21, 29-22,29-23, 29-24,

29-25,29-26,29-27, 29-28,29-29,29-30,29-31,29-32,29-33,29-34,29-35,

29-36,29-37,29-38, 29-39,29-40,29-41,29-42,29-43,29-44,29-45,29-46,

29-47,29-48,29-49, 29-50,29-51,29-52,29-53,29-54, 29-55, 29-56,29-57,

29-58, 29-59, 29-60, 29-61,29-62,29-63, 29-64,29-65,29-66,29-67,29-68,

29-69,29-70, 29-71, 29-72,29-73, 29-74,29-75,29-76,29-77,29-78,29-79,

29-80, 29-81,29-82, 29-83, 29-84, 29-85, 29-86, 29-87, 29-88,29-89, 29-90,

29- 91, 29-92, 29-93, 29-94, 29-95, 29-96, 29-97,

30- 1, 30-2, 30-3, 30-4, 30-5, 30-6, 30-7, 30-8, 30-9, 30-10, 30-11, 30-12, 30-13,

30-14, 30-15, 30-16, 30-17, 30-18, 30-19, 30-20, 30-21,30-22, 30-23, 30-24,

30-25, 30-26, 30-27, 30-28, 30-29, 30-30, 30-31, 30-32, 30-33, 30-34, 30-35,

30-36, 30-37, 30-38, 30-39, 30-40, 30-41, 30-42, 30-43, 30-44, 30-45, 30-46, • · · · · · • · · · · · • · ······· * ··· · · · · · ···· ····· · ·· ······ · · · · ·· ·

- 47 30-47, 30-48, 30-49, 30-50, 30-51, 30-52, 30-53, 30-54, 30-55, 30-56, 30-57,

30-58, 30-59, 30-60, 30-61, 30-62, 30-63, 30-64, 30-65, 30-66, 30-67, 30-68,

30-69, 30-70, 30-71,30-72,30-73,30-74, 30-75, 30-76, 30-77, 30-78, 30-79,

30-80, 30-81, 30-82, 30-83, 30-84, 30-85, 30-86, 30-87, 30-88, 30-89, 30-90,

30- 91, 30-92, 30-93, 30-94, 30-95, 30-96, 30-97,

31- 1, 31-2, 31-3, 31-4, 31-5, 31-6, 31-7, 31-8, 31-9, 31-10, 3141, 31-12, 31-13,

31-14,31-15, 31-16, 31-17, 31-18, 31-19, 31-20, 31-21, 31-22, 31-23, 31-24,

31-25, 31-26, 31-27, 31-28, 31-29, 31-30, 31-31, 31-32, 31-33, 31-34, 31-35,

31-36, 31-37, 31-38, 31-39, 31-40, 31-41, 31-42, 31-43, 31-44, 31-45, 31-46,

31-47, 31-48, 31-49, 31-50, 31-51, 31-52, 31-53, 31-54, 31-55, 31-56, 31-57,

-58, 31 -59, 31 -60, 31-61, 31 -62, 31 -63, 31 -64, 31 -65, 31 -66, 31 -67, 31 -68,

31-69, 31-70, 31-71,31-72,31-73,31-74,31-75, 31-76, 31-77, 31-78, 31-79,

31-80, 31-81, 31-82,31-83,31-84,31-85,31-86, 31-87, 31-88, 31-89, 31-90,

31- 91,31 -92, 31 -93, 31 -94, 31 -95, 31-96, 31 -97,

32- 1, 32-2, 32-3, 32-4, 32-5, 32-6, 32-7, 32-8, 32-9, 32-10, 32-11,32-12, 32-13,

32-14, 32-15, 32-16, 32-17, 32-18, 32-19, 32-20, 32-21, 32-22, 32-23, 32-24,

32-25, 32-26, 32-27, 32-28, 32-29, 32-30, 32-31, 32-32, 32-33, 32-34, 32-35,

32-36, 32-37, 32-38, 32-39, 32-40, 32-41, 32-42, 32-43,32-44, 32-45, 32-46,

32-47, 32-48, 32-49, 32-50, 32-51,32-52, 32-53, 32-54, 32-55,32-56, 32-57,

32-58, 32-59, 32-60,32-61, 32-62, 32-63, 32-64, 32-65, 32-66,32-67, 32-68,

32-69, 32-70,32-71, 32-72,32-73, 32-74, 32-75,32=76; 32-77/32=78,32=79,-32-80, 32-81, 32-82, 32-83, 32-84,32-85, 32-86, 32-87,32-88, 32-89, 32-90,

32- 91, 32-92, 32-93, 32-94, 32-95,32-96,32-97,

33- 1, 33-2, 33-3, 33-4, 33-5, 33-6, 33-7, 33-8, 33-9, 33-10, 33-11, 33-12, 33-13,

33-14, 33-15, 33-16, 33-17, 33-18, 33-19, 33-20, 33-21, 33-22, 33-23, 33-24,

33-25, 33-26, 33-27, 33-28, 33-29, 33-30, 33-31, 33-32, 33-33, 33-34, 33-35,

33-36, 33-37, 33-38, 33-39, 33-40, 33-41, 33-42, 33-43, 33-44, 33-45, 33-46,

33-47, 33-48, 33-49, 33-50, 33-51,33-52, 33-53, 33-54, 33-55, 33-56, 33-57,

33-58, 33-59, 33-60, 33-61,33-62, 33-63, 33-64, 33-65, 33-66, 33-67, 33-68, • · • · ·

33-69, 33-70, 33-71, 33-72, 33-73, 33-74, 33-75, 33-76, 33-77, 33-78, 33-79,

33-80, 33-81, 33-82, 33-83, 33-84, 33-85, 33-86, 33-87, 33-88, 33-89, 33-90,

33- 91,33-92,33-93, 33-94,33-95, 33-96, 33-97,

34- 1, 34-2, 34-3, 34-4, 34-5, 34-6, 34-7, 34-8, 34-9, 34-10, 34-11, 34-12, 34-13,

34-14, 34-15, 34-16, 34-17, 34-18, 34-19, 34-20, 34-21, 34-22, 34-23, 34-24,

34-25, 34-26, 34-27, 34-28, 34-29, 34-30, 34-31, 34-32, 34-33, 34-34, 34-35,

34-36, 34-37, 34-38, 34-39, 34-40, 34-41, 34-42, 34-43, 34-44, 34-45, 34-46,

34-47, 34-48, 34-49, 34-50, 34-51, 34-52, 34-53, 34-54, 34-55, 34-56, 34-57,

34-58, 34-59, 34-60, 34-61, 34-62, 34-63, 34-64, 34-65, 34-66, 34-67, 34-68,

34-69, 34-70, 34-71, 34-72, 34-73, 34-74, 34-75, 34-76, 34-77, 34-78, 34-79,

34-80, 34-81, 34-82, 34-83, 34-84, 34-85, 34-86. 34-87, 34-88, 34-89, 34-90,

34- 91,34-92, 34-93, 34-94, 34-95, 34-96, 34-97,

35- 1, 35-2, 35-3, 35-4, 35-5, 35-6, 35-7, 35-8, 35-9, 35-10, 35-11, 35-12, 35-13,

35-14, 35-15, 35-16, 35-17, 35-18, 35-19, 35-20, 35-21, 35-22, 35-23, 35-24,

35-25, 35-26, 35-27, 35-28, 35-29, 35-30, 35-31, 35-32, 35-33, 35-34, 35-35,

35-36, 35-37, 35-38, 35-39, 35-40, 35-41,35-42,35-43, 35-44, 35-45, 35-46,

35-47, 35-48, 35-49, 35-50, 35-51,35-52,35-53, 35-54, 35-55, 35-56, 35-57,

35-58, 35-59, 35-60, 35-61, 35-62, 35-63, 35-64, 35-65, 35-66, 35-67, 35-68,

35-69, 35-70, 35-71, 35-72, 35-73, 35-74, 35-75, 35-76, 35-77, 35-78, 35-79,

35-80, 35-81, 35-82, 35-83, 35-84, 35-85, 35-86, 35-87, 35-88, 35-89,35-90,

35- 91, 35-92,35-93, 35-94, 35-95, 35-96, 35-97,

36- 1, 36-2,36-3,36-4, 36-5, 36-6,36-7, 36-8, 36-9, 36-10, 36-11, 36-12, 36-13,

36-14, 36-15, 36-16, 36-17, 36-18, 36-19,36-20, 36-21, 36-22, 36-23, 36-24,

36-25, 36-26, 36-27, 36-28, 36-29, 36-30, 36-31, 36-32, 36-33, 36-34, 36-35,

36-36, 36-37, 36-38, 36-39, 36-40, 36-41,36-42, 36-43,36-44, 36-45,36-46,

36-47, 36-48, 36-49, 36-50, 36-51, 36-52, 36-53, 36-54, 36-55, 36-56, 36-57,

36-58, 36-59, 36-60, 36-61, 36-62, 36-63, 36-64, 36-65, 36-66, 36-67, 36-68,

36-69, 36-70, 36-71,36-72, 36-73, 36-74, 36-75, 36-76, 36-77, 36-78, 36-79,

36-80, 36-81,36-82, 36-83, 36-84, 36-85, 36-86, 36-87, 36-88, 36-89, 36-90, • · · · · · • · • · « · · ···· >· · • · ······* • · · · ····· ···· ····· · · · _{Λ Λ} ···· ·· ·» ·· ·· 9

- 49 36- 91, 36-92, 36-93, 36-94, 36-95, 36-96, 36-97,

37- 1, 37-2, 37-3, 37-4, 37-5, 37-6,37-7, 37-8, 37-9, 37-10, 37-11, 37-12, 37-13,

37-14, 37-15, 37-16, 37-17, 37-18, 37-19, 37-20,37-21, 37-22, 37-23, 37-24,

37-25, 37-26, 37-27, 37-28, 37-29, 37-30, 37-31,37-32, 37-33, 37-34, 37-35,

37-36, 37-37, 37-38, 37-39, 37-40, 37-41, 37-42, 37-43, 37-44, 37-45, 37-46,

37-47, 37-48, 37-49, 37-50, 37-51, 37-52, 37-53, 37-54, 37-55, 37-56, 37-57,

37-58, 37-59, 37-60, 37-61, 37-62, 37-63, 37-64, 37-65, 37-66, 37-67, 37-68,

37-69, 37-70, 37-71, 37-72, 37-73, 37-74, 37-75, 37-76, 37-77, 37-78, 37-79,

37-80, 37-81, 37-82, 37-83, 37-84,37-85, 37-86, 37-87, 37-88, 37-89, 37-90,

37- 91,37-92, 37-93, 37-94, 37-95, 37-96, 37-97,

38- 1, 38-2, 38-3, 38-4, 38-5, 38-6, 38-7, 38-8, 38-9, 38-10, 38-11, 38-12, 38-13,

38-14, 38-15, 38-16, 38-17, 38-18, 38-19,38-20, 38-21,38-22, 38-23, 38-24,

38-25, 38-26, 38-27, 38-28, 38-29, 38-30, 38-31,38-32, 38-33, 38-34, 38-35,

38-36, 38-37, 38-38, 38-39, 38-40, 38-41,38-42, 38-43, 38-44, 38-45, 38-46,

38-47, 38-48, 38-49, 38-50,38-51,38-52, 38-53, 38-54,38-55, 38-56,38-57,

38-58, 38-59, 38-60, 38-61, 38-62, 38-63, 38-64,38-65, 38-66, 38-67, 38-68,

38-69, 38-70, 38-71, 38-72, 38-73, 38-74, 38-75, 38-76, 38-77, 38-78, 38-79,

38-80, 38-81, 38-82, 38-83, 38-84, 38-85,38-86, 38-87, 38-88, 38-89, 38-90,

38- 91, 38-92, 38-93,38-94, 38-95, 38-96, 38-97,

39τ1.39-2.39-3.39-4,39-5.39?6,39-7, 39-8,39-9,39-10,39-11,39-12,39-13,

39- 14, 39-15, 39-16,39-17, 39-18, 39-19, 39-20, 39-21, 39-22, 39-23, 39-24,

39-25, 39-26, 39-27, 39-28, 39-29, 39-30, 39-31, 39-32, 39-33, 39-34, 39-35,

39-36, 39-37, 39-38, 39-39, 39-40, 39-41, 39-42, 39-43, 39-44, 39-45, 39-46,

39-47, 39-48, 39-49, 39-50, 39-51, 39-52, 39-53, 39-54, 39-55, 39-56, 39-57,

39-58, 39-59, 39-60, 39-61, 39-62, 39-63, 39-64, 39-65, 39-66, 39-67,39-68,

39-69, 39-70, 39-71,39-72, 39-73, 39-74, 39-75, 39-76, 39-77,39-78, 39-79,

39-80, 39-81, 39-82, 39-83,39-84, 39-85, 39-86, 39-87, 39-88, 39-89, 39-90,

39-91, 39-92, 39-93, 39-94, 39-95, 39-96, 39-97, • · · · · · • · • · • · · · * * · · · · · · · « • · · · · · ··· • · · · ····· ···· • · · · · · · · ······ ·« ·· · t 4

- 50 40-1, 40-2, 40-3, 40-4, 40-5, 40-6, 40-7, 40-8, 40-9, 40-10, 40-11,40-12, 40-13,

40-14, 40-15, 40-16,40-17,40-18,40-19,40-20,40-21,40-22, 40-23,40-24,

40-25,40-26,40-27,40-28,40-29,40-30,40-31,40-32,40-33,40-34,40-35,

40-36, 40-37, 40-38,40-39, 40-40, 40-41, 40-42,40-43, 40-44, 40-45, 40-46,

40-47,40-48, 40-49,40-50, 40-51,40-52, 40-53, 40-54,40-55,40-56,40-57,

40-58, 40-59, 40-60, 40-61, 40-62, 40-63,40-64,40-65,40-66, 40-67, 40-68,

40-69, 40-70, 40-71,40-72, 40-73,40-74,40-75,40-76,40-77,40-78,40-79,

40-80, 40-81, 40-82, 40-83, 40-84, 40-85,40-86,40-87, 40-88, 40-89,40-90,

40- 91,40-92, 40-93, 40-94,40-95,40-96,40-97,

41- 1, 41-2, 41-3, 41-4, 41-5, 41-6,41-7, 41-8, 41-9, 41-10, 41-11,41-12, 41-13,

41-14, 41-15, 41-16, 41-17, 41-18, 41-19,41-20,41-21, 41-22,41-23,41-24,

41-25, 41-26, 41-27, 41-28, 41-29, 41-30,41-31, 41-32, 41-33, 41-34, 41-35,

41-36,41-37, 41-38, 41-39, 41-40, 41-41,41-42,41-43,41-44,41-45,41-46,

41-47, 41-48,41-49, 41-50, 41-51,41-52,41-53,41-54,41-55, 41-56, 41-57,

41-58, 41-59, 41-60, 41-61, 41-62, 41-63, 41-64,41-65,41-66,41-67,41-68,

41-69, 41-70, 41-71, 41-72, 41-73,41-74, 41-75,41-76,41-77, 41-78, 41-79,

41-80, 41-81,41-82,41-83, 41-84,41-85,41-86,41-87,41-88, 41-89,41-90,

41-91,41-92,41-93, 41-94,41-95,41-96,41-97,

424, 42-2,42-3, 42-4,42-5,42-6,42-7,42-8,42-9, 42-10, 42-11, 42-12,42-13,

42-14, 42-15,42-16, 42-17, 42-18,42-19,42-20,42-21, 42-22,42-23,42-24,

42-25,42-26, 42-27,42-28,42-29,42-30,42-31,42-32,42-33,42-34,42-35,

42-36, 42-37,42-38, 42-39,42-40,42-41,42-42,42-43, 42-44,42-45,42-46,

42-47, 42-48, 42-49, 42-50,42-51, 42-52, 42-53, 42-54, 42-55, 42-56,42-57,

42-58,42-59, 42-60,42-61,42-62,42-63,42-64,42-65,42-66,42-67,42-68,

42-69, 42-70, 42-71,42-72, 42-73, 42-74,42-75, 42-76, 42-77, 42-78, 42-79,

42-80, 42-81, 42-82, 42-83, 42-84, 42-85, 42-86,42-87, 42-88, 42-89,42-90,

42-91, 42-92, 42-93, 42-94, 42-95, 42-96, 42-97,

43-1, 43-2, 43-3,43-4,43-5, 43-6, 43-7, 43-8, 43-9,43-10, 43-11, 43-12, 43-13,

43-14, 43-15, 43-16, 43-17, 43-18, 43-19, 43-20,43-21,43-22, 43-23, 43-24, • · · · • · • · ·

43-25, 43-26, 43-27, 43-28, 43-29, 43-30, 43-31, 43-32, 43-33,43-34, 43-35,

43-36,43-37, 43-38, 43-39,43-40, 43-41,43-42,43-43,43-44, 43-45,43-46,

43-47,43-48,43-49,43-50,43-51,43-52,43-53,43-54,43-55,43-56,43-57,

43-58, 43-59, 43-60,43-61,43-62,43-63,43-64,43-65, 43-66,43-67,43-68,

43-69, 43-70, 43-71, 43-72, 43-73, 43-74,43-75,43-76,43-77,43-78,43-79,

43-80,43-81,43-82, 43-83,43-84,43-85,43-86,43-87,43-88,43-89,43-90,

43- 91,43-92, 43-93, 43-94,43-95, 43-96, 43-97,

44- 1, 44-2, 44-3, 44-4, 44-5, 44-6, 44-7, 44-8, 44-9, 44-10, 44-11, 44-12, 44-13,

44-14,44-15, 44-16, 44-17, 44-18,44-19, 44-20,44-21, 44-22, 44-23,44-24,

44-25, 44-26, 44-27, 44-28,44-29, 44-30, 44-31,44-32,44-33,44-34,44-35,

44-36, 44-37, 44-38, 44-39, 44-40,44-41,44-42, 44-43, 44-44, 44-45, 44-46,

44-47, 44-48, 44-49, 44-50, 44-51, 44-52, 44-53, 44-54, 44-55, 44-56, 44-57,

44-58,44-59, 44-60, 44-61, 44-62,44-63,44-64, 44-65,44-66, 44-67, 44-68,

44-69, 44-70, 44-71,44-72, 44-73,44-74,44-75,44-76,44-77,44-78,44-79,

44-80, 44-81, 44-82,44-83,44-84, 44-85,44-86,44-87, 44-88, 44-89,44-90,

44- 91, 44-92,44-93, 44-94, 44-95, 44-96,44-97,

45- 1, 45-2, 45-3, 45-4, 45-5, 45-6, 45-7, 45-8,45-9, 45-10, 45-11,45-12, 45-13,

45-14, 45-15, 45-16, 45-17, 45-18, 45-19, 45-20, 45-21,45-22, 45-23, 45-24,

45-25,45-26, 45-27,45-28,45-29, 45-30,45-31,45-32,45-33,45-34,45-35,

45-36,45-37, 45-38, 45-39,45-40,45-41,45-42,45-43,45-44,45-45,45-46,

45-47,45-48, 45-49,45-50,45-51,45-52,45^53745-54,-45-55,45-56;45-57,

45-58, 45-59, 45-60, 45-61, 45-62,45-63,45-64, 45-65, 45-66, 45-67, 45-68,

45-69, 45-70, 45-71, 45-72,45-73,45-74,45-75,45-76,45-77, 45-78,45-79,

45-80,45-81, 45-82, 45-83, 45-84,45-85, 45-86,45-87,45-88, 45-89, 45-90,

45-91,45-92, 45-93, 45-94,45-95,45-96,45-97,

46-1,46-2, 46-3, 46-4, 46-5, 46-6, 46-7,46-8,46-9,46-10,46-11, 46-12,46-13,

46-14, 46-15, 46-16, 46-17, 46-18, 46-19, 46-20,46-21, 46-22, 46-23, 46-24,

46-25, 46-26, 46-27, 46-28, 46-29, 46-30, 46-31, 46-32, 46-33, 46-34, 46-35,

46-36, 46-37, 46-38, 46-39, 46-40, 46-41,46-42, 46-43, 46-44, 46-45, 46-46, • · · · · · • · • · · ·

46-47, 46-48,46-49, 46-50, 46-51, 46-52, 46-53, 46-54, 46-55, 46-56, 46-57,

46-58, 46-59,46-60,46-61,46-62, 46-63,46-64,46-65,46-66, 46-67, 46-68,

46-69,46-70,46-71,46-72,46-73,46-74,46-75,46-76,46-77,46-78,46-79,

46-80, 46-81, 46-82,46-83,46-84,46-85, 46-86, 46-87, 46-88, 46-89, 46-90,

46- 91,46-92, 46-93, 46-94, 46-95, 46-96, 46-97,

47- 1, 47-2, 47-3, 47-4, 47-5, 47-6, 47-7, 47-8, 47-9,47-10, 47-11, 47-12, 47-13,

47-14, 47-15, 47-16, 47-17, 47-18, 47-19,47-20, 47-21,47-22, 47-23, 47-24,

47-25, 47-26, 47-27, 47-28, 47-29, 47-30,47-31,47-32, 47-33, 47-34, 47-35,

47-36, 47-37, 47-38,47-39,47-40,47-41,47-42,47-43,47-44, 47-45,47-46,

47-47, 47-48, 47-49, 47-50, 47-51,47-52, 47-53, 47-54, 47-55, 47-56, 47-57,

47-58, 47-59, 47-60, 47-61, 47-62, 47-63, 47-64, 47-65, 47-66, 47-67, 47-68,

47-69,47-70, 47-71, 47-72, 47-73, 47-74, 47-75, 47-76, 47-77, 47-78, 47-79,

47-80, 47-81, 47-82, 47-83,47-84, 47-85, 47-86,47-87, 47-88, 47-89, 47-90,

47- 91,47-92, 47-93, 47-94,47-95, 47-96, 47-97,

48- 1, 48-2, 48-3,48-4, 48-5,48-6,48-7, 48-8,48-9, 48-10, 48-11,48-12,48-13,

48-14, 48-15, 48-16, 48-17, 48-18, 48-19,48-20,48-21,48-22, 48-23,48-24,

48-25, 48-26,48-27, 48-28, 48-29, 48-30, 48-31, 48-32, 48-33, 48-34, 48-35,

48-36, 48-37, 48-38, 48-39, 48-40, 48-41, 48-42, 48-43, 48-44, 48-45, 48-46,

48-47, 48-48,48-49,48-50,48-51,48-52,48-53,48-54,48-55, 48-56,48-57,

48-58,48-59, 48-60, 48-61,48-62,48-63,48-64,48-65,48-66,48-67,48-68,

48-69,48-70,48-71,48-72,48-73,48-74,48-75,48-76,48-77, 48-78,48-79,

48-80, 48-81, 48-82,48-83,48-84,48-85,48-86,48-87, 48-88,48-89,48-90,

48- 91,48-92,48-93,48-94,48-95,48-96,48-97,

49- 1,49-2, 49-3,49-4,49-5, 49-6,49-7, 49-8,49-9,49-10,49-11, 49-12,49-13,

49-14,49-15,49-16,49-17, 49-18,49-19,49-20,49-21,49-22,49-23,49-24,

49-25,49-26,49-27, 49-28,49-29,49-30,49-31, 49-32,49-33,49-34,49-35,

49-36, 49-37, 49-38, 49-39, 49-40, 49-41, 49-42, 49-43, 49-44, 49-45, 49-46,

49-47, 49-48, 49-49, 49-50, 49-51,49-52, 49-53, 49-54, 49-55, 49-56, 49-57,

49-58, 49-59, 49-60, 49-61,49-62, 49-63,49-64, 49-65, 49-66, 49-67, 49-68, • 0 ·· · 0 0 * · 0 0

000 0 0000 000 0

0 0 0 0 0 00 *0*000 0 0 00 0 0 0

- 53 49-69,49-70, 49-71,49-72,49-73,49-74,49-75, 49-76, 49-77, 49-78,49-79,

49-80, 49-81, 49-82, 49-83, 49-84, 49-85, 49-86, 49-87,49-88, 49-89, 49-90,

49-91, 49-92,49-93,49-94,49-95,49-96,49-97,

50-1, 50-2, 50-3, 50-4, 50-5, 50-6, 50-7, 50-8, 50-9, 50-10, 50-11, 50-12,50-13,

50-14, 50-15, 50-16, 50-17, 50-18, 50-19, 50-20, 50-21, 50-22, 50-23, 50-24,

50-25, 50-26, 50-27, 50-28, 50-29, 50-30, 50-31, 50-32, 50-33, 50-34, 50-35,

50-36, 50-37, 50-38, 50-39, 50-40, 50-41, 50-42, 50-43, 50-44, 50-45, 50-46,

50-47, 50-48, 50-49, 50-50, 50-51, 50-52, 50-53, 50-54, 50-55, 50-56, 50-57,

50-58, 50-59, 50-60, 50-61, 50-62, 50-63, 50-64, 50-65, 50-66, 50-67, 50-68,

50-69, 50-70, 50-71, 50-72, 50-73, 50-74, 50-75, 50-76, 50-77, 50-78, 50-79, 50-80, 50-81, 50-82, 50-83, 50-84, 50-85, 50-86, 50-87, 50-88, 50-89, 50-90,

50- 91, 50-92, 50-93, 50-94, 50-95, 50-96, 50-97,

51- 1, 51-2, 51-3, 51-4, 51-5, 51-6, 51-7, 51-8, 51-9, 51-10, 51-11, 51-12, 51-13,

51-14, 51-15, 51-16, 51-17, 51-18,51-19, 51-20, 51-21, 51-22, 51-23, 51-24,

51-25, 51-26, 51-27, 51-28, 51-29, 51-30, 51-31, 51-32, 51-33, 51-34, 51-35,

51-36, 51-37, 51-38, 51-39, 51-40, 51-41, 51-42, 51-43, 51-44, 51-45, 51-46,

51-47, 51-48, 51-49, 51-50, 51-51, 51-52, 51-53, 51-54, 51-55, 51-56, 51-57,

51-58, 51-59, 51-60, 51-61, 51-62, 51-63, 51-64, 51-65, 51-66, 51-67, 51-68,

51-69, 51-70, 51-71, 51-72,51-73, 51-74, 51-75, 51-76, 51-77, 51-78, 51-79, , 51-80, 51-81, 51-82, 51-83, 51-84, 51-85, 51-86, 51-87, 51-88, 51-89, 51-90,

51- 91,51-92,51-93,51-94, 51-95,51-96,51-97,----------------52- 1, 52-2, 52-3, 52-4, 52-5, 52-6, 52-7, 52-8, 52-9, 52-10, 52-11, 52-12, 52-13,

52-14, 52-15, 52-16, 52-17, 52-18, 52-19, 52-20, 52-21, 52-22, 52-23, 52-24,

52-25,52-26, 52-27, 52-28, 52-29, 52-30, 52-31, 52-32, 52-33, 52-34, 52-35,

52-36, 52-37, 52-38, 52-39,52-40, 52-41, 52-42, 52-43, 52-44, 52-45, 52-46,

52-47, 52-48, 52-49, 52-50,52-51, 52-52, 52-53, 52-54, 52-55, 52-56, 52-57,

52-58, 52-59, 52-60, 52-61, 52-62, 52-63, 52-64, 52-65, 52-66, 52-67, 52-68,

52-69, 52-70, 52-71, 52-72, 52-73, 52-74, 52-75, 52-76, 52-77, 52-78, 52-79, 52-80, 52-81,52-82, 52-83, 52-84, 52-85, 52-86, 52-87, 52-88, 52-89, 52-90, * * Φ 9 9 9 9 Φ φ · ······«

9 · · · a · · · 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 φ« φ

- 54 52- 91, 52-92, 52-93, 52-94, 52-95, 52-96, 52-97,

53- 1, 53-2, 53-3, 53-4, 53-5, 53-6, 53-7, 53-8, 53-9, 53-10, 53-11, 53-12, 53-13,

53-14, 53-15, 53-16, 53-17, 53-18, 53-19, 53-20, 53-21, 53-22, 53-23, 53-24,

53-25, 53-26, 53-27, 53-28, 53-29, 53-30, 53-31, 53-32, 53-33, 53-34, 53-35,

53-36, 53-37, 53-38, 53-39, 53-40, 53-41, 53-42, 53-43, 53-44, 53-45, 53-46,

53-47, 53-48, 53-49, 53-50, 53-51, 53-52, 53-53, 53-54, 53-55, 53-56, 53-57,

53-58, 53-59, 53-60, 53-61, 53-62,53-63, 53-64, 53-65, 53-66, 53-67, 53-68,

53-69, 53-70, 53-71,53-72, 53-73, 53-74, 53-75, 53-76, 53-77, 53-78, 53-79,

53-80, 53-81,53-82, 53-83, 53-84, 53-85, 53-86, 53-87, 53-88, 53-89, 53-90,

53- 91, 53-92, 53-93, 53-94, 53-95, 53-96, 53-97,

54- 1, 54-2, 54-3, 54-4, 54-5, 54-6, 54-7, 54-8, 54-9, 54-10, 54-11, 54-12, 54-13,

54-14, 54-15, 54-16, 54-17, 54-18, 54-19, 54-20, 54-21, 54-22, 54-23, 54-24,

54-25, 54-26, 54-27, 54-28, 54-29, 54-30, 54-31, 54-32, 54-33, 54-34, 54-35,

54-36, 54-37, 54-38, 54-39, 54-40, 54-41, 54-42, 54-43, 54-44, 54-45, 54-46,

54-47, 54-48, 54-49, 54-50, 54-51, 54-52, 54-53, 54-54, 54-55, 54-56, 54-57,

54-58, 54-59, 54-60, 54-61, 54-62, 54-63, 54-64, 54-65, 54-66, 54-67, 54-68,

54-69, 54-70, 54-71, 54-72, 54-73, 54-74, 54-75, 54-76, 54-77, 54-78, 54-79,

54-80, 54-81, 54-82, 54-83, 54-84, 54-85, 54-86, 54-87, 54-88, 54-89, 54-90,

54- 91, 54-92, 54-93, 54-94, 54-95, 54-96, 54-97,

55- 1, 55-2, 55-3, 55-4, 55-5, 55-6, 55-7,55-8, 55-9, 55-10, 55-11, 55-12, 55-13,

55-14, 55-15, 55-16, 55-17, 55-18, 55-19, 55-20, 55-21, 55-22, 55-23, 55-24,

55-25, 55-26, 55-27, 55-28, 55-29, 55-30, 55-31, 55-32, 55-33, 55-34, 55-35,

55-36, 55-37, 55-38, 55-39, 55-40, 55-41, 55-42, 55-43, 55-44, 55-45, 55-46,

55-47, 55-48, 55-49, 55-50, 55-51, 55-52, 55-53, 55-54, 55-55, 55-56, 55-57,

55-58, 55-59, 55-60, 55-61, 55-62, 55-63, 55-64, 55-65, 55-66, 55-67, 55-68,

55-69, 55-70, 55-71,55-72, 55-73, 55-74, 55-75, 55-76, 55-77, 55-78, 55-79,

55-80, 55-81, 55-82, 55-83, 55-84, 55-85, 55-86, 55-87, 55-88, 55-89, 55-90,

55-91, 55-92, 55-93, 55-94, 55-95, 55-96, 55-97, • · · · • · · · · · • · · « · • · · · · • · · · · ··· · ·· ·« ··· · • » ·· »

56-1,56-2, 56-3, 56-4, 56-5, 56-6, 56-7, 56-8, 56-9, 56-10, 56-11, 56-12, 56-13,

56-14, 56-15, 56-16, 56-17, 56-18, 56-19, 56-20, 56-21,56-22, 56-23, 56-24,

56-25, 56-26, 56-27, 56-28, 56-29, 56-30, 56-31, 56-32, 56-33, 56-34, 56-35,

56-36, 56-37, 56-38, 56-39, 56-40, 56-41, 56-42, 56-43, 56-44, 56-45, 56-46,

56-47, 56-48, 56-49, 56-50, 56-51, 56-52, 56-53, 56-54, 56-55, 56-56, 56-57,

56-58, 56-59, 56-60, 56-61, 56-62, 56-63, 56-64, 56-65, 56-66, 56-67, 56-68,

56-69, 56-70, 56-71,56-72, 56-73, 56-74, 56-75, 56-76, 56-77, 56-78, 56-79,

56-80, 56-81, 56-82, 56-83, 56-84, 56-85, 56-86, 56-87, 56-88, 56-89, 56-90,

56- 91, 56-92, 56-93, 56-94, 56-95, 56-96, 56-97,

57- 1, 57-2, 57-3, 57-4, 57-5, 57-6, 57-7, 57-8, 57-9, 57-10, 57-11, 57-12, 57-13,

57-14, 57-15, 57-16, 57-17, 57-18, 57-19, 57-20, 57-21, 57-22, 57-23, 57-24,

57-25, 57-26, 57-27, 57-28, 57-29, 57-30, 57-31, 57-32, 57-33, 57-34, 57-35,

57-36, 57-37, 57-38, 57-39, 57-40, 57-41, 57-42, 57-43, 57-44, 57-45, 57-46,

57-47, 57-48, 57-49, 57-50, 57-51, 57-52, 57-53, 57-54, 57-55, 57-56, 57-57,

57-58, 57-59, 57-60, 57-61, 57-62, 57-63, 57-64, 57-65, 57-66, 57-67, 57-68,

57-69, 57-70, 57-71, 57-72, 57-73, 57-74, 57-75, 57-76, 57-77, 57-78, 57-79,

57-80, 57-81, 57-82, 57-83, 57-84, 57-85, 57-86, 57-87, 57-88, 57-89, 57-90,

57-91, 57-92, 57-93, 57-94, 57-95, 57-96, 57-97,

58-1, 58-2, 58-3, 58-4, 58-5, 58-6, 58-7, 58-8, 58-9, 58-10, 58-11,58-12, 58-13,

58-14, 58-15, 58-16, 58-17, 58-18, 58-19, 58-20, 58-21, 58-22, 58-23, 58-24, ' 58-25,58-26, 58-27,58-28,58-29,58-30, 58-31, 58-32, 58-33/58--34,58-35, '

58-36, 58-37, 58-38,58-39, 58-40, 58-41, 58-42, 58-43, 58-44, 58-45, 58-46,

58-47, 58-48, 58-49, 58-50, 58-51, 58-52, 58-53, 58-54, 58-55, 58-56, 58-57,

58-58, 58-59, 58-60, 58-61, 58-62, 58-63, 58-64, 58-65, 58-66, 58-67, 58-68, i 58-69, 58-70, 58-71, 58-72, 58-73, 58-74, 58-75, 58-76, 58-77, 58-78, 58-79,

58-80, 58-81, 58-82, 58-83, 58-84, 58-85, 58-86, 58-87, 58-88, 58-89, 58-90,

58-91, 58-92, 58-93, 58-94, 58-95, 58-96, 58-97,

59-1, 59-2, 59-3, 59-4, 59-5, 59-6, 59-7, 59-8, 59-9, 59-10, 59-11, 59-12, 59-13,

59-14, 59-15, 59-16, 59-17, 59-18, 59-19, 59-20, 59-21, 59-22, 59-23, 59-24, ·· 9999

9999

- 56 59-25, 59-26, 59-27, 59-28, 59-29, 59-30, 59-31, 59-32, 59-33, 59-34, 59-35,

59-36, 59-37, 59-38, 59-39, 59-40, 59-41, 59-42, 59-43, 59-44, 59-45, 59-46,

59-47, 59-48, 59-49, 59-50,59-51,59-52, 59-53, 59-54,59-55, 59-56, 59-57,

59-58, 59-59, 59-60, 59-61, 59-62, 59-63, 59-64, 59-65,59-66, 59-67, 59-68,

59-69, 59-70, 59-71, 59-72, 59-73, 59-74, 59-75, 59-76, 59-77, 59-78, 59-79,

59-80, 59-81, 59-82, 59-83, 59-84, 59-85, 59-86, 59-87, 59-88, 59-89, 59-90,

59- 91, 59-92, 59-93,59-94, 59-95, 59-96, 59-97,

60- 1, 60-2, 60-3, 60-4,60-5,60-6, 60-7, 60-8, 60-9, 60-10,60-11, 60-12, 60-13,

60-14, 60-15, 60-16, 60-17, 60-18, 60-19,60-20, 60-21,60-22,60-23, 60-24,

60-25, 60-26, 60-27, 60-28, 60-29, 60-30, 60-31,60-32, 60-33, 60-34, 60-35,

60-36, 60-37, 60-38, 60-39, 60-40, 60-41, 60-42, 60-43, 60-44, 60-45, 60-46,

60-47, 60-48, 60-49, 60-50, 60-51, 60-52, 60-53, 60-54, 60-55, 60-56, 60-57,

60-58,60-59,60-60,60-61,60-62,60-63, 60-64,60-65, 60-66,60-67, 60-68,

60-69, 60-70, 60-71, 60-72,60-73, 60-74, 60-75,60-76, 60-77, 60-78, 60-79,

60-80, 60-81, 60-82, 60-83, 60-84, 60-85, 60-86, 60-87, 60-88, 60-89, 60-90,

60- 91, 60-92, 60-93, 60-94,60-95, 60-96, 60-97,

61- 1,61-2, 61-3, 61-4, 61-5, 61-6, 61-7, 61-8, 61-9,61-10, 61-11, 61-12,61-13,

61-14, 61-15, 61-16, 61-17, 61-18, 61-19, 61-20, 61-21, 61-22, 61-23,61-24,

61-25,61-26,61-27,61-28,61-29,61-30,61-31,61-32, 61-33,6 b34,61-35,

61-36, 61-37, 61-38, 61-39,61-40, 61-41, 61-42, 61-43, 61-44, 61-45,61-46,

61-47, 61-48, 61-49, 61-50,61-51, 61-52,61-53,61-54, 61-55, 61-56,61-57,

61-58, 61-59,61-60, 61-61, 61-62,61-63, 61-64, 61-65, 61-66,61-67, 61-68,

61-69, 61-70, 61-71,61-72,61-73, 61-74, 61-75,61-76, 61-77, 61-78, 61-79,

61-80, 61-81, 61-82,61-83, 61-84,61-85, 61-86, 61-87, 61-88, 61-89, 61-90,

61- 91, 61-92, 61-93, 61-94, 61-95, 61-96, 61-97,

62- 1, 62-2, 62-3, 62-4, 62-5, 62-6, 62-7, 62-8, 62-9,62-10, 62-11, 62-12, 62-13,

62-14, 62-15, 62-16, 62-17, 62-18, 62-19, 62-20, 62-21, 62-22,62-23, 62-24,

62-25, 62-26, 62-27, 62-28, 62-29, 62-30,62-31,62-32, 62-33, 62-34,62-35,

62-36, 62-37, 62-38, 62-39, 62-40, 62-41, 62-42, 62-43, 62-44, 62-45, 62-46, • · · φ φ φ φφφφ φ φ · · · · • φ φ φφφφ · φ · • · φ · « φ · · · • Φ·· φ φφφφ φφφ · • ••φφ · · · ······ φφ «φ φφ φ

- 57 62-47, 62-48, 62-49, 62-50, 62-51, 62-52, 62-53, 62-54, 62-55, 62-56, 62-57,

62-58, 62-59, 62-60, 62-61, 62-62, 62-63, 62-64, 62-65,62-66, 62-67, 62-68,

62-69, 62-70, 62-71, 62-72, 62-73,62-74,62-75, 62-76,62-77,62-78, 62-79,

62-80, 62-81, 62-82, 62-83, 62-84, 62-85, 62-86, 62-87, 62-88, 62-89, 62-90,

62- 91, 62-92, 62-93, 62-94, 62-95, 62-96, 62-97,

63- 1, 63-2, 63-3, 63-4, 63-5,63-6, 63-7, 63-8, 63-9, 63-10, 63-11, 63-12, 63-13,

63-14, 63-15, 63-16, 63-17, 63-18, 63-19, 63-20, 63-21, 63-22, 63-23, 63-24,

63-25, 63-26, 63-27, 63-28, 63-29, 63-30, 63-31, 63-32, 63-33, 63-34, 63-35,

63-36, 63-37, 63-38, 63-39, 63-40, 63-41,63-42, 63-43, 63-44, 63-45, 63-46,

63-47, 63-48, 63-49, 63-50, 63-51, 63-52, 63-53, 63-54, 63-55, 63-56, 63-57,

63-58, 63-59, 63-60, 63-61,63-62, 63-63, 63-64, 63-65, 63-66, 63-67, 63-68,

63-69, 63-70, 63-71, 63-72, 63-73, 63-74, 63-75, 63-76, 63-77, 63-78, 63-79,

63-80,63-81,63-82, 63-83,63-84, 63-85,63-86,63-87, 63-88,63-89,63-90,

63- 91, 63-92, 63-93, 63-94, 63-95, 63-96, 63-97,

64- 1, 64-2,64-3,64-4, 64-5, 64-6, 64-7, 64-8, 64-9, 64-10, 64-11, 64-12, 64-13,

64-14, 64-15, 64-16, 64-17, 64-18, 64-19, 64-20, 64-21, 64-22, 64-23,64-24,

64-25, 64-26, 64-27, 64-28, 64-29, 64-30, 64-31,64-32, 64-33, 64-34, 64-35,

64-36, 64-37, 64-38, 64-39, 64-40, 64-41, 64-42, 64-43,64-44,64-45,64-46,

64-47, 64-48,64-49, 64-50, 64-51, 64-52, 64-53, 64-54, 64-55, 64-56, 64-57,

64-58, 64-59, 64-60, 64-61, 64-62, 64-63, 64-64,64-65, 64-66, 64-67, 64-68,

64-69,64-70, 64-71, 64-72, 64-73, 64-74, 64-75, 64-76, 64-77, 64-78,-64-79,

64-80, 64-81, 64-82, 64-83, 64-84, 64-85,64-86, 64-87, 64-88, 64-89, 64-90,

64-91,64-92, 64-93, 64-94, 64-95, 64-96, 64-97,

65-1, 65-2, 65-3, 65-4, 65-5, 65-6, 65-7, 65-8, 65-9, 65-10, 65-11, 65-12, 65-13,

65-14, 65-15, 65-16, 65-17, 65-18,65-19, 65-20, 65-21, 65-22, 65-23, 65-24,

65-25, 65-26,65-27, 65-28, 65-29, 65-30,65-31,65-32, 65-33,65-34,65-35,

65-36, 65-37, 65-38, 65-39, 65-40, 65-41, 65-42, 65-43, 65-44, 65-45, 65-46,

65-47, 65-48, 65-49, 65-50, 65-51,65-52, 65-53, 65-54, 65-55, 65-56, 65-57,

65-58, 65-59, 65-60, 65-61,65-62, 65-63, 65-64, 65-65, 65-66, 65-67, 65-68, ·· ···· • ·

9 »·« · «·

65-69, 65-70, 65-71, 65-72, 65-73,65-74, 65-75, 65-76, 65-77, 65-78, 65-79,

65-80, 65-81,65-82,65-83,65-84,65-85,65-86,65-87,65-88,65-89,65-90,

65-91, 65-92, 65-93, 65-94,65-95, 65-96, 65-97,

66-1, 66-2, 66-3, 66-4, 66-5, 66-6, 66-7, 66-8, 66-9, 66-10, 66-11, 66-12,66-13,

66-14, 66-15, 66-16, 66-17, 66-18,66-19, 66-20, 66-21, 66-22, 66-23, 66-24,

66-25, 66-26, 66-27, 66-28, 66-29, 66-30, 66-31, 66-32, 66-33, 66-34, 66-35,

66-36, 66-37, 66-38, 66-39, 66-40, 66-41, 66-42, 66-43, 66-44, 66-45, 66-46,

66-47, 66-48,66-49,66-50, 66-51, 66-52,66-53,66-54, 66-55,66-56,66-57,

66-58,66-59, 66-60,66-61,66-62,66-63, 66-64,66-65,66-66,66-67,66-68,

66-69, 66-70, 66-71, 66-72, 66-73, 66-74, 66-75, 66-76, 66-77, 66-78, 66-79,

66-80, 66-81, 66-82, 66-83, 66-84, 66-85, 66-86, 66-87, 66-88, 66-89, 66-90,

66- 91, 66-92, 66-93, 66-94, 66-95, 66-96, 66-97,

67- 1, 67-2, 67-3, 67-4, 67-5, 67-6, 67-7, 67-8,67-9, 67-10, 67-11, 67-12, 67-13,

67-14, 67-15, 67-16, 67-17, 67-18, 67-19, 67-20, 67-21, 67-22, 67-23, 67-24,

67-25, 67-26, 67-27, 67-28, 67-29,67-30, 67-31, 67-32, 67-33, 67-34, 67-35,

67-36, 67-37, 67-38,67-39, 67-40, 67-41,67-42, 67-43, 67-44, 67-45,67-46,

67-47, 67-48, 67-49,67-50, 67-51,67-52, 67-53, 67-54, 67-55, 67-56, 67-57,

67-58, 67-59, 67-60, 67-61, 67-62, 67-63, 67-64, 67-65, 67-66, 67-67, 67-68,

67-69,67-70,67-71,67-72, 67-73, 67-74,67-75,67-76,67-77,67-78,67-79,

67-80,67-81,67-82,67-83, 67-84,67-85,67-86,67-87, 67-88,67-89, 67-90,

67-91, 67-92,67-93, 67-94, 67-95, 67-96, 67-97,

68-1, 68-2,68-3, 68-4,68-5, 68-6, 68-7,68-8, 68-9,68-10,68-11,68-12,68-13,

68-14, 68-15, 68-16, 68-17, 68-18, 68-19, 68-20, 68-21, 68-22, 68-23, 68-24,

68-25, 68-26, 68-27, 68-28, 68-29, 68-30, 68-31, 68-32,68-33, 68-34, 68-35,

68-36, 68-37, 68-38, 68-39, 68-40, 68-41, 68-42, 68-43, 68-44, 68-45, 68-46,

68-47, 68-48, 68-49, 68-50, 68-51, 68-52, 68-53, 68-54, 68-55, 68-56, 68-57,

68-58, 68-59, 68-60, 68-61,68-62, 68-63, 68-64, 68-65, 68-66, 68-67, 68-68,

68-69, 68-70, 68-71,68-72, 68-73, 68-74, 68-75, 68-76, 68-77, 68-78, 68-79,

68-80, 68-81,68-82, 68-83, 68-84, 68-85, 68-86, 68-87, 68-88, 68-89,68-90, ···· • ·

- 59 ·· · ·· · • · · · · · · · • · · · 44 4 · 994 9

4 4 4 4 4

49 94 44 ·

68-91, 68-92, 68-93, 68-94, 68-95, 68-96, 68-97,

69-1, 69-2,69-3, 69-4, 69-5, 69-6, 69-7, 69-8, 69-9, 69-10, 69-11, 69-12, 69-13,

69-14, 69-15, 69-16, 69-17, 69-18, 69-19, 69-20, 69-21,69-22, 69-23, 69-24,

69-25, 69-26, 69-27, 69-28, 69-29, 69-30, 69-31, 69-32,69-33, 69-34, 69-35,

69-36,69-37,69-38,69-39, 69-40, 69-41, 69-42,69-43,69-44, 69-45,69-46,

69-47, 69-48, 69-49, 69-50, 69-51, 69-52, 69-53, 69-54, 69-55, 69-56, 69-57,

69-58, 69-59, 69-60,69-61, 69-62, 69-63, 69-64, 69-65,69-66, 69-67, 69-68,

69-69, 69-70, 69-71, 69-72, 69-73, 69-74, 69-75, 69-76,69-77, 69-78, 69-79,

69-80,69-81,69-82,69-83, 69-84,69-85,69-86, 69-87,69-88, 69-89,69-90,

69- 91,69-92, 69-93,69-94,69-95,69-96,69-97,

70- 1, 70-2, 70-3, 70-4, 70-5, 70-6, 70-7, 70-8, 70-9, 70-10, 70-11, 70-12, 70-13,

70-14, 70-15, 70-16, 70-17, 70-18, 70-19, 70-20, 70-21, 70-22, 70-23, 70-24,

70-25, 70-26, 70-27, 70-28, 70-29, 70-30, 70-31, 70-32, 70-33, 70-34, 70-35,

70-36, 70-37, 70-38, 70-39, 70-40, 70-41, 70-42, 70-43, 70-44, 70-45, 70-46,

70-47, 70-48, 70-49, 70-50, 70-51, 70-52, 70-53, 70-54, 70-55, 70-56, 70-57,

70-58, 70-59, 70-60, 70-61, 70-62, 70-63, 70-64, 70-65, 70-66, 70-67, 70-68,

70-69, 70-70, 70-71,70-72, 70-73, 70-74, 70-75, 70-76, 70-77, 70-78, 70-79,

70-80, 70-81, 70-82, 70-83, 70-84, 70-85, 70-86, 70-87, 70-88, 70-89, 70-90,

70- 91,70-92, 70-93, 70-94, 70-95, 70-96,70-97,

71- 1,7.12,21-3,21-4,71^5,2176,21.2,21^8,21^9,7140,71-11,2122^7^13,

71-14, 71-15, 71-16, 71-17, 71-18, 71-19, 71-20, 71-21,71-22, 71-23, 71-24,

71-25, 71-26, 71-27, 71-28, 71-29, 71-30, 71-31, 71-32, 71-33, 71-34, 71-35,

71-36, 71-37, 71-38, 71-39, 71-40, 71-41, 71-42, 71-43, 71-44, 71-45, 71-46,

71-47, 71-48, 71-49, 71-50, 71-51, 71-52,71-53,71-54,71-55, 71-56, 71-57,

71-58, 71-59, 71-60, 71-61,71-62, 71-63, 71-64,71-65, 71-66, 71-67, 71-68,

71-69, 71-70, 71-71, 71-72, 71-73, 71-74,71-75,71-76, 71-77, 71-78, 71-79,

71-80, 71-81, 71-82, 71-83, 71-84,71-85,71-86, 71-87,71-88, 71-89, 71-90,

71-91,71-92, 71-93, 71-94, 71-95, 71-96, 71-97, ► ···· • · ·· ··

I · · 9 • 9 9999

999

9

9 9 β

72-1, 72-2, 72-3, 72-4, 72-5, 72-6, 72-7, 72-8, 72-9, 72-10, 72-11, 72-12, 72-13,

72-14, 72-15, 72-16, 72-17, 72-18, 72-19, 72-20, 72-21, 72-22, 72-23, 72-24,

72-25, 72-26, 72-27, 72-28, 72-29, 72-30,72-31, 72-32,72-33,72-34,72-35,

72-36, 72-37, 72-38, 72-39, 72-40, 72-41, 72-42, 72-43, 72-44, 72-45, 72-46,

72-47, 72-48, 72-49, 72-50, 72-51, 72-52, 72-53, 72-54, 72-55, 72-56, 72-57,

72-58, 72-59, 72-60, 72-61, 72-62, 72-63, 72-64, 72-65, 72-66, 72-67, 72-68,

72-69, 72-70, 72-71, 72-72, 72-73, 72-74, 72-75, 72-76, 72-77, 72-78, 72-79,

72-80, 72-81, 72-82, 72-83, 72-84, 72-85, 72-86, 72-87, 72-88, 72-89, 72-90,

72- 91, 72-92, 72-93, 72-94, 72-95, 72-96, 72-97,

73- 1,73-2, 73-3, 73-4, 73-5, 73-6, 73-7, 73-8, 73-9, 73-10, 73-11, 73-12, 73-13,

73-14, 73-15,73-16, 73-17, 73-18, 73-19, 73-20, 73-21, 73-22, 73-23, 73-24,

73-25, 73-26, 73-27, 73-28, 73-29, 73-30, 73-31, 73-32, 73-33, 73-34, 73-35,

73-36, 73-37, 73-38,73-39, 73-40, 73-41, 73-42, 73-43, 73-44, 73-45, 73-46,

73-47, 73-48, 73-49, 73-50, 73-51, 73-52, 73-53, 73-54, 73-55, 73-56, 73-57,

73-58, 73-59, 73-60, 73-61, 73-62, 73-63, 73-64, 73-65, 73-66, 73-67, 73-68,

73-69, 73-70, 73-71, 73-72, 73-73, 73-74, 73-75,73-76, 73-77, 73-78, 73-79,

73-80, 73-81, 73-82, 73-83, 73-84, 73-85, 73-86, 73-87, 73-88, 73-89, 73-90,

73- 91, 73-92, 73-93, 73-94, 73-95, 73-96, 73-97,

74- 1, 74-2, 74-3, 74-4, 74-5, 74-6, 74-7, 74-8, 74-9, 74-10, 74-11, 74-12, 74-13,

74-14, 74-15, 74-16, 74-17, 74-18, 74-19, 74-20, 74-21, 74-22, 74-23, 74-24,

74-25, 74-26, 74-27, 74-28, 74-29,74-30,74-31, 74-32, 74-33, 74-34, 74-35,

74-36, 74-37, 74-38, 74-39, 74-40, 74-41, 74-42, 74-43, 74-44, 74-45, 74-46,

74-47, 74-48, 74-49, 74-50, 74-51, 74-52, 74-53, 74-54, 74-55, 74-56, 74-57,

74-58, 74-59, 74-60, 74-61, 74-62, 74-63, 74-64, 74-65, 74-66, 74-67, 74-68,

74-69, 74-70, 74-71, 74-72, 74-73, 74-74, 74-75, 74-76, 74-77, 74-78, 74-79,

74-80, 74-81, 74-82, 74-83, 74-84, 74-85, 74-86, 74-87, 74-88, 74-89, 74-90,

74-91, 74-92, 74-93, 74-94, 74-95, 74-96, 74-97,

75-1, 75-2, 75-3, 75-4, 75-5, 75-6, 75-7, 75-8, 75-9, 75-10, 75-11, 75-12, 75-13,

75-14, 75-15, 75-16, 75-17, 75-18, 75-19,75-20, 75-21,75-22, 75-23, 75-24,

- 61 ·· ····

75-25, 75-26, 75-27, 75-28, 75-29, 75-30, 75-31, 75-32, 75-33, 75-34, 75-35,

75-36, 75-37, 75-38, 75-39, 75-40, 75-41, 75-42, 75-43, 75-44, 75-45, 75-46,

75-47, 75-48, 75-49, 75-50, 75-51, 75-52, 75-53, 75-54,75.55,75-56, 75-57,

75-58, 75-59, 75-60, 75-61, 75-62, 75-63, 75-64, 75-65,75-66, 75-67, 75-68,

75-69, 75-70, 75-71, 75-72, 75-73, 75-74, 75-75, 75-76, 75-77, 75-78, 75-79,

75-80, 75-81, 75-82, 75-83, 75-84, 75-85, 75-86, 75-87, 75-88, 75-89, 75-90,

75- 91, 75-92, 75-93, 75-94, 75-95, 75-96, 75-97,

76- 1, 76-2, 76-3, 76-4, 76-5, 76-6, 76-7, 76-8, 76-9, 76-10, 76-11, 76-12, 76-13,

76-14, 76-15, 76-16, 76-17, 76-18, 76-19, 76-20, 76-21, 76-22, 76-23, 76-24,

76-25, 76-26, 76-27, 76-28, 76-29, 76-30, 76-31, 76-32, 76-33, 76-34, 76-35,

76-36, 76-37, 76-38, 76-39, 76-40, 76-41, 76-42, 76-43, 76-44, 76-45, 76-46,

76-47, 76-48, 76-49, 76-50, 76-51, 76-52, 76-53, 76-54, 76-55, 76-56, 76-57,

76-58, 76-59, 76-60, 76-61, 76-62, 76-63, 76-64, 76-65, 76-66, 76-67, 76-68,

76-69, 76-70, 76-71, 76-72, 76-73, 76-74, 76-75, 76-76, 76-77,76-78, 76-79,

76-80, 76-81, 76-82, 76-83, 76-84, 76-85, 76-86, 76-87, 76-88, 76-89, 76-90,

76- 91, 76-92, 76-93, 76-94, 76-95, 76-96, 76-97,

77- 1, 77-2, 77-3, 77-4, 77-5, 77-6, 77-7, 77-8, 77-9, 77-10, 77-11, 77-12, 77-13,

77-14, 77-15, 77-16, 77-17, 77-18, 77-19, 77-20, 77-21, 77-22, 77-23, 77-24,

77-25,77-26, 77-27,77-28,77-29, 77-30,77-31, 77-32,77-33, 77-34, 77-35,

77-36, 77-37, 77-38, 77-39, 77-40, 77-41, 77-42, 77-43, 77-44, 77-45, 77-46,

77-47, 77-4^ 77-49J 77-50,77-5Γ, 77-52,77-53,77-54,77-55,77-56;77=57,---------77-58, 77-59, 77-60,77-61, 77-62, 77-63, 77-64,77-65, 77-66, 77-67, 77-68,

77-69, 77-70, 77-71, 77-72, 77-73,77-74, 77-75, 77-76, 77-77, 77-78, 77-79,

77-80, 77-81,77-82, 77-83, 77-84, 77-85, 77-86, 77-87, 77-88, 77-89, 77-90,

77- 91, 77-92, 77-93, 77-94, 77-95, 77-96, 77-97,

78- 1, 78-2, 78-3, 78-4, 78-5, 78-6, 78-7, 78-8, 78-9,78-10, 78-11, 78-12, 78-13,

78-14, 78-15, 78-16, 78-17, 78-18, 78-19, 78-20, 78-21, 78-22, 78-23, 78-24,

78-25, 78-26, 78-27, 78-28, 78-29, 78-30, 78-31, 78-32, 78-33, 78-34, 78-35,

78-36, 78-37, 78-38, 78-39, 78-40, 78-41, 78-42, 78-43, 78-44, 78-45, 78-46, • · · · · · • « ·· ·· ···· • · ······· · • · ···· ··· φ · · · · ··· · ··· · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·

78-47, 78-48, 78-49, 78-50, 78-51, 78-52, 78-53, 78-54, 78-55, 78-56, 78-57,

78-58, 78-59, 78-60, 78-61, 78-62, 78-63, 78-64, 78-65,78-66, 78-67, 78-68,

78-69, 78-70, 78-71, 78-72, 78-73, 78-74,78-75, 78-76, 78-77, 78-78, 78-79,

78-80, 78-81, 78-82, 78-83, 78-84, 78-85, 78-86, 78-87, 78-88, 78-89, 78-90,

78-91, 78-92, 78-93, 78-94, 78-95, 78-96, 78-97,

79-1, 79-2, 79-3, 79-4, 79-5, 79-6, 79-7, 79-8, 79-9, 79-10, 79-11, 79-12, 79-13,

79-14, 79-15, 79-16, 79-17, 79-18, 79-19, 79-20, 79-21, 79-22, 79-23, 79-24,

79-25, 79-26, 79-27, 79-28, 79-29, 79-30, 79-31, 79-32, 79-33, 79-34, 79-35,

79-36, 79-37, 79-38, 79-39, 79-40, 79-41, 79-42, 79-43, 79-44, 79-45, 79-46,

79-47, 79-48, 79-49, 79-50,79-51, 79-52, 79-53, 79-54, 79-55, 79-56, 79-57,

79-58, 79-59, 79-60, 79-61, 79-62, 79-63, 79-64, 79-65, 79-66, 79-67, 79-68,

79-69, 79-70, 79-71, 79-72, 79-73, 79-74, 79-75, 79-76, 79-77, 79-78, 79-79,

79-80, 79-81, 79-82, 79-83, 79-84, 79-85, 79-86, 79-87, 79-88, 79-89, 79-90,

79- 91, 79-92, 79-93, 79-94, 79-95, 79-96, 79-97,

80- 1, 80-2, 80-3, 80-4, 80-5, 80-6, 80-7, 80-8, 80-9,80-10, 80-11, 80-12, 80-13,

80-14, 80-15, 80-16, 80-17, 80-18, 80-19, 80-20, 80-21, 80-22, 80-23, 80-24,

80-25, 80-26, 80-27, 80-28, 80-29, 80-30, 80-31, 80-32, 80-33, 80-34, 80-35,

80-36, 80-37, 80-38, 80-39, 80-40,80-41, 80-42, 80-43,80-44, 80-45, 80-46,

80-47, 80-48, 80-49, 80-50, 80-51,80-52,80-53, 80-54, 80-55, 80-56, 80-57,

80-58, 80-59, 80-60, 80-61, 80-62, 80-63, 80-64, 80-65, 80-66,80-67,80-68,

80-69, 80-70, 80-71, 80-72, 80-73, 80-74,80-75, 80-76, 80-77, 80-78, 80-79,

80-80, 80-81, 80-82, 80-83, 80-84, 80-85, 80-86, 80-87, 80-88, 80-89, 80-90,

80- 91,80-92, 80-93, 80-94, 80-95, 80-96, 80-97,

81- 1, 81-2, 81-3, 81-4, 81-5, 81-6, 81-7, 81-8, 81-9, 81-10, 81-11, 81-12, 81-13,

81-14, 81-15, 81-16, 81-17, 81-18, 81-19, 81-20, 81-21,81-22, 81-23, 81-24,

81-25, 81-26, 81-27, 81-28, 81-29, 81-30, 81-31, 81-32, 81-33, 81-34, 81-35,

81-36, 81-37, 81-38, 81-39, 81-40, 81-41, 81-42, 81-43, 81-44, 81-45, 81-46,

81-47, 81-48, 81-49, 81-50, 81-51, 81-52, 81-53, 81-54, 81-55, 81-56, 81-57,

81-58, 81-59, 81-60,81-61,81-62,81-63,81-64,81-65,81-66, 81-67, 81-68, • ·· · • · • ♦ · • · ·

- 63 81-69, 81-70, 81-71, 81-72, 81-73, 81-74, 81-75, 81-76, 81-77, 81-78, 81-79,

81-80, 81-81, 81-82, 81-83, 81-84, 81-85, 81-86, 81-87, 81-88, 81-89, 81-90,

81-91, 81-92, 81-93, 81-94,81-95, 81-96, 81-97,

82-1, 82-2, 82-3, 82-4, 82-5, 82-6, 82-7, 82-8, 82-9,82-10, 82-11,82-12, 82-13,

82-14, 82-15, 82-16, 82-17, 82-18, 82-19, 82-20, 82-21, 82-22, 82-23, 82-24,

82-25, 82-26, 82-27, 82-28, 82-29, 82-30, 82-31, 82-32, 82-33, 82-34, 82-35,

82-36, 82-37, 82-38, 82-39, 82-40, 82-41, 82-42, 82-43, 82-44, 82-45, 82-46,

82-47, 82-48, 82-49, 82-50, 82-51, 82-52, 82-53, 82-54, 82-55, 82-56, 82-57,

82-58, 82-59, 82-60, 82-61, 82-62, 82-63, 82-64, 82-65, 82-66, 82-67, 82-68,

82-69, 82-70, 82-71,82-72, 82-73, 82-74, 82-75, 82-76, 82-77, 82-78, 82-79,

82-80, 82-81, 82-82, 82-83, 82-84, 82-85, 82-86, 82-87, 82-88, 82-89, 82-90,

82- 91, 82-92, 82-93, 82-94, 82-95, 82-96, 82-97,

83- 1, 83-2, 83-3, 83-4, 83-5, 83-6, 83-7, 83-8, 83-9, 83-10, 83-11, 83-12, 83-13,

83-14, 83-15, 83-16, 83-17, 83-18, 83-19, 83-20, 83-21, 83-22, 83-23,83-24,

83-25, 83-26, 83-27, 83-28, 83-29,83-30, 83-31, 83-32, 83-33, 83-34, 83-35,

83-36, 83-37, 83-38, 83-39, 83-40, 83-41, 83-42, 83-43,83-44,83-45, 83-46,

83-47, 83-48, 83-49, 83-50, 83-51, 83-52, 83-53, 83-54, 83-55, 83-56, 83-57,

83-58, 83-59, 83-60, 83-61, 83-62, 83-63, 83-64, 83-65, 83-66, 83-67, 83-68,

83-69, 83-70,83-71,83-72, 83-73, 83-74, 83-75, 83-76, 83-77, 83-78,83-79,

83- 80, 83-81, 83-82, 83-83, 83-84, 83-85, 83-86, 83-87,83-88, 83-89, 83-90,

83^91783-92; 83-93783-94;Έ3=95,83=96783=97γ-------------- - —— ----------------84- 1, 84-2, 84-3, 84-4, 84-5, 84-6, 84-7, 84-8, 84-9, 84-10, 84-11, 84-12, 84-13,

84-14, 84-15, 84-16, 84-17, 84-18, 84-19, 84-20, 84-21, 84-22, 84-23, 84-24,

84-25, 84-26, 84-27, 84-28, 84-29, 84-30, 84-31, 84-32, 84-33, 84-34, 84-35,

84-36, 84-37, 84-38, 84-39, 84-40, 84-41, 84-42, 84-43, 84-44, 84-45, 84-46,

84-47, 84-48, 84-49, 84-50, 84-51, 84-52, 84-53, 84-54, 84-55, 84-56, 84-57,

84-58, 84-59, 84-60, 84-61, 84-62, 84-63, 84-64, 84-65, 84-66, 84-67,84-68,

84-69, 84-70, 84-71, 84-72, 84-73, 84-74, 84-75, 84-76, 84-77, 84-78, 84-79,

84-80, 84-81,84-82, 84-83, 84-84, 84-85, 84-86, 84-87, 84-88, 84-89, 84-90, • · ·· · · ·· ···* • · • · ··· • ·· · ··

84-91, 84-92, 84-93, 84-94, 84-95, 84-96, 84-97,

85-1, 85-2, 85-3, 85-4, 85-5, 85-6, 85-7, 85-8, 85-9, 85-10, 85-11, 85-12, 85-13,

85-14, 85-15, 85-16, 85-17, 85-18, 85-19, 85-20, 85-21, 85-22, 85-23, 85-24,

85-25, 85-26, 85-27, 85-28, 85-29, 85-30, 85-31, 85-32, 85-33, 85-34, 85-35,

85-36, 85-37, 85-38, 85-39, 85-40, 85-41, 85-42, 85-43, 85-44, 85-45, 85-46,

85-47, 85-48, 85-49, 85-50, 85-51, 85-52, 85-53, 85-54, 85-55, 85-56, 85-57,

85-58, 85-59, 85-60, 85-61, 85-62, 85-63, 85-64, 85-65, 85-66, 85-67, 85-68,

85-69, 85-70, 85-71,85-72, 85-73, 85-74, 85-75, 85-76, 85-77, 85-78, 85-79,

85-80, 85-81, 85-82, 85-83, 85-84, 85-85, 85-86, 85-87, 85-88, 85-89, 85-90,

85- 91, 85-92, 85-93, 85-94, 85-95,85-96, 85-97,

86- 1, 86-2, 86-3, 86-4, 86-5, 86-6, 86-7, 86-8, 86-9, 86-10, 86-11, 86-12, 86-13,

86-14, 86-15, 86-16, 86-17, 86-18, 86-19, 86-20, 86-21, 86-22, 86-23, 86-24,

86-25, 86-26, 86-27, 86-28, 86-29, 86-30, 86-31, 86-32, 86-33, 86-34, 86-35,

86-36, 86-37, 86-38, 86-39, 86-40,86-41,86-42, 86-43, 86-44, 86-45, 86-46,

86-47, 86-48, 86-49, 86-50, 86-51, 86-52, 86-53, 86-54, 86-55, 86-56, 86-57,

86-58, 86-59, 86-60, 86-61,86-62, 86-63, 86-64, 86-65, 86-66, 86-67, 86-68,

86-69, 86-70, 86-71, 86-72, 86-73, 86-74, 86-75, 86-76, 86-77, 86-78, 86-79,

86-80, 86-81, 86-82, 86-83, 86-84, 86-85, 86-86, 86-87, 86-88, 86-89, 86-90,

86- 91, 86-92, 86-93, 86-94, 86-95, 86-96, 86-97,

87- 1, 87-2, 87-3, 87-4, 87-5,87-6, 87-7,87-8, 87-9, 87-10, 87-11, 87-12,87-13,

87-14, 87-15, 87-16, 87-17, 87-18, 87-19, 87-20, 87-21, 87-22, 87-23,87-24,

87-25, 87-26, 87-27, 87-28, 87-29, 87-30, 87-31, 87-32, 87-33, 87-34, 87-35,

87-36, 87-37, 87-38, 87-39, 87-40, 87-41, 87-42, 87-43, 87-44, 87-45, 87-46,

87-47, 87-48, 87-49, 87-50, 87-51, 87-52, 87-53, 87-54, 87-55, 87-56, 87-57,

87-58, 87-59, 87-60, 87-61, 87-62, 87-63, 87-64, 87-65, 87-66, 87-67, 87-68,

87-69, 87-70, 87-71, 87-72, 87-73, 87-74, 87-75, 87-76, 87-77, 87-78, 87-79,

87-80, 87-81, 87-82, 87-83, 87-84, 87-85, 87-86, 87-87, 87-88, 87-89, 87-90,

87-91, 87-92, 87-93, 87-94, 87-95, 87-96, 87-97, ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· ····*·· · • · ······· • * · · · ··· · ··· · • · · · · · · · ··«··· «· ·· ·· ·

88-1, 88-2, 88-3, 88-4, 88-5, 88-6, 88-7, 88-8,88-9, 88-10, 88-11, 88-12, 88-13,

88-14, 88-15, 88-16, 88-17, 88-18, 88-19, 88-20, 88-21, 88-22, 88-23, 88-24,

88-25, 88-26, 88-27, 88-28, 88-29,88-30,88-31, 88-32, 88-33, 88-34, 88-35,

88-36, 88-37, 88-38, 88-39, 88-40, 88-41, 88-42, 88-43, 88-44, 88-45, 88-46,

88-47, 88-48, 88-49, 88-50, 88-51, 88-52, 88-53, 88-54, 88-55, 88-56, 88-57,

88-58, 88-59, 88-60, 88-61, 88-62, 88-63,88-64, 88-65, 88-66, 88-67, 88-68,

88-69, 88-70, 88-71, 88-72, 88-73, 88-74, 88-75, 88-76, 88-77, 88-78, 88-79,

88-80, 88-81, 88-82, 88-83, 88-84,88-85, 88-86, 88-87, 88-88, 88-89, 88-90,

88- 91, 88-92, 88-93, 88-94, 88-95, 88-96, 88-97,

89- 1, 89-2, 89-3, 89-4, 89-5, 89-6, 89-7, 89-8, 89-9, 89-10, 89-11, 89-12, 89-13,

89-14, 89-15, 89-16, 89-17, 89-18, 89-19, 89-20, 89-21,89-22, 89-23, 89-24,

89-25, 89-26, 89-27, 89-28, 89-29, 89-30, 89-31, 89-32, 89-33, 89-34, 89-35,

89-36, 89-37, 89-38, 89-39, 89-40, 89-41, 89-42, 89-43, 89-44, 89-45, 89-46,

89-47, 89-48, 89-49, 89-50, 89-51, 89-52, 89-53, 89-54, 89-55, 89-56, 89-57,

89-58,89-59, 89-60, 89-61, 89-62, 89-63, 89-64, 89-65, 89-66, 89-67, 89-68,

89-69, 89-70, 89-71, 89-72,89-73,89-74,89-75,89-76,89-77,89-78, 89-79,

89-80, 89-81,89-82, 89-83, 89-84,89-85, 89-86, 89-87,89-88, 89-89, 89-90,

89-91, 89-92, 89-93,89-94, 8.9-95, 89-96, 89-97,

90-1,90-2,90-3,90-4,90-5,90-6,90-7, 90-8,90-9,90-10,90-11,90-12,90-13,

90-14,90-15,90-16,90-17,90-18,90-19,90-20,90-21,90-22,90-23,90-24,

90-25, 90-26, 90-27, 90-28, 90-29,90-30,90-31,90-32, 90-33,90-34, 90-35,

90-36, 90-37, 90-38, 90-39,90-40,90-41, 90-42,90-43, 90-44, 90-4-5, 90-46,

90-47,90-48, 90-49, 90-50, 90-51,90-52, 90-53,90-54, 90-55, 90-56,90-57,

90-58, 90-59, 90-60, 90-61, 90-62, 90-63, 90-64, 90-65, 90-66, 90-67, 90-68,

90-69, 90-70, 90-71, 90-72, 90-73, 90-74, 90-75,90-76, 90-77,90-78, 90-79,

90-80,90-81, 90-82, 90-83, 90-84,90-85, 90-86, 90-87,90-88, 90-89, 90-90,

90-91,90-92, 90-93, 90-94,90-95, 90-96,90-97,

91-1,91-2, 91-3, 91-4, 91-5, 91-6, 91-7,91-8, 91-9, 91-10, 91-11, 91-12, 91-13,

91-14, 91-15, 91-16, 91-17, 91-18, 91-19, 91-20, 91-21, 91-22, 91-23, 91-24, • · · · · · • · • · • · * ···· · · · • · >······ • · · · ····· · · · · • r · · · · · ·

- .............

91-25, 91-26, 91-27, 91-28, 91-29, 91-30, 91-31, 91-32,91-33, 91-34, 91-35,

91-36, 91-37, 91-38, 91-39, 91-40, 91-41, 91-42, 91-43,91-44, 91-45, 91-46,

91-47, 91-48, 91-49,91-50, 91-51,91-52,91-53,91-54, 91-55,91-56,91-57,

91-58, 91-59, 91-60, 91-61,91-62,91-63, 91-64, 91-65, 91-66, 91-67, 91-68,

91-69, 91-70, 91-71,91-72, 91-73, 91-74,91-75, 91-76, 91-77, 91-78,91-79,

91-80, 91-81, 91-82, 91-83, 91-84, 91-85, 91-86, 91-87, 91-88, 91-89, 91-90,

91- 91, 91-92, 91-93, 91-94,91-95,91-96, 91-97,

92- 1, 92-2, 92-3, 92-4, 92-5, 92-6, 92-7,92-8, 92-9, 92-10, 92-11, 92-12, 92-13,

92-14, 92-15, 92-16, 92-17, 92-18, 92-19, 92-20, 92-21, 92-22, 92-23, 92-24,

92-25, 92-26, 92-27, 92-28, 92-29, 92-30, 92-31, 92-32, 92-33, 92-34,92-35,

92-36, 92-37, 92-38, 92-39, 92-40,92-41,92-42, 92-43, 92-44, 92-45,92-46,

92-47, 92-48, 92-49, 92-50, 92-51, 92-52, 92-53, 92-54,92-55, 92-56, 92-57,

92-58,92-59,92-60, 92-61,92-62,92-63,92-64,92-65, 92-66,92-67,92-68,

92-69, 92-70, 92-71, 92-72, 92-73, 92-74, 92-75, 92-76, 92-77, 92-78, 92-79,

92-80, 92-81, 92-82, 92-83, 92-84, 92-85, 92-86, 92-87,92-88, 92-89, 92-90,

92- 91, 92-92, 92-93, 92-94, 92-95,92-96, 92-97,

93- 1,93-2, 93-3, 93-4, 93-5, 93-6,93-7, 93-8,93-9, 93-10, 93-11, 93-12,93-13,

93-14, 93-15, 93-16, 93-17,93-18,93-19, 93-20, 93-21, 93-22,93-23, 93-24,

93-25, 93-26, 93-27, 93-28, 93-29,93-30, 93-31, 93-32, 93-33,93-34,93-35,

93-36, 93-37, 93-38, 93-39,93-40, 93-41, 93-42, 93-43,93-44, 93-45, 93-46,

93-47, 93-48, 93-49, 93-50, 93-51,93-52,93-53,93-54, 93-55,93-56, 93-57,

93-58, 93-59, 93-60, 93-61, 93-62, 93-63, 93-64, 93-65, 93-66, 93-67, 93-68,

93-69, 93-70, 93-71, 93-72, 93-73,93-74, 93-75, 93-76, 93-77,93-78,93-79,

93-80, 93-81; 93-82, 93-83, 93-84, 93-85, 93-86,93-87,93-88,93-89,93-90,

93-91, 93-92, 93-93, 93-94,93-95, 93-96, 93-97,

94-1, 94-2, 94-3, 94-4, 94-5, 94-6, 94-7, 94-8, 94-9, 94-10, 94-11, 94-12, 94-13,

94-14, 94-15, 94-16, 94-17,94-18,94-19, 94-20, 94-21, 94-22, 94-23, 94-24,

94-25, 94-26, 94-27, 94-28, 94-29, 94-30, 94-31, 94-32, 94-33, 94-34, 94-35,

94-36, 94-37, 94-38, 94-39, 94-40, 94-41,94-42, 94-43, 94-44, 94-45, 94-46, • · • · · · • · · · • · · · * • · · · · · · • '> · · ·· · · ·

94-47, 94-48, 94-49, 94-50, 94-51, 94-52, 94-53, 94-54, 94-55, 94-56, 94-57,

94-58, 94-59, 94-60, 94-61, 94-62, 94-63, 94-64, 94-65, 94-66, 94-67, 94-68,

94-69, 94-70, 94-71, 94-72, 94-73, 94-74, 94-75,94-76,94-77,94-78, 94-79,

94-80, 94-81, 94-82, 94-83, 94-84, 94-85, 94-86, 94-87,94-88, 94-89, 94-90,

94- 91, 94-92, 94-93, 94-94,94-95, 94-96, 94-97,

95- 1, 95-2, 95-3, 95-4, 95-5, 95-6,95-7, 95-8, 95-9, 95-10, 95-11, 95-12, 95-13,

95-14, 95-15, 95-16, 95-17, 95-18, 95-19,95-20, 95-21, 95-22, 95-23,95-24,

95-25, 95-26, 95-27, 95-28, 95-29, 95-30,95-31, 95-32,95-33, 95-34, 95-35,

95-36,95-37, 95-38, 95-39, 95-40,95-41,95-42,95-43,95-44, 95-45,95-46,

95-47, 95-48, 95-49, 95-50, 95-51, 95-52,95-53, 95-54, 95-55, 95-56, 95-57,

95-58, 95-59, 95-60, 95-61,95-62, 95-63, 95-64, 95-65, 95-66, 95-67, 95-68,

95-69, 95-70, 95-71, 95-72, 95-73, 95-74, 95-75, 95-76, 95-77, 95-78, 95-79,

95-80, 95-81, 95-82, 95-83, 95-84, 95-85, 95-86, 95-87, 95-88, 95-89, 95-90,

95- 91, 95-92, 95-93, 95-94, 95-95,95-96, 95-97,

96- 1,96-2, 96-3,96-4, 96-5,96-6,96-7,96-8,96-9,96-10, 96-11, 96-12,96-13,

96-14, 96-15, 96-16, 96-17, 96-18,96-19,96-20, 96-21, 96-22, 96-23, 96-24,

96-25, 96-26, 96-27, 96-28, 96-29, 96-30,96-31,96-32, 96-33, 96-34, 96-35,

96-36, 96-37, 96-38, 96-39, 96-40,96-41, 96-42, 96-43,96-44, 96-45, 96-46,

96-47, 96-48,96-49, 96-50,96-51,96-52,96-53,96-54, 96-55,96-56,96-57,

96-58, 96-59, 96-60, 96-61, 96-62, 96-63, 96-64, 96-65, 96-66, 96-67,96-68,

96-69, 96-70, 96-71, 96-72, 96-73, 96-74, 96-75, 96-76, 96-77, 96-78, 96-79,

96-80, 96-81, 96-82, 96-83, 96-84, 96-85, 96-86,96-87, 96-88, 96-89, 96-90,

96- 91, 96-92, 96-93,96-94, 96-95, 96-96,96-97,

97- 1, 97-2, 97-3, 97-4, 97-5, 97-6, 97-7, 97-8, 97-9, 97-10, 97-11,97-12,97-13,

97-14, 97-15, 97-16, 97-17, 97-18,97-19,97-20, 97-21,97-22, 97-23, 97-24,

97-25, 97-26, 97-27, 97-28, 97-29, 97-30, 97-31, 97-32, 97-33, 97-34, 97-35,

97-36, 97-37, 97-38, 97-39, 97-40, 97-41, 97-42, 97-43, 97-44, 97-45, 97-46,

97-47,97-48, 97-49, 97-50, 97-51,97-52, 97-53, 97-54, 97-55, 97-56, 97-57,

97-58, 97-59, 97-60, 97-61, 97-62, 97-63, 97-64, 97-65, 97-66, 97-67, 97-68, ·· · · · · • « · ···· ··

97-69, 97-70, 97-71,97-72, 97-73, 97-74,97-75, 97-76,97-77, 97-78, 97-79,

97-80, 97-81, 97-82, 97-83, 97-84, 97-85, 97-86, 97-87, 97-88, 97-89, 97-90,

97-91, 97-92,97-93, 97-94,97-95,97-96, 97-97,

98-1, 98-2, 98-3, 98-4, 98-5, 98-6, 98-7, 98-8, 98-9, 98-10, 98-11, 98-12, 98-13,

98-14, 98-15, 98-16,98-17,98-18,98-19,98-20,98-21,98-22,98-23,98-24,

98-25, 98-26, 98-27, 98-28, 98-29, 98-30, 98-31, 98-32, 98-33, 98-34, 98-35,

98-36, 98-37, 98-38, 98-39, 98-40, 98-41,98-42, 98-43, 98-44, 98-45, 98-46,

98-47, 98-48, 98-49, 98-50, 98-51, 98-52, 98-53,98-54, 98-55, 98-56, 98-57,

98-58, 98-59,98-60, 98-61, 98-62, 98-63,98-64, 98-65, 98-66, 98-67, 98-68,

98-69, 98-70, 98-71, 98-72, 98-73,98-74,98-75,98-76,98-77, 98-78, 98-79,

98-80, 98-81, 98-82, 98-83, 98-84,98-85,98-86, 98-87, 98-88, 98-89, 98-90,

98- 91, 98-92, 98-93,98-94, 98-95, 98-96, 98-97,

99- 1,99-2,99-3, 99-4,99-5, 99-6, 99-7, 99-8, 99-9, 99-10, 99-11,99-12,99-13,

99-14, 99-15, 99-16, 99-17, 99-18, 99-19, 99-20, 99-21, 99-22, 99-23, 99-24,

99-25, 99-26, 99-27, 99-28, 99-29,99-30, 99-31, 99-32, 99-33, 99-34,99-35,

99-36, 99-37, 99-38, 99-39, 99-40, 99-41, 99-42,99-43, 99-44,99-45, 99-46,

99-47, 99-48, 99-49, 99-50,99-51, 99-52,99-53,99-54, 99-55, 99-56, 99-57,

99-58, 99-59, 99-60, 99-61,99-62, 99-63,99-64, 99-65, 99-66, 99-67, 99-68,

99-69, 99-70, 99-71, 99-72,99-73, 99-74,99-75,99-76,99-77,99-78,99-79,

99-80, 99-81,99-82,99-83,99-84,99-85,99-86,99-87, 99-88, 99-89,99-90,

99- 91, 99-92,99-93,99-94,99-95,99-96,99-97,

100- 1,100-2, 100-3, 100-4,100-5,100-6, 100-7, 100-8, 100-9, 100-10,100-11,

100-12, 100-13, 100-14,100-15,100-16,100-17,100-18, 100-19, 100-20, 100-21,

100-22,100-23,100-24, 100-25,100-26,100-27,100-28, 100-29, 100-30,100-31,

100-32,100-33,100-34, 100-35,100-36,100-37,100-38,100-39,100-40,100-41,

100-42, 100-43, 100-44, 100-45, 100-46, 100-47,100-48, 100-49,100-50,100-51,

100-52, 100-53, 100-54, 100-55, 100-56, 1Q0-57,100-58, 100-59, 100-60, 100-61,

100-62, 100-63, 100-64, 100-65, 100-66, 100-67, 100-68, 100-69, 100-70, 100-71,

100-72, 100-73, 100-74, 100-75, 100-76, 100-77, 100-78, 100-79, 100-80, 100-81,

• φ · · · · • tt ·

100-82, 100-83, 100-84, 100-85, 100-86, 100-87,100-88, 100-89, 100-90, 100-91,

100-92,100-93, 100-94,100-95, 100-96, 100-97,

101-1, 101-2, 101-3, 101-4, 101-5, 101-6, 101-7, 101-8, 101-9, 101-10, 101-11,

101-12, 101-13, 101-14,101-15,101-16,101-17,101-18, 101-19,101-20,101-21,

101-22,101-23, 101-24,101-25,101-26,101-27, 101-28,101-29, 101-30, 101-31,

101-32, 101-33, 101-34, 101-35, 101-36, 101-37, 101-38, 101-39, 101-40, 101-41,

101-42, 101-43, 101-44, 101-45, 101-46, 101-47, 101-48, 101-49, 101-50, 101-51,

101-52, 101-53, 101-54, 101-55, 101-56, 101-57, 101-58, 101-59, 101-60, 101-61,

101-62, 101-63,101-64, 101-65, 101-66,101-67,101-68,101-69,101-70,101-71,

101-72, 101-73,101-74, 101-75, 101-76, 101-77, 101-78, 101-79, 101-80, 101-81,

101-82, 101-83, 101-84, 101-85, 101-86, 101-87, 101-88, 101-89, 101-90, 101-91,

101- 92, 101-93,101-94,101-95,101-96, 101-97,

102- 1, 102-2, 102-3, 102-4, 102-5, 102-6,102-7, 102-8, 102-9, 102-10,102-11,

102-12,102-13,102-14,102-15, 102-16, 102-17,102-18, 102-19, 102-20,102-21,

102-22, 102-23, 102-24,102-25,102-26,102-27,102-28, 102-29, 102-30,102-31,

102-32, 102-33, 102-34,102-35,102-36,102-37,102-38,102-39,102-40,102-41,

102-42,102-43, 102-44, 102-45, 102-46, 102-47,102-48, 102-49, 102-50,102-51,

102-52, 102-53, 102-54, 102-55,102-56,102-57,102-58,102-59,102-60,102-61,

102-62,102-63,102-64,102-65,102-66,102-67,102-68,102-69,102-70,102-71,

102-72, 102-73, 102-74,102-75,102-76,102-77,102-78, 102-79, 102-80, 102-81,

102-82, 102-83,102-84,102-85,102-86,102-87,102-88,102-89,102-90,102-91,

102- 92, 102-93,102-94, 102-95, 102-96, 102-97,

103- 1, 103-2, 103-3, 103-4, 103-5, 103-6, 103-7,103-8, 103-9, 103-10,103-11,

103-12, 103-13, 103-14, 103-15, 103-16, 103-17, 103-18,103-19, 103-20, 103-21,

103-22, 103-23, 103-24,103-25, 103-26, 103-27, 103-28, 103-29,103-30, 103-31,

103-32, 103-33, 103-34, 103-35, 103-36,103-37, 103-38, 103-39, 103-40, 103-41,

103-42, 103-43, 103-44, 103-45, 103-46, 103-47, 103-48, 103-49, 103-50, 103-51,

103-52, 103-53, 103-54,103-55,103-56, 103-57,103-58, 103-59,103-60, 103-61,

103-62, 103-63, 103-64, 103-65, 103-66, 103-67, 103-68, 103-69, 103-70, 103-71, ·· ·· • * · · · · · · ♦ • * ······· • ··· · · · · · · · · ·

103-72, 103-73, 103-74, 103-75, 103-76, 103-77, 103-78, 103-79, 103-80, 103-81,

103-82,103-83,103-84, 103-85,103-86, 103-87, 103-88,103-89, 103-90,103-91,

103- 92,103-93, 103-94,103-95,103-96,103-97,

104- 1, 104-2, 104-3, 104-4, 104-5, Í04-6, 104-7, 104-8, 104-9,104-10, 104-11,

104-12, 104-13, 104-14,104-15,104-16, 104-17, 104-18, 104-19, 104-20, 104-21,

104-22, 104-23, 104-24, 104-25, 104-26, 104-27, 104-28, 104-29, 104-30, 104-31,

104-32, 104-33, 104-34, 104-35, 104-36, 104-37, 104-38, 104-39,104-40, 104-41,

104-42, 104-43, 104-44, 104-45, 104-46, 104-47, 104-48, 104-49, 104-50, 104-51,

104-52, 104-53, 104-54, 104-55, 104-56, 104-57, 104-58, 104-59, 104-60,104-61,

104-62, 104-63, 104-64, 104-65, 104-66, 104-67. 104-68, 104-69, 104-70, 104-71,

104-72, 104-73, 104-74, 104-75, 104-76, 104-77, 104-78, 104-79, 104-80, 104-81,

104-82, 104-83, 104-84, 104-85, 104-86,104-87, 104-88, 104-89, 104-90, 104-91,

104- 92,104-93, 104-94,104-95, 104-96,104-97,

105- 1, 105-2, 105-3, 105-4, 105-5, 105-6, 105-7, 105-8, 105-9, 105-10, 105-11,

105-12, 105-13, 105-14, 105-15, 105-16, 105-17,105-18, 105-19, 105-20, 105-21,

105-22, 105-23,105-24, 105-25, 105-26, 105-27,105-28, 105-29,105-30, 105-31,

105-32, 105-33,105-34, 105-35, 105-36, 105-37, 105-38, 105-39, 105-40, 105-41,

105-42, 105-43, 105-44, 105-45, 105-46, 105-47, 105-48, 105-49, 105-50, 105-51,

105-52, 105-53,105-54,105-55,105-56, 105-57, 105-58, 105-59,105-60,105-61,

105-62,105-63,105-64,105-65, 105-66,105-67,105-68, 105-69,105-70,105-71,

105-72, 105-73, 105-74,105-75, 105-76, 105-77, 105-78, 105-79, 105-80, 105-81,

105-82, 105-83, 105-84, 105-85, 105-86, 105-87, 105-88, 105-89, 105-90, 105-91,

105- 92, 105-93, 105-94, 105-95, 105-96, 105-97,

106- 1, 106-2,106-3, 106-4, 106-5, 106-6,106-7, 106-8, 106-9,106-10,106-11,

106-12, 106-13, 106-14,106-15, 106-16,106-17,106-18,106-19, 106-20,106-21,

106-22, 106-23, 106-24, 106-25, 106-26,106-27, 106-28, 106-29,106-30,106-31,

106-32, 106-33, 106-34, 106-35, 106-36, 106-37, 106-38, 106-39, 106-40, 106-41,

106-42, 106-43, 106-44, 106-45, 106-46, 106-47, 106-48, 106-49, 106-50, 106-51,

106-52, 106-53, 106-54, 106-55, 106-56, 106-57,106-58, 106-59, 106-60, 106-61,

9

999

9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99999 9999

9 9 9 9 9 9 9

999999 99 99 9 9 9

- 71 106-62, 106-63, 106-64, 106-65, 106-66, 106-67, 106-68,106-69, 106-70, 106-71,

106-72, 106-73, 106-74, 106-75, 106-76, 106-77,106-78, 106-79, 106-80,106-81,

106-82, 106-83, 106-84, 106-85, 106-86, 106-87, 106-88, 106-89, 106-90, 106-91,

106- 92, 106-93, 106-94, 106-95, 106-96, 106-97,

107- 1,107-2, 107-3, 107-4, 107-5, 107-6,107-7, 107-8,107-9, 107-10,107-11,

107-12, 107-13, 107-14, 107-15,107-16, 107-17, 107-18, 107-19, 107-20, 107-21,

107-22, 107-23, 107-24, 107-25, 107-26, 107-27, 107-28, 107-29,107-30, 107-31,

107-32, 107-33, 107-34, 107-35, 107-36, 107-37, 107-38, 107-39, 107-40, 107-41,

107-42, 107-43, 107-44, 107-45, 107-46, 107-47, 107-48, 107-49, 107-50, 107-51,

107-52, 107-53, 107-54, 107-55,107-56, 107-57, 107-58, 107-59, 107-60, 107-61,

107-62, 107-63, 107-64, 107-65, 107-66, 107-67, 107-68, 107-69, 107-70, 107-71,

107-72, 107-73,107-74,107-75, 107-76,107-77, 107-78, 107-79, 107-80, 107-81,

107-82,107-83, 107-84, 107-85,107-86,107-87, 107-88,107-89,107-90,107-91,

107- 92, 107-93, 107-94, 107-95, 107-96, 107-97,

108- 1, 108-2,108-3, 108-4, 108-5, 108-6, 108-7,108-8, 108-9, 108-10, 108-11,

108-12,108-13,108-14,108-15, 108-16, 108-17,108-18, 108-19,108-20, 108-21,

108-22,108-23, 108-24,108-25,108-26, 108-27,108-28,108-29,108-30, 108-31,

108-32,108-33,108-34,108-35,108-36, 108-37,108-38,108-39,108-40, 108-41,

108-42,108-43,108-44,108-45,108-46,108-47,108-48,108-49,108-50,108-51,

108-52,108-53,108-54,108-55, 108-56,108-57,108-58, 108-59,108-60,108-61,

108-62, 108-63, 108-64, 108-65, 108-66, 108-67, 108-68, 108-69, 108-70, 108-71,

108-72, 108-73, 108-74, 108-75, 108-76, 108-77, 108-78, 108-79, 108-80, 108-81,

108-82, 108-83,108-84, 108-85, 108-86,108-87, 108-88, 108-89, 108-90, 108-91,

108- 92, 108-93,108-94, 108-95,108-96,108-97,

109- 1, 109-2, 109-3, 109-4, 109-5, 109-6, 109-7, 109-8, 109-9, 109-10,109-11,

109-12, 109-13, 109-14, 109-15, 109-16, 109-17, 109-18, 109-19, 109-20, 109-21,

109-22, 109-23, 109-24, 109-25,109-26, 109-27, 109-28, 109-29, 109-30,109-31,

109-32, 109-33, 109-34, 109-35, 109-36, 109-37, 109-38, 109-39, 109-40, 109-41,

109-42, 109-43, 109-44, 109-45,109-46, 109-47, 109-48, 109-49, 109-50,109-51, • · · · · · · · · « · · · ♦ · «· • · · · · ···· ·«· · ·«··· · · · ······ ·· · · ·· ·

- 72 109-52, 109-53, 109-54, 109-55, 109-56, 109-57, 109-58, 109-59, 109-60, 109-61,

109-62,109-63,109-64, 109-65, 109-66,109-67, 109-68, 109-69, 109-70,109-71,

109-72,109-73,109-74,109-75,109-76, 109-77,109-78,109-79,109-80,109-81,

109-82, 109-83,109-84,109-85, 109-86, 109-87, 109-88, 109-89,109-90, 109-91,

109-92,109-93,109-94, 109-95,109-96,109-97,

110-1, 110-2, 110-3, 110-4, 110-5, 110-6, 110-12,110-13,110-14, 110-15,110-16, 110-22, 110-23,110-24, 110-25, 110-26, 110-32, 110-33,110-34,110-35, 110-36, 110-42, 110-43, 110-44, 110-45, 110-46, 110-52, 110-53, 110-54, 110-55, 110-56, 110-62,110-63,110-64, 110-65, 110-66, 110-72, 110-73, 110-74, 110-75, 110-76, 110-82, 110-83,110-84,110-85,110-86,

110- 92,110-93,110-94,110-95,110-96,

111- 1, 111-2, 111-3, 111-4, 111-5, 111-6 111-12, 111-13, 111-14,111-15, 111-16, 111-22, 111-23, 111-24,111-25,111-26, 111-32,111-33, 111-34,111-35, 111-36, 111-42, 111-43,111-44,111-45, 111-46, 111-52, 111-53, 111-54,111-55, 111-56, 111-62, 111-63,111-64,111-65, 111-66, 111-72,111-73, 111-74, 111-75,111-76, 111-82, 111-83, 111-84,111-85, 111-86, 111-92, 111-93, 111-94, 111-95, 111-96, ,110-7,110-8,110-9, 110-10,110-11,

110-17,110-18, 110-19,110-20,110-21,

110-27, 110-28, 110-29,110-30, 110-31,

110-37, 110-38, 110-39, 110-40, 110-41,

110-47, 110-48, 110-49, 110-50, 110-51,

110-57, 110-58, 110-59, 110-60,110-61,

110-67, 110-68, 110-69,110-70, 110-71,

110-77, 110-78, 110-79,110-80, 110-81,

110-87, 110-88, 110-89, 110-90,110-91,

110- 97, ,111-7,111-8, 111-9, 111-10,111-11,

111- 17,111-18, 111-19, 111-20, 111-21,

111-27,111-28,111-29,111-30,111-31,

111-37,111-38,111-39,111-40,111-41,

111-47,111-48,111-49,111-50,111-51,

111-57,111-58, 111-59, 111-60,111-61,

111-67,111-68,111-69,1-11-70,111-71,

111-77,111-78, 111-79, 111-80, 111-81,

111-87,111-88,111-89,111-90,111-91,

111-97,

112-1, 112-2, 112-3, 112-4, 112-5, 112-6, 112-7, 112-8, 112-9, 112-10, 112-11, 112-12, 112-13, 112-14,112-15,112-16, 112-17, 112-18, 112-19, 112-20, 112-21, 112-22, 112-23, 112-24, 112-25, 112-26, 112-27, 112-28, 112-29, 112-30, 112-31, 112-32, 112-33, 112-34, 112-35, 112-36, 112-37, 112-38, 112-39, 112-40, 112-41, φφφφ • · · φ · φ · φ φ · · · φφφφφ · φ · φ φφφφφ · · · ······ φ φ ·· ·· ·

- 73 112-42,112-43, 112-44, 112-45, 112-46, 112-47, 112-48, 112-49, 112-50, 112-51,

112-52, 112-53, 112-54, 112-55,112-56, 112-57,112-58, 112-59,112-60,112-61,

112-62, 112-63, 112-64,112-65,112-66, 112-67, 112-68,112-69, 112-70, 112-71,

112-72, 112-73, 112-74, 112-75, 112-76, 112-77, 112-78, 112-79, 112-80, 112-81,

112-82, 112-83, 112-84,112-85,112-86, 112-87, 112-88, 112-89, 112-90, 112-91,

112- 92, 112-93,112-94, 112-95,112-96, 112-97,

113- 1, 113-2, 113-3, 113-4, 113-5, 113-6,113-7, 113-8, 113-9, 113-10, 113-11,

113-12, 113-13, 113-14,113-15,113-16, 113-17,113-18, 113-19, 113-20, 113-21,

113-22, 113-23, 113-24,113-25, 113-26,113-27, 113-28, 113-29, 113-30,113-31,

113-32, 113-33, 113-34, 113-35, 113-36, 113-37,113-38, 113-39, 113-40, 113-41,

113-42, 113-43, 113-44, 113-45, 113-46, 113-47, 113-48, 113-49, 113-50, 113-51,

113-52, 113-53, 113-54, 113-55, 113-56,113-57, 113-58, 113-59, 113-60, 113-63,

113-62, 113-63,113-64,113-65, 113-66, 113-67,113-68,113-69, 113-70,113-71,

113-72, 113-73, 113-74, 113-75,113-76, 113-77,113-78, 113-79,113-80,113-81,

113-82, 113-83, 113-84,113-85, 113-86,113-87, 113-88, 113-89,113-90,113-91,

113- 92, 113-93, 113-94, 113-95,113-96, 113-97,

114- 1, 114-2, 114-3, 114-4,114-5, 114-6, 114-7, 114-8, 114-9, 114-10,114-11,

114-12,114-13, 114-14, 114-15, 114-16, 114-17,114-18, 114-19,114-20,114-21,

114-22,114-23,114-24, 114-25, 114-26, 114-27, 114-28, 114-29,114-30,114-31,

114-32,114-33,114-34, 114-35,114-36,114-37,114-38,114-39,114-40,114-41,

114-42, 114-43, 114-44, 114-45, 114-46, 114-47, 114-48,114-49, 114-50, 114-51,

114-52,114-53,114-54, 114-55, 114-56, 114-57, 114-58, 114-59, 114-60, 114-61,

114-62, 114-63, 114-64, 114-65, 114-66, 114-67, 114-68,114-69,114-70,114-71,

114-72, 114-73, 114-74, 114-75, 114-76, 114-77, 114-78,114-79, 114-80, 114-81,

114-82, 114-83,114-84, 114-85, 114-86, 114-87, 114-88, 114-89, 114-90, 114-91,

114- 92, 114-93,114-94,114-95, 114-96, 114-97,

115- 1, 115-2, 115-3, 115-4, 115-5, 115-6, 115-7,115-8, 115-9, 115-10,115-11,

115-12,115-13, 115-14, 115-15, 115-16, 115-17, 115-18, 115-19, 115-20, 115-21,

115-22, 115-23, 115-24, 115-25, 115-26, 115-27, 115-28, 115-29, 115-30, 115-31, ·« ···· • « · ♦ · · · ♦ · • « ······* • ··· · · · · « · · · · « · · · « · · * «····« · · ·· · · ·

- 74 115-32, 115-33, 115-34, 115-35, 115-36, 115-37, 115-38, 115-39, 115-40, 115-41,

115-42, 115-43,115-44, 115-45,115-46, 115-47, 115-48,115-49, 115-50, 115-51,

115-52, 115-53, 115-54, 115-55, 115-56, 115-57,115-58, 115-59, 115-60, 115-61,

115-62,115-63,115-64,115-65, 115-66,115-67, 115-68,115-69, 115-70,115-71,

115-72, 115-73, 115-74, 115-75, 115-76, 115-77, 115-78, 115-79, 115-80, 115-81,

115-82, 115-83,115-84,115-85, 115-86, 115-87, 115-88,115-89, 115-90, 115-91,

115- 92,115-93,115-94, 115-95,115-96,115-97,

116- 1, 116-2, 116-3, 116-4,116-5,116-6, 116-7,116-8, 116-9, 116-10, 116-11,

116-12,116-13,116-14, 116-15, 116-16, 116-17, 116-18, 116-19, 116-20, 116-21,

116-22, 116-23, 116-24, 116-25, 116-26, 116-27, 116-28,116-29, 116-30,116-31,

116-32,116-33, 116-34,116-35,116-36,116-37, 116-38, 116-39, 116-40, 116-41,

116-42, 116-43, 116-44, 116-45, 116-46, 116-47, 116-48, 116-49, 116-50, 116-51,

116-52,116-53, 116-54, 116-55, 116-56, 116-57, 116-58, 116-59, 116-60, 116-61,

116-62, 116-63, 116-64, 116-65, 116-66, 116-67, 116-68, 116-69, 116-70, 116-71,

116-72, 116-73, 116-74,116-75,116-76,116-77,116-78, 116-79, 116-80, 116-81,

116-82,116-83, 116-84, 116-85,116-86, 116-87, 116-88, 116-89, 116-90,116-91,

116-92, 116-93,116-94,116-95,116-96,116-97,

117-1, 117-2, 117-3, 117-4,117-5, 117-6, 117-7, 117-8,117-9, 117-10, 117-11,

117-12,117-13,117-14,117-15,117-16, 117-17,117-18, 117-19,117-20,117-21,

117-22,117-23,117-24,117-25,117-26, 117-27,117-28, 117-29, 117-30, 117-31,

117-32, 117-33, 117-34, 117-35, 117-36, 117-37, 117-38, 117-39, 117-40, 117-41,

117-42, 117-43,117-44, 117-45, 117-46, 117-47,117-48, 117-49, 117-50, 117-51,

117-52, 117-53, 117-54, 117-55, 117-56, 117-57, 117-58,117-59, 117-60,117-61,

117-62, 117-63, 117-64, 117-65, 117-66, 117-67,117-68,117-69, 117-70, 117-71,

117-72, 117-73, 117-74, 117-75, 117-76, 117-77, 117-78, 117-79, 117-80, 117-81,

117-82, 117-83, 117-84,117-85, 117-86,117-87, 117-88, 117-89,117-90,117-91,

117-92,117-93, 117-94, 117-95, 117-96, 117-97,

118-1, 118-2, 118-3, 118-4, 118-5, 118-6, 118-7, 118-8, 118-9, 118-10,118-11, 118-12, 118-13, 118-14, 118-15, 118-16,118-17, 118-18, 118-19, 118-20,118-21, • · ···· • · ····

9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 · • · · · · · ·· ·

9 9 9 9

9 99 9 9 9

118-22, 118-23, 118-24, 118-25, 118-26,

118-32, 118-33, 118-34, 118-35, 118-36,

118-42,118-43, 118-44,118-45,118-46,

118-52, 118-53,118-54, 118-55, 118-56,

118-62, 118-63, 118-64, 118-65, 118-66,

118-72,118-73, 118-74, 118-75,118-76,

118-82, 118-83,118-84,118-85,118-86,

118- 92, 118-93, 118-94, 118-95,118-96,

119- 1,119-2,119-3,119-4,119-5,119-6

119-12, 119-13, 119-14,119-15,119-16,

119-22, 119-23,119-24, 119-25, 119-26,

119-32,119-33, 119-34,119-35, 119-36,

119-42,119-43,119-44,119-45,119-46,

119-52, 119-53,119-54, 119-55,119-56,

119-62,119-63,119-64, 119-65,119-66,

119-72, 119-73,119-74,119-75,119-76,

119-82,119-83,119-84,119-85, 119-86,

119- 92, 119-93,119-94, 119-95,119-96,

120- 1,120-2, 120-3,120-4,120-5,120-6_:

120-12,120-13,120-14,120-15,120-16,

120-22, 120-23, 120-24, 120-25,120-26,

120-32, 120-33,120-34, 120-35, 120-36,

120-42,120-43,120-44,120-45,120-46,

120-52, 120-53, 120-54, 120-55, 120-56,

120-62,120-63,120-64,120-65, 120-66,

120-72, 120-73, 120-74, 120-75, 120-76,

120-82,120-83,120-84,120-85, 120-86,

120-92,120-93, 120-94,120-95,120-96,

118-27, 118-28, 118-29, 118-30, 118-31, 118-37,118-38,118-39,118-40, 118-41, 118-47, 118-48, 118-49, 118-50, 118-51, 118-57,118-58,118-59, 118-60, 118-61, 118-67, 118-68, 118-69, 118-70, 118-71, 118-77,118-78,118-79,118-80,118-81, 118-87, 118-88,118-89, 118-90,118-91,

118- 97,

119- 7, 119-8, 119-9, 119-10, 119-11,

119-17, 119-18, 119-19,119-20, 119-21, 119-27, 119-28, 119-29, 119-30, 119-31, 119-37, 119-38, 119-39,119-40, 119-41, 119-47,119-48,119-49,119-50, 119-51, 119-57, 119-58, 119-59, 119-60, 119-61, 119-67, 119-68,119-69,119-70, 119-71, 119-77, 119-78, 119-79, 119-80, 119-81, 119-87,119-88,119-89,119-90,119-91,

119- 97, , 120-7, 120-8,120-9,120-10,120-11,

120- 17,120-18,120-19,120-20,120-21, 120-27,120-28, 120-29, 120-30, 120-31, 120-37, 120-38,120-39, 1-20-40,120-41, 120-47, 120-48, 120-49, 120-50,120-51, 120-57, 120-58, 120-59, 120-60,120-61, 120-67, 120-68, 120-69, 120-70, 120-71, 120-77, 120-78, 120-79,120-80, 120-81, 120-87, 120-88, 120-89, 120-90,120-91, 120-97,

121-1, 121-2, 121-3, 121-4, 121-5, 121-6, 121-7, 121-8, 121-9, 121-10, 121-11, • · · φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφφφφφφ • φφφ φ φφφφ · φ · · φ · φ φ · · · · _ 76 - ···· ·* ♦· ·* ·· *

121-12, 121-13, 121-14, 121-15, 121-16, 121-17, 121-18, 121-19, 121-20, 121-21,

121-22,121-23,121-24,121-25, 121-26,121-27, 121-28,121-29,121-30, 121-31,

121-32,121-33, 121-34, 121-35, 121-36, 121-37, 121-38, 121-39,121-40, 121-41,

121-42, 121-43, 121-44,121-45, 121-46, 121-47, 121-48, 121-49, 121-50, 121-51,

121-52, 121-53, 121-54, 121-55, 121-56, 121-57, 121-58, 121-59, 121-60, 121-61,

121-62,121-63, 121-64,121-65, 121-66, 121-67, 121-68, 121-69, 121-70, 121-71,

121-72, 121-73, 121-74,121-75, 121-76, 121-77, 121-78, 121-79, 121-80, 121-81,

121-82, 121-83, 121-84, 121-85, 121-86, 121-87, 121-88, 121-89, 121-90, 121-91,

121- 92, 121-93, 121-94, 121-95,121-96, 121-97,

122- 1, 122-2, 122-3,122-4,122-5, 122-6, 122-7, 122-8, 122-9, 122-10,122-11,

122-12, 122-13, 122-14, 122-15,122-16, 122-17, 122-18, 122-19, 122-20, 122-21,

122-22, 122-23, 122-24,122-25,122-26, 122-27,122-28,122-29,122-30,122-31,

122-32,122-33, 122-34, 122-35,122-36, 122-37, 122-38, 122-39, 122-40, 122-41,

122-42,122-43, 122-44,122-45, 122-46,122-47,122-48,122-49, 122-50,122-51,

122-52, 122-53, 122-54, 122-55, 122-56, 122-57, 122-58, 122-59, 122-60, 122-61,

122-62,122-63,122-64, 122-65,122-66,122-67,122-68, 122-69,122-70,122-71,

122-72,122-73,122-74,122-75,122-76,122-77,122-78,122-79,122-80,122-81,

122-82,122-83, 122-84,122-85, 122-86,122-87,122-88, 122-89,122-90, 122-91,

122- 92,122-93,122-94,122-95,122-96,122-97,

123- 1,123-2, 123-3, 123-4, 123-5,123-6,123-7,123-8, 123-9,123-10, 123-11,

123-12,123-13, 123-14, 123-15,123-16,123-17,123-18,123-19,123-20,123-21,

123-22,123-23,123-24,123-25,123-26, 123-27,123-28,123-29,123-30,123-31,

123-32,123-33, 123-34, 123-35,123-36, 123-37,123-38, 123-39, 123-40, 123-41,

123-42, 123-43, 123-44,123-45, 123-46, 123-47,123-48,123-49,123-50,123-51,

123-52, 123-53, 123-54, 123-55, 123-56, 123-57, 123-58, 123-59, 123-60, 123-61,

123-62, 123-63, 123-64,123-65, 123-66,123-67, 123-68, 123-69,123-70, 123-71,

123-72, 123-73, 123-74,123-75,123-76, 123-77,123-78, 123-79, 123-80, 123-81,

123-82,123-83, 123-84, 123-85, 123-86, 123-87,123-88, 123-89,123-90, 123-91,

123-92, 123-93, 123-94, 123-95, 123-96, 123-97, • · 0 ·

0 0 0 • · • · 0 0 0 0 0 0 · 0

0 000* 00 0

0*0 00000 0*00

0*000 * 0 0

000000 00 00 ·0 ·

- 77 124-1, 124-2, 124-3, 124-4, 124-5, 124-6, 124-7, 124-8, 124-9, 124-10, 124-11,

124-12, 124-13, 124-14, 124-15, 124-16, 124-17, 124-18,124-19, 124-20, 124-21,

124-22, 124-23, 124-24, 124-25, 124-26, 124-27,124-28,124-29, 124-30, 124-31,

124-32,124-33,124-34, 124-35,124-36, 124-37, 124-38, 124-39, 124-40, 124-41,

124-42, 124-43, 124-44, 124-45, 124-46, 124-47, 124-48, 124-49, 124-50, 124-51,

124-52, 124-53,124-54, 124-55, 124-56, 124-57, 124-58, 124-59, 124-60, 124-61,

124-62, 124-63, 124-64,124-65,124-66,124-67, 124-68, 124-69,124-70, 124-71,

124-72, 124-73, 124-74, 124-75, 124-76, 124-77, 124-78, 124-79, 124-80, 124-81,

124-82, 124-83, 124-84, 124-85, 124-86, 124-87, 124-88, 124-89, 124-90, 124-91,

124- 92, 124-93, 124-94, 124-95, 124-96,124-97,

125- 1,125-2, 125-3, 125-4, 125-5, 125-6, 125-7, 125-8, 125-9, 125-10, 125-11,

125-12, 125-13, 125-14, 125-15,125-16, 125-17, 125-18, 125-19, 125-20, 125-21,

125-22, 125-23, 125-24, 125-25, 125-26, 125-27, 125-28, 125-29, 125-30, 125-31,

125-32, 125-33, 125-34, 125-35, 125-36, 125-37, 125-38, 125-39,125-40, 125-41,

125-42, 125-43, 125-44, 125-45, 125-46, 125-47, 125-48, 125-49, 125-50, 125-51,

125-52, 125-53, 125-54, 125-55, 125-56, 325-57, 125-58, 125-59, 125-60,125-61,

125-62, 125-63, 125-64, 125-65,125-66, 125-67,125-68, 125-69, 125-70, 125-71,

125-72, 125-73, 125-74, 125-75, 125-76, 125-77,125-78, 125-79, 125-80, 125-81,

125-82, 125-83,125-84,125-85, 125-86, 125-87, 125-88,125-89, 125-90,125-91,

125- 92, 125-93, 125-94, 125-95, 125-96, 125-97,

126- 1, 126-2, 126-3, 126-4,126-5, 126-6, 126-7, 126-8,126-9, 126-10,126-11,

126-12, 126-13, 126-14, 126-15,126-16,126-17,126-18, 126-19,126-20, 126-21,

126-22,126-23,126-24,126-25,126-26,126-27,126-28,126-29,126-30,126-31,

126-32, 126-33, 126-34, 126-35, 126-36,126-37, 126-38, 126-39, 126-40,126-41,

126-42,126-43, 126-44, 126-45, 126-46, 126-47, 126-48, 126-49, 126-50, 126-51,

126-52, 126-53, 126-54, 126-55, 126-56, 126-57, 126-58, 126-59, 126-60, 126-61,

126-62, 126-63, 126-64, 126-65,126-66, 126-67, 126-68,126-69, 126-70,126-71,

126-72, 126-73, 126-74, 126-75, 126-76, 126-77, 126-78, 126-79,126-80, 126-81,

126-82, 126-83, 126-84, 126-85, 126-86, 126-87, 126-88, 126-89, 126-90, 126-91,

Φ Φ · · · · · φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφφ φ ·· φφφφ φφ φ® φφ ·· ·

126-92, 126-93, 126-94, 126-95,126-96, 126-97,

127-1,127-2, 127-3, 127-4, 127-5,127-ά 127-12,127-13, 127-14,127-15, 127-16, 127-22,127-23,127-24,127-25,127-26, 127-32,127-33, 127-34,127-35,127-36, 127-42, 127-43, 127-44, 127-45, 127-46, 127-52, 127-53, 127-54, 127-55, 127-56, 127-62, 127-63, 127-64, 127-65,127-66, 127-72,127-73, 127-74, 127-75, 127-76, 127-82, 127-83, 127-84, 127-85, 127-86,

127- 92, 127-93, 127-94, 127-95, 127-96,

128- 1, 128-2, 128-3, 128-4,128-5,128-6. 128-12, 128-13, 128-14, 128-15, 128-16, 128-22, 128-23, 128-24, 128-25, 128-26, 128-32,128-33, 128-34, 128-35,128-36, 128-42,128-43, 128-44, 128-45,128-46, 128-52, 128-53,128-54, 128-55, 128-56, 128-62, 128-63, 128-454, 128-65,128-66, 128-72,128-73,128-74,128-75,128-76, 128-82,128-83, 128-84,128-85,128-86,

128- 92,128-93,128-94,128-95, 128-96,

129- 1, 129-2, 129-3, 129-4, 129-5, 129-6 129-12, 129-13, 129-14,129-15,129-16, 129-22, 129-23, 129-24, 129-25, 129-26, 129-32, 129-33,129-34, 129-35,129-36, 129-42, 129-43, 129-44, 129-45,129-46, 129-52, 129-53, 129-54, 129-55, 129-56, 129-62, 129-63, 129-64, 129-65, 129-66, 129-72,129-73, 129-74, 129-75, 129-76, , 127-7,127-8, 127-9, 127-10,127-11,

127-17, 127-18, 127-19, 127-20, 127-21,

127-27,127-28, 127-29,127-30,127-31,

127-37, 127-38, 127-39, 127-40, 127-41,

127-47, 127-48, 127-49, 127-50, 127-51,

127-57, 127-58, 127-59, 127-60, 127-61,

127-67, 127-68, 127-69, 127-70,127-71,

127-77, 127-78, 127-79, 127-80,127-81,

127-87, 127-88, 127-89, 127-90, 127-91,

127- 97, , 128-7, 128-8, 128-9, 128-10, 128-11,

128- 17, 128-18, 128-19, 128-20, 128-21,

128-27,128-28, 128-29, 128-30,128-31,

128-37,128-38, 128-39, 128-40, 128-41,

128-47, 128-48, 128-49, 128-50, 128-51,

128-57,128-58, 128-59, 128-60, 128-61,

128-67,128-68,128-69,128-70,128-71,

128-77,128-78, 128-79, 128-80,128-81,

128-87,128-88,128-89, 128-90,128-91,

128- 97, , 129-7, 129-8, 129-9, 129-10, 129-11,

129- 17, 129-18, 129-19, 129-20, 129-21,

129-27, 129-28, 129-29, 129-30, 129-31,

129-37,129-38, 129-39, 129-40, 129-41,

129-47, 129-48, 129-49, 129-50, 129-51,

129-57, 129-58, 129-59, 129-60, 129-61,

129-67, 129-68, 129-69, 129-70, 129-71,

129-77,129-78,129-79,129-80, 129-81, ·« · ···» 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · ····· ··· · • · · · · · · · ······ 99 99 99 9

129-82, 129-83, 129-84, 129-85, 129-86, 129-87, 129-88, 129-89, 129-90, 129-91,

129- 92,129-93, 129-94,129-95,129-96, 129-97,

130- 1, 130-2, 130-3, 130-4,130-5, 130-6,130-7, 130-8, 130-9, 130-10,130-11,

130-12,130-13,130-14,130-15,130-16,130-17,130-18,130-19,130-20,130-21,

130-22, 130-23, 130-24, 130-25, 130-26, 130-27,130-28, 130-29, 130-30, 130-31,

130-32, 130-33, 130-34, 130-35, 130-36, 130-37, 130-38, 130-39, 130-40, 130-41,

130-42, 130-43, 130-44, 130-45, 130-46, 130-47, 130-48, 130-49, 130-50, 130-51,

130-52, 130-53,130-54, 130-55,130-56, 130-57, 130-58, 130-59, 130-60, 130-61,

130-62, 130-63, 130-64, 130-65, 130-66, 130-67, 130-68, 130-69, 130-70,130-71,

130-72, 130-73, 130-74,130-75, 130-76, 130-77, 130-78, 130-79, 130-80, 130-81,

130-82, 130-83, 130-84, 130-85, 130-86, 130-87,130-88, 130-89, 130-90,130-91,

130- 92,130-93, 130-94,130-95, 130-96, 130-97,

131- 1,131-2, 131-3, 131-4, 131-5, 131-6,131-7,131-8,131-9, 131-10,131-11,

131-12,131-13, 131-14, 131-15,131-16,131-17,131-18,131-19,131-20,131-21,

131-22, 131-23,131-24, 131-25, 131-26,131-27, 131-28, 131-29, 131-30, 131-31,

131-32, 131-33, 131-34, 131-35, 131-36, 131-37, 131-38, 131-39, 131-40, 131-41,

131-42, 131-43, 131-44, 131-45, 131-46, 131-47, 131-48, 131-49, 131-50, 131-51,

131-52, 131-53, 131-54, 131-55, 131-56, 131-57, 131-58, 131-59, 131-60, 131-61,

131-62, 131-63,131-64, 131-65, 131-66,131-67,131-68, 131-69,131-70, 131-71,

131-72, 131-73, 131-74, 131-75,131-76,131-77,131-78, 131-79,131-80,131-81,

131-82, 131-83, 131-84, 131-85, 131-86, 131-87,131-88,131-89,131-90,131-91,

131-92,131-93, 131-94,131-95, 131-96,131-97,

132-1, 132-2, 132-3, 132-4, 132-5, 132-6, 132-7, 132-8, 132-9, 132-10, 132-11,

132-12,132-13, 132-14,132-15,132-16,132-17,132-18, 132-19,132-20,132-21,

132-22, 132-23, 132-24, 132-25, 132-26, 132-27, 132-28, 132-29, 132-30, 132-31,

132-32, 132-33, 132-34, 132-35, 132-36,132-37, 132-38, 132-39, 132-40, 132-41,

132-42, 132-43, 132-44, 132-45, 132-46, 132-47, 132-48, 132-49, 132-50, 132-51,

132-52, 132-53, 132-54, 132-55, 132-56, 132-57, 132-58, 132-59, 132-60, 132-61,

132-62, 132-63, 132-64, 132-65, 132-66, 132-67, 132-68, 132-69, 132-70, 132-71, • · · · ··· · ·Φ

132-72, 132-73, 132-74, 132-75, 132-76, 132-77, 132-78,132-79, 132-80, 132-81,

132-82,132-83, 132-84,132-85, 132-86, 132-87,132-88, 132-89,132-90, 132-91,

132-92,132-93,132-94,132-95,132-96,132-97,

133-1,133-2,133-3,133-4,133-5, 133-6,133-7,133-8,133-9,133-10, 133-11,

133-12, 133-13, 133-14, 133-15, 133-16, 133-17, 133-18, 133-19, 133-20, 133-21,

133-22, 133-23, 133-24, 133-25, 133-26, 133-27, 133-28, 133-29, 133-30, 133-31,

133-32, 133-33, 133-34, 133-35, 133-36, 133-37, 133-38,133-39, 133-40,133-41,

133-42, 133-43, 133-44,133-45,133-46,133-47, 133-48,133-49, 133-50, 133-51,

133-52,133-53,133-54,133-55, 133-56,133-57,133-58, 133-59,133-60, 133-61,

133-62, 133-63, 133-64, 133-65, 133-66, 133-67, 133-68, 133-69, 133-70, 133-71,

133-72, 133-73, 133-74, 133-75, 133-76, 133-77, 133-78, 133-79, 133-80, 133-81,

133-82, 133-83, 133-84, 133-85, 133-86,133-87, 133-88,133-89,133-90, 133-91,

133- 92, 133-93,133-94, 133-95,133-96, 133-97,

134- 1, 134-2, 134-3, 134-4, 134-5, 134-6,134-7, 134-8, 134-9, 134-10, 134-11,

134-12, 134-13, 134-14, 134-15, 334-16, 134-17, 134-18, 134-19, 134-20,134-21,

134-22, 134-23, 134-24, 134-25, 134-26,134-27, 134-28, 134-29, 134-30, 134-31,

134-32, 134-33, 134-34, 134-35, 134-36,134-37, 134-38, 134-39, 134-40, 134-41,

134-42,134-43,134-44, 134-45,134-46,134-47, 134-48,134-49,134-50, 134-51,

134-52, 134-53, 134-54, 134-55, 134-56, 134-57, 134-58, 134-59,134-60, 134-61,

134-62,134-63,134-64,134-65,134-66,134-67,134-68, 134-69,134-70,134-71,

134-72, 134-73,134-74,134-75,134-76,134-77,134-78, 134-79,134-80, 134-81,

134-82,134-83,134-84,134-85,134-86, 134-87, 134-88,134-89, 1-34-90, 134-91,

134- 92,134-93,134-94,134-95,134-96, 134-97,

135- 1, 135-2, 135-3, 135-4,135-5, 135-6, 135-7, 135-8, 135-9, 135-10, 135-11,

135-12, 135-13, 135-14, 135-15,135-16,135-17,135-18,135-19,135-20, 135-21,

135-22, 135-23, 135-24, 135-25,135-26, 135-27, 135-28, 135-29, 135-30, 135-31,

135-32, 135-33, 135-34, 135-35, 135-36, 135-37, 135-38, 135-39, 135-40, 135-41,

135-42, 135-43, 135-44, 135-45, 135-46, 135-47, 135-48, 135-49, 135-50, 135-51,

135-52, 135-53, 135-54, 135-55, 135-56, 135-57, 135-58, 135-59, 135-60, 135-61, ···· • · · • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ···· ··· · • · · · · • · · · · · ·

135-62, 135-63, 135-64, 135-65, 135-66, 135-67, 135-68, 135-69, 135-70, 135-71,

135-72, 135-73,135-74,135-75,135-76, 135-77, 135-78, 135-79, 135-80, 135-81,

135-82,135-83,135-84, 135-85,135-86,135-87,135-88,135-89, 135-90, 135-91,

135- 92, 135-93, 135-94,135-95, 135-96,135-97,

136- 1, 136-2,136-3,136-4,136-5, 136-6,136-7, 136-8, 136-9, 136-10, 136-11,

136-12, 136-13, 136-14, 136-15, 136-16, 136-17, 136-18, 136-19, 136-20, 136-21,

136-22, 136-23, 136-24, 136-25, 136-26, 136-27,136-28,136-29,136-30, 136-31,

136-32, 136-33, 136-34, 136-35, 136-36, 136-37, 136-38, 136-39, 136-40,136-41,

136-42, 136-43,136-44, 136-45,136-46, 136-47, 136-48, 136-49, 136-50,136-51,

136-52, 136-53, 136-54, 136-55, 136-56, 136-57, 136-58, 136-59, 136-60, 136-61,

136-62, 136-63, 136-64, 136-65, 136-66, 136-67, 136-68, 136-69, 136-70, 136-71,

136-72, 136-73, 136-74,136-75, 136-76, 136-77, 136-78, 136-79, 136-80, 136-81,

136-82, 136-83,136-84,136-85,136-86, 136-87, 136-88,136-89, 136-90, 136-91,

136- 92,136-93, 136-94, 136-95, 136-96, 136-97,

137- 1,137-2, 137-3, 137-4,137-5, 137-6, 137-7,137-8,137-9,137-10, 137-11,

137-12, 137-13, 137-14,137-15, 137-16, 137-17, 137-18,137-19, 137-20, 137-21,

137-22, 137-23, 137-24, 137-25, 137-26,137-27, 137-28,137-29, 137-30, 137-31,

137-32, 137-33,137-34, 137-35,137-36,137-37, 137-38, 137-39,137-40, 137-41,

137-42, 137-43, 137-44, 137-45, 137-46, 137-47,137-48, 137-49,137-50, 137-51,

137-52, 137-53, 137-54, 137-55, 137-56,137-57, 137-58, 137-59, 137-60,137-61,

137-62, 137-63,137-64, 137-65, 137-66, 137-67,137-68, 137-69,137-70, 137-71,

137-72, 137-73, 137-74, 137-75,137-76,137-77,137-78, 137-79,137-80, 137-81,

137-82,137-83,137-84,137-85,137-86,137-87,137-88,137-89, 137-90,137-91,

137- 92,137-93, 137-94, 137-95, 137-96,137-97,

138- 1,138-2,138-3,138-4,138-5,138-6,138-7, 138-8,138-9,138-10,138-11,

138-12, 138-13, 138-14, 138-15, 138-16, 138-17, 138-18, 138-19, 138-20, 138-21,

138-22, 138-23, 138-24, 138-25, 138-26, 138-27, 138-28, 138-29, 138-30, 138-31,

138-32, 138-33, 138-34,138-35, 138-36, 138-37, 138-38, 138-39, 138-40, 138-41,

138-42, 138-43, 138-44, 138-45, 138-46, 138-47, 138-48, 138-49, 138-50, 138-51, ·· ···<

·· ···· ·· ·· • · · · * · · · · • · ··♦···· « · · · « ««· 4 949 9

4 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 9

- 82 138-52, 138-53, 138-54, 138-55, 138-56, 138-57, 138-58, 138-59, 138-60, 138-61,

138-62,138-63,138-64,138-65,138-66,138-67,138-68, 138-69, 138-70,138-71,

138-72, 138-73, 138-74, 138-75, 138-76, 138-77,138-78,138-79,138-80, 138-81,

138-82,138-83, 138-84, 138-85,138-86, 138-87,138-88, 138-89, 138-90, 138-91,

138- 92, 138-93, 138-94,138-95,138-96, 138-97,

139- 1, 139-2, 139-3, 139-4,139-5, 139-6,139-7,139-8,139-9,139-10,139-11,

139-12, 139-13, 139-14,139-15, 139-16, 139-17, 139-18, 139-19, 139-20, 139-21,

139-22,139-23, 139-24, 139-25, 139-26, 139-27, 139-28, 139-29, 139-30, 139-31,

139-32, 139-33, 139-34, 139-35, 139-36, 139-37, 139-38, 139-39, 139-40, 139-41,

139-42, 139-43, 139-44, 139-45, 139-46, 139-47,139-48, 139-49, 139-50, 139-51,

139-52, 139-53, 139-54, 139-55, 139-56, 139-57, 139-58,139-59,139-60,139-61,

139-62, 139-63,139-64,139-65, 139-66, 139-67, 139-68,139-69, 139-70, 139-71,

139-72, 139-73,139-74,139-75,139-76, 139-77,139-78,139-79,139-80,139-81,

139-82, 139-83, 139-84, 139-85, 139-86, 139-87, 139-88, 139-89, 339-90, 139-91,

139- 92, 139-93, 139-94, 139-95, 139-96, 139-97,

140- 1, 140-2, 140-3,140-4, 140-5, 140-6, 140-7, 140-8, 140-9,140-10, 140-11,

140-12, 140-13, 140-14, 140-15, 140-16, 140-17, 140-18, 140-19, 140-20, 140-21,

140-22, 140-23,140-24,140-25,140-26,140-27,140-28,140-29, 140-30, 140-31,

140-32, 140-33, 140-34,140-35,140-36, 140-37, 140-38,140-39, 140-40,140-41,

140-42,140-43, 140-44, 140-45,140-46,140-47,140-48, 140-49, 140-50,140-51,

140-52, 140-53, 140-54, 140-55,140-56, 140-57,140-58,140-59,140-60,140-61,

140-62, 140-63, 140-64, 140-65, 140-66, 140-67, 140-68, 140-69, 140-70, 140-71,

140-72, 140-73, 140-74, 140-75,140-76,140-77,140-78, 140-79,140-80,140-81,

140-82, 140-83,140-84, 140-85,140-86,140-87,140-88,140-89, 140-90,140-91,

140-92, 140-93,140-94,140-95,140-96, 140-97,

141-1, 141-2, 141-3, 141-4, 141-5, 141-6, 141-7, 141-8, 141-9, 141-10, 141-11,

141-12, 141-13, 141-14, 141-15, 141-16, 141-17, 141-18, 141-19, 141-20, 141-21,

141-22, 141-23, 141-24, 141-25, 141-26, 141-27, 141-28, 141-29, 141-30, 141-31,

141-32, 141-33, 141-34, 141-35, 141-36, 141-37, 141-38, 141-39, 141-40, 141-41, • · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 0

999 9 9999 999 9

0 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 9

- 83 141-42, 141-43, 141-44, 141-45, 141-46, 141-47, 141-48, 141-49, 141-50,141-51,

141-52, 141-53, 141-54,141-55,141-56,141-57,141-58, 141-59, 141-60, 141-61,

141-62,141-63, 141-64, 141-65, 141-66, 143-67,141-68,141-69,141-70,141-71,

141-72, 141-73, 141-74, 141-75, 141-76, 141-77, 141-78, 141-79, 141-80, 141-81,

141-82, 141-83,141-84, 141-85, 141-86, 141-87, 141-88, 141-89, 141-90, 141-91,

141- 92, 141-93, 141-94, 141-95, 141-96, 141-97,

142- 1, 142-2, 142-3,142-4, 142-5,142-6, 142-7,142-8, 142-9, 142-10, 142-11,

142-12, 142-13, 142-14, 142-15,142-16, 142-17, 142-18, 142-19, 142-20, 142-21,

142-22, 142-23, 142-24, 142-25, 342-26,142-27,142-28, 142-29, 142-30, 142-31,

142-32, 142-33, 142-34, 142-35, 142-36, 142-37, 342-38, 142-39, 142-40, 142-41,

142-42, 142-43, 142-44, 142-45, 142-46, 142-47, 142-48,142-49, 142-50, 142-51,

142-52, 142-53,142-54,142-55,142-56, 142-57, 142-58, 142-59,142-60, 142-61,

142-62, 142-63,142-64, 142-65, 142-66, 142-67, 342-68,142-69, 142-70,142-71,

142-72,142-73,142-74, 142-75, 142-76, 142-77, 142-78,142-79,142-80, 142-81,

142-82, 142-83, 142-84,142-85,142-86, 142-87, 142-88, 142-89, 142-90, 142-91,

142- 92, 142-93, 142-94, 142-95, 142-96, 142-97,

143- 1, 143-2, 143-3, 143-4, 143-5, 143-6, 143-7, 143-8, 143-9, 143-10, 143-11,

143-12,143-13,143-14,143-15,143-16, 143-17,143-18,143-19,143-20,143-21,

143-22, 143-23,143-24,143-25,143-26,143-27,143-28, 143-29,143-30,143-31,

143-32, 143-33, 143-34, 143-35,143-36, 143-37,143-38,143-39,143-40, 143-41,

143-42,143-43,143-44, 143-45, 143-46,143-47,143-48,143-49,143-50,143-51,

143-52, 143-53, 143-54, 143-55,143-56, 143-57,143-58, 143-59,143-60,143-61,

143-62,143-63, 143-64, 143-65, 143-66,143-67,143-68, 143-69, 143-70, 143-71,

143-72, 143-73, 143-74, 143-75,143-76,143-77,143-78,143-79,143-80, 143-81,

143-82, 143-83, 143-84, 143-85, 143-86, 143-87, 143-88, 143-89, 143-90, 143-91,

143-92, 143-93, 143-94, 143-95, 143-96, 143-97,

144-1, 144-2, 144-3, 144-4, 144-5, 144-6, 144-7, 144-8, 144-9, 144-10, 144-11,

144-12, 144-13, 144-14, 144-15, 144-16,144-17, 144-18, 144-19, 144-20, 144-21,

144-22, 144-23, 144-24, 144-25, 144-26, 144-27, 144-28, 144-29, 144-30, 144-31,

144-32,144-33, 144-34, 144-35, 144-36, 144-37, 144-38, 144-39, 144-40, 144-41,

144-42, 144-43, 144-44, 144-45, 144-46, 144-47, 144-48, 144-49, 144-50, 144-51,

144-52, 144-53,144-54,144-55,144-56,144-57, 144-58,144-59, 144-60, 144-61,

144-62, 144-63, 144-64, 144-65,144-66, 144-67, 144-68, 144-69, 144-70, 144-71,

144-72, 144-73, 144-74, 144-75, 144-76, 144-77, 144-78, 144-79, 144-80, 144-81,

144-82, 144-83, 144-84, 144-85, 144-86, 144-87, 144-88, 144-89, 144-90, 144-91,

144- 92, 144-93, 144-94, 144-95, 144-96,144-97,

145- 1, 145-2, 145-3, 145-4, 145-5, 145-6, 145-7, 145-8, 145-9, 145-10, 145-11,

145-12,145-13, 145-14,145-15, 145-16, 145-17, 145-18, 145-19, 145-20, 145-21,

145-22, 145-23, 145-24, 145-25, 145-26, 145-27, 145-28, 145-29, 145-30, 145-31,

145-32, 145-33, 145-34, 145-35, 145-36, 145-37, 145-38, 145-39, 145-40, 145-41,

145-42, 145-43, 145-44, 145-45, 145-46, 145-47, 145-48, 145-49, 145-50, 145-51,

145-52, 145-53, 145-54,145-55, 145-56, 145-57, 145-58, 145-59, 145-60, 145-61,

145-62, 145-63, 145-64, 145-65, 145-66, 145-67,145-68, 145-69, 145-70, 145-71,

145-72, 145-73,145-74,145-75, 145-76,145-77,145-78,145-79,145-80, 145-81,

145-82, 145-83, 145-84, 145-85,145-86, 145-87, 145-88, 145-89, 145-90, 145-91,

145-92, 145-93, 145-94, 145-95, 145-96, 145-97,

146-1, 146-2, 146-3, 146-4, 146-5, 146-6, 146-7,146-8, 146-9,146-10, 146-11,

146-12, 146-13,146-14, 146-15,146-16,146-17, 146-18,146-19,146-20,146-21,

146-22,146-23, 146-24, 146-25,146-26,146-27,146-28,146-29,146-30, 146-31,

146-32,146-33, 146-34, 146-35, 146-36,146-37,146-38,146-39, 146-40,146-41,

146-42, 146-43, 146-44,146-45,146-46,146-47,146-48,146-49,146-50,146-51,

146-52,146-53, 146-54,146-55,146-56,146-57,146-58,146-59,146-60,146-61,

146-62, 146-63, 146-64, 146-65, 146-66, 146-67, 146-68, 146-69, 146-70, 146-71,

146-72, 146-73, 146-74, 146-75, 146-76, 146-77, 146-78, 146-79, 146-80, 146-81,

146-82, 146-83, 146-84, 146-85, 146-86, 146-87, 146-88, 146-89, 146-90, 146-91,

146-92, 146-93, 146-94, 146-95,146-96, 146-97,

147-1, 147-2, 147-3, 147-4, 147-5, 147-6, 147-7, 147-8, 147-9, 147-10,147-11,

147-12, 147-13, 147-14, 147-15, 147-16, 147-17, 147-18, 147-19, 147-20, 147-21, • ·

- 85 147-22, 147-23, 147-24, 147-25, 147-26,

147-32, 147-33, 147-34, 147-35, 147-36,

147-42, 147-43, 147-44,147-45, 147-46,

147-52,147-53,147-54,147-55,147-56,

147-62,147-63, 147-64,147-65, 147-66,

147-72, 147-73, 147-74, 147-75, 147-76,

147-82, 147-83, 147-84,147-85, 147-86,

147- 92, 147-93, 147-94,147-95,147-96,

148- 1, 148-2, 148-3, 148-4, 148-5,148-6.

148-12, 148-13, 148-14, 148-15, 148-16,

148-22, 148-23, 148-24, 148-25,148-26,

148-32, 148-33, 148-34, 148-35, 148-36,

148-42,148-43, 148-44,148-45, 148-46,

148-52, 148-53,148-54,148-55,148-56,

148-62, 148-63, 148-64, 148-65, 148-66,

148-72, 148-73, 148-74, 148-75, 148-76,

148-82, 148-83,148-84,148-85,148-86,

148- 92,148-93, 148-94, 148-95,148-96,

149- 1, 149-2, 149-3, 149-4, 149-5,149-6

149-12, 149-13, 149-14,149-15,149-16,

149-22,149-23,149-24,149-25,149-26,

149-32, 149-33, 149-34, 149-35, 149-36,

149-42, 149-43, 149-44,149-45,149-46,

149-52, 149-53,149-54,149-55,149-56,

149-62, 149-63, 149-64,149-65, 149-66,

149-72, 149-73, 149-74,149-75, 149-76,

149-82, 149-83, 149-84, 149-85, 149-86,

149-92, 149-93, 149-94, 149-95, 149-96,

147-27, 147-28, 147-29,147-30, 147-31, 147-37, 147-38, 147-39, 147-40,147-41, 147-47,147-48,147-49,147-50, 147-51, 147-57, 147-58, 147-59, 147-60, 147-61, 147-67, 147-68,147-69, 147-70, 147-71, 147-77, 147-78, 147-79, 147-80, 147-81, 147-87, 147-88, 147-89, 147-90, 147-91,

147- 97,

148- 7,148-8, 148-9,148-10,148-11,

148-17, 148-18, 148-19, 148-20, 148-21, 148-27, 148-28, 148-29, 148-30, 148-31, 148-37, 148-38, 148-39, 148-40,148-41, 148-47, 148-48, 148-49, 148-50, 148-51, 148-57,148-58, 148-59, 148-60, 148-61, 148-67, 148-68, 148-69, 148-70, 148-71, 148-77, 148-78, 148-79, 148-80, 148-81, 148-87,148-88, 148-89,148-90,148-91,

148- 97, , 149-7, 149-8, 149-9, 149-10, 149-11,

149- 17,149-18,149-19,149-20,149-21, 149-27,149-28,149-29,149-30,149-31, 149-37, 149-38, 149-39, 149-40, 149-41, 149-47, 149-48,149-49, 149-50,149-51, 149-57,149-58,149-59,149-60,149-61, 149-67, 149-68, 149-69, 149-70, 149-71, 149-77, 149-78, 149-79,149-80,149-81, 149-87,149-88,149-89, 149-90,149-91, 149-97,

150-1, 150-2, 150-3, 150-4, 150-5, 150-6, 150-7, 150-8, 150-9, 150-10, 150-11,

- 86 150-12, 150-13, 150-14, 150-15, 150-16, 150-22, 150-23, 150-24, 150-25,150-26, 150-32,150-33, 150-34, 150-35,150-36, 150-42,150-43, 150-44, 150-45, 150-46, 150-52, 150-53, 150-54, 150-55, 150-56, 150-62,150-63,150-64, 150-65,150-66, 150-72, 150-73, 150-74, 150-75, 150-76, 150-82, 150-83, 150-84,150-85, 150-86,

150- 92, 150-93, 150-94,150-95, 150-96,

151- 1,151-2, 151-3, 151-4, 151-5, 151-6 151-12, 151-13, 151-14, 151-15, 151-16, 151-22,151-23, 151-24, 151-25, 151-26, 151-32,151-33, 151-34,151-35, 151-36, 151-42, 151-43, 151-44,151-45, 151-46, 151-52, 151-53, 151-54,151-55,151-56, 151-62, 151-63, 151-64, 151-65, 151-66, 151-72, 151-73,151-74, 151-75, 151-76, 151-82, 151-83, 151-84, 151-85, 151-86,

151- 92,151-93, 151-94,151-95,151-96,

152- 1, 152-2, 152-3, 152-4,152-5, 152-6 152-12, 152-13, 152-14, 152-15, 152-16, 152-22, 152-23, 152-24, 152-25, 152-26, 152-32,152-33,152-34,152-35, 152-36, 152-42,152-43,152-44,152-45, 152-46, 152-52,152-53, 152-54,152-55,152-56, 152-62, 152-63, 152-64, 152-65, 152-66, 152-72, 152-73,152-74, 152-75, 152-76, 152-82, 152-83, 152-84,152-85, 152-86, 152-92, 152-93, 152-94, 152-95, 152-96,

150-17, 150-18, 150-19, 150-20, 150-21,

150-27, 150-28, 150-29, 150-30, 150-31,

150-37,150-38, 150-39,150-40,150-41,

150-47, 150-48, 150-49, 150-50, 150-51,

150-57, 150-58, 150-59, 150-60, 150-61,

150-67, 150-68, 150-69, 150-70, 150-71,

150-77, 150-78, 150-79, 150-80, 150-81,

150-87, 150-88, 150-89, 150-90, 150-91,

150- 97,

151- 7, 151-8, 151-9, 151-10, 151-11,

151-17, 151-18, 151-19, 151-20, 151-21,

151-27,151-28, 151-29, 151-30, 151-31,

151-37, 151-38, 151-39, 151-40, 151-41,

151-47, 151-48, 151-49, 151-50, 151-51,

151-57, 151-58, 151-59, 151-60, 151-61,

151-67,151-68, 151-69,151-70, 151-71,

151-77,151-78,151-79, 151-80, 151-81,

151-87,151-88, 151-89,151-90, 151-91,

151- 97, , 152-7, 152-8, 152-9, 152-10, 152-11,

152- 17,152-18, 152-19, 152-20, 152-21,

152-27, 152-28,152-29,152-30, 152-31,

152-37, 152-38,152-39,152-40,152-41,

152-47, 152-48, 152-49,152-50, 152-51,

152-57, 152-58, 152-59, 152-60, 152-61,

152-67,152-68,152-69, 152-70,152-71,

152-77, 152-78, 152-79, 152-80, 152-81,

152-87, 152-88, 152-89, 152-90, 152-91,

152-97, • · · • · · ·

- 87 153-1, 153-2, 153-3, 153-4, 153-5, 153-6 153-12,153-13,153-14,153-15, 153-16, 153-22, 153-23, 153-24,153-25, 153-26, 153-32,153-33, 153-34, 153-35, 153-36, 153-42,153-43, 153-44,153-45, 153-46, 153-52, 153-53, 153-54, 153-55, 153-56, 153-62, 153-63,153-64, 153-65,153-66, 153-72, 153-73, 153-74, 153-75, 153-76, 153-82, 153-83, 153-84, 153-85,153-86,

153- 92, 153-93, 153-94,153-95, 153-96,

154- 1, 154-2, 154-3, 154-4, 154-5, 154-6_: 154-12, 154-13, 154-14, 154-15, 154-16, 154-22, 154-23, 154-24, 154-25, 154-26, 154-32, 154-33,154-34,154-35, 154-36, 154-42, 154-43, 154-44, 154-45, 154-46, 154-52, 154-53, 154-54, 154-55, 154-56, 154-62,154-63,154-64, 154-65,154-66, 154-72, 154-73, 154-74, 154-75, 154-76, 154-82, 154-83, 154-84, 154-85,154-86,

154- 92, 154-93, 154-94, 154-95, 154-96,

155- 1, 155-2, 155-3,155-4,155-5, 155-6 155-12, 155-13, 155-14, 155-15,155-16, 155-22, 155-23, 155-24, 155-25,155-26, 155-32, 155-33,155-34,155-35,155-36, 155-42, 155-43, 155-44, 155-45, 155-46, 155-52, 155-53, 155-54, 155-55, 155-56, 155-62, 155-63, 155-64, 155-65, 155-66, 155-72, 155-73, 155-74, 155-75, 155-76, 155-82, 155-83,155-84,155-85, 155-86, , 153-7, 153-8, 153-9, 153-10, 153-11,

153-17,153-18, 153-19, 153-20,153-21,

153-27, 153-28, 153-29, 153-30, 153-31,

153-37, 153-38, 153-39, 153-40,153-41,

153-47, 153-48, 153-49, 153-50, 153-51,

153-57,153-58,153-59, 153-60,153-61,

153-67, 153-68, 153-69, 153-70, 153-71,

153-77, 153-78, 153-79, 153-80, 153-81,

153-87, 153-88, 153-89, 153-90, 153-91,

153- 97, , 154-7, 154-8, 154-9, 154-10,154-11,

154- 17, 154-18, 154-19, 154-20, 154-21,

154-27, 154-28, 154-29, 154-30,154-31,

154-37, 154-38, 154-39, 154-40, 154-41,

154-47, 154-48, 154-49, 154-50, 154-51,

154-57, 154-58, 154-59, 154-60, 154-61,

154-67, 154-68, 154-69, 154-70, 154-71,

154-77,154-78,154-79, 154-80,154-81,

154-87, 154-88, 154-89, 154-90, 154-91,

154- 97, , 155-7,155-8,155-9, 155-10,155-11,

155- 17,155-18, 155-19,1-55-20,155-21,

155-27,155-28,155-29,155-30, 155-31,

155-37, 155-38, 155-39, 155-40, 155-41,

155-47, 155-48, 155-49,155-50, 155-51,

155-57, 155-58, 155-59, 155-60, 155-61,

155-67, 155-68, 155-69, 155-70, 155-71,

155-77, 155-78, 155-79, 155-80, 155-81,

155-87, 155-88, 155-89, 155-90, 155-91,

155-92, 155-93, 155-94,155-95,155-96, 155-97,

156-1,156-2, 156-3, 156-4,156-5,156-6,156-7, 156-8, 156-9, 156-10, 156-11,

156-12, 156-13,156-14, 156-15, 156-16,156-17, 156-18,156-19, 156-20, 156-21,

156-22, 156-23,156-24, 156-25,156-26,156-27, 156-28, 156-29, 156-30, 156-31,

156-32, 156-33,156-34,156-35, 156-36, 156-37, 156-38, 156-39, 156-40, 156-41,

156-42, 156-43, 156-44, 156-45, 156-46, 156-47, 156-48, 156-49, 156-50, 156-51,

156-52, 156-53, 156-54, 156-55, 156-56, 156-57,156-58, 156-59, 156-60, 156-61,

156-62, 156-63, 156-64, 156-65,156-66,156-67,156-68, 156-69, 156-70, 156-71,

156-72, 156-73, 156-74, 156-75, 156-76, 156-77, 156-78,156-79,156-80, 156-81,

156-82, 156-83,156-84, 156-85, 156-86, 156-87,156-88, 156-89, 156-90,156-91,

156- 92, 156-93, 156-94, 156-95, 156-96, 156-97,

157- 1, 157-2, 157-3, 157-4, 157-5, 157-6, 157-7, 157-8, 157-9, 157-10,157-11,

157-12, 157-13, 157-14, 157-15,157-16, 157-17, 157-18, 157-19, 157-20, 157-21,

157-22, 157-23, 157-24,157-25,157-26, 157-27, 157-28, 157-29, 157-30,157-31,

157-32, 157-33, 157-34,157-35, 157-36, 157-37, 157-38, 157-39,157-40, 157-41,

157-42, 157-43, 157-44, 157-45, 157-46, 157-47,157-48, 157-49, 157-50, 157-51,

157-52, 157-53,157-54, 157-55,157-56,157-57,157-58, 157-59, 157-60,157-61,

157-62, 157-63, 157-64, 157-65,157-66,157-67,157-68, 157-69,157-70,157-71,

157-72, 157-73, 157-74, 157-75, 157-76, 157-77, 157-78, 157-79, 157-80, 157-81,

157-82, 157-83,157-84, 157-85,157-86, 157-87, 157-88,157-89, 157-90, 157-91,

157- 92,157-93,157-94, 157-95, 157-96,157-97,

158- 1,158-2, 158-3,158-4, 158-5, 158-6, 158-7,158-8, 158-9,158-10, 158-11,

158-12, 158-13, 158-14, 158-15,158-16, 158-17, 158-18, 158-19, 158-20,158-21,

158-22, 158-23, 158-24, 158-25, 158-26, 158-27, 158-28, 158-29, 158-30, 158-31,

158-32,158-33,158-34,158-35,158-36, 158-37, 158-38, 158-39, 158-40, 158-41,

158-42, 158-43, 158-44, 158-45, 158-46, 158-47, 158-48, 158-49, 158-50, 158-51,

158-52, 158-53, 158-54, 158-55, 158-56,158-57, 158-58, 158-59, 158-60,158-61,

158-62, 158-63, 158-64, 158-65, 158-66, 158-67, 158-68, 158-69, 158-70, 158-71,

158-72, 158-73, 158-74, 158-75, 158-76, 158-77, 158-78, 158-79,158-80, 158-81,

- 89 • · ··· ·

158-82, 158-83, 158-84, 158-85, 158-86, 158-87, 158-88, 158-89, 158-90, 158-91,

158-92, 158-93, 158-94, 158-95, 158-96,158-97,

159-1, 159-2, 159-3, 159-4, 159-5, 159-6, 159-7, 159-8,159-9, 159-10, 159-11,

159-12,159-13, 159-14,159-15,159-16, 159-17,159-18,159-19,159-20,159-21,

159-22,159-23, 159-24,159-25,159-26,159-27, 159-28,159-29, 159-30,159-31,

159-32, 159-33, 159-34, 159-35, 159-36, 159-37, 159-38, 159-39, 159-40, 159-41,

159-42, 159-43, 159-44, 159-45, 159-46, 159-47,159-48, 159-49, 159-50,159-51,

159-52, 159-53, 159-54, 159-55, 159-56,159-57, 159-58, 159-59, 159-60,159-61,

159-62, 159-63, 159-64, 159-65, 159-66,159-67, 159-68, 159-69, 159-70, 159-71,

159-72,159-73, 159-74, 159-75,159-76,159-77,159-78, 159-79, 159-80,159-81,

159-82, 159-83, 159-84, 159-85, 159-86, 159-87, 159-88, 159-89, 159-90, 159-91,

159- 92, 159-93, 159-94, 159-95, 159-96,159-97,

160- 1,160-2, 160-3, 160-4, 160-5, 160-6, 160-7, 160-8, 160-9, 160-10,160-11,

160-12, 160-13, 160-14, 160-15,160-16, 160-17, 160-18, 160-19, 160-20,160-21,

160-22, 160-23, 160-24, 160-25,160-26,160-27,160-28,160-29,160-30,160-31,

160-32, 160-33, 160-34, 160-35, 160-36, 160-37, 160-38, 160-39, 160-40,160-41,

160-42,160-43, 160-44,160-45, 160-46,160-47,160-48, 160-49, 160-50, 160-51,

160-52,160-53, 160-54,160-55,160-56,160-57, 160-58,160-59,160-60,160-61,

160-62,160-63,160-64,160-65,160-66,160-67,160-68, 160-69,160-70,160-71,

160-72,160-73,160-74,160-75,160-76,160-77, 160-78,160-79,160-80,160-81,

160-82,160-83, 160-84, 160-85, 160-86, 160-87,160-88, 160-89,160-90,160-91,

160- 92, 160-93, 160-94,160-95,160-96,160-97,

161- 1,161-2, 161-3, 161-4, 161-5, 161-6, 161-7, 161-8, 161-9,161-10,161-11,

161-12, 161-13, 161-14, 161-15,161-16,161-17,161-18, 161-19, 161-20,161-21,

161-22,161-23, 161-24,161-25, 161-26, 161-27,161-28,161-29, 161-30, 161-31,

161-32, 161-33, 161-34,161-35,161-36, 161-37, 161-38,161-39,161-40,161-41,

161-42, 161-43, 161-44, 161-45, 161-46, 16.1-47,161-48, 161-49, 161-50,161-51,

161-52, 161-53, 161-54, 161-55, 161-56, 161-57, 161-58, 161-59, 161-60,161-61,

161-62, 161-63, 161-64, 161-65, 161-66, 161-67, 161-68, 161-69, 161-70, 161-71, ·· ···· • ·

- 90 • · · · • · ·· ·

161-72, 161-73, 161-74, 161-75, 161-76,161-77, 161-78, 161-79, 161-80, 161-81,

161-82, 161-83, 161-84, 161-85,161-86, 161-87, 161-88, 161-89, 161-90, 161-91,

161-92, 161-93, 161-94,161-95, 161-96, 161-97,

162-1, 162-2, 162-3, 162-4, 162-5,162-6, 162-7, 162-8, 162-9,162-10,162-11,

162-12,162-13, 162-14,162-15,162-16, 162-17, 162-18, 162-19, 162-20, 162-21,

162-22, 162-23, 162-24, 162-25, 162-26, 162-27, 162-28, 162-29, 162-30, 162-31,

162-32, 162-33, 162-34, 162-35,162-36,162-37, 162-38, 162-39, 162-40, 162-41,

162-42, 162-43, 162-44, 162-45, 162-46, 162-47, 162-48, 162-49,162-50,162-51,

162-52, 162-53, 162-54, 162-55, 162-56, 162-57, 162-58, 162-59, 162-60, 162-61,

162-62, 162-63, 162-64, 162-65, 162-66, 162-67, 162-68, 162-69, 162-70, 162-71,

162-72, 162-73,162-74, 162-75, 162-76,162-77, 162-78, 162-79,162-80, 162-81,

162-82, 162-83, 162-84,162-85,162-86, 162-87, 162-88, 162-89, 162-90, 162-91,

162- 92, 162-93,162-94,162-95,162-96,162-97,

163- 1, 163-2, 163-3, 163-4, 163-5,163-6, 163-7, 163-8, 163-9, 163-10, 163-11,

163-12, 163-13, 163-14, 163-15,163-16,163-17, 163-18, 163-19, 163-20, 163-21,

163-22,163-23,163-24,163-25,163-26,163-27,163-28, 163-29, 163-30, 163-31,

163-32, 163-33, 163-34, 163-35,163-36, 163-37, 163-38, 163-39, 163-40, 163-41,

163-42,163-43,163-44, 163-45,163-46,163-47, 163-48, 163-49,163-50,163-51,

163-52, 163-53, 163-54,163-55, 163-56,163-57, 163-58,163-59,163-60,163-61,

163-62, 163-63, 163-64,163-65, 163-66,163-67,163-68,163-69, 163-70, 163-71,

163-72,163-73,163-74, 163-75,163-76,163-77,163-78, 163-79,163-80, 163-81,

163-82, 163-83, 163-84,163-85, 163-86,163-87, 163-88, 163-89, 163-90,163-91,

163-92, 163-93,163-94,163-95, 163-96,163-97,

164-1, 164-2, 164-3, 164-4,164-5, 164-6, 164-7, 164-8,164-9,164-10,164-11,

164-12, 164-13, 164-14, 164-15, 164-16, 164-17, 164-18, 164-19,164-20,164-21,

164-22, 164-23,164-24, 164-25,164-26, 164-27, 164-28, 164-29, 164-30, 164-31,

164-32,164-33, 164-34, 164-35, 164-36, 164-37,164-38, 164-39, 164-40, 164-41,

164-42, 164-43, 164-44, 164-45, 164-46, 164-47, 164-48, 164-49, 164-50, 164-51,

164-52, 164-53, 164-54, 164-55, 164-56, 164-57, 164-58, 164-59,164-60, 164-61, • · ·

- 91 164-62, 164-63, 164-64,164-65,164-66,164-67, 164-68,164-69,164-70,164-71,

164-72, 164-73, 164-74, 164-75, 164-76, 164-77,164-78, 164-79, 164-80,164-81,

164-82,164-83,164-84, 164-85,164-86,164-87,164-88, 164-89,164-90,164-91,

164-92,164-93,164-94,164-95,164-96, 164-97,

165-1,165-2, 165-3,165-4, 165-5, 165-6,165-7,165-8,165-9, 165-10, 165-11,

165-12, 165-13, 165-14, 165-15, 165-16, 165-17, 165-18, 165-19, 165-20, 165-21,

165-22, 165-23, 165-24, 165-25, 165-26,165-27, 165-28, 165-29,165-30, 165-31,

165-32, 165-33, 165-34, 165-35, 165-36, 165-37, 165-38, 165-39, 165-40, 165-41,

165-42, 165-43, 165-44,165-45,165-46, 165-47, 165-48, 165-49, 165-50,165-51,

165-52, 165-53, 165-54, 165-55, 165-56, 165-57, 165-58,165-59, 165-60, 165-61,

165-62, 165-63, 165-64, 165-65, 165-66, 165-67, 165-68, 165-69, 165-70, 165-71,

165-72, 165-73, 165-74, 165-75, 165-76, 165-77, 165-78, 165-79, 165-80,165-81,

165-82,165-83, 165-84, 165-85, 165-86, 165-87, 165-88, 165-89, 165-90, 165-91,

165- 92, 165-93,165-94,165-95,165-96,165-97,

166- 1, 166-2, 166-3, 166-4, 166-5, 166-6, 166-7, 166-8, 166-9, 166-10, 166-11,

166-12,166-13, 166-14, 166-15, 166-16, 166-17, 166-18, 166-19, 166-20,166-21,

166-22,166-23,166-24, 166-25,166-26,166-27, 166-28,166-29, 166-30,166-31,

166-32, 166-33,166-34, 166-35, 166-36, 166-37, 166-38, 166-39, 166-40,166-41,

166-42,166-43,166-44, 166-45, 166-46,166-47, 166-48, 166-49, 166-50, 166-51,

166-52, 166-53, 166-54,166-55,166-56,166-57, 166-58,166-59,166-60,166-61,

166-62, 166-63, 166-64, 166-65, 166-66,166-67, 166-68,166-69, 166-70,166-71,

166-72,166-73, 166-74, 166-75,166-76,166-77,166-78, 166-79,166-80,166-81,

166-82, 166-83, 166-84, 166-85,166-86, 166-87,166-88,166-89, 166-9Q, 166-91,

166- 92,166-93,166-94,166-95,166-96,166-97,

167- 1, 167-2,167-3, 167-4,167-5, 167-6, 167-7, 167-8, 167-9, 167-10,167-11,

167-12, 167-13, 167-14,167-15,167-16, 167-17, 167-18,167-19, 167-20,167-21,

167-22, 167-23, 167-24, 167-25, 167-26, 167-27, 167-28, 167-29, 167-30, 167-31,

167-32, 167-33, 167-34, 167-35, 167-36, 167-37, 167-38, 167-39, 167-40, 167-41,

167-42, 167-43, 167-44, 167-45,167-46, 167-47, 167-48, 167-49,167-50, 167-51,

9

9999 99

9999 · 9999 999 · • · · · 9

99 9 9 ·

167-52, 167-53, 167-54, 167-55, 167-56, 167-57, 167-58, 167-59,167-60, 167-61,

167-62, 167-63, 167-64, 167-65, 167-66,167-67, 167-68, 167-69,167-70,167-71,

167-72, 167-73, 167-74, 167-75,167-76, 167-77, 167-78, 167-79, 167-80, 167-81,

167-82, 167-83,167-84, 167-85, 167-86, 167-87,167-88, 167-89, 167-90, 167-91,

167-92,167-93, 167-94, 167-95,167-96, 167-97,

168-1, 168-2, 168-3, 168-4, 168-5, 168-6, 168-7, 168-8, 168-9, 168-10, 168-11,

168-12, 168-13, 168-14, 168-15, 168-16, 168-17, 168-18, 168-19, 168-20, 168-21,

168-22, 168-23, 168-24, 168-25, 168-26,168-27, 168-28, 168-29,168-30, 168-31,

168-32, 168-33, 168-34, 168-35, 168-36, 168-37, 168-38, 168-39,168-40, 168-41,

168-42, 168-43, 168-44, 168-45, 168-46, 168-47, 168-48, 168-49,168-50, 168-51,

168-52,168-53, 168-54, 168-55, 168-56, 168-57,168-58, 168-59, 168-60,168-61,

168-62, 168-63,168-64, 168-65, 168-66, 168-67, 168-68, 168-69,168-70,168-71,

168-72,168-73, 168-74,168-75,168-76,168-77, 168-78,168-79,168-80,168-81,

168-82,168-83, 168-84, 168-85, 168-86,168-87, 168-88, 168-89,168-90, 168-91,

168- 92, 168-93, 168-94, 168-95, 168-96, 168-97,

169- 1,169-2, 169-3,169-4,169-5,169-6,169-7,169-8,169-9, 169-10,169-11,

169-12,169-13, 169-14, 169-15,169-16,169-17,169-18,169-19,169-20,169-21,

169-22,169-23, 169-24,169-25,169-26, 169-27, 169-28, 169-29,169-30,169-31, Í69-32,169-33,169-34,169-35,169-36,169-37,169-38,169-39,169-40,169-41,

169-42,169-43,169-44,169-45,169-46,169-47,169-48,169-49,169-50, 169-51,

169-52,169-53,169-54, 169-55,169-56,169-57,169-58,169-59, 169-60, 169-61,

169-62,169-63,169-64,169-65,169-66, 169-67,169-68, 169-69,169-70, 169-71,

169-72,169-73,169-74,169-75,169-76,169-77,169-78,169-79,169-80,169-81,

169-82, 169-83, 169-84,169-85, 169-86, 169-87,169-88,169-89, 169-90,169-91,

169- 92, 169-93, 169-94,169-95,169-96, 169-97,

170- 1, 170-2, 170-3, 170-4,170-5,170-6, 170-7, 170-8,170-9,170-10,170-11,

170-12, 170-13, 170-14, 170-15, 170-16, 170-17, 170-18, 170-19, 170-20,170-21,

170-22, 170-23, 170-24, 170-25, 170-26, 170-27, 170-28,170-29, 170-30, 170-31,

170-32, 170-33, 170-34, 170-35, 170-36, 170-37, 170-38, 170-39,170-40,170-41, • · ··· · • · ·· ·· · · φ · · · · · · · * • · ···· · · • · ♦ · 9 999 9 9999

9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 99 99 99 9

- 93 170-42, 170-43, 170-44, 170-45, 170-46, 170-47, 170-48, 170-49, 170-50, 170-51

170-57, 170-58, 170-59, 170-60, 170-61, 170-67, 170-68, 170-69,170-70,170-71, 170-77, 170-78, 170-79, 170-80, 170-81, 170-87, 170-88, 170-89, 170-90,170-91,

170- 97, , 171-7, 171-8,171-9, 171-10, 171-11,

171- 17, 171-18, 171-19, 171-20,171-21, 171-27, 171-28, 171-29, 171-30, 171-31, 171-37,171-38, 171-39, 171-40, 171-41, 171-47, 171-48, 171-49, 171-50, 171-51, 171-57, 171-58, 171-59, 171-60, 171-61, 171-67, 171-68, 171-69, 171-70,171-71, 171-77, 171-78, 171-79, 171-80, 171-81, 171-87, 171-88, 171-89, 171-90,171-91,

171- 97, , 172-7,172-8,172-9,172-10,172-11,

172- 17,172-18,172-19,172-20, 172-21, 172-27, 172-28, 172-29, 172-30, 172-31, 172-37,172-38, 172-39,172-40,172-41, 172-47,172-48, 172-49,172-50, 172-51, 172-57, 172-58, 172-59, 1-72-60, 172-61, 172-67,172-68,172-69,172-70,172-71, 172-77, 172-78,172-79, 172-80,172-81, 172-87, 172-88,172-89, 172-90,172-91,

172- 97, , 173-7,173-8, 173-9,173-10,173-11,

173- 17, 173-18, 173-19,173-20, 173-21, 173-27, 173-28, 173-29,173-30, 173-31,

170-52, 170-53, 170-54, 170-55, 170-56,

170-62, 170-63,170-64,170-65,170-66,

170-72, 170-73, 170-74,170-75, 170-76,

170-82, 170-83, 170-84, 170-85, 170-86,

170- 92, 170-93, 170-94, 170-95, 170-96,

171- 1, 171-2, 171-3, 171-4, 171-5, 171-6.

171-12, 171-13,171-14, 171-15, 171-16,

171-22,171-23,171-24,171-25, 171-26,

171-32, 171-33, 171-34, 171-35, 171-36,

171-42, 171-43, 171-44, 171-45, 171-46,

171-52, 171-53, 171-54, 171-55, 171-56,

171-62,171-63,171-64, 171-65,171-66,

171-72,171-73, 171-74, 171-75, 171-76,

171-82, 171-83, 171-84, 171-85, 171-86,

171- 92, 171-93, 171-94,171-95,171-96,

172- 1, 172-2, 172-3,172-4, 172-5, 172-6,

172-12, 172-13, 172-14, 172-15, 172-16,

172-22, 172-23, 172-24, 172-25, 172-26,

172-32,172-33,172-34, 172-35,172-36,

172-42,172-43,172-44,172-45,172-46,

172-52, 172-53, 172-54,172-55, 172-56,

172-62, 172-63, 172-64,172-65,172-66,

172-72,172-73,172-74,172-75,172-76,

172-82, 172-83, 172-84, 172-85, 172-86,

172- 92, 172-93, 172-94, 172-95, 172-96,

173- 1, 173-2, 173-3, 173-4, 173-5, 173-6

173-12, 173-13, ί73-14, 173-15, 173-16,

173-22, 173-23, 173-24, 173-25, 173-26, ·· ···· ·· ···· • « ···« · · • · · · ····· ··· · ····· · · · ······ · · o · · · ·

- 94 173-32, 173-33, 173-34, 173-35, 173-36, 173-37, 173-38, 173-39, 173-40, 173-41,

173-42, 173-43, 173-44, 173-45, 173-46, 173-47, 173-48, 173-49, 173-50, 173-51,

173-52,173-53,173-54,173-55,173-56,173-57, 173-58,173-59,173-60,173-61,

173-62, 173-63, 173-64,173-65, 173-66, 173-67, 173-68, 173-69,173-70, 173-71,

173-72, 173-73, 173-74, 173-75, 173-76, 173-77, 173-78, 173-79, 173-80,173-81,

173-82, 173-83, 173-84, 173-85, 173-86, 173-87, 173-88, 173-89, 173-90, 173-91,

173- 92,173-93, 173-94, 173-95,173-96,173-97,

174- 1, 174-2, 174-3, 174-4, 174-5, 174-6, 174-7, 174-8, 174-9, 174-10,174-11,

174-12, 174-13, 174-14,174-15, 174-16, 174-17, 174-18, 174-19, 174-20, 174-21,

174-22, 174-23, 174-24, 174-25, 174-26, 174-27,174-28, 174-29, 174-30, 174-31,

174-32, 174-33, 174-34, 174-35, 174-36, 174-37, 174-38, 174-39, 174-40, 174-41,

174-42, 174-43, 174-44, 174-45, 174-46, 174-47, 174-48,174-49, 174-50, 174-51,

174-52, 174-53, 174-54, 174-55, 174-56, 174-57, 174-58, 174-59, 174-60, 174-61,

174-62, 174-63,174-64, 174-65,174-66,174-67,174-68, 174-69,174-70,174-71,

174-72, 174-73, 174-74, 174-75, 174-76, 174-77, 174-78, 174-79, 174-80, 174-81,

174-82, 174-83, 174-84, 174-85, 174-86, 174-87, 174-88, 174-89, 174-90, 174-91,

174- 92,174-93,174-94,174-95,174-96, 174-97,

175- 1, 175-2, 175-3, 175-4, 175-5, 175-6,175-7, 175-8,175-9, 175-10, 175-11,

175-12,175-13, 175-14,175-15,175-16, 175-17,175-18, 175-19,175-20,175-21,

175-22,175-23,175-24,175-25, 175-26, 175-27, 175-28, 175-29, 175-30, 175-31,

175-32, 175-33, 175-34, 175-35, 175-36, 175-37, 175-38, 175-39, 175-40, 175-41,

175-42, 175-43, 175-44, 175-45, 175-46, 175-47, 175-48, 175-49, 175-50, 175-51,

175-52, 175-53, 175-54,175-55,175-56, 175-57,175-58,175-59, 175-60, 175-61,

175-62,175-63,175-64, 175-65,175-66, 175-67, 175-68,175-69, 175-70,175-71,

175-72, 175-73, 175-74, 175-75, 175-76,175-77, 175-78, 175-79, 175-80, 175-81,

175-82, 175-83, 175-84, 175-85, 175-86, 175-87, 175-88, 175-89, 175-90,175-91,

175-92, 175-93, 175-94, 175-95,175-96,175-97,

176-1, 176-2, 176-3, 176-4, 176-5, 176-6, 176-7, 176-8, 176-9, 176-10, 176-11,

176-12, 176-13, 176-14, 176-15, 176-16, 176-17, 176-18, 176-19, 176-20, 176-21

999 9 99

176-22,176-23, 176-24,176-25, 176-26, 176-32, 176-33, 176-34,176-35,176-36, 176-42, 176-43, 176-44, 176-45, 176-46, 176-52, 176-53,176-54, 176-55, 176-56, 176-62, 176-63,176-64, 176-65,176-66, 176-72, 176-73, 176-74, 176-75, 176-76, 176-82,176-83, 176-84,176-85,176-86,

176- 92, 176-93, 176-94, 176-95, 176-96,

177- 1, 177-2, 177-3, 177-4, 177-5, 177-6 177-12, 177-13, 177-14, 177-15, 177-16, 177-22, 177-23, 177-24, 177-25, 177-26, 177-32, 177-33, 177-34, 177-35, 177-36, 177-42, 177-43,177-44, 177-45, 177-46, 177-52, 177-53, 177-54, 177-55, 177-56, 177-62, 177-63,177-64, 177-65,177-66, 177-72,177-73, 177-74, 177-75, 177-76, 177-82, 177-83,177-84, 177-85, 177-86,

177- 92, 177-93, 177-94, 177-95, 177-96,

178- 1, 178-2,178-3, 178-4, 178-5,178-6 178-12, 178-13, 178-14, 178-15, 178-16, 178-22,178-23, 178-24,178-25, 178-26, 178-32, 178-33, 178-34,178-35, 178-36, 178-42,178-43, 178-44, 178-45,178-46, 178-52, 178-53,178-54, 178-55,178-56, 178-62, 178-63, 178-64,178-65, 178-66, 178-72, 178-73, 178-74,178-75,178-76, 178-82,178-83, 178-84, 178-85, 178-86, 178-92, 178-93, 178-94, 178-95, 178-96,

176-27, 176-28,176-29, 176-30, 176-31,

176-37,176-38, 176-39,176-40,176-41,

176-47, 176-48, 176-49, 176-50, 176-51,

176-57,176-58, 176-59, 176-60, 176-61,

176-67, 176-68, 176-69,176-70, 176-71,

176-77,176-78, 176-79, 176-80,176-81,

176- 87,176-88,176-89,176-90,176-91,

176- 97,

177- 7, 177-8, 177-9, 177-10, 177-11,

177- 17, 177-18, 177-19, 177-20, 177-21,

177-27, 177-28, 177-29, 177-30, 177-31,

177-37, 177-38, 177-39, 177-40, 177-41,

177-47, 177-48,177-49, 177-50,177-51,

177-57, 177-58, 177-59, 177-60, 177-61,

177-67, 177-68, 177-69, 177-70, 177-71,

177-77, 177-78, 177-79, 177-80, 177-81,

177-87,177-88, 177-89, 177-90, 177-91,

177- 97, ,178-7,178-8,178-9,178-10,178-11,

178- 17,178-18, 178-19, 178-20,178-21,

178-27, 178-28, 178-29, 178-30, 178-31,

178-37,178-38, 178-39, 1-78-40,178-41,

178-47, 178-48, 178-49,178-50,178-51,

178-57, 178-58, 178-59, 178-60, 178-61,

178-67, 178-68, 178-69, 178-70, 178-71,

178-77, 178-78, 178-79, 178-80, 178-81,

178-87,178-88,178-89,178-90,178-91,

178-97,

179-1, 179-2, 179-3, 179-4

179-5, 179-6, 179-7,179-8, 179-9, 179-10, 179-11,

9999

- 96 9» 99 9 9

9 · ···· ·· · • · ···· · 9 9 • ··· ····· ··9 ·

179-12, 179-13, 179-14, 179-15, 179-16,

179-22, 179-23, 179-24, 179-25,179-26,

179-32,179-33,179-34, 179-35, 179-36,

179-42,179-43, 179-44,179-45, 179-46,

179-52, 179-53, 179-54, 179-55,179-56,

179-62, 179-63, 179-64, 179-65,179-66,

179-72, 179-73, 179-74, 179-75, 179-76,

179-82, 179-83, 179-84, 179-85, 179-86,

179- 92, 179-93, 179-94,179-95, 179-96,

180- 1, 180-2, 180-3,180-4,180-5, 180-6_;

180-12, 180-13, 180-14, 180-15, 180-16,

180-22, 180-23, 180-24, 180-25, 180-26,

180-32, 180-33, 180-34, 180-35, 180-36,

180-42,180-43, 180-44, 180-45,180-46,

180-52, 180-53, 180-54, 180-55, 180-56,

180-62, 180-63, 180-64, 180-65, 180-66,

180-72, 180-73, 180-74, 180-75, 180-76,

180-82, 180-83, 180-84, 180-85, 180-86,

180- 92, 180-93,180-94,180-95,180-96,

181- 1,181-2,181-3,181-4, 181-5,181-6

181-12, 181-13, 181-14, 181-15,181-16,

181-22, 181-23, 181-24, 181-25, 181-26,

181-32, 181-33,181-34,181-35,181-36,

181-42, 181-43, 181-44,181-45, 181-46,

181-52, 181-53,181-54, 181-55,181-56,

181-62, 181-63, 181-64, 181-65, 181-66,

181-72, 181-73,181-74, 181-75, 181-76,

181-82, 181-83, 181-84, 181-85, 181-86, 181-92, 181-93, 181-94,181-95,181-96,

179-17,179-18, 179-19, 179-20, 179-21, 179-27,179-28,179-29, 179-30, 179-31, 179-37,179-38,179-39,179-40,179-41, 179-47,179-48,179-49,179-50,179-51, 179-57,179-58, 179-59, 179-60, 179-61, 179-67, 179-68, 179-69, 179-70,179-71, 179-77, 179-78, 179-79, 179-80, 179-81, 179-87, 179-88, 179-89,179-90, 179-91,

179- 97, , 180-7, 180-8, 180-9, 180-10, 180-11,

180- 17, 180-18, 180-19, 180-20, 180-21, 180-27, 180-28, 180-29,180-30, 180-31, 180-37, 180-38,180-39, 180-40, 180-41, 180-47, 180-48, 180-49, 180-50, 180-51, 180-57, 180-58, 180-59, 180-60, 180-61, 180-67, 180-68, 180-69, 180-70, 180-71, 180-77, 180-78, 180-79, 180-80, 180-81, 180-87, 180-88, 180-89, 180-90, 180-91,

180- 97, , 181-7, 181-8, 181-9, 181-10, 181-11,

181- 17,181-18, 181-19,181-20, 181-21, 181-27, 181-28, 181-29, 181-30, 181-31, 181-37,181-38, 181-39, 181-40,181-41, 181-47, 181-48, 181-49,181-50,181-51, 181-57, 181-58, 181-59,181-60, 181-61, 181-67, 181-68, 181-69, 181-70, 181-71, 181-77, 181-78, 181-79, 181-80, 181-81, 181-87, 181-88, 181-89, 181-90, 181-91, 181-97, • · · · · · • · · · • · , 182-7,182-8, 182-9, 182-10, 182-11,

182-17, 182-18,182-19,182-20,182-21,

182-27, 182-28, 182-29, 182-30, 182-31,

182-37, 182-38,182-39, 182-40,182-41,

182-47, 182-48, 182-49, 182-50, 182-51,

182-57, 182-58,182-59, 182-60, 182-61,

182-67, 182-68, 182-69, 182-70, 182-71,

182-77, 182-78, 182-79, 182-80, 182-81,

182-87, 182-88, 182-89, 182-90, 182-91,

182- 97, , 183-7, 183-8, 183-9, 183-10, 183-11,

183- 17, 183-18,183-19, 183-20, 183-21,

183-27, 183-28, 183-29, 183-30, 183-31,

183-37, 183-38, 183-39, 183-40, 183-41,

183-47, 183-48, 183-49, 183-50, 183-51,

183-57, 183-58, 183-59, 183-60, 183-61,

183-67, 183-68, 183-69, 183-70, 183-71,

183-77, 183-78,183-79, 183-80, 183-81,

183-87, 183-88, 183-89, 183-90, 183-91,

183- 97, , 184-7,184-8,184-9, 184-10, 184-11,

184- 17, 184-18, 184-19, 184-20, 184-21,

184-27,184-28, 184-29,184-30, 184-31,

184-37,184-38,184-39,184-40,184-41,

184-47, 184-48, 184-49, 184-50, 184-51,

184-57, 184-58, 184-59,184-60, 184-61,

184-67, 184-68, 184-69, 184-70,184-71,

184-77, 184-78, 184-79, 184-80, 184-81,

184-87, 184-88, 184-89, 184-90, 184-91,

182-1,182-2, 182-3, 182-4, 182-5, 182-6, 182-12, 182-13,182-14,182-15,182-16, 182-22, 182-23, 182-24,182-25, 182-26, 182-32,182-33, 182-34,182-35,182-36, 182-42, 182-43, 182-44,182-45,182-46, 182-52, 182-53, 182-54,182-55,182-56, 182-62, 182-63, 182-64,182-65,182-66, 182-72, 182-73, 182-74, 182-75, 182-76, 182-82, 182-83, 182-84, 182-85,182-86,

182- 92,182-93, 182-94, 182-95, 182-96,

183- 1, 183-2, 183-3, 183-4, 183-5, 183-6 183-12, 183-13,183-14, 183-15,183-16, 183-22, 183-23, 183-24, 183-25, 183-26, 183-32, 183-33, 183-34, 183-35, 183-36, 183-42, 183-43, 183-44, 183-45, 183-46, 183-52, 183-53, 183-54, 183-55, 183-56, 183-62,183-63, 183-64, 183-65,183-66, 183-72, 183-73, 183-74,183-75, 183-76, 183-82,183-83,183-84, 183-85,183-86,

183- 92, 183-93,183-94, 183-95, 183-96,

184- 1, 184-2, 184-3,184-4, 184-5, 184-6 184-12, 184-13, 184-14, 184-15, 184-16, 184-22, 184-23, 184-24, 184-25, 184-26, 184-32,184-33, 184-34,184-35, 184-36, 184-42, 184-43, 184-44, 184-45,184-46, 184-52, 184-53, 184-54, 184-55, 184-56, 184-62, 184-63, 184-64, 184-65, 184-66, 184-72, 184-73, 384-74, 184-75, 184-76, 184-82, 184-83, 184-84, 184-85, 184-86, • · · ·

- 98 184-92, 184-93, 184-94, 184-95, 184-96, 184-97,

185-1, 185-2, 185-3, 185-4, 185-5, 185-6, 185-7, 185-8, 185-9, 185-10, 185-11,

185-12, 185-13, 185-14, 185-15,185-16, 185-17, 185-18, 185-19, 185-20, 185-21,

185-22, 185-23, 185-24,185-25, 185-26, 185-27, 185-28, 185-29, 185-30, 185-31,

185-32,185-33,185-34, 185-35,185-36,185-37,185-38,185-39,185-40, 185-41,

185-42, 185-43, 185-44, 185-45, 185-46, 185-47, 185-48, 185-49, 185-50, 185-51,

185-52, 185-53, 185-54, 185-55, 185-56, 185-57, 185-58, 185-59, 185-60, 185-61,

185-62, 185-63, 185-64, 185-65, 185-66, 185-67, 185-68, 185-69, 185-70, 185-71,

185-72, 185-73, 185-74,185-75,185-76,185-77,185-78, 185-79,185-80,185-81,

185-82, 185-83, 185-84, 185-85, 185-86, 185-87, 185-88, 185-89, 185-90, 185-91,

185- 92, 185-93, 185-94, 185-95, 185-96, 185-97,

186- 1, ί 86-2, 186-3,186-4,186-5, 186-6, 186-7, 186-8, 186-9, 186-10,186-11,

186-12,186-13, 186-14, 186-15,186-16, 186-17, 186-18, 186-19, 186-20, 186-21,

186-22, 186-23, 186-24, 186-25, 186-26, 186-27, 186-28, 186-29, 186-30,186-31,

186-32, 186-33, 186-34,186-35, 186-36,186-37, 186-38, 186-39, 186-40, 186-41,

186-42,186-43, 186-44, 186-45, 186-46, 186-47, 186-48, 186-49, 186-50, 186-51,

186-52, 186-53,186-54, 186-55, 186-56,186-57,186-58, 186-59, 186-60, 186-61,

186-62, 186-63, 186-64,186-65, 186-66, 186-67,186-68,186-69,186-70, 186-71,

186-72, 186-73,186-74, 186-75,186-76,186-77, 186-78, 186-79,186-80,186-81,

186-82,186-83, 186-84,186-85, 186-86,186-87,186-88,186-89, 186-90,186-91,

186- 92, 186-93, 186-94,186-95,186-96, 186-97,

187- 1,187-2,187-3, 187-4, 187-5,187-6, 187-7,187-8, 187-9,187-10,187-11,

187-12, 187-13, 187-14, 187-15, 187-16, 187-17, 187-18, 187-19, 187-20, 187-21,

187-22, 187-23, 187-24, 187-25, 187-26, 187-27,187-28, 187-29,187-30,187-31,

187-32, 187-33, 187-34, 187-35,187-36,187-37,187-38, 187-39,187-40, 187-41,

187-42, 187-43, 187-44, 187-45,187-46,187-47, 187-48, 187-49,187-50,187-51,

187-52, 187-53, 187-54, 187-55, 187-56, 187-57, 187-58, 187-59, 187-60, 187-61,

187-62, 187-63, 187-64, 187-65, 187-66, 187-67, 187-68, 187-69, 187-70, 187-71,

187-72, 187-73, 187-74, 187-75, 187-76, 187-77, 187-78, 187-79,187-80,187-81, • · · 9 9·· 9 · 9 • · · · · · · · · • ··· · ··· · ···· • · · · · · · · _ 99 _ .............

187-82, 187-83, 187-84, 187-85, 187-86,187-87, 187-88, 187-89, 187-90, 187-91,

187- 92, 187-93, 187-94, 187-95, 187-96, 187-97,

188- 1, 188-2, 188-3, 188-4, 188-5, 188-6, 188-7, 188-8, 188-9, 188-10, 188-11,

188-12, 188-13, 188-14,188-15,188-16,188-17,188-18,188-19, 188-20,188-21,

188-22, 188-23, 188-24, 188-25, 188-26, 188-27, 188-28, 188-29,188-30, 188-31,

188-32, 188-33, 188-34, 188-35, 188-36, 188-37, 188-38, 188-39, 188-40, 188-41,

188-42, 188-43, 188-44, 188-45, 188-46, 188-47, 188-48, 188-49, 188-50, 188-51,

188-52,188-53,188-54,188-55,188-56,188-57,188-58, 188-59, 188-60,188-61,

188-62, 188-63, 188-64,188-65, 188-66,188-67, 188-68,188-69,188-70,188-71,

188-72, 188-73, 188-74, 188-75, 188-76,188-77, 188-78, 188-79,188-80,188-81,

188-82, 188-83, 188-84, 188-85, 188-86,188-87,188-88, 188-89, 188-90, 188-91,

188- 92, 188-93, 188-94,188-95, 188-96, 188-97,

189- 1,189-2, 189-3, 189-4, 189-5, 189-6, 189-7,189-8, 189-9, 189-10, 189-11,

189-12,189-13,189-14, 189-15,189-16, 189-17, 189-18,189-19,189-20, 189-21,

189-22, 189-23, 189-24, 189-25, 189-26,189-27, 189-28, 189-29,189-30, 189-31,

189-32,189-33, 189-34, 189-35, 189-36,189-37, 189-38, 189-39,189-40, 189-41,

189-42, 189-43, 189-44, 189-45, 189-46,189-47,189-48, 189-49, 189-50, 189-51,

189-52, 189-53,189-54,189-55, 189-56, 189-57, 189-58, 189-59, 189-60,189-61,

189-62, 189-63,189-64, 189-65, 189-66,189-67, 189-68, 189-69, 189-70, 189-71,

189-72,189-73, 189-74, 189-75, 189-76,189-77,189-78, 189-79,189-80, 189-81,

189-82, 189-83, 189-84, 189-85,189-86, 189-87,189-88,189-89,189-90, 189-91,

189- 92, 189-93,189-94, 189-95,189-96, 189-97,

190- 1, 190-2, 190-3, 190-4, 190-5, 190-6, 190-7, 190-8,190-9, 190-10,190-11,

190-12, 190-13, 190-14, 190-15, 190-16, 190-17,190-18, 190-19, 190-20, 190-21,

190-22,190-23,190-24,190-25,190-26,190-27,190-28,190-29,190-30,190-31,

190-32, 190-33,190-34, 190-35,190-36, 190-37, 190-38,190-39, 190-40, 190-41,

190-42, 190-43, 190-44, 190-45, 190-46, 190-47, 190-48, 190-49, 190-50, 190-51,

190-52, 190-53, 190-54, 190-55, 190-56, 190-57, 190-58, 190-59, 190-60, 190-61,

190-62, 190-63, 190-64, 190-65, 190-66, 190-67,190-68, 190-69,190-70, 190-71, • · · · · · • · • · · · · · · « · ···· • · · · · · ·· ·♦· · ·· ·· · · · · ·

- 100 190-72, 190-73, 190-74, 190-75, 190-76, 190-77, 190-78, 190-79, 190-80, 190-81,

190-82, 190-83, 190-84, 190-85, 190-86, 190-87, 190-88, 190-89, 190-90, 190-91,

190- 92, 190-93, 190-94, 190-95,190-96,190-97,

191- 1,191-2,191-3,191-4,191-5,191-6,191-7,191-8, 191-9, 191-10,191-11,

191-12,191-13, 191-14,191-15, 191-16, 191-17,191-18, 191-19,191-20, 191-21,

191-22, 191-23, 191-24, 191-25, 191-26, 191-27, 191-28, 191-29, 191-30, 191-31,

191-32,191-33, 191-34, 191-35, 191-36, 191-37, 191-38, 191-39, 191-40,191-41,

191-42, 191-43, 191-44,191-45, 191-46, 191-47,191-48, 191-49, 191-50, 191-51,

191-52, 191-53,191-54,191-55, 191-56,191-57,191-58,191-59,191-60, 191-61,

191-62,191-63,191-64, 191-65, 191-66, 191-67, 191-68,191-69,191-70,191-71,

191-72, 191-73,191-74, 191-75, 191-76,191-77,191-78, 191-79,191-80, 191-81,

191-82, 191-83, 191-84, 191-85, 191-86, 191-87,191-88,191-89, 191-90, 191-91,

191- 92,191-93,191-94,191-95,191-96, 191-97,

192- 1, 192-2, 192-3, 192-4, 192-5,192-6, 192-7, 192-8, 192-9, 192-10, 192-11,

192-12,192-13, 192-14, 192-15, 192-16,192-17,192-18,192-19,192-20,192-21,

192-22,192-23, 192-24, 192-25,192-26, 192-27,192-28, 192-29,192-30, 192-31,

192-32,192-33, 192-34,192-35, 192-36, 192-37,192-38,192-39,192-40, 192-41,

192-42, 192-43,192-44,192-45, 192-46, 192-47,192-48,192-49, 192-50,192-51,

192-52,192-53, 192-54, 192-55,192-56, 192-57,192-58, 192-59, 192-60, 192-61,

192-62,192-63,192-64,192-65,192-66,192-67,192-68,192-69,192-70,192-71,

192-72, 192-73,192-74,192-75,192-76,192-77,192-78,192-79,192-80,192-81,

192-82,192-83,192-84,192-85,192-86,192-87, 192-88,192-89,192-90,192-91,

192- 92, 192-93,192-94,192-95,192-96,192-97,

193- 1,193-2,193-3, 193-4,193-5, 193-6, 193-7,193-8, 193-9, 193-10, 193-11,

193-12,193-13, 193-14, 193-15,193-16,193-17, 193-18, 193-19, 193-20,193-21,

193-22, 193-23, 193-24, 193-25, 193-26,193-27, 193-28,193-29, 193-30, 193-31,

193-32, 193-33, 193-34, 193-35, 193-36, 193-37,193-38, 193-39, 193-40, 193-41,

193-42, 193-43, 193-44, 193-45, 193-46, 193-47, 193-48, 193-49,193-50, 193-51,

193-52, 193-53, 193-54, 193-55, 193-56, 193-57, 193-58, 193-59, 193-60, 193-61, •· ···· • ·

193-62, 193-63, 193-64, 193-65, 193-66, 193-67, 193-68, 193-69, 193-70, 193-71,

193-72, 193-73, 193-74, 193-75, 193-76, 193-77, 193-78, 193-79, 193-80,193-81,

193-82, 193-83, 193-84, 193-85,193-86, 193-87, 193-88,193-89, 193-90, 193-91,

193- 92, 193-93,193-94, 193-95, 193-96, 193-97,

194- 1, 194-2,194-3, 194-4, 194-5, 194-6, 194-7,194-8, 194-9,194-10, 194-11,

194-12, 194-13, 194-14, 194-15, 194-16, 194-17, 194-18, 194-19, 194-20, 194-21,

194-22, 194-23, 194-24, 194-25, 194-26, 194-27, 194-28, 194-29, 194-30,194-31,

194-32, 194-33, 194-34,194-35, 194-36, 194-37, 194-38, 194-39, 194-40, 194-41,

194-42, 194-43, 194-44, 194-45, 194-46, 194-47, 194-48, 194-49, 194-50, 194-51,

194-52, 194-53, 194-54, 194-55, 194-56, 194-57, 194-58, 194-59, 194-60, 194-61,

194-62, 194-63, 194-64, 194-65,194-66, 194-67, 194-68, 194-69, 194-70,194-71,

194-72, 194-73, 194-74, 194-75, 194-76, 194-77, 194-78, 194-79, 194-80,194-81,

194-82,194-83,194-84,194-85,194-86, 194-87, 194-88,194-89, 194-90, 194-91,

194- 92, 194-93, 194-94, 194-95, 194-96,194-97,

195- 1,195-2, 195-3, 195-4,195-5,195-6,195-7,195-8, 195-9,195-10,195-11,

195-12,195-13, 195-14, 195-15, 195-16, 195-17,195-18,195-19, 195-20, 195-21,

195-22, 195-23, 195-24, 195-25, 195-26, 195-27, 195-28, 195-29, 195-30, 195-31,

195-32,195-33, 195-34,195-35, 195-36, 195-37, 195-38,195-39, 195-40, 195-41,

195-42,195-43, 195-44,195-45, 195-46, 195-47,195-48,195-49, 195-50,195-51,

195-52,195-53, 195-54,195-55,195-56, 195-57, 195-58,195-59,195-60,195-61,

195-62, 195-63, 195-64,195-65, 195-66,195-67, 195-68, 195-69, 195-70,195-71,

195-72, 195-73, 195-74, 195-75, 195-76,195-77, 195-78, 195-79,1-95-80, 195-81,

195-82, 195-83, 195-84,195-85,195-86, 195-87,195-88,195-89,195-90, 195-91,

195- 92,195-93, 195-94,195-95,195-96,195-97,

196- 1, 196-2,196-3,196-4,196-5,196-6,196-7,196-8,196-9,196-10,196-11,

196-12, 196-13, 196-14, 196-15, 196-16, 196-17, 196-18, 196-19, 196-20, 196-21,

196-22, 196-23, 196-24, 196-25, 196-26, 196-27, 196-28, 196-29, 196-30, 196-31,

196-32, 196-33, 196-34, 196-35, 196-36,196-37, 196-38, 196-39, 196-40, 196-41,

196-42, 196-43, 196-44, 196-45,196-46, 196-47, 196-48, 196-49, 196-50, 196-51,

196-52, 196-53, 196-54, 196-55,196-56, 196-57, 196-58,196-59, 196-60, 196-61,

196-62, 196-63, 196-64, 196-65, 196-66, 196-67, 196-68, 196-69, 196-70, 196-71,

196-72, 196-73,196-74, 196-75,196-76, 196-77,196-78, 196-79,196-80,196-81,

196-82,196-83,196-84,196-85,196-86,196-87, 196-88, 196-89, 196-90,196-91,

196- 92,196-93,196-94,196-95,196-96,196-97,

197- 1, 197-2, 197-3, 197-4,197-5, 197-6, 197-7, 197-8, 197-9, 197-10,197-11,

197-12, 197-13, 197-14, 197-15,197-16, 197-17, 197-18,197-19, 197-20, 197-21,

197-22, 197-23, 197-24, 197-25, 197-26, 197-27,197-28, 197-29, 197-30, 197-31,

197-32, 197-33,197-34,197-35,197-36, 197-37, 197-38,397-39, 197-40, 197-41,

197-42, 197-43, 197-44, 197-45, 197-46, 197-47, 197-48, 197-49, 197-50, 197-51,

197-52, 197-53, 197-54,197-55, 197-56, 197-57, 197-58, 197-59, 197-60, 197-61,

197-62, 197-63, 197-64,197-65, 197-66,197-67, 197-68, 197-69, 197-70, 197-71,

197-72, 197-73, 197-74, 197-75, 197-76, 197-77, 197-78,197-79, 197-80,197-81, 1.97-82, 197-83, 197-84, 197-85,197-86, 197-87, 197-88, 197-89, 197-90, 197-91,

197-92, 197-93,197-94,197-95,197-96,197-97,

198-1, 198-2,198-3, 198-4, 198-5, 198-6, 198-7, 198-8, 198-9, 198-10,198-11,

198-12, 198-13,198-14, 198-15, 198-16,198-17, 198-18,198-19, 198-20, 198-21,

198-22, 198-23,198-24,198-25,198-26,198-27, 198-28,198-29,198-30,198-31,

198-32, 198-33,198-34,198-35,198-36,198-37,198-38,198-39,198-40,198-41,

198-42, 198-43, 198-44, 198-45, 198-46, 198-47, 198-48, 198-49, 198-50, 198-51,

198-52, 198-53, 198-54,198-55, 198-56, 198-57, 198-58, 198-59, 198-60, 198-61,

198-62, 198-63, 198-64, 198-65, 198-66,198-67, 198-68,198-69,1-98-70, 198-71,

198-72,198-73,198-74,198-75,198-76, 198-77,198-78, 198-79,198-80, 198-81,

198-82, 198-83,198-84,198-85, 198-86, 198-87,198-88,198-89, 198-90,198-91,

198- 92, 198-93, 198-94, 198-95, 198-96, 198-97,

199- 1, 199-2, 199-3, 199-4, 199-5, 199-6, 199-7, 199-8, 199-9, 199-10,199-11,

199-12, 199-13, 199-14, 199-15, 199-16, 199-17, 199-18, 199-19,199-20, 199-21,

199-22, 199-23, 199-24, 199-25, 199-26, 199-27,199-28,199-29,199-30, 199-31,

199-32, 199-33, 199-34, 199-35, 199-36, 199-37, 199-38, 199-39, 199-40, 199-41,

()3/()7/97 y:\wpdocs\dgi_mss\9715\usa\9715sp-2.doc ···♦ ·· ·· 9999 • · ···«'·· · • · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9999 999 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9999 999

- 103 199-42, 199-43, 199-44, 199-45, 199-46, 199-47, 199-48, 199-49, 199-50, 199-51,

199-52,199-53, 199-54, 199-55, 199-56, 199-57, 199-58,199-59,199-60,199-61,

199-62,199-63,199-64, 199-65, 199-66,199-67, 199-68, 199-69,199-70, 199-71,

199-72,199-73, 199-74, 199-75, 199-76, 199-77, 199-78, 199-79, 199-80,199-81,

199-82, 199-83, 199-84, 199-85, 199-86,199-87,199-88, 199-89, 199-90, 199-91,

199-92, 199-93,199-94,199-95, 199-96,199-97,

200-1, 200-2, 200-3, 200-4, 200-5, 200-6,200-7, 200-8, 200-9, 200-10, 200-11,

200-12, 200-13, 200-14, 200-15, 200-16,200-17,200-18, 200-19, 200-20, 200-21,

200-22,200-23,200-24,200-25,200-26,200-27,200-28, 200-29,200-30,200-31,

200-32, 200-33, 200-34, 200-35, 200-36,200-37, 200-38, 200-39, 200-40, 200-41,

200-42, 200-43, 200-44, 200-45, 200-46, 200-47, 200-48,200-49, 200-50, 200-51,

200-52,200-53, 200-54, 200-55,200-56, 200-57, 200-58, 200-59, 200-60, 200-61,

200-62,200-63, 200-64, 200-65, 200-66, 200-67, 200-68, 200-69, 200-70, 200-71,

200-72,200-73, 200-74, 200-75, 200-76,200-77,200-78,200-79, 200-80, 200-81,

200-82, 200-83, 200-84, 200-85, 200-86, 200-87, 200-88,200-89, 200-90, 200-91,

200- 92,200-93, 200-94, 200-95,200-96, 200-97,

201- 1, 201-2, 201-3, 201-4,201-5, 201-6,201-7, 201-8, 201-9, 201-10,201-11,

201-12,201-13, 201-14, 201-15, 201-16, 201-17,201-18,201-19, 201-20, 201-21,

201-22,201-23,201-24,201-25,201-26,201-27, 201-28,201-29,201-30, 201-31,

201-32, 201-33, 201-34, 201-35,201-36,201-37,201-38, 201-39,201-40, 201-41,

201-42,201-43, 201-44, 201-45, 201-46, 201-47,201-48, 201-49,201-50,201-51,

201-52, 201-53, 201-54,201-55,201-56, 201-57, 201-58, 201-59, 201-60, 201-61,

201-62,201-63, 201-64,201-65,201-66,201-67, 201-68, 201-69, 201-70,201-71,

201-72, 201-73, 201-74, 201-75, 201-76, 201-77,201-78,201-79, 201-80, 201-81,

201-82, 201-83, 201-84, 201-85, 201-86, 201-87,201-88, 201-89, 201-90, 201-91,

201-92, 201-93, 201-94, 201-95, 201-96, 201-97,

202-1, 202-2, 202-3, 202-4, 202-5, 202-6, 202-7, 202-8, 202-9, 202-10, 202-11,

202-12, 202-13, 202-14, 202-15, 202-16, 202-17, 202-18, 202-19, 202-20, 202-21,

202-22, 202-23, 202-24, 202-25, 202-26, 202-27, 202-28, 202-29, 202-30, 202-31, ···· ·· ·· • · · ···· · · « • · ·«···«· • · · · · ··· · ··· · ····· · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·

- 104 202-32, 202-33, 202-34,202-35, 202-36, 202-37, 202-38, 202-39, 202-40, 202-41,

202-42, 202-43, 202-44, 202-45, 202-46, 202-47, 202-48, 202-49, 202-50, 202-51,

202-52,202-53,202-54, 202-55,202-56,202-57,202-58,202-59, 202-60,202-61,

202-62, 202-63, 202-64, 202-65,202-66, 202-67, 202-68, 202-69,202-70, 202-71,

202-72, 202-73, 202-74, 202-75, 202-76,202-77, 202-78, 202-79, 202-80,202-81,

202-82, 202-83, 202-84, 202-85, 202-86, 202-87, 202-88, 202-89, 202-90, 202-91,

202- 92, 202-93, 202-94, 202-95,202-96,202-97,

203- 1, 203-2, 203-3, 203-4, 203-5, 203-6, 203-7, 203-8, 203-9, 203-10, 203-11,

203-12,203-13, 203-14,203-15,203-16,203-17,203-18, 203-19,203-20, 203-21,

203-22, 203-23, 203-24, 203-25, 203-26, 203-27, 203-28, 203-29, 203-30,203-31,

203-32, 203-33, 203-34, 203-35, 203-36, 203-37, 203-38, 203-39, 203-40, 203-41,

203-42, 203-43, 203-44, 203-45, 203-46,203-47, 203-48,203-49, 203-50, 203-51,

203-52, 203-53, 203-54, 203-55, 203-56, 203-57, 203-58, 203-59, 203-60, 203-61,

203-62, 203-63, 203-64, 203-65, 203-66, 203-67, 203-68, 203-69,203-70, 203-71,

203-72, 203-73, 203-74, 203-75,203-76,203-77, 203-78, 203-79,203-80, 203-81,

203-82, 203-83, 203-84, 203-85, 203-86, 203-87, 203-88, 203-89,203-90,203-91,

203- 92, 203-93, 203-94,203-95,203-96,203-97,

204- 1, 204-2, 204-3, 204-4, 204-5, 204-6, 204-7, 204-8,204-9, 204-10, 204-11,

204-12, 204-13, 204-14, 204-15, 204-16,204-17,204-18, 204-19, 204-20, 204-21,

204-22, 204-23,204-24,204-25,204-26, 204-27, 204-28, 204-29,204-30, 204-31,

204-32, 204-33,204-34, 204-35,204-36,204-37,204-38,204-39,204-40,204-41,

204-42,204-43, 204-44, 204-45,204-46,204-47,204-48, 204-49, 204-50,204-51,

204-52, 204-53, 204-54, 204-55, 204-56, 204-57, 204-58, 204-59, 204-60,204-61,

204-62, 204-63, 204-64, 204-65,204-66,204-67,204-68, 204-69, 204-70,204-71,

204-72, 204-73, 204-74, 204-75, 204-76, 204-77, 204-78, 204-79, 204-80, 204-81,

204-82, 204-83, 204-84, 204-85, 204-86, 204-87, 204-88, 204-89, 204-90, 204-91,

204- 92, 204-93, 204-94, 204-95, 204-96,204-97,

205- 1, 205-2, 205-3, 205-4, 205-5, 205-6, 205-7, 205-8, 205-9, 205-10, 205-11,

205-12, 205-13, 205-14, 205-15, 205-16, 205-17, 205-18, 205-19, 205-20, 205-21, ·· ····

- 105 • ···· · · · • · · · · · · ··· · ···· ··» « • · · · * * • · · · * · ·

205-22, 205-23, 205-24,205-25, 205-26,205-27, 205-28, 205-29, 205-30, 205-31,

205-32, 205-33,205-34, 205-35, 205-36,205-37,205-38, 205-39, 205-40, 205-41,

205-42,205-43,205-44,205-45, 205-46, 205-47, 205-48, 205-49, 205-50,205-51,

205-52, 205-53, 205-54, 205-55, 205-56, 205-57, 205-58, 205-59, 205-60, 205-61,

205-62, 205-63, 205-64,205-65, 205-66, 205-67,205-68, 205-69, 205-70, 205-71,

205-72, 205-73, 205-74, 205-75, 205-76, 205-77, 205-78, 205-79,205-80, 205-81,

205-82,205-83,205-84,205-85,205-86,205-87, 205-88,205-89,205-90,205-91,

205- 92, 205-93, 205-94, 205-95, 205-96,205-97,

206- 1, 206-2, 206-3,206-4,206-5,206-6,206-7,206-8,206-9,206-10,206-11,

206-12, 206-13, 206-14, 206-15, 206-16, 206-17, 206-18, 206-19, 206-20, 206-21,

206-22, 206-23, 206-24, 206-25, 206-26, 206-27, 206-28,206-29, 206-30, 206-31,

206-32,206-33, 206-34, 206-35, 206-36, 206-37,206-38, 206-39, 206-40, 206-41,

206-42,206-43,206-44,206-45,206-46,206-47,206-48,206-49, 206-50,206-51,

206-52,206-53, 206-54,206-55,206-56,206-57,206-58,206-59,206-60,206-61,

206-62, 206-63,206-64, 206-65, 206-66, 206-67,206-68, 206-69, 206-70, 206-71,

206-72, 206-73,206-74, 206-75, 206-76, 206-77, 206-78,206-79,206-80, 206-81,

206-82,206-83, 206-84, 206-85, 206-86,206-87, 206-88,206-89, 206-90,206-91,

206- 92,206-93, 206-94, 206-95,206-96,206-97,

207- 1, 207-2, 207-3,207-4,207-5,207-6,207-7,207-8,207-9, 207-10,207-11,

207-12, 207-13, 207-14, 207-15, 207-16, 207-17, 207-18,207-19,207-20,207-21,

207-22,207-23,207-24,207-25, 207-26,207-27,207-28,207-29,207-30,207-31,

207-32, 207-33, 207-34, 207-35, 207-36,207-37, 207-38, 207-39,207-40,207-41,

207-42, 207-43, 207-44, 207-45, 207-46,207-47, 207-48, 207-49, 207-50, 207-51,

207-52, 207-53, 207-54, 207-55, 207-56, 207-57,207-58, 207-59, 207-60, 207-61,

207-62, 207-63, 207-64, 207-65, 207-66, 207-67, 207-68, 207-69, 207-70, 207-71,

207-72, 207-73, 207-74, 207-75, 207-76, 207-77, 207-78, 207-79, 207-80, 207-81,

207-82, 207-83, 207-84, 207-85, 207-86,207-87,207-88, 207-89, 207-90,207-91,

207-92, 207-93, 207-94, 207-95, 207-96, 207-97,

208-], 208-2, 208-3, 208-4, 208-5, 208-6, 208-7, 208-8, 208-9, 208-10, 208-11, • 9

- 106

9··

208-12, 208-13, 208-14, 208-15, 208-16, 208-17, 208-18, 208-19, 208-20, 208-21,

208-22, 208-23, 208-24,208-25,208-26,208-27,208-28, 208-29, 208-30, 208-31,

208-32, 208-33,208-34, 208-35,208-36,208-37,208-38,208-39,208-40,208-41,

208-42, 208-43, 208-44, 208-45,208-46, 208-47, 208-48, 208-49, 208-50, 208-51,

208-52, 208-53, 208-54, 208-55,208-56, 208-57, 208-58, 208-59, 208-60, 208-61,

208-62, 208-63, 208-64, 208-65, 208-66, 208-67, 208-68, 208-69, 208-70, 208-71,

208-72,208-73, 208-74,208-75,208-76,208-77, 208-78,208-79,208-80,208-81,

208-82, 208-83, 208-84, 208-85, 208-86, 208-87, 208-88, 208-89, 208-90, 208-91,

208- 92, 208-93, 208-94, 208-95, 208-96, 208-97,

209- 1,209-2, 209-3, 209-4, 209-5,209-6, 209-7, 209-8, 209-9, 209-10, 209-11,

209-12, 209-13, 209-14, 209-15, 209-16, 209-17, 209-18, 209-19, 209-20, 209-21,

209-22, 209-23, 209-24, 209-25, 209-26, 209-27, 209-28, 209-29, 209-30, 209-31,

209-32, 209-33, 209-34,209-35, 209-36, 209-37, 209-38, 209-39, 209-40, 209-41,

209-42, 209-43, 209-44,209-45, 209-46, 209-47, 209-48, 209-49, 209-50, 209-51,

209-52, 209-53, 209-54, 209-55,209-56, 209-57, 209-58, 209-59,209-60,209-61,

209-62, 209-63, 209-64, 209-65, 209-66,209-67, 209-68, 209-69, 209-70, 209-71,

209-72, 209-73, 209-74, 209-75, 209-76, 209-77, 209-78, 209-79, 209-80, 209-81,

209-82, 209-83, 209-84, 209-85,209-86, 209-87, 209-88, 209-89, 209-90,209-91,

209- 92, 209-93, 209-94, 209-95, 209-96, 209-97,

210- 1, 210-2,210-3,210-4,210-5,210-6, 210-7,210-8,210-9,210-10,210-11,

210-12,210-13,210-14, 210-15,210-16, 210-17, 210-18, 210-19, 210-20, 210-21,

210-22, 210-23, 210-24, 210-25,210-26, 210-27, 210-28, 210-29,210-30,210-31,

210-32, 210-33,210-34, 210-35,210-36, 210-37,210-38, 210-39,210-40, 210-41,

210-42, 210-43,210-44, 210-45, 210-46, 210-47, 210-48, 210-49, 210-50, 210-51,

210-52, 210-53, 210-54, 210-55, 210-56, 210-57, 210-58, 210-59, 210-60, 210-61,

210-62, 210-63, 210-64,210-65,210-66, 210-67,210-68, 210-69, 210-70,210-71,

210-72, 210-73, 210-74, 210-75, 210-76, 210-77, 210-78, 210-79, 210-80, 210-81,

210-82, 210-83, 210-84, 210-85, 210-86, 210-87, 210-88, 210-89, 210-90, 210-91,

210-92, 210-93, 210-94, 210-95, 210-96,210-97, · · · • · · · • · • · · 9 9 9 9 9 · • · ···· ··· • ··· 9 9 9 9 9 ····

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 9 99 *

- 107 211-1,211-2, 211-3, 211-4, 211-5, 211-6,211-7,211-8, 211-9, 211-10, 211-11,

211-12, 211-13, 211-14, 211-15, 211-16, 211-17, 211-18, 211-19, 211-20, 211-21,

211-22,211-23, 211-24,211-25, 211-26, 211-27,211-28, 211-29, 211-30,211-31,

211-32, 211-33, 211-34, 211-35, 211-36, 211-37, 211-38,211-39, 211-40, 211-41,

211-42, 211-43, 211-44,211-45, 211-46,211-47, 211-48, 211-49, 211-50,211-51,

211-52, 211-53,211-54,211-55,211-56,211-57, 211-58,211-59, 211-60, 211-61,

211-62,211-63, 211-64,211-65,211-66, 211-67, 211-68, 211-69,211-70, 211-71,

211-72, 211-73,211-74,211-75, 211-76,211-77, 211-78, 211-79, 211-80, 211-81,

211-82, 211-83, 211-84,211-85, 211-86, 211-87, 211-88, 211-89, 211-90, 211-91,

211- 92, 211-93, 211-94,211-95,211-96, 211-97,

212- 1, 212-2, 212-3, 212-4, 212-5, 212-6, 212-7, 212-8, 212-9, 212-10, 212-11,

212-12, 212-13, 212-14, 212-15, 212-16,212-17, 212-18, 212-19, 212-20, 212-21,

212-22, 212-23, 212-24, 212-25,212-26, 212-27,212-28, 212-29, 212-30, 212-31,

212-32, 212-33, 212-34, 212-35, 212-36,212-37, 212-38,212-39, 212-40, 212-41,

212-42, 212-43, 212-44, 212-45, 212-46, 212-47, 212-48, 212-49, 212-50, 212-51,

212-52, 212-53, 212-54, 212-55, 212-56, 212-57, 212-58, 212-59, 212-60, 212-61,

212-62,212-63,212-64,212-65, 212-66, 212-67, 212-68, 212-69,212-70, 212-71,

212-72, 212-73,212-74,212-75,212-76,212-77, 212-78,212-79,212-80, 212-81,

212-82, 212-83, 212-84, 212-85,212-86, 212-87,212-88, 212-89, 212-90,212-91,

212- 92,212-93,212-94,212-95,212-96,212-97,

213- 1, 213-2, 213-3, 213-í 213^,~2Ϊ3-6, 2Ϊ3-7,ΧΤ ίζ2Ϊ3^

213-12, 213-13, 213-14, 213-15, 213-16, 213-17, 213-18,213-19, 213-20, 213-21,

213-22, 213-23, 213-24, 213-25, 213-26, 213-27, 213-28, 213-29, 213-30, 213-31,

213-32, 213-33, 213-34, 213-35,213-36, 213-37,213-38, 213-39, 213-40, 213-41,

213-42, 213-43, 213-44, 213-45, 213-46, 213-47, 213-48, 213-49, 213-50, 213-51,

213-52, 213-53, 213-54, 213-55, 213-56, 213-57,213-58, 213-59, 213-60, 213-61,

213-62, 213-63, 213-64, 213-65, 213-66, 213-67,213-68, 213-69, 213-70, 213-71,

213-72, 213-73, 213-74, 213-75, 213-76, 213-77, 213-78, 213-79, 213-80,213-81,

213-82, 213-83, 213-84, 213-85, 213-86, 213-87, 213-88, 213-89, 213-90, 213-91,

- 108 213-92, 213-93, 213-94, 213-95, 213-96, 213-97,

214-1, 214-2, 214-3, 214-4, 214-5, 214-6, 214-7, 214-8, 214-9, 214-10, 214-11,

214-12, 214-13, 214-14, 214-15, 214-16, 214-17, 214-18, 214-19, 214-20, 214-21,

214-22, 214-23, 214-24, 214-25, 214-26,214-27,214-28,214-29, 214-30,214-31,

214-32, 214-33, 214-34,214-35, 214-36, 214-37, 214-38, 214-39, 214-40, 214-41,

214-42, 214-43, 214-44, 214-45, 214-46, 214-47, 214-48,214-49, 214-50, 214-51,

214-52, 214-53, 214-54, 214-55, 214-56, 214-57, 214-58, 214-59, 214-60, 214-61,

214-62, 214-63, 214-64, 214-65, 214-66, 214-67, 214-68, 214-69, 214-70, 214-71,

214-72, 214-73, 214-74,214-75,214-76, 214-77, 214-78,214-79, 214-80, 214-81,

214-82, 214-83, 214-84, 214-85, 214-86, 214-87, 214-88, 214-89, 214-90, 214-91,

214- 92, 214-93, 214-94, 214-95, 214-96, 214-97,

215- 1, 215-2, 215-3, 215-4, 215-5,215-6, 215-7, 215-8, 215-9, 215-10,215-11,

215-12, 215-13, 215-14, 215-15, 215-16, 215-17, 215-18, 215-19, 215-20, 215-21,

215-22, 215-23, 215-24,215-25,215-26, 215-27, 215-28,215-29,215-30, 215-31,

215-32, 215-33, 215-34, 215-35, 215-36, 215-37, 215-38, 215-39, 215-40,215-41,

215-42, 215-43, 215-44, 215-45,215-46,215-47,215-48, 215-49, 215-50, 215-51,

215-52,215-53, 215-54, 215-55, 215-56, 215-57, 215-58, 215-59, 215-60, 215-61,

215-62, 215-63, 215-64,215-65,215-66,215-67, 215-68, 215-69,215-70, 215-71,

215-72, 215-73,215-74, 215-75,215-76, 215-77, 215-78, 215-79,215-80, 215-81,

215-82,215-83,215-84,215-85,215-86,215-87,215-88, 215-89, 215-90,215-91,

215-92, 215-93, 215-94,215-95,215-96, 215-97,

216-1, 216-2, 216-3, 216-4,216-5, 216-6,216-7,216-8, 216-9, 216-10, 216-11,

216-12, 216-13, 216-14, 216-15, 216-16, 216-17, 216-18, 216-19, 216-20, 216-21,

216-22, 216-23, 216-24, 216-25,216-26,216-27,216-28, 216-29, 216-30,216-31,

216-32, 216-33, 216-34, 216-35, 216-36, 216-37, 216-38, 216-39, 216-40, 216-41,

216-42, 216-43, 216-44, 216-45,216-46, 216-47, 216-48,216-49,216-50, 216-51,

216-52, 216-53, 216-54, 216-55, 216-56, 21.6-57, 216-58, 216-59, 216-60, 216-61,

216-62, 216-63, 216-64, 216-65, 216-66, 216-67, 216-68, 216-69, 216-70, 216-71,

216-72, 216-73, 216-74, 216-75, 216-76, 216-77, 216-78,216-79, 216-80, 216-81, • · • φ · φ • · • φ φφφ · φφφ φ

φ φ “ 109 φφφφ

216-82, 216-83, 216-84, 216-85, 216-86, 216-87, 216-88, 216-89, 216-90, 216-91,

216-92, 216-93, 216-94, 216-95, 216-96,216-97,

217-1, 217-2, 217-3, 217-4,217-5,217-6,217-7,217-8,217-9, 217-10, 217-11,

217-12, 217-13, 217-14, 217-15, 217-16, 217-17, 217-18, 217-19, 217-20, 217-21,

217-22, 217-23, 217-24, 217-25, 217-26,217-27, 217-28, 217-29, 217-30, 217-31,

217-32, 217-33, 217-34, 217-35, 217-36, 217-37, 217-38, 217-39, 217-40, 217-41,

217-42, 217-43, 217-44, 217-45, 217-46, 217-47, 217-48, 217-49, 217-50, 217-51,

217-52, 217-53, 217-54, 217-55, 217-56, 217-57, 217-58,217-59, 217-60, 217-61,

217-62, 217-63,217-64,217-65,217-66,217-67,217-68, 217-69, 217-70,217-71,

217-72, 217-73,217-74, 217-75, 217-76, 217-77,217-78, 217-79, 217-80, 217-81,

217-82, 217-83, 217-84, 217-85, 217-86, 217-87, 217-88, 217-89, 217-90, 217-91,

217- 92,217-93, 217-94, 217-95, 217-96, 217-97,

218- 1, 218-2, 218-3, 218-4, 218-5, 218-6, 218-7,218-8,218-9, 218-10, 218-11,

218-12, 218-13, 218-14, 218-15, 218-16, 218-17, 218-18, 218-19, 218-20, 218-21,

218-22, 218-23, 218-24, 218-25,218-26,218-27, 218-28, 218-29, 218-30,218-31,

218-32, 218-33, 218-34, 218-35, 218-36,218-37, 218-38, 218-39, 218-40, 218-41,

218-42, 218-43, 218-44, 218-45, 218-46, 218-47, 218-48, 218-49, 218-50, 218-51,

218-52, 218-53, 218-54, 218-55, 218-56, 218-57, 218^58, 218-59, 218-60,218-61,

218-62, 218-63, 218-64, 218-65, 218-66, 218-67, 218-68, 218-69, 218-70,218-71,

218-72,218-73,218-74,218-75,218-76,218-77,218-78,218-79,218-80,218-81, 2ΐ₈_82, 218-83, 218-84, 218-85,218-86,218-87, 218^88, 218-89, 218-90, 218-91,

218- 92,218-93,218-94,218-95,218-96,218-97,

219- 1, 219-2, 219-3, 219-4, 219-5, 219-6, 219-7, 219-8, 219-9, 219-10, 219-11,

219-12, 219-13, 219-14, 219-15, 219-16, 219-17, 219-18, 219-19, 219-20, 219-21,

219-22, 219-23,219-24, 219-25, 219-26, 219-27, 219-28, 219-29, 219-30, 219-31,

219-32, 219-33, 219-34, 219-35, 219-36,219-37, 219-38, 219-39, 219-40, 219-41,

219-42, 219-43, 219-44, 219-45, 219-46, 219-47, 219-48, 219-49, 219-50, 219-51,

219-52, 219-53, 219-54, 219-55, 219-56, 219-57, 219-58, 219-59, 219-60,219-61,

219-62, 219-63, 219-64, 219-65, 219-66, 219-67, 219-68, 219-69, 219-70, 219-71,

0 0 0

0 0000 00 0

000 0 0000 000 0

0 0 0 0 0 00 000000 00 00 00 0

- 110

219-72,219-73, 219-74,219-75, 219-76, 219-77, 219-78, 219-79,219-80, 219-81,

219-82, 219-83, 219-84, 219-85, 219-86, 219-87, 219-88, 219-89,219-90, 219-91,

219-92,219-93,219-94,219-95,219-96, 219-97,

220-1, 220-2, 220-3, 220-4,220-5, 220-6, 220-7, 220-8,220-9, 220-10, 220-11,

220-12, 220-13, 220-14, 220-15, 220-16, 220-17, 220-18, 220-19, 220-20,220-21,

220-22, 220-23, 220-24, 220-25, 220-26, 220-27, 220-28, 220-29, 220-30, 220-31,

220-32, 220-33, 220-34, 220-35, 220-36, 220-37, 220-38, 220-39, 220-40, 220-41,

220-42, 220-43, 220-44,220-45, 220-46, 220-47, 220-48, 220-49, 220-50, 220-51,

220-52, 220-53, 220-54, 220-55, 220-56, 220-57, 220-58, 220-59, 220-60, 220-61,

220-62, 220-63, 220-64,220-65,220-66, 220-67, 220-68, 220-69, 220-70, 220-71, 220-72, 220-73, 220-74, 220-75, 220-76, 220-77, 220-78, 220-79, 220-80, 220-81, 220-82, 220-83,220-84, 220-85, 220-86, 220-87, 220-88,220-89,220-90, 220-91,

220- 92, 220-93, 220-94, 220-95, 220-96, 220-97,

221- 1, 221-2, 221-3,221-4, 221-5, 221-6, 221-7, 221-8, 221-9, 221-10,221-11,

221-12, 221-13, 221-14,221-15, 221-16, 221-17, 221-18, 221-19, 221-20, 221-21,

221-22, 221-23, 221-24, 221-25,221-26, 221-27,221-28,221-29, 221-30, 221-31,

221-32, 221-33, 221-34, 221-35, 221-36,221-37, 221-38,221-39, 221-40, 221-41,

221-42, 221-43, 221-44, 221-45, 221-46, 221-47, 221-48, 221-49, 221-50, 221-51,

221-52, 221-53, 221-54,221-55, 221-56, 221-57, 221-58, 221-59, 221-60, 221-61,

221-62,221-63, 221-64, 221-65, 221-66, 221-67,221-68, 221-69, 221-70, 221-71, 221-72, 221-73, 221-74,221-75,221-76, 221-77, 221-78,221-79, 221-80,221-81, 221-82,221-83,221-84, 221-85, 221-86,221-87, 221-88,221-89, 221-90, 221-91, 221-92, 221-93,221-94, 221-95, 221-96, 221-97,

222-1, 222-2, 222-3, 222-4, 222-5, 222-6,222-7, 222-8, 222-9, 222-10, 222-11,

222-12, 222-13, 222-14,222-15,222-16, 222-17, 222-18, 222-19, 222-20, 222-21,

222-22, 222-23, 222-24,222-25, 222-26, 222-27,222-28, 222-29, 222-30, 222-31,

222-32, 222-33, 222-34, 222-35, 222-36, 222-37, 222-38, 222-39, 222-40, 222-41,

222-42, 222-43, 222-44, 222-45, 222-46, 222-47, 222-48, 222-49, 222-50, 222-51,

222-52, 222-53, 222-54, 222-55, 222-56, 222-57, 222-58, 222-59, 222-60, 222-61, • · ···· ··

0 · »··· 9 9 ·

0 0 0 0 0 9 0 9

999 00990 9909

9 9 9 9 9 9 9

9999 90 90 09 9 0 ·

- lil 222-62, 222-63, 222-64,222-65, 222-66, 222-67,222-68, 222-69, 222-70,222-71,

222-72, 222-73, 222-74, 222-75, 222-76, 222-77, 222-78, 222-79, 222-80, 222-81,

222-82,222-83, 222-84,222-85,222-86,222-87,222-88,222-89,222-90, 222-91,

222- 92, 222-93, 222-94,222-95, 222-96, 222-97,

223- 1, 223-2, 223-3,223-4, 223-5, 223-6, 223-7, 223-8, 223-9, 223-10, 223-11,

223-12, 223-13, 223-14, 223-15, 223-16, 223-17, 223-18, 223-19, 223-20, 223-21,

223-22, 223-23, 223-24, 223-25, 223-26, 223-27, 223-28, 223-29, 223-30,223-31,

223-32, 223-33,223-34, 223-35, 223-36, 223-37, 223-38, 223-39, 223-40, 223-41,

223-42, 223-43, 223-44, 223-45, 223-46, 223-47, 223-48, 223-49, 223-50,223-51,

223-52, 223-53, 223-54, 223-55, 223-56, 223-57, 223-58, 223-59, 223-60, 223-61,

223-62, 223-63, 223-64, 223-65, 223-66, 223-67, 223-68, 223-69, 223-70, 223-71, 223-72, 223-73, 223-74, 223-75, 223-76, 223-77,223-78, 223-79, 223-80, 223-81, 223-82, 223-83, 223-84, 223-85, 223-86, 223-87,223-88, 223-89, 223-90,223-91,

223- 92,223-93,223-94,223-95,223-96,223-97,

224- 1, 224-2, 224-3, 224-4, 224-5, 224-6, 224-7,224-8, 224-9,224-10, 224-11,

224-12, 224-13, 224-14, 224-15,224-16,224-17, 224-18, 224-19, 224-20,224-21,

224-22, 224-23, 224-24, 224-25, 224-26, 224-27, 224-28, 224-29, 224-30,224-31,

224-32, 224-33, 224-34, 224-35, 224-36, 224-37, 224-38, 224-39, 224-40,224-41,

224-42,224-43, 224-44, 224-45, 224-46,224-47, 224-48, 224-49, 224-50, 224-51,

224-52, 224-53,224-54, 224-55,224-56,224-57,224-58,224-59,224-60,224-61, 22Í62, 224-ú3, 224^64,

224-72, 224-73, 224-74, 224-75, 224-76,224-77,224-78, 224-79, 224-80,224-81, 224-82, 224-83, 224-84, 224-85, 224-86, 224-87, 224-88, 224-89, 224-90, 224-91, 224-92,224-93,224-94,224-95, 224-96,224-97,

225-1, 225-2, 225-3, 225-4, 225-5, 225-6, 225-7, 225-8, 225-9, 225-10 225-11,

225-12, 225-13,225-14, 225-15, 225-16, 225-17, 225-18, 225-19, 225-20, 225-21,

225-22, 225-23, 225-24, 225-25, 225-26, 225-27, 225-28, 225-29, 225-30, 225-31,

225-32, 225-33, 225-34, 225-35, 225-36, 225-37, 225-38, 225-39, 225-40, 225-41,

225-42, 225-43, 225-44, 225-45, 225-46, 225-47, 225-48, 225-49, 225-50, 225-51, ··· · ·· · · · · · · • · · * · · · · ♦ · · · · • · · ♦ · · · · ··»··· «· · · ·· 0

- 112 225-52, 225-53,225-54, 225-55, 225-56, 225-57, 225-58, 225-59, 225-60, 225-61,

225-62, 225-63, 225-64, 225-65, 225-66, 225-67, 225-68, 225-69, 225-70, 225-71,

225-72,225-73, 225-74, 225-75, 225-76, 225-77, 225-78,225-79, 225-80, 225-81,

225-82, 225-83, 225-84, 225-85,225-86, 225-87, 225-88, 225-89, 225-90,225-91,

225-92,225-93, 225-94,225-95,225-96, 225-97,

226-1, 226-2, 226-3, 226-4,226-5, 226-6, 226-7, 226-8, 226-9, 226-10,226-11,

226-12, 226-13, 226-14, 226-15, 226-16, 226-17, 226-18, 226-19, 226-20,226-21,

226-22, 226-23, 226-24, 226-25, 226-26, 226-27, 226-28, 226-29, 226-30, 226-31,

226-32, 226-33,226-34,226-35,226-36,226-37, 226-38,226-39,226-40,226-41,

226-42, 226-43, 226-44, 226-45, 226-46,226-47, 226-48,226-49,226-50, 226-51,

226-52, 226-53, 226-54, 226-55,226-56, 226-57,226-58, 226-59, 226-60, 226-61,

226-62, 226-63, 226-64, 226-65, 226-66, 226-67, 226-68, 226-69, 226-70, 226-71,

226-72, 226-73, 226-74, 226-75,226-76, 226-77, 226-78, 226-79, 226-80, 226-81,

226-82,226-83,226-84, 226-85,226-86,226-87,226-88,226-89,226-90,226-91,

226- 92, 226-93, 226-94, 226-95, 226-96, 226-97,

227- 1, 227-2, 227-3, 227-4, 227-5, 227-6,227-7, 227-8,227-9, 227-10, 227-11,

227-12, 227-13,227-14, 227-15,227-16, 227-17, 227-18, 227-19, 227-20, 227-21,

227-22, 227-23, 227-24, 227-25, 227-26, 227-27, 227-28, 227-29, 227-30, 227-31,

227-32, 227-33, 227-34, 227-35,227-36, 227-37, 227-38, 227-39, 227-40, 227-41,

227-42,227-43,227-44,227-45,227-46,227-47,227-48,227-49,227-50,227-51,

227-52, 227-53, 227-54, 227-55,227-56, 227-57,227-58, 227-59, 227-60,227-61,

227-62, 227-63, 227-64, 227-65, 227-66, 227-67,227-68,227-69, 227-70,227-71,

227-72, 227-73, 227-74, 227-75, 227-76, 227-77, 227-78, 227-79, 227-80, 227-81,

227-82,227-83, 227-84, 227-85, 227-86, 227-87, 227-88, 227-89,227-90, 227-91,

227- 92, 227-93, 227-94,227-95, 227-96, 227-97,

228- 1, 228-2, 228-3, 228-4, 228-5, 228-6,228-7, 228-8, 228-9, 228-10, 228-11,

228-12, 228-13, 228-14, 228-15, 228-16, 228-17, 228-18, 228-19, 228-20, 228-21,

228-22, 228-23, 228-24, 228-25, 228-26, 228-27, 228-28, 228-29, 228-30, 228-31,

228-32, 228-33, 228-34, 228-35, 228-36, 228-37, 223-38, 228-39, 228-40, 228-41,

- 113

ΦΦΦ • φ φ • * · · · φ φ

228-42, 228-43, 228-44, 228-45, 228-46, 228-47,228-48, 228-49, 228-50,228-51,

228-52, 228-53, 228-54, 228-55, 228-56, 228-57, 228-58,228-59,228-60, 228-61,

228-62,228-63,228-64, 228-65,228-66,228-67,228-68,228-69,228-70,228-71,

228-72, 228-73, 228-74,228-75, 228-76, 228-77, 228-78, 228-79, 228-80, 228-81,

228-82, 228-83, 228-84, 228-85, 228-86, 228-87, 228-88, 228-89, 228-90, 228-91,

228- 92, 228-93, 228-94, 228-95, 228-96, 228-97,

229- 1, 229-2, 229-3, 229-4, 229-5, 229-6, 229-7, 229-8,229-9, 229-10, 229-11,

229-12, 229-13, 229-14, 229-15, 229-16, 229-17, 229-18, 229-19, 229-20, 229-21,

229-22,229-23,229-24,229-25, 229-26, 229-27, 229-28,229-29,229-30,229-31,

229-32, 229-33, 229-34, 229-35, 229-36, 229-37, 229-38, 229-39, 229-40,229-41,

229-42, 229-43, 229-44, 229-45, 229-46, 229-47, 229-48, 229-49, 229-50, 229-51,

229-52, 229-53,229-54,229-55, 229-56, 229-57, 229-58, 229-59, 229-60, 229-61,

229-62, 229-63, 229-64, 229-65, 229-66, 229-67, 229-68,229-69, 229-70, 229-71,

229-72, 229-73,229-74,229-75, 229-76, 229-77,229-78,229-79,229-80,229-81,

229-82, 229-83, 229-84, 229-85, 229-86, 229-87, 229-88,229-89, 229-90, 229-91,

229- 92,229-93, 229-94, 229-95, 229-96,229-97,

230- 1, 230-2, 230-3, 230-4, 230-5, 230-6, 230-7, 230-8, 230-9, 230-10, 230-11,

230-12, 230-13, 230-14, 230-15, 230-16, 230-17, 230-18, 230-19,230-20, 230-21,

230-22, 230-23,230-24,230-25,230-26,230-27,230-28,230-29,230-30,230-31,

230-32, 230-33, 230-34,230-35, 230-36,230-37, 230-38, 230-39, 230-40, 230-41,

230-42,230-43,230-44,230-45,230-46,230-47,2¾^^^^

230-52, 230-53, 230-54,230-55, 230-56, 230-57,230-58,230-59, 230-60, 230-61,

230-62, 230-63,230-64, 230-65,230-66, 230-67,230-68, 230-69,230-70, 230-71,

230-72,230-73,230-74,230-75, 230-76, 230-77,230-78,230-79, 230-80,230-81,

230-82, 230-83,230-84, 230-85, 230-86, 230-87,230-88, 230-89, 230-90,230-91,

230-92, 230-93, 230-94, 230-95, 230-96, 230-97,

231-1, 231-2,231-3, 231-4, 231-5, 231-6, 231-7, 231-8, 231-9, 231-10, 231-11,

231-12, 231-13, 231-14, 231-15, 231-16, 231-17, 231-18, 231-19, 231-20, 231-21, 231 -22, 231 -23, 231 -24, 231 -25, 231 -26, 231-27,231-28,231 -29, 231 -30, 231-31, • ·· · • · · · ····· ··· · 4 9 9 9 9 * · ·

9 9 · · · · · · · 4 4 4

- 2 1-2 231-32, 231-33, 231-34, 231-35, 231-36, 231-37, 231-38, 231-39, 231-40, 231-41,

231-42, 231-43, 231-44, 231-45, 231-46, 231-47, 231-48, 231-49, 231-50, 231-51,

231-52,231-53,231-54, 231-55,231-56,231-57, 231-58,231-59,231-60,231-61,

231-62, 233-63,231-64,231-65,231-66, 231-67,231-68,231-69,231-70,231-71,

231-72, 231-73,231-74, 231-75,231-76, 231-77, 231-78, 231-79, 231-80, 231-81,

231-82, 231-83, 233-84, 231-85, 231-86, 231-87, 231-88, 231-89, 231-90, 231-91,

231- 92,231-93, 231-94,231-95,231-96, 231-97,

232- 1, 232-2, 232-3, 232-4, 232-5, 232-6, 232-7, 232-8, 232-9, 232-10, 232-11,

232-12, 232-13, 232-14, 232-15, 232-16, 232-17, 232-18, 232-19, 232-20, 232-21,

232-22, 232-23, 232-24, 232-25, 232-26, 232-27, 232-28, 232-29, 232-30, 232-31,

232-32, 232-33, 232-34, 232-35, 232-36, 232-37, 232-38, 232-39, 232-40, 232-41,

232-42, 232-43, 232-44,232-45, 232-46, 232-47, 232-48,232-49, 232-50, 232-51,

232-52, 232-53, 232-54, 232-55, 232-56,232-57, 232-58, 232-59,232-60, 232-61,

232-62, 232-63, 232-64, 232-65,232-66, 232-67, 232-68,232-69,232-70, 232-71, 232-72, 232-73, 232-74, 232-75, 232-76, 232-77, 232-78, 232-79, 232-80,232-81, 232-82,232-83, 232-84, 232-85, 232-86, 232-87, 232-88, 232-89, 232-90,232-91,

232- 92, 232-93, 232-94, 232-95, 232-96, 232-97,

233- 1, 233-2, 233-3, 233-4, 233-5, 233-6, 233-7,233-8, 233-9, 233-10,233-11,

233-12,233-13, 233-14, 233-15, 233-16, 233-17,233-18, 233-19, 233-20,233-21,

233-22, 233-23, 233-24, 233-25, 233-26, 233-27, 233-28,233-29, 233-30, 233-31,

233-32, 233-33, 233-34, 233-35,233-36,233-37,233-38,233-39, 233-40,233-41,

233-42, 233-43, 233-44, 233-45, 233-46, 233-47, 233-48,233-49, 233-50, 233-51,

233-52, 233-53,233-54, 233-55,233-56, 233-57, 233-58,233-59, 233-60,233-61,

233-62,233-63, 233-64, 233-65,233-66,233-67,233-68,233-69,233-70,233-71, 233-72, 233-73, 233-74,233-75, 233-76, 233-77, 233-78, 233-79,233-80, 233-81, 233-82, 233-83, 233-84, 233-85, 233-86, 233-87, 233-88, 233-89, 233-90, 233-91,

233- 92, 233-93, 233-94, 233-95, 233-96, 233-97,

234- 1,234-2, 234-3, 234-4, 234-5, 234-6, 234-7, 234-8, 234-9, 234-10, 234-11, 234-12, 234-13, 234-14, 234-15, 234-16, 234-17, 234-18, 234-19, 234-20, 234-21,

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9999 999 9

9 · · •9 99 99 9

- 115 9Λ ·♦·· ··

9999

234-22, 234-23, 234-24, 234-25, 234-26, 234-27, 234-28, 234-29, 234-30,234-31, 234-32, 234-33, 234-34, 234-35, 234-36, 234-37,234-38,234-39, 234-40,234-41, 234-42,234-43, 234-44, 234-45, 234-46, 234-47,234-48, 234-49,234-50,234-51, 234-52, 234-53, 234-54, 234-55,234-56,234-57, 234-58, 234-59, 234-60, 234-61, 234-62, 234-63, 234-64, 234-65, 234-66, 234-67, 234-68, 234-69, 234-70, 234-71, 234-72, 234-73, 234-74, 234-75, 234-76, 234-77,234-78, 234-79, 234-80, 234-81, 234-82, 234-83, 234-84, 234-85, 234-86, 234-87, 234-88, 234-89, 234-90, 234-91, 234-92,234-93, 234-94,234-95, 234-96,234-97 • · · · ·· ···· • · ······· · ·· · · · · ··· 11 £ · ············ ~ _L J.O - ···«*· ··

Z kombinaci skupin uvedených v Tabulce 1 shora jsou výhodné ty, které jsou uvedeny pod čísly 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 31, 34, 35, 36, 76, 77, 78, 106, 107, 108, 136, 137, 138, 163 a 169, zvlášť výhodné jsou kombinace uvedené pod čísly 1, 163 a 199.

Z kombinací skupin uvedených v Tabulce 2 shora jsou výhodné ty, které jsou uvedeny pod čísly 1 až 8, 32 až 53 a 87 až 97 a zvlášť výhodné jsou kombinace uvedené pod čísly 1, 38, 40, 41 a 42.

Ze sloučenin představovaných kombinacemi skupin vybraných z Tabulky 1 a Tabulky 2 jsou výhodné sloučeniny

číslo	1-1, 1-2, 1	-3, 1-	4, 1-5,	1-6, 1-7, 1-8, 1	-32, 1-33-,
1-34,	1-35, 1-36,	1-37,	1-38,	1-39, 1-40, 1-41,	1-42, 1-43,
1-44,	1-45, 1-48,	1-49,	1-50,	1-51, 1-52, 1-53,	7-1, 7-2,
7-3, 7	-4, 7-5, 7,	6-, 7-	7, 7-8,	7-32, 7-33, 7-34	, 7-35, 7-36,
7-37,	7-38, 7-39,	7-40,	7-41,	7-42, 7-43, 7-44,	7-45, 7-48,
7-49,	7-50, 7-51,	7-52,	7-53,	163-1, 163-38, 163-39, 163-40,
163-41	, 163-42, 199-1,	199-38,	199-39, 199-40,	199-41 a

199-42.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny č.:

1-1. 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina,· IUPAC název: 5-acetamido-6-(l-fluor-2,3-dihydroxypropyl)-4-(R) guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboxylová kyselina;

1- 40. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-(l-fluor-2-hydroxy-3dodekanoyloxypropyl)-4-(Rj-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran

2- karboxylová kyselina;

1-41. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-myristoyl-2,3,4,5,7 • · · · • · · · • ·

- 117 pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-(1-fluor-2-hydroxy-3myristoyloxypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran2-karboxylová kyselina;

1- 42. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-palmitoyl“2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-{1-fluor~2-hydroxy-3palmitoyloxypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran2- karboxy1ová kyselina;

163-1. 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxyD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina,· IUPAC název: 5-acetamido-6-(2,3-dihydroxy-l-methoxypropyl)-4-(R)guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboxylová kyselina;

163-41. 5-acetamido-4-guanidino-9-O-myristoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-(2-hydroxy-l-methoxy-3myristoyloxypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran2-karboxylová kyselina;

199-1. 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethóxyD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-(l-ethoxy-2,3-dihydroxypropyl)-4-(R)guanidino-2 -(S)-3 -(R)-dihydropyran-2-karboxylová kyselina;

199-38. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7pent ade oxy-7-ethoxy-D-glycero-D-ga1akto-non-2 -enopyránosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-(l-ethoxy-2-hydroxy-3oktanoyloxypropyl)-4-(R)-guanidinO-2-(S)-3-(R)-dihydropyran2-karboxylová kyselina;

199-40. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-(l-ethoxy~2-hydroxy-3·· • · ··· ·

- 118 dodekanoyloxypropy1)-4-(R)-guanidino-2-<S)-3-(R)-dihydropyran2-karboxylová kyselina;

199-41. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-rayristoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2~enopyranosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-(l-ethoxy-2-hydroxy-3myristoyloxypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran2-karboxylová kyselina a

199-42. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-palmitoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina; IUPAC název: 5-acetamido-6-(l-ethoxy-2-hydroxy-3palmitoyloxypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran2-karboxylová kyselina.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit různými postupy velmi dobře známými ve stavu techniky pro přípravu sloučenin tohoto typu, například jak je uvedeno v následujících způsobech A, B a C.

Sloučenina obecného vzorce 2, která se použije jako výchozí materiál ve způsobu A nebo B se může připravit následujícími způsoby D, E, F nebo G.

Sloučenina obecného vzorce 5, která se použije jako výchozí materiál ve způsobu C se může připravit následujícím způsobem H.

- 119

Způsob A • · · ··

Reakční schéma A:

0R2a

(2)

Stupeň A1

OR2a

X¹

O. _zcoow^a

RlCNH^^^ II I

Z HN\

BocNlí (3) =NBoc

OR2

(la)

Ve shora uvedeném vzorci:

R¹, R², R³, X a Z mají význam·uvedený shora,

R^2a znamená jakoukoliv skupinu nebo atom představovaný R ·· ····

- 120 « · · • · · • ·· · ·· ···· nebo hydroxy-chránící skupinu, výhodně terč.butyldimethylsilylovou skupinu,

R^3a znamená jakoukoliv skupinu nebo atom představovaný R³ nebo hydroxy-chránící skupinu, výhodně terč.butyldimethylsilylovou skupinu,

X^a znamená jakoukoliv skupinu nebo atom představovaný X nebo chráněnou hydroxyskupinu, výhodně terč.butyldimethyls ilyloxyskupinu,

W znamená atom vodíku nebo esterový zbytek,

W^a znamená jakoukoliv skupinu nebo atom představovaný W nebo karboxy-chránící skupinu, výhodně alylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, [ 2 - (trimethylsilyl)ethoxy]methoxyskupinu nebo difenylmethylovou skupinu, výhodněji difenylmethylovou skupinu a

Boc znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu.

V tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce la připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s N,N'-diterc.butoxykarbonylthiomočovinou a získá se sloučeniiia obecného vzorce 3, ze které se potom odstraní chránící skupina.

Stupeň Al

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 3 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s Ν,Ν'-diterc.butoxykarbonylthiomočovinou v přítomnosti báze a chloridu rtuúnatého a v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti ·· ····

9999

9 · · · · · · · * • · · · · · · · · φ · « · · ··· · 999 9

- Ί ?1 _ · · · · · · ·· **-^*•1- 9999 99 99 99 99 9 rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují:

aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether a amidy, jako je N,N-dimethylacetamid a dimethylformamid. Z uvedených rozpouštědel pokládáme za výhodné amidy, zejména N,N-dimethylacetamid a dimethylformamid.

Podobně neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitě báze a může se použit jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových bází zahrnují organické báze, jako je triethylamin nebo dimethylaminopyridin.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, výhodněji od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na řěáRčnT^-GěpIóTě~á'^'a pováže“reaT^ňTcK^slrižěir/^báž^a^pdužTtem rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 1 do 24 hodin, výhodněji od 5 do 10 hodin.

Po ukončení reakce se může žádaná sloučenina získat běžnými způsoby. Například jeden vhodný postup zahrnuje: filtraci reakčního roztoku za sníženého tlaku k odstranění nerozpustných materiálů, přidání s vodou nemisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát, oddělení organické vrstvy obsahující žádanou sloučeninu po promytí vodou a • · • · · · · · • · · · ····· ···· __····· · ·· ····«· ·· ·· ·* · oddestilování rozpouštědla po vysušení organické vrstvy, například přes bezvodý síran hořečnatý.

Žádaná sloučenina se může, je-li to žádoucí, dále čistit rekrystalizaeí nebo různými formami chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparátivní chromatografie na tenké vrstvě.

Stupeň A2

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce la, která je sloučeninou podle vynálezu připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce 3 s činidlem, které může odstranit terč.butoxykarbonylovou skupinu v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako je methanol a ethanol, vodu nebo jejich směsi.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu činidel použitých k odstranění terč.butoxykarbonylové skupiny, může být použito jakékoliv činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady takových činidel zahrnují kyseliny a může být použita jakákoliv kyselina obvykle používaná jako katalyzátor, například Bronstedova kyselina, jako je anorganická kyselina (například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina chloristá a kyselina fosforečná) nebo organická kyselina (například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šúavelová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina trifluormethansulfonová), výhodně organická kyselina (zejména kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová).

• · · · · · • · • » • · · · · ·

- 123

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, výhodněji od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po ukončení reakce se může žádaná sloučenina získat z reakční směsi běžnými způsoby. Například jeden vhodný postup zahrnuje: neutralizaci reakčního roztoku a čištění zbytku získaného oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku způsoby silikagelové chromatografie.

Jestliže R^2a nebo R^3a znamená hydroxy-chránící skupinu, X^a znamená chráněnou hydroxyskupinu nebo W^a znamená karboxy-chránící skupinu, sloučenina podle vynálezu se může připravit odstraněním těchto chránících skupin.

Reakce pro odsranění chránící skupiny bude závislá na pováže“ chráníc ískup iny? Mužebýt“ prOvědená~15E^^ například podle způsobu popsaném v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání (Greene a Wuts, John Wiley & Sons, lne. , publikováno 1991), uváděno zde jako odkaz.

Jestliže hydrxy-chráníci skupina je trialkylsilylová skupina, jako je terč.butyldimethylsilylová skupina, výhodně se použije kyselina octová ve směsi s vodou a terahydrofuranem nebo tetrabutylamoniumfluorid v tetrahydrofuranu. Jestliže karboxy-chránící skupina je difenylmethylová skupina, použije se katalytická redukce za použití plynného vodíku a

- 124 - ··*· katalyzátoru jako je palladiová čerň ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu, kyseliny trifluoroctové ve fenolu, kyseliny octové jako kyseliny a rozpouštědla nebo komplexu trifluorboran-diethylether v kyselině octové.

Způsob B

V tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce 1 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s amoniakem nebo hydroxylaminem, který může být substituován alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v aminové části a je-li to žádoucí následuje odstranění chránící skupiny.

Reakční schéma B-.

(1) • · · · · · • · · ·

9 · 6 9 · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 9 999 9 _Ί 9 9 9 9 9 9 9 9

- IZD - ···· ·· 99 99 99 9

V uvedených vzorcích R¹, R², R³, R^2a, R^3a, χ, Y, W, Z a X^a a W^a mají význam uvedený shora.

Stupeň Bl

V tomto stupni se sloučenina obecnho vzorce 4 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s kyanatačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol aethylenglykolmonomethylether (methyl Cellosolve - Cellosolve je ochranná známka), amidy, jako je formamid, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan. Z těchto jsou výhodné alkoholy, zejména methanol.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu kyanatačního činidla, může se použít jakékoliv kyanatační činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady kyanatačních činidel zahrnují bromkyan a octan sodný se použije následně jako báze.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, výhodněji od 10 do 40 °C. Čas potřebný k reakci se také • · · · • ·

- 126 může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek, bázi a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po ukončení reakce se může žádaná sloučenina získat například použitím chromatografie na silikagelu k čištění zbytku získanému oddestilováním rozpouštědla.

Stupeň B2

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce I, která je sloučeninou podle vynálezu připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s amoniakem nebo hydroxylaminem, který může být substituován alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v aminové části a je-li to žádoucí,, následuje odstranění chránící skupiny.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, zejména methanol.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, výhodněji od 10 do 40 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 • · ·

127 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po ukončení reakce se může žádaná sloučenina získat z reakční směsi známými způsoby, například jeden ze způsobů zahrnuje použitím chromatografie na silikagelu k čištění zbytku získanému oddestilováním rozpouštědla.

Jestliže R^2a nebo R^2a znamená hydroxy-chránící skupinu, X^a znamená chráněnou hydroxyskupinu nebo W^a znamená karboxy-chránící skupinu, sloučenina podle vynálezu se může připravit odstraněním těchto chránících skupin jak je popsáno ve způsobu A.

Způsob C

V tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce lc připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 5 s acylačním činidlem a následným odstraněním chránící skupiny.

·· ···· ·· ·· ·· ···· • * · «··· · · « • · · · · · · · · φ · ♦ · · ··· · · · · · « · · · · · ··

- 128 - .............

Reakční schéma C:

(5)

0R2

(6)

0R2

(lc)

Ve shora uvedeném vzorci:

R¹, R², R³, W, Z a W^a mají význam uvedený shora,

R⁵ znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 áž 4 atomy uhlíku a • · • · · · • · • · · · · · • ·

- 129 znamená atom halogenu, alifatickou acyloxyskupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Stupeň Cl

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 6 připraví zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny obecného vzorce 5 v inertním rozpouštědle.

Acylace se může provést jakýmkoliv z následujících postupů 1, 2 a 3.

Postup 1

V tomto postupu reaguje sloučenina obecného vzorce 5 se sloučeninou obecného vzorce RCO-L nebo sloučeninou obecného vzorce RCO-O-COR, kde R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 24 atomů uhlíku a L znamená odcházející skupinu. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu odcházející skupiny a může se použít jakákoliv nukleofilní odcházející skupina obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových odcházejících skupin zahrnují atomy halogenu, jako jsou atomy chloru, bromu a jodu, aii<oxýkamonyroxyiové ^kupXfíy” obsahojTeíUcs~ v alkoxylové části, jako je methoxykarbonyloxy1ová a ethoxykarbonyloxylová skupina, halogenované alkanoyloxylové skupiny, jako je chloracetoxylová, dichloracetoxylová, trichloracetoxylová a trifluoracetoxylová skupina, alkansulfonyloxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je methansulfonyloxylová a ethansulfony1 oxylová skupina, halogenované alkansulfonyloxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je trifluormethansulfonyloxylová a pentafluorethansulfonyloxylová skupina a arylsulfonyloxylové skupiny, jako je • · ··· · • ·

- 130 • ··· ····· ··· · ♦ ···· · ·· ····· ·· ·· ·· · benzensulfonyloxylová, p-toluensulfonyloxylová a p-nitrobenzensulfonyloxylová skupina. Z těchto skupin jsou výhodné atomy halogenu, halogenované alkansulfonyloxylové skupiny a arylsulfonyloxylové skupiny.

Reakce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a v rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, estery, jako je ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril a amidy, jako je formamid, dimethylformamid, Ν,N-dimethylácetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methy1pyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Podobně neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze a může se použít jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových bází zahrnují organické báze, jako je N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiper.idin, pyridin,

4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin,

2,6-di(terc.butyl)-4-methylpyridin, chinolin, N,N-dimethylanilin a N,N-diethylanilin.

4-(N,N-Dimethylamino)pyridin a 4-pyrroliodinpyridin se

0 0 00 0 • · • · 0 0 0 0

131 • 0 0 0 0 · 0 0 0 0000 00 0

000 0 0000 000 0 0 * 0 0 0 0 0 00 00 00 00 0 mohou použít v katalytickém množství v kombinaci s jednou nebo více bázemi. Reakce se dále může urychlit tak, že se provede v přítomnosti jedné nebo více kvartérnich amoniových solí, jako je benzyltriethylamoniumchlorid a tetrabutylamoniumchlorid a crown etherů, jako je dibenzo-l8~crown-6.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -20 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě od 0 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek, bázi a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 10 minut do 3 dnů, výhodněji od 1 do 6 hodin.

Postup 2

V tomto postupu sloučenina obecného vzorce RCOÓH [kde R má význam definovaný shora] reaguje se sloučeninou obecného vzorce 5 v přítomnosti esterifikačního činidla a v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalytického množství báze v rozpouštědle. Reakce se také může provádět v přítomnosti kondenzačního činidla.

Zde neplatí žádné zvláštní omezeni na povahu použitého esterifikačního činidla, jako esterifikační činidlo se může použít jakékoliv esterifikační činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady takových esterifikačních činidel zahrnují aktivní estery, zejména alkylhalogenformiáty, jako jsou methylchlorformiát a ethylchlorformiát a diestery kyanofosforečné kyseliny, jako je diethylkyanofosfát.

···· • · · · · ·

- 132

Esterifikace s takovými aktivními estery výhodně probíhá v přítomnosti alespoň jednoho kondenzačního činidla. Specifické příklady takových kondenzačních činidel zahrnují

N-hydroxyderiváty, jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximid, disulfidové sloučeniny, jako je 2,2'-dipyridyldisulfid, sloučeniny kyseliny jantarové, jako je N,N'-disukcinimidylkarbonát, sloučeniny chloridu fosforitého, jako je chlorid N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosforitý, deriváty kyseliny šťavelové, jako je N;Ν'-disukcinimidyloxalát (DSO), N,N'diftalimidoxalát (DPO), N,N¹-bis(norborneylsukcinimidyl)oxalát (BNO), 1,1'-bis(benzotriazolyl)oxalát (BBTO), 1,1'bis(6-chlorbenzotriazolyl)oxalát (BCTO) a 1,1'-bis(6trifluormethylbenzotriazolyl)oxalát (BTBO), triarylfosfiny, jako je trifenylfosfin, dialkylkarboxylát-triarylfosfiny, ve kterých alkylová část obsahuje l až 6 atomů uhlíku, jako je diethylazodikarboxylát-trifenylfosf in, N-alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonáty, ve kterých alkylová část pbsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako je N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonát, karbodiimidové deriváty, včetně Ν',Ν'-dicykloalkylkarbodiimidů, jako je Ν',Ν''-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDAPC), diheteroaryldiselenidy, jako je di-2-pyridyldiselenid, arylsulfonyltriazolidy, jako je p-nitrobenzensulfonyltriazolid, 2-halo-l-alkylpyridiniumhalogenidy, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů Uhlíku, jako je 2-chlor1-methylpyridiniumjodid, diarylfosforylazidy, jako je difenylfosforylazid (DPPA), imidazolové deriváty, jako je 1,1'-oxalyldiimidazol a N,Ν'-karbonyldiimídazol, benzotriazolové deriváty, jako je 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) a dikarboximidové deriváty, jako je N-hydroxy-5norbornen-2,3-dikarboximid (HONB), výhodně diarylfosforylazidy.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu • · · · · · • · • · ··· ·

133

použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, estery, jako je ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril a amidy, jako je formamíd, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrelidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze a může se použít jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových bází zahrnuj i báze popsané v postupu 1 shora.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -20 °C do 80 °C, výhodněji při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 10 minut do 3 dnů, výhodněji od 30 minut do 1 dne.

Postup 3

V tomto postupu sloučenina obecného vzorce RCOOH [kde • · • · • · · · · « • · * · · · • ··· · ··· · • · · ·

- 134

R má význam definovaný shora] reaguje se sloučenou obecného vzorce 5 v přítomnosti halogenovaného dialkylesteru kyseliny fosforečné, jako je diethylchlorfosfát a báze v rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují; alifatické uhlovodíky, jako je hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, estery, jako je ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, nitrily, jako je acetonitril a isobutyronitril a amidy, jako je formamid, Ν,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methyl pyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze a může se použít jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových bázi zahrnují báze popsané v postupu 1 shora.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin.

Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -20 °C do 80 °C, výhodněji při teplotě od 0 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla, výhodně při teplotě od teploty místnosti do 50 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek, bázi a použitém ·· ····

- 135 • ·

« · • · ·· · • 0 rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 10 minut do 3 dnů, výhodněji od 30 minut do 1 dne.

Počet zavedených acylových skupin závisí na množství použitého acylačního činidla.

Po skončení reakce podle kteréhokoliv shora uvedeného postupu se Žádaná sloučenina obecného vzorce 6 může získat z reakční směsi známými způsoby. Například se žádaná sloučenina může získat následujícím postupem: neutralizací reakční směsi, přidáním s vodou se nemisitelného organického rozpouštědla, jako je ethylacetát po odstranění nerozpustných materiálů filtrací je-li to žádoucí, promytím vodou, oddělením organické vrstvy obsahující žádanou sloučeninu, sušením organické vrstvy přes bezvodý síran hořečnatý a oddestilováním rozpouštědla.

Takto získaná sloučenina se může oddělit a čistit, je-li to nezbytné jakoukoliv vhodnou kombinací známých způsobů, například rekrystalizací, přesrážením nebo jinými způsoby obvykle používanými k oddělení a čištění organických sloučenin, například adsorpční sloupcovou chromatografií za použití nosiče jako je silikagel, alumina nebo gel křemičitanu hořečnatého (jak je dostupný pod ochrannou známkou‘rozdělovači nosiče jako je Sephadex LH-20 (ochranná známka pro materiál vyráběný Pharmacia Co., Ltd), Amberlit XAD-il (ochranná známka pro materiál vyráběný Rohm & Haas Co., Ltd) nebo Diaion HP-20 (ochranná známka pro materiál vyráběný Mitsubishi Kasei Co, Ltd.) nebo sloupcovou chroamtografií s normální nebo reversní fází (výhodně vysokoúčinná kapalinová chromatografie) užívající silikagel nebo alkylovaný silikagel a používající vhodné eluční činidlo.

φφ φφφφ φφ ····

- 136

ΦΦ ·· • · · · · 9 · · Φ ·· Φ Φ φ Φ ··

Φ · · · · ··· φ ΦΦΦ • Φ · · · φ Φ • ΦΦΦ ·· ΦΦ ·· ΦΦ

Stupeň C2

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce lc, která je sloučeninou podle vynálezu připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce 6 s reakčním činidlem, které může odstranit terč.butoxykarbonylovou skupinu. Reakce se obvykle a výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Tato reakce je v podstatě shodná a může se provést stejným způsobem a za použití stejných reakčních činidel a podmínek jako reakce ve stupni A2 způsobu A.

Jestliže W^a znamená karboxy-chránící skupinu, sloučenina podle vynálezu se může připravit následným odstraněním chránících skupin, jak je uvedeno ve stupni A2.

Způsob D

Tento způsob ilustruje přípravu sloučeniny obecného vzorce 2a, která je jedním z výchozích materiálů používaných ve způsobu A a B.

• ·

137

Reakční schéma D:

OAc

R⁴^''

RlCNH .11 z

OAc

COOMe

Stupeň Dl J^· • · · · · · » · · · · · · · · φ

OH

OH

5^ ’··

O. .COOMe n₃ (7)

RlCNH

II

Z

^N3 (8)

Stupeň D2

R-

R

RlCNH*

II i

Z n₃ (10)

5^ '··· /

O. .COOMe

RlCNH

Stupeň D3 c> coow^a

Stupeň D5 n₃ (9)

O

O ________JSlupeňD.4;_________

O_ .„COQW.^a

RlCNH

II z

nh₂ (11)

(2a)

Z • · · · ♦ · · · • · · · · ·

- 138

Ve shora uvedených vzorcích:

R¹, R⁵, Z a W^a má význam definovaný shora,

R⁴ znamená atom halogenu, acetoxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Ac znamená acetylovou skupinu,

Boc znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu a

Me znamená methylovou skupinu.

Stupeň Dl

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 8 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 7 s bází v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezeni na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether a alkoholy, jako je methanol. Výhodné jsou halogenované uhlovodíky a methanol.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze s tím, že nemá působit na ostatní funkční skupiny (například methylesterové skupiny) a může se použít • · · · · · • · • ·

- 139

jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce.

Příklady takových bází zahrnují methoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný a methoxid draselný.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota néní pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 50 °C, výhodněji při teplotě od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek, bázi a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje neutralizaci reakční směsi roztokem chlorovodíku v dioxanu, oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku a čištění zbytku chromatografií na silikagelu.

Stupeň D2

Vtomto stupni se sloučenina obecného vzorce 9 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 8 s činidlem k zavedení isopropylidenové skupiny.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen • · · · · · • ·

- 140 a xylen, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether a ketony, jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon. Výhodné jsou ketony, zejména aceton.

Činidlo použité k zavedení isopropylidenové skupiny je výhodně 2,2-dimethoxypropan. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová a katalyzátoru.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 50 °C, výhodněji při teplotě od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje přidání k reakčnímu roztoku s vodou se nemisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakci žádané sloučeniny rozpouštědlem jako je ethylactát a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak čistí rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě, je-li to žádoucí.

• · · · ·· ···· · · ·· • · » ···· · • · ·····♦· • · · · · · · · · · · · „ „ _ ♦···· · ··

- 141 - ···· ·· ·· ·· ·· ·

Stupeň D3

Tento stupeň se může provést, je-li to žádoucí, takto:

1) přeměnou methylové skupiny esteru karboxylové kyseliny na jiný substituent,

2) hydrolýzou esteru karboxylové kyseliny nebo

3) provedením podle bodu 2) shora a potom chráněním vzniklé volné kyseliny.

1.Přeměna esteru

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 10 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 9 s alkoholem, který je schopný poskytovat žádanou esterovou skupinu, v přítomnosti báze a v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vlivná reakci a že má -výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnuj í: alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a ethylenglykolmonomethylether (jak je dostupný pod ochrannou známkou Methyl Cellosolve). Výhodné jsou alkoholy, které tvoří žádanou esterovou skupinu.

• · · φ · φ • φ

- 142

Podobně neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitě báze a může se použít jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových bází zahrnují organické báze, jako je pyridin, triethylamin, diethylamin a 4-N,N-dimethylaminopyridin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje neutralizaci reakční směsi kyselinou, přidání k reakěnímu roztoku s vodou se nemisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát, extrakci žádané sloučeniny rozpouštědlem jako je ethylactát, promytí extraktu a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak čistí rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparátivní chromatografie na tenké vrstvě, je-li to žádoucí.

Stejná sloučenina obecného vzorce 10 se také může získat reakcí karboxylové kyseliny [získané odstraněním methylové skupiny sloučeniny obecného vzorce 9] s alkoholem obecného vzorce W^-OH nebo alkylhalogenidem obecného vzorce W^-Hal (kde znamená alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu).

2. Hydrolýza

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 10 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 9 s bází v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu nebo • φ

- 143 φφφφ

ΦΦ ···· ·· φ φφφ · φφφφ φφφ · • ΦΦΦ φ · · φφφφ φφ ·· ·· · směs vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel. Vhodná organická rozpouštědla zahrnují alkoholy, jako je methanol a ethanol a ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan. Výhodná je voda nebo směs vody a jednoho nebo více alkoholů.

Podobně neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze a může se použít jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových bází zahrnují hydroxidy alkalických kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 50 °C, výhodněji při teplotě od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek, bázi a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od l do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden vhodný způsob zahrnuje přidání Dowexu-50x8 (typu H⁺) (Ďowex je ochranná známka) k reakčnímu roztoku k neutralizaci, oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku a čištění takto získaného zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu.

3. Difenylmethylace

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 10 připraví reakcí difenyldiazomethanu se sloučeninou obecného • · · · · · • · · · • · · ·

- 144 vzorce 9 v přítomnosti Lewisovy kyseliny a v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a ethylenglykolmonomethylether (jak je dostupný pod ochrannou známkou Methyl Cellosolve). Výhodné jsou alkoholy (zejména methanol), halogenované uhlovodíky, zejména dichlormethan) a jejich směsi.

Lewisova kyselina, která se s výhodou používá při této reakci je výhodně kmplex fluorid boritý-diethylether.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 ®C do 50 °C, výhodněji při teplotě místnosti. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 10 minut do 5 hodin, výhodněji od 1 do ·· ···· • · • · · • · ·

145

hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje přidání kyseliny, jako je kyselina octová, oddestilování rozpouštědla a čištění zbytku rekrystalizací nebo chromatografií.

Stupeň D4

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 11 připraví ze sloučeniny obecného vzorce 10 za použití redukčního činidla v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnuj i: alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerin, oktanol, cyklohexanol a ethylenglykolmonomethylether (jak je dostupný pod ochrannou známkou Methyl Cellosolve), ketony, jako je aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je formamid, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid,

N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, šulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan, mastné kyseliny, jako je kyselina octová a směsi vody a kteréhokoliv jednoho nebo více těchto organických rozpouštědel. Výhodné jsou alkoholy

- 146 ·· ···· • Β Β Β Β Β Β • · Β · · Β • Β Β Β Β ···

Β Β · · Β · • •ΒΒ · Β ·· · · ·· ···· (zejména methanol), ethery, jako je tetrahydrofuran a dioxan, mastné kyseliny, jako je kyselina octová a směsi jednoho nebo více těchto rozpouštědel a vody.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého redukčního činidly, může se použít jakékoliv redukční činidlo používané pro reakci tohoto typu. Příklady takových redukčních činidel zahrnuji hydrogenační katalyzátor, jako je palladium na uhlíku, platinu nebo Raneyův nikl, v přítomnosti plynného vodíku. Zvlášť, výhodný je Lindlarův katalyzátor (Pd-BaSO₄ nebo Pd-CaCO₃ v kombinaci s chinolinem nebo octanem olovnatým).

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 50 °C, výhodněji při teplotě od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek, redukčním činidle a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po ukončení reakce se může žádaná sloučenina získat například filtrací reakčního roztoku za sníženého tlaku k odstranění katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku. Žádaná sloučenina se může dále čistit řekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.

Stupeň D5 ·· ···· • ·

147 Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform.

Reakční činidlo pro odstranění chrániči isopropylidenové skupiny je výhodně kyselina. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité kyseliny, může se použít jakákoliv kyselina obvykle používaná jako kyselý katalyzátor při reakcích tohoto typu. Příklady takových kyselin zahrnují Bronstedovy kyseliny, jako jsou anorganické kyseliny (například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina· sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná) nebo organické kyseliny (například kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina trifluormethansulfonová), Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, chlorid ciničitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Výhodné jsou organické kyseliny, zejména kyselina trifluoroctová.

'Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 50 °C, výhodněji při teplotě od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do

• · • · · ·

148 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných postupů zahrnuje neutralizaci reakčního roztoku a oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku. Žádaná Sloučenina se pak může čistit, je-li to žádoucí, rekrystaližací nebo různým typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparátivní chromatografie na tenké vrstvě.

Způsob E

Ve způsobu E se připraví sloučenina obecného vzorce 2b nebo sloučenina obecného vzorce 2c, které patří mezi výchozí materiály, které mohou být použity ve způsobu A nebo

B.

·· ····

- 149

Reakční schéma E:

O

z n₃

Stupeň E3

Ύ

(2b) (12)

S tep E4

V

(14)

Stupeň E4 t

(2c)

- 150 ·· ····

Ve shora uvedených vzorcích:

R¹, Za W^a mají význam uvedený shora,

R^5a znamená hydroxyskupinu a

R^ znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku.

Stupeň El

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 12 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny obecného vzorce 10a v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň Cl způsobu C.

Stupeň E2

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 13 odstraněním chránící isopropylidenové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce 12 v inertním rozpouštědle.

Tato reakce jev podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň D5 způsobu D.

Stupeň E3

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 2B ze sloučeniny obecného vzorce 13 použitím redukčního činidla a v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být ··

-151 ·· · er·· · · ·· ·····*· • * · · · ···· ·· · · ····· · · · ···· + · ·· ·· ·· · provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň D4 způsobu D.

Stupeň E4

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 14 zpracováním sloučeniny obecného vzorce 12 s činidlem, které odstraní isopropylidenovou skupinu v přítomnosti kyselého katalyzátoru a ve vhodném rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Výhodně se jako rozpouštědlo použije směs vody a kyseliny octové (která současně působí jako kyselý katalyzátor).

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od 10 °C do 70 °C, výhodněji při teplotě od 30 do 60 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 24 hodin, výhodněji od 10 do 20 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, přidání k reakČnímu roztoku s vodou se nemisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát a vodný ·· ···· • · • · • · • · ··· ·

152 ·· ·· ····

·· · roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakci žádané sloučeniny rozpouštědlem jako je ethylactát a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak čistí rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě, je-li to žádoucí.

Stupeň E5

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 2c připraví ze sloučeniny obecného vzorce 14 za použití redukčního činidla a v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň D4 způsobu D.

Způsob F

Ve způsobu F se připraví sloučenina obecného vzorce 2d nebo sloučenina obecného vzorce 2e, které patří mezi výchozí materiály, které mohou být použity ve způsobu A nebo

B.

- 153

I o ···· ·· ·· ·· • · · Φ · Φ 9 9 • · ···· · · φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ· ΦΦΦ » 9 · Φ · · · »·· ΦΦ ΦΦ Φ· *·

Reakční schéma F:

Stupeň Fl (14)

Stupeň F2

(17)

Stupeň F4

N' (18)

(2e)

- 154 • · · · · · · · · • · · · ····· ··· · ·*··· · · · ······ · · ·· ·· ·

Reakční schéma F (pokračování):

O⁶) (2e)

Ve shora uvedených vzorcích:

Rl, R^3a, R⁶, Z a W^a, má význam uvedený shora,

R²^ znamená hydroxy-chránící skupinu, výhodně terč.butyldimethylsilylovou skupinu a

R⁷ znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku.

Stupeň F1

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 15 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s reakčním činidlem, které chrání primární hydroxyskupinu v inertním rozpouštědle.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu chránící skupiny, s tím, že by měla selektivně chránit primární hydroxyskupinu a může se použít jakákoliv hydroxy-chránící * ·

- 155

skupina obvykle používaná v organické syntéze. Příklady takových skupin zahrnují trialkylsilylovou, dialkylarylsilylovou a alkyldiarylsilylovou skupinu, jako je terč.butyldimethylsilylová skupina a terč.butyldifenylsilylová skupina.

Silylace se může provést jakýmkoliv konvenčním způsobem. Například se silylace může provést reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s terč.butyldimethylsily1halogenidem (zejména chloridem) v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo 4-(N,N-dimethylamino)pyridin v rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 ^QC, výhodněji při teplotě od 10 do 40 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakěních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 24 hodin, výhodněji od 10 do 20 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje přidání k reakčnímu roztoku s vodou se neraisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakci žádané sloučeniny rozpouštědlem jako je ethylactát a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak čistí rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě, je-li to žádoucí.

- 156 ··· · ··· ·

Stupeň F2

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 16 připraví zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny obecného vzorce 15 v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň Cl způsobu C.

Stupeň F3

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 17 připraví reakci sloučeniny obecného vzorce 16 s reakčním činidlem, které odstraní chránící skupinu primární hydroxyskupiny.

Reakce se normálně a Výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako je methanol a ethanol, vodu nebo směs kterýchkoliv dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého činidla k odstranění chránící skupiny, může se použít jakákoliv kyselina obvykle používaná jako kyselý katalyzátor při reakcích tohoto typu. Příklady takových činidel zahrnují kyseliny. Povaha kyseliny není pro vynález kritická, může se použít jakákoliv kyselina obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady zahrnují:

Bronstedovy kyseliny, jako jsou anorganické kyseliny (například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná)

- 157 • · · ·

nebo organické kyseliny (například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina štcavelová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina trifluormethansulfonová), Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, chlorid ciničitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice. Výhodné jsou organické kyseliny, zejména kyselina octová a kyselina trifluoroctová.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 50 °C, výhodněji při teplotě od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných postupů zahrnuje neutralizaci reakčního roztoku a oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku. Žádaná sloučenina se pak může čistit sloupcovou chromatografií na silikagelu.

V tomto stupni se acylová skupina R' v 8 poloze převede do 9 polohy.

Jako činidlo k odstranění chránící skupiny se může použít, je-li to žádoucí, činidlo pro tvoření fluoridového iontu, jako je tetrabutylamoniumfluorid.

• · · ···· · · · • · · · · · ·· · • ··· · ··· · ··· ·

Stupeň F4

Tento stupeň se může provést:

1) acylací hydroxyskupiny v 8 poloze nebo

2) chráněním hydroxyskupiny.

Reakční stupeň 1) je v podstatě stejný jako a může být proveden stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako Stupeň Cl způsobu C.

Reakční stupeň 2) se může provést za použití terč.butyldimethylsilyltriflátu jako činidla pro zavedení chránící skupiny a za použití lutidinu jako báze v methylenchloridu jako rozpouštědla.

Stupeň F5

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 2d připraví ze sloučeniny obecného vzorce 18 za použití redukčního činidla v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň D4 způsobu D.

Stupeň F6

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 2e připraví ze sloučeniny obecného vzorce 16 za použití redukčního činidla v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň D4 způsobu D.

• · · · · ·

- 159

Způsob G

Ve způsobu G se připraví sloučenina obecného vzorce 2f nebo sloučenina obecného vzorce 2 g, které paří mezi výchozí materiály použité ve způsobu A a B.

• · · · · ·

- 160 Reakční schéma G:

(19)

Stupeň G2

(2Í) ·· · · · ·

Stupeň G3

o roow^ř

• · ·

- 161

Ve shora uvedených vzorcích:

R¹, R®, Z a W^a maj í význam uvedený shora a fi

R znamena alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku.

Stupeň Gl

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 19 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny obecného vzorce 13 v inertním rozpouštědle.

Tato reakce jev podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň Cl způsobu C.

Stupeň G2

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 2f ze sloučeniny obecného vzorce 19 použitím redukčního činidla v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň Ď4 způsobu D.

Stupeň G3

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 20 zavedením žádané acylové skupiny do sloučeniny obecného vzorce 14 v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň Cl způsobu C.

• · · • · • · · ·

- 162 • · ··· · • · ·· ·

Stupeň G4

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 2g ze sloučeniny obecného vzorce 20 za použití redukčního činidla v inertním rozpouštědle.

Tato reakce je v podstatě stejná jako a může být provedena stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako stupeň D4 způsobu D.

Způsob H

Ve způsobu H se připraví sloučenina obecného vzorce 5, která patří mezi výchozí materiály použité ve způsobu C.

·· ··*·

- 163 • · · · * * · • · · · ··

Reakční schéma H:

(24)

(23)

Stupeň H4

V

(25)

Stupeň H5.H6.H7

(26a)

AcNH

9 9999

- 164 ·· · · · · · 9 9 ·· ······· • 999 99999 9999

9 9 9 9 9 · · ···· ·· 99 99 99 9

Reakční schéma H (pokračování):

(26) (²⁷)

(29) <²⁸)

Stupeň Hl ljm cr

·· ···· ·· ····

- 165 • · • · · b * • · · · • · · · · • · · · · ···· ·· ·· • · • · · ♦ • · · · · ··· · ··· · • · · ·· *· ·

Reakční schéma H (pokračování):

(31)

(32)

StupefiHló

II Z NH

NBoc

BocNH (34)

Slupeň H18

V

(33)

Y

(5) * φ

166 φφφ φ φ φφφφ ΦΦΦ·· · · · «•••64 φ· φφ ·φ Φ

Ve shora uvedených vzorcích:

R¹, R⁴, R⁵, Z, W^a, Ac, Boc a Me mají význam uvedený shora,

X^c znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

Bz znamená benzylovou skupinu.

Stupeň Hl

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 22 reakcí alkylhalogenidu obecného vzorce 21 (popsán v Carbohydrate Research 83, 163 až 169 (1980)] v přítomnosti báze a v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vlivná reakci a žerná výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, amidy, jako je formamid, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan. Výhodné jsou amidy, zejména dimethylformamid.

Podobně neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze a může se použít jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových bází zahrnují hydridy alkalických kovů, jako hydrid litný, hydrid • · • · · · · · · · · · • » ···· ·· · • ·>· ····· ····

9 9 9 9 9 9 9 sodný a hydrid draselný, alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný, terc.butoxid draselný a methoxid litný, merkaptany alkalických kovů, jako je methylmerkaptan sodný a ethylmerkaptan sodný, organické báze, jako je N-methylmorfolin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin,

2,6-di(terč.butyl)-4-methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) a organické kovové báze, jako je butyllithium, lithiumdiisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid. Výhodné jsou hydridy alkalických kovů, zejména hydrid sodný.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého alkylhalogenidu, může se použít jakýkoliv alkylhalogenid obvykle používaný pro tento typ reakce.

Výhodné alkylhalogenidy zahrnují alkylbromidy a alkyljodidy.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 50 °C, výhodněji při teplotě místnosti, čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek, bázi a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 24 hodin, výhodněji od 2 do 10 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze

- 168 • · · · ♦ · · · · · · · « · ♦ · · 9 ···· ··· • · · · · · · • · · · · · 9 9 ·9 »· vhodných způsobů zahrnuje přidání k reakčnímu roztoku s vodou se nemisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakci žádané sloučeniny vhodným rozpouštědlem jako je ethylactát a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak čistí rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě, je-li to žádoucí.

Stupeň H2

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 23 reakcí redukčního činidla se sloučeninou obecného vzorce 22 v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako je methanol a ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran a dioxan, mastné kyseliny, jako je kyselina octová nebo směs kteréhokoliv jednoho nebo více těchto organických rozpouštědel a vody. Výhodná je kyselina octová.

Redukce se výhodně provádí vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru. Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu hydrogenačního katalyzátoru, může se použít jakýkoliv hydrogenační katalyzátor obvykle používaný pro reakce tohoto typu. Příklady takových hydrogenačních katalyzátorů zahrnují palladium na uhlíku, platinu a Raneyův nikl, výhodně palladium na uhlí.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, • · · · • ·

- 169 «· · ···« «· · « · · · · · · · β « · · 9 ····· · 9 φ

999999 9 9 99 99 9 jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 50 °C, výhodněji při teplotě místnosti. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 24 hodin, výhodněji od 2 do 10 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje odstranění hydrogenačního katalyzátoru filtrací, oddestilování rozpouštědla a čištění takto získaného zbytku rekrystalizací nebo různými formami chromatografie.

Stupeň H3

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 24 připraví reakcí pyrohroznanu se sloučeninou obecného vzorce 23 v přítomnosti aldolázy N-acetylneuraminové kyseliny a azidu sodného v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Výhodným rozpouštědlem je voda.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 do 50 °C, výhodněji při teplotě místnosti. Čas potřebný • · · · • · • ·

- 170 ♦ · · ···· Φ · 9 · · · · · ·· * ··· · • · · · · · « fl «····· * · · · «· · k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora bude stačit období od 5 hodin do 5 dnů, výhodněji od l do 3 dnů.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje odsolení sloučeniny pomocí měniče kationtů a čištění sloučeniny chromatografií za použití měniče aniontů.

Stupeň H4

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 25 esterifikací sloučeniny obecného vzorce 24 v přítomnosti kyseliny v methanolovém rozpouštědle.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité kyseliny, může se použít jakákoliv kyselina obvykle používaná jako kyselý katalyzátor při reakcích tohoto typu. Příklady takových kyselin zahrnují Bronstedovy kyseliny, jako jsou anorganické kyseliny (například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná) nebo organické kyseliny (například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonové, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina trifluormethansulfonová) Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, chlorid ciničitý, chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a měniče kationtů. Výhodné jsou měniče kationtů.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech,

- 171 • · » · · 0 0 0 0 «00 · 0 0 0 · 0 0 00 »0000« «0 »0 <9 0 · jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 50 °C, výhodněji při teplotě místnosti. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora bude stačit období od 1 do 48 hodin, výhodněji od 5 do 24 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných postupů zahrnuje: odstranění měniče kationtů filtrací, oddestilování rozpouštědla a čištění takto získaného zbytku rekrystalizací nebo různými formami chromatografie.

Stupeň H5

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 25 acyluj e v inertním rozpouštědle.

Reakce je v podstatě stejná jako ve stupni Cl způsobu C a může se provést stejným způsobem a za použití stejných reakcních složek a reakčních podmínek jako v tomto stupni.

V tomto stupni se sloučenina získaná ve stupni H5 chloruje reakcí sloučeniny získané ve stupni H5 s chlorovodíkem v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnuj í:

·· ···· ·· ·· ·· ···· • · » · · · · · ·

- 1*70 _ · · · · · ··* · ·*· · _L / Ζ> ··#·· · ·· ······ « · · · * · · alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen a ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether. Výhodně jsou ethery, zejména dioxan.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 50 °C, výhodněji při teplotě místnosti. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 5 hodin do 2 dnů, výhodněji od 10 do 24 hodin.

Po skončení reakce se rozpouštědlo a chlorovodík oddestilují za sníženého tlaku a produkt se použije jako takový pro další reakci.

Stupeň H7

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 26a připraví reakcí báze se sloučeninou získanou ve stupni H6 provedením dehydrochlorace.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen a ethery, jako je diethylether, diisopropylether, • · 0 · • ·

- 173

0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 · · 0 0 0 0 0 000 0

00*00 0 00 000000 00 00 00 0 tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether. Výhodné jsou aromatické uhlovodíky, zejména benzen.

Podobně neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze a může se použít jakákoliv báze obvykle používaná pro tento typ reakce. Příklady takových bází zahrnují alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný, terc.butoxid draselný a methoxid litný, merkaptany alkalických kovů, jako je methylmerkaptan sodný a ethylmerkaptan sodný, organické báze, jako je N-methylmorfolin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidán, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin,

4-(Ν,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(terč.butyl)-4-methylpyridin, chinolin, Ν,N-dimethylanilin, N,N-diethylanilin,

1,5-diazabicyklo[4,3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), výhodněji DBU.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin.

--Obecně~qj-e—výhodné-uskut-ečnibr-eakci—při-~teplotě“od~O—do-50 °C, výhodněji při teplotě místnosti. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 5 hodin do dvou dnů, výhodněji od 10 do 24 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze

- 174 ·· · · · · · · · · vhodných způsobů zahrnuje přidáni k reakčnímu roztoku s vodou se nemisitelného rozpouštědla, jako je methylchlorid a vodný roztok chloridu amonného, extrakci žádané sloučeniny a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak čistí rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě, je-li to žádoucí.

Stupeň H8

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 27 reakcí sloučeniny obecného vzorce 26a, připravené jak je popsáno ve stupni H7 nebo další sloučenina obecného vzorce 26, která se může připravit jak je popsáno ve WO95/32955 s azidačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform, ethery, jako je ether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan a nitrily, jako je acetonitril.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu azidačních činidel a může se použít jakékoliv azidační činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příklady takových azidačních činidel zahrnují: deriváty azidu kyseliny diarylfosforečné, jako je azid kyseliny difenylfosforečné, trialkylsilylazidy, jako je trimethylsilylazid a triethylsilylazid, azidy alkalických kovů, jako je azid sodný a azid draselný. Výhodný je azid sodný.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot • · · 9 9 ·

- 175 ···· ·· ·♦ • · · · · · ·· · • « · · ···« «·· 9

9 9 9 9 « 9

99 9 9 9 9 9 9 9 a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -TO do 50 °C, výhodněji při teplotě od 10 do 30 °C. čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje: neutralizaci reakčního roztoku roztokem chlorovodíku v dioxanu, oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku a čištění takto získaného zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu.

Stupeň H9

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 28 reakcí sloučeniny obecného vzorce 27 s terč.butoxykarbonylačním činidlem v inertním rozpouštědle.

------------------------ReakcE^se-normálněavýhodně^rovádívpřítOTnnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform, ethery, jako je ether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan a amidy, jako je dimethylformamid.

Terč.butoxykarbonyláce se může provést reakcí di-terc.

φφ φφφφ

- 176

Φ Φ φφ φφ φφφφ φ · · φφφφ φφ φ • φ φ φ · φ φ · · φ φφφ φφφφφ φφφφ φφφφφ φ φφ φφφφφφ φφ φφ φφ φ butyldikarbonátu nebo 2-(terč.butoxykarbonyloxyimino)-2 fenylacetonitrilu v přítomnosti báze, například 4-(N,Ndímethylamino)pyridinu.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje: neutralizaci reakčního roztoku, oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, přidání s vodou se nemisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát a voda, extrakce žádané sloučeniny vhodným rozpouštědlem, jako je ethylacetát a oddestilování rozpouštědla, žádaná sloučenina se pak může, je-li to žádoucí, čistit rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.

Stupeň H10

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 29 reakcí sloučeniny obecného vzorce 28 s bází v inertním rozpouštědle.

Reakce je v podstatě stejná jako ve stupni Dl způsobu D a může se provést stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako v tomto stupni.

Stupeň Hli

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 29 acyluje v inertním rozpouštědle.

Acetylace se může provést konvenčními způsoby, obvykle používanými pro ochranu hydroxyskupiny. Například se acetylace může provést 1) reakcí sloučeniny obecného vzorce 29 s acetanhydridem v pyridinu nebo 2) reakcí sloučeniny obecného vzorce 29 s acetylhalogeiridem (výhodně chloridem) v «· ···· • ·

- 177 • ··· « · · · · · · · · methylenchloridu.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje: oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, přidání s vodou se nemisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakce žádané sloučeniny vhodným rozpouštědlem, jako je ethylacetát a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak může, je-li to žádoucí, čistit rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.

Stupeň H12

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 30 zpracováním sloučeniny získané ve stupni Hll reakčním činidlem, které eliminuje terč.butoxykarbonylovou skupinu v inertním rozpouštědle.

Eliminace terč.butoxykarbonylové skupiny se může provést známými postupy.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti roz^ou^těčiraT^za^TiepTátí.....žádnénžvla:šTní~'onrežě^ použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují.· alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, estery, jako je ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, φφ φφφφ φφ ··· · φφ φφ φφ φ φφφφ φφ φ φφ φφφφ φφφ • φφφ φφφφ» φφφφ dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, amidy, jako je formamid, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxyd a sulfolan. Výhodné jsou halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid.

Podobně zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu činidla, které se má použít k eliminaci terč.butoxykarbonylové skupiny, muže se použít jakékoliv činidlo obvykle používané pro tento typ reakce. Příkladem takového činidla je kyselina chlorovodíková.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, výhodněji při teplotě od 10 do 30 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 24 hodin, výhodněji od 1 do 10 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, přidání k reakěnímu roztoku s vodou se nemisitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakci žádané sloučeniny vhodným rozpouštědlem jako je ethylactát a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak čistí rekrystalizací nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparátivní chromatografie na tenké • · ··»···· • · · · ····· ···· _ 170 _ ··· · · · ··

-1./27 ······ · · ·· · · · vrstvě, je-li to žádoucí.

Stupeň H13

V tomto stupni ze zavede do sloučeniny obecného vzorce acylová skupina reakcí s acylačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Reakce je v podstatě stejná jako ve stupni Cl způsobu C a může se provést stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako v tomto stupni.

Stupeň H14

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce reakcí sloučeniny získané ve stupni H13 s reakčním činidlem, které převede karbonylovou skupinu na thiokarbonylovou skupinu v inertním rozpouštědle.

Reakce se normálně a výhodně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určitě míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnuj í: alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin pebr^ět^eF,“^irómaEicI®*laKIovo3il^ j ako jě Benzen, toluen” a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen a ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether. Výhodné jsou ethery, zejména tetrahydrofuran.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu činidla použitého k převedení karbonylové skupiny na thiokarbonylovou skupinu, výhodně se použije Lawessonovo činidlo.

* ·

- 180 ·· ····

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro tento vynález kritická. Výhodná reakční teplota bude záviset na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a povaha výchozích sloučenin. Obecně je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od 10 °C do 100 °C, výhodněji při teplotě od 40 do 70 °C. Čas potřebný k reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních složek a použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce uskuteční za výhodných podmínek uvedených shora, bude stačit období od 15 minut do 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Po skončení reakce se žádaná sloučenina může získat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden ze vhodných způsobů zahrnuje přidání k reakčnímu roztoku s vodou se nemísitelného rozpouštědla, jako je ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakci žádané sloučeniny vhodným rozpouštědlem jako je ethylactát a oddestilování rozpouštědla. Žádaná sloučenina se pak čistí rekrystalizaeí nebo různými typy chromatografie, jako je sloupcová chromatografie nebo preparátivní chromatografie na tenké vrstvě, je-li to žádoucí.

Stupeň H15

V tomto stupni e připraví sloučenina obecného vzorce 32 ze sloučeniny obecného vzorce 31 použitím redukčního činidla v inertním rozpouštědle.

Reakce jev podstatě stejná jako ve stupni Al způsobu A a může se provést stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako v tomto stupni.

• · • · · • ·

- 181 ·· ·· ···· • · · ··

Stupeň H17

V tomto stupni se připraví sloučenina obecného vzorce 34 reakcí sloučeniny obecného vzorce 33 popsané dále s bází v inertním rozpouštědle.

Reakce je v podstatě stejná jako ve stupni Dl způsobu D a může se provést stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako v tomto stupni.

Stupeň H18

Tento stupeň se může provést, je-li to žádoucí 1) přeměnou methylskupiny esteru karboxylové kyseliny na jiný substituent, 2) hydrolýzou esteru karboxylové kyseliny, 3) chráněním karboxylové kyseliny po 2. stupni shora.

Reakce je v podstatě stejná jako ve stupni D3 způsobu D a může se provést stejným způsobem a za použití stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako v tomto stupni.

V některých případech se sloučeniny podle vynálezu mohou účinně připravit provedením shora uvedených stupňů v jiném pořadí, jak bude oceněno odborníkem.

........ Šlouceninypodle vynálezu sé mohou podávat samotné nebo ve směsi s obvyklými farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo pomocnými látkami v různých formulacích, jak je dobře známo ve stavu techniky. Například sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně nebo intranasálně, jako kapalný přípravek, jako roztok nebo suspenze případně ve vodném prostředí nebo ve směsi takového prostředí a vodného korozpouštědla) nebo jako aerosol nebo práškový přípravek. Kapalné přípravky, jako jsou roztoky, případně zahrnující vodné korozpouštědlo se mohou připravit obvyklými způsoby, například za použití čištěné vody, farmaceuticky přijatelného • *

- 182

4 4444 organického rozpouštědla (například éthanol, propylenglykol nebo PEG400), stabilizátory (paraoxybenzoát, jako je methylparaben nebo propylparaben, alkohol, jako je chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenol, jako je fenol nebo kresol, thimerosal nebo dehydrooctová kyselina). Aerosoly se mohou připravit obvyklými způsoby, za použití hnacích činidel, jako jsou různé Freony (ochranná známka) nebo plynný dusík a povrchově aktivních látek, jako je lecithin. Práškové přípravky se mohou připravit obvyklými způsoby, za použití jednoho nebo více excipientů, mazadel, stabilizátorů, korrigentů nebo ředidel. Příklady takových excipientů zahrnují organické excipienty zahrnující: deriváty cukru, jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol, deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob a-škrob, dextrin a karboxymethylový škrob, deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá a vnitřně síťovaná karboxymethylcelulóza sodná, arabská guma, dextran a pullulan. Ostatní excipienty zahrnují anorganické excipienty zahrnující: křemičité deriváty, jako je měkký oxid křemičitý, synthetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan hořečnatý, fosforečnany, jako je fosforečnan vápenatý, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý a sírany, jako je síran vápenatý. Příklady mazadel zahrnují: kyselinu stearovou, kovové soli kyseliny stearové, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, vosky, jako je včelí vosk a vorvaňový tuk, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany, jako je síran sodný, dále glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli mastných kyselin, laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, kyseliny křemičité, jako je anhydrid křemičitý a hydrát křemičitý a shora uvedené deriváty škrobu. Příklady stabilizátorů zahrnují: paraoxybenzoáty, jako je methylparaben a • · φφφ» • φ

- 183 φφ φφφφ ·· φ φ φ φ φ φ φ • φφφ φ φφφ · φφφ φ φφφφφ φ φφ φφφφφφ φφ φφ φφ φ propylparaben, alkoholy, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylakohol, benzalkoniumchloridy, fenoly, jako je fenol a kresol, thímerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová. Příklady korrigentů zahrnují sladidla, okyselovadla a aromatizační činidla.

Množství aktivní složky, která se použije bude záviset na symptomech, věku a tělesné hmotnosti pacienta a rovněž na způsobu podání a vážnosti nemoci. Nicméně, obvykle se podá aktivní složka v množství od 0,1 mg denně (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg) v případně kapalných přípravků, v případě suchých práškových přípravků se aktivní složka podá výhodně v množství od 0,1 mg denně (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg), v případě aerosolů se aktivní složká podá v množství od 0,1 mg denně (výhodně 1 mg) až 1000 mg (výhodně 500 mg). Toto množství se může podat v jedné dávce nebo může být rozděleno do několika dávek, v závislosti na podmínkách.

Biologická účinnost

Deriváty 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acylneuraminové kyseliny podle vynálezu mají vynikající inhibiční účinnost vůči sialidáze a jsou proto užitečné k profylaxi a léčbě chřipky. Účinnost sloučenin podle vynálezu je dále ilustrována následujícími pokusy.

Pokus 1

Účinnost inhibice replikace chřipkového viru

Virus chřipky kmene A/Yamagata/32/89(H1N1) se proliferoval v živém slepicím vejci a virus získaný touto technikou se pak aplikoval na destičky buněk MDCK (pocházející z psí ledviny) k získání plaků. Buňky MDCK se ifikovaly virem v přítomnosti nebo nepřítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny. Inhibiční účinnost

- 184 ·· ···· ·· ···* ·· 44

4 1 4 4 9 4 4 4 4

4 ······· • · · · · ··· 4 444 4 ····· · ··

4444 ·4 ·· 44 44 4 replikace chřipkového viru testovaných sloučenin se vyhodnotí porovnáním množství plaků v kontrolních a testovaných vzorcích.

Postup tohoto experimentu byl v souladu s Antimicrobial And Chemotherapy, 17, str. 865 až 870 (1980).

Podrobněji, buňky MDCK se kultivovaly na jednu slévající se vrstvu na povrchu Petriho misek majících průměr 35 mm. Podmínky kultivace buněk MDCK na tyto destičky byly 37 °C ve sterilní atmosféře obsahující 5 % obj./obj. plynného oxidu uhličitého. Jakmile buňky dosáhly slití, kultivační kapalina byla odsáta. Množství fosfátového pufrového fysiologického roztoku obsahující 50 až 100 pfu (jednotek tvořících plak) viru se potom přidalo k destičkám.

Vzniklé destičky se potom nechaly stát po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C k umožnění absorpce viru a po tomto čase byl odsát zbývající fosfátový pufrový fysiologický roztok a nahrazen prostředím MEM (Gibco BRL) obsahující 1 gg/ml trypsinu (Cooper Biomedical), 0,01 % hmot./hmot. dextranu DEAE (Pharmacia LKB), 0,6 % hmot./hmot. agaru (Sigma) společně s množstvím mezi 0,00056 a 5,6 /xg/ml testované sloučeniny.

Kultivace plaků pokračovala při teplotě 37 °C po dobu 40 hodin ve sterilní atmosféře obsahující 5% plynný oxid uhličitý, načež se získalo ztužené agarové prostředí. Krystalová violeť (Merck) se rozpustila v 19% methanolu na finální koncentraci 0,01 % a přidala se k získanému agaru, aby zpevnila a zbarvila buňky a tím umožnila stanovit počet plaků.

Počet plaků vzniklých v nepřítomnosti testované sloučeniny je vzat jako 100 % (kontrola). Potom bylo možné stanovit IC₅₀ (koncentrace v nM/ml, při které testovaná

- 185 • t · · · · · ·· sloučenina snižuje počet pozorovaných plaků na 50 %) jako míru inhibiční účinnosti replikace chřipkového viru.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou inhibiční účinnost replikace chřipkového viru, jak vyplývá z Tabulek 3 a 4 dále.

Tabulka 3

Testovaná sloučenina_IC₅₀ (nM)

Sloučenina A 4,7

Sloučenina z Příkladu 28 1,7

Tabulka 4

Testovaná sloučenina ICcq ÁSfDS1oucenina A 11

Sloučenina z Příkladu 28 0,8

Sloučenina A ve shora uvedených Tabulkách 3 a 4 a rovněž v Tabulkách 5a 6 dále je sloučenina připravená v Příkladu 3 Toku-Hyo-Heí- 5-507068. Její struktura je následující

>=NH h₂n • · · • · · ·

186 • ·

Pokus 2

Inhibiční účinnost sialidázy vůči chřipkovému viru

V tomto pokusu se vzorek chřipkového viru kmene A/PR/8/34{HlNl) rozpustí pomocí povrchově aktivní látky a potom se virová membránová frakce čistí odstředěním. Takto vyčištěná frakce se použije jako surová chřipková virová sialidáza a jako substrát k dosažení podobných testů k testům popsaným v Analytical Biochemistry, 94, 287 až 296 (1979) se použije p-nitrofenyl-N-acetylneuraminová kyselina (Wako Pure Chemical).

Enzymový roztok byl prvně připraven tak, aby finální enzymová účinnost byla 0,0011 jednotek/ml {jedna jednotka odpovídá množství enzymu který hydrolyzuje 1 μιηοΐ substrátu za 1 minutu). Rovněž byly předem připravené vodné roztoky testované sloučeniny v různých koncentracích, vodný roztok substrátu koncentrace 33 Mg/ml a 20 mM pufr 2-(N-morfolino) ethansulfonové kyseliny (pH 6,5) obsahující 50 mM chloridu vápenatého. Tyto roztoky byly spojeny k přípravě směsi obsahující konečný objem 150 μΐ a potom byl tento roztok nechán stát při teplotě 37 °C po dobu 20 minut. Absorbance p-nitrofenolu vzniklého ve směsi byla měřena při 415 nm. Absorbance měřená při 415 nm, kde směs se připravila přidáním vody místo vodného roztoku testované sloučeniny byla vzata jako 100%. Tak byla stanovena IC₅₀ (nM) jako koncentrace vzorku, při které se absorbance sníží o 50 % k umožnění měření inhibiční účinnosti sialidázy vůči chřipkovému viru.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 5

Tabulka 5

187 • 9 9

999 9

Testovaná sloučenina_IC^q (nM)

Sloučenina A 9,0

Sloučenina z Příkladu 28 13

Sloučenina z Příkladu 30 7,0

Pokus 3

Infekční test myší

Byl připraven roztok 1500 pfu myši přizpůsobeného chřipkového virového kmene A/PR/8/34 v 50 μΐ fosfátového pufru obsahujícího 0,42 % obj./obj. albuminu z hovězího sera a myši (BALB/C, samice, věk 5 až 6 týdnů, 20 g) byly ifikovány po kapkách intranasálně vzniklým roztokem.

Testovaná sloučenina byla suspendována ve fysiologickém roztoku k dosažení dávky 0,9 ^mól/kg/50 μΐ. Vzniklá suspenze byla podána po kapkách celkem třikrát intranasálně, jednou 4 hodiny před virovou ifékcí, jednou 4 hodiny po ifekci a jednou 17 hodin po infekci. Výsledky jsou udány v hodnotách počtu myší, které přežily po 6 dnech, 8 dnech, 10 dnech a 15 dnech po infekci. Testy byly provedeny na skupinách myší, kde každá skupina obsahovala 12 myší. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6 dále.

......... TabtrlkH“^--------------------------------------—

	6. den	8 . den	10. den	15. den
Pouze fysiologický roztok	2	0	0	0
Sloučenina A	12	2	1	0
Sloučenina z Příkladu 29	12	12	12	12
Sloučenina z Příkladu 34	12	12	11	10

Z toho -vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu velmi zvyšuji poměr přežití živočichů vystavených chřipkovému viru.

- 188

Příklad 1

5-Acetamido-4-(C-aminoxy-C-iminomethylamino)-7-0-hexanoyl2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-eonpyranosová kyselina (Sloučenina č. 76-1)

1(i) Methyl-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyránosoát g (15,3 mmol) methyl-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl4-azido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu se rozpustí ve 20 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá po kapkách a zamíchání při teplotě místnosti 0,2 ml 4,9 M methanolickěho roztoku methoxidu sodného (0,98 mmol). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se přidá po kapkách 4M roztok chlorovodíku v dioxanu. Potom se upraví pH směsi na hodnotu 6 až 7 a směs se odpaří ve vakuu dosucha; Vzniklý, zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 jako eluentu a získá se 3,56 g (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,63 (5:1= methylenchlorid .- methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 331 (M⁺+H).

• · [a]D²⁵=+28,4° (c = 0,21, methanol).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm^-1): 2100, 1731, 1657.

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD^OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5,92	(1H,	dublet, J = 2,3 Hz);
4,34	(1H,	dublet dubletů, J =9,3 & 2,5 I	Iz) ;
4,27	(1H,	dublet dubletů, J =10,7 & 1,2	Hz) ;
4,13	(1H,	dublet dubletů, J =10,8 & 9,4	Hz) ;
3,82	- 3,	92 (2H, multiplet);
3, 79	(3H,	singlet);
3,66	(1H,	dublet dubletů, J = 11,4 & 5,0	Hz) ;
3,60	(1H,	široký dublet, J = 9,3 Hz) ;
2,03	(3H,	singlet).

1(ii) Methyl-5-acetamido-4-azido-8,9-isopropyliden-2,3,4,5t e t radeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2 -enopyranosoát

3,33 g (10,1 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu (připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí v 10 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání a při teplotě místnosti 3,7 ml 2,2-dimethoxypropanu (30,2 mmol) a 100 mg 1 hydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,52 mmol). Směs se ^:Tftldhá'~30'mihút'. ^-Kě“kWci“liébó^--ďbBy^-^^-Tk^-^ěSKóňT^-sraésÍ přidá 200 ml ethylacetátu a 60 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se rozdělí k oddělení organické vrstvy. Organická vrstva se promyje třikrát, pokaždé 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom jednou 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Směs se potom suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se zbytek. Tento zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2 : 1 jako eluentu a získá se 3,24

- 190 g (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,38 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 371 (M⁺+H).

[a]D²⁵=+160,93° (c = 0,32, CHC1₃).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm^-1): 2094, 1734, 1656 ¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD-^OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5,98 (1H, dublet, J = 2,5 Hz);

5.66 (1H, široký dublet, J = 6,9 Hz) ;

4,32 - 4,41 (1H, multiplet);

4,03 - 4,28 (6H, multiplet);

3,81 (3H, singlet);

3,57 (1H, dublet dubletu, J = 7,9 & 5,2 Hz);

2,12 (3H, singlet);

1.66 (1H, singlet);

1,39 (3H, singlet);

1,36 (3H, singlet).

1(iii) Methyl-5-acetamido-4-azido-7-0-hexanoyl-8,9-0isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non2-enopyranosoát

1,35 g (3,65 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-8,90-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktO-non2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí v 30 ml methylenchloridu a za míchání a chlazení ledem se přidá ke vzniklému roztoku 490 mg (4,01 mmol) dimethylaminopyridinu a 0,61 ml (4,37 mmol) hexanoylchloridu. Reakční směs se míchá potom při teplotě místnosti 30 minut a potom se přidá za chlazení ledem a po • ·· · • ·

- 191 kapkách 0,56 ml triethylaminu. Směs se potom míchá při teplotě místnosti další 2 dny. Ke vzniklému roztoku se přidá 200 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se rozdělí k oddělení organické vrstvy. Organická vrstva se promyje třikrát, pokaždé 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se zbytek. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 100 : 1 jako eluentu a získá se 0,69 g (výtěžek 34 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.

Rf =0,46 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 469 (M⁺+H).

[a]D²⁵=+87,7° (c = 0,26, CHC1₃).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm^-1): 2099, 1745, 1660. ¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm):
5,95	(ÍH,	dublet,	J = 2,6	Hz) ;
5,76	(1H,	široký	dublet,	J = 7,8 Hz);
5,34	(1H,	dublet	dubletů,	J = 5,3 & 1,8 Hz);
4,85	(1H,	dublet	dubletů,	J = 9,0 & 2,7 Hz);
4,73	(1H,	dublet	dubletů,	J = 10,4 & 1,7 Hz);
4,39	(1H,	dublet	dubletů,	J = 11,4 & 6,1 Hz) ;
4,14	(1H,	dublet	dubletů,	J = 12,3 & 6,3 Hz);
3,95	(1H,	dublet	dubletů,	J = 8,8 & 6,2 Hz);
3,81	(3H,	singlet) ,-
3,40	(1H,	dublet	dubletů,	J = 18,7 & 8,6 Hz);
2,28	- 2,52 (2H,	multiplet);
2,02	(3H,	singlet) ,-
1,53	- 1,72 (2H,	multiplet);

• ·

- 192

1,37 (3H, singlet);

1,35 (3H, singlet);

1,25 - 1,43 (4H, multiplet);

0,86 - 0,94 (3H, multiplet).

1(iv) Methyl-5-acetamido-4-amino-7-0-hexanoyl-8,90-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-2enopyrano s oá t

650 mg (1,38 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-7-0bexanoyl-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (iii) shora se rozpustí v 20 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání při teplotě místnosti 400 mg Lindlarova katalyzátoru. Reakční systém se dearetuje a vzduch se nahradí vodíkem. Reakční směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se filtruje za Sníženého tlaku a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku a získá se zbytek. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi raethylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1 a potom směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 jako eluentu a získá se 0,63 g (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté amorfní látka.

Rf = 0,17 (10 : 1 = methylenchlorid : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 443 (M⁺+H).

[a]D²⁵=+30,6° (c = 0,32, CHC1₃).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm^-1): 1743, 1660.

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (GDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

5,97 (IH, dublet, J = 2,3 Hz);

• ·

- 193

4 4

4 4

5,51	(1H,	široký dublet, J = 9,0 Hz) ;
5,43	(1H,	dublet dubletů, J = 5,0 & 1,9 Hz);
4,40	(1H,	dublet dubletů, J = 17,2 & 6,5 Hz);
4,37	(1H,	dublet dubletů, J = 9,9 & 1,4 Hz);
4,15	(1H,	dublet dubletů, J = 8,9 & 6,3 Hz);
3,95	(1H,	dublet dubletů, J = 8,7 & 6,8 Hz);
3,80	(3H,	singlet) ,·
3,73	- 3,	80 (1H, multiplet);
3,60	(1H,	dublet dubletů, J - 19,0 & 9,3 Hz);
2,24	- 2,49 (2H, multiplet);

2,02 (3H, singlet);

1,53 - 1,70 (2H, multiplet);

1,37 (3H, singlet);

1,35 (3H, singlet);

1,25 - 1,43 (4H, multiplet);

0,86 - 0,94 (3H, multiplet).

1(v) 5-Acetamidů-4-amino-7-0-hexanoyl-8,9-O-isopropyliden2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina

470 mg (1,06 mmol) methyl-5-acetamido~4-amino-7-0~ hexanoyl-8,9 -0-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (iv) shora se rozpustí ve směsi 4 ml methanolu a 4 ml vody~a 7a mícháníapři teplotě^ Tntstnostá“'se~pŤ±dá~ke'----vzniklému roztoku 47 mg (1,12 mmol) 1 hydrátu hydroxidu litného. Směs se potom míchá dalších 30 minut. Ke konci této doby se přidá postupně ke směsi Dowex 50Wx8 (H⁺) pryskyřice (Dowex je ochranná známka) a potom se upraví pH směsi na hodnotu okolo 7,5. Ihned po úpravě pH se vzniklá suspenze rychle filtruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se destiluje za sníženého tlaku a zpracuje se sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 375 mg (-výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu • · · · · · • ·

194 • · · ·

jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,26 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 429 (M⁺+H).

[a]D²⁵=+8,3° (c = 0,48, CH₃OH).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm¹): 1750, 1666.

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5,60 (1H, dublet, J = 2,1 Hz);

5,41 (1H, dublet dubletu, J = 5,4 & 1,9 Hz);

4,58 (1H, triplet, J = 6,0 Hz);

4,15 - 4,28 (3H, multiplet);

3,92 (1H, dublet dubletů, J = 10,8 & 6,1 Hz);

3,79 - 3,87 (1H, multiplet);

2,30 - 2,40 (2H, multiplet);

1,96 (3H, singlet);

1,53 - 1,70 (2H, multiplet);

1,35 (3H, singlet);

1,32 (3H, singlet);

1,25 - 1,43 (4H, multiplet);

0,87 - 0,96 (3H, multiplet).

1(vi) 5-Acetamido-4-amino-7-Q-hexanoyl-2,3,4,5-tetradeoxyD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina mg (0,63 mmol) 5-acetamido-4~amino-7~0-hexanoyl8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosová kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (v) shora] se rozpustí ve směsi 12 ml kyseliny octové a 3 ml vody při teplotě místnosti a směs se potom míchá při teplotě 60 °C po dobu 2,5 hodiny. Ke konci této doby se zbytek získaný oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku • · • · · • · · · · · • ·

- 195 ·· ···· zpracuje azeotropickou destilací s benzenem a potom se koncentruje dosucha ve vakuu. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 174 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,32 (5 : 1: 1 = isopropanol -. ethylacetát methanol) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 389 (M⁺+H).

[a]D²⁵=+l,1° (c = 0,14, CH₃OH).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm“¹): 1745, 1662.

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂O, 270 MHz) δ (ppm) :

5,66	(ÍH, dublet, J = 2,2	Hz ) ;
5,13	(ÍH, dublet dubletů,	J - 9,3 & 1,7 Hz);
4,47	(ÍH, dublet dubletů,	J = 10,5 & 1,3 Hz);
4,17	(ÍH, triplet, J = 10,	0 Hz) ;
4,0	- 4,10 (2H, multiplet)	i
3,59	(ÍH, dublet dubletů,	J = 12,0 & 3,1 Hz);
3,39	(ÍH, dublet dubletů,	J = 12,0 & 6,1 Hz);
2,32	- 2,39 (2H, multiplet);
1,91	(3Ή, singlet);

1,45 - 1,63 (2H, multiplet); 1,20 - 1,28 (4H, multiplet); 0,78 - 0,86 (3H, multiplet).

1(vii) 5-acetamido-4-kyanamido-7-0-hexanoyl-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2- enopyranos ová kyselina

155 mg (0,40 mmol) 5-acetamido-4-amino-7-0-hexanoyl2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (vi) shora] se ·· ··«·

- 196 ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · ·

9 9 · 999 9 999 9

9 9 9 9 9 rozpustí ve 4 ml methanolu a ke vzniklé směsi se přidá za míchání a při teplotě místnosti 65 mg (0,80 mmol) octanu sodného a 53 mg (0,50 mmol) bromkyanu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti dalších 40 minut a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2 · 5 : 1 jako eluentu a získá se 144 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf - 0,21 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 436 (M⁺+Na), 452 (M⁺+K).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD^OD, 270 MHz)

5,73 (1H, dublet, J = 1,0 Hz) ;

5,07 (1H, dublet dubletů, J = 7,8 & 1,2 Hz); 4,49 (1H, dublet, J = 10,6 Hz);

4.47 (1H, dublet dubletů, J - 10,5 & 1,3 Hz); 4,05 - 4,18 (2H, multiplet);

3,85 (1H, dublet dubletů, J = 9,8 & 1,8 Hz); 3,63 - 3,73 (1H, multiplet);

3.48 - 3,58 (1H, multiplet);

2,28 - 2,48 (2H, multiplet);

1,95 (3H, singlet);

1,54 - 1,68 (2H, multiplet);

1,28 - 1,40 (4H, multiplet); 0,87 - 0,96 (3H, multiplet).

l(viii) 5-Acetamido-4-(C-aminoxy-C-iminomethylamino)-7-0hexanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina mg (0,21 mmol) 5-acetamido-4-kyanamido-7-0-hexanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyra197 ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · · · 4 • · · · · · ··· • · · · · «·· · 444 ·

4 4 4 4 9 4 4

4449 44 94 44 44 9 nosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (vii) shora] se rozpustí ve 4 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání a při teplotě místnosti 15 mg (0,21 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2 : 5 : 12 jako eluentu a získá se 43 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf =0,50 (5:1:1= isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 447 (M⁺+H).

[Q!]D²⁵ =+28,0° (c = 0,035, CH₃OH) .

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm'¹): 1727, 1661, 1631.

-Lh - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD^OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5.57 (1H, dublet, J = 1,9 Hz);

5,13 (1H, dublet dubletů, J = 8,7 & 1,9 Hz);

4,47 (1H, široký dublet, J = 10,2 Hz);

4.29 (1H, Široký dublet, J = 9,3 Hz);

4,21 (1H, triplet, J =9,9 Hz) ;

4,00 - 4,09 (1H, multiplet);

3.58 (1H, dublet dubletů, J = 8,7 & 3,4 Hz);

3,43 (1H, dublet dubletů, J = 11,7 & 5,7 Hz)

2.30 - 2,40 (2H, multiplet);

1,91 (3H, singlet);

1,52 - 1,68 (2H, multiplet);

1,28 - 1,40 (4H, multiplet);

0,88 - 0,96 (3H, multiplet).

- 198 « · ···· ··

Příklad 2

5- Acetamido-4-(C-aminoxy-C-iminomethylamino)-2,3,4,5tetradeóxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina (Sloučenina č. 34-1)

(i) 5-Acetamido-4 - (C-ami.noxy-C- iminomethylamino) -2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina mg (0,05 mmol) 5-acetamido-4-(C-aminoxy-C-iminomethylami.no) -7-0-hexanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (připravena jak je popsáno v Příkladu 1) se rozpustí ve 20 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání a při teplotě místnosti

2,1 ml 4,9M methanolického roztoku methoxidu sodného (0,01 mmol). Roztok se potom míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny a potom se přidá 4M roztok chlorovodíku v dioxanu k úpravě pH na hodnotu 6 až 7. Směs se potom odpařx dosucha ve vakuu. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 5:1:1 jako eluentu a získá se 7,3 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,30 (4 : 1 : i = isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 325 (M⁺+H).

• · · · • · • ·

- 199

270 MHz) •^Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂O,

δ (ppm) :
5,58	(1H,	dublet, J = 2,0 Hz);
4,42	(1H,	dublet dubletu, J -	10,0	&	2,0 Hz);
4,30	(1H,	dublet, J = 10,0 Hz)	/
4,20	(1H,	dublet dubletů, J =	10,0	&	10,0 Hz);
3,90	(1H,	multiplet) ,·
3,85	(1H,	dublet dubletů, J =	12,0	&	2,2 Hz);
3,55	- 3,	65 (2H, multiplet);
1,99	(3H,	singlet).

Příklad 3

-Ace tamido- 4 -(C -aminoxy- C -iminome t hy 1amino)- 9 - O -hexanoy12,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non·2-enopyranosová kyselina {Sloučenina č. 34-36)

3(i) 5-Acetamido-4-amino-9-0-hexanoyl-2,3,4,5-tetradeoxyD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina mg {0,21 mmol) 5-acetamido-4-amino-7-0-hexanoy12,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno v Příkladu l(vij] se rozpustí ve směsi 3 ml kyseliny trifluoroctové a 6 ml methylenchloridu při teplotě místnosti a směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 6 hodin. Ke konci této

- 200 doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se zbytek. Tento zbytek sé zpracuje azeotropickou destilací s benzenem a potom se odpaří dosucha ve vakuu. Vzniklý zbytek se potom zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 55 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,39 (5 : 1 : 1 = isopropanol : ethylacetát .· methanol) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 389 (M⁺+H).

[a]D²⁵=+10,0° (c = 0,07, CH₃GH).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm¹): 1724, 1664.

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5,56 (TH, dublet, J = 2,1 Hz);

4,38 (1H, dublet dubletů, J = 11,1 & 1,9 Hz);

4,30 (1H, singlet);

4,28 (1H, dublet, J = 1,9 Hz);

4,07 - 4,25 (2H, multiplet);

3,93 - 4,02 (1H, multiplet);

3,58 (1H, dublet, J = 9,3 Hz);

2,37 (2H, triplet, J = 7,4 Hz);

2,04 (3H, singlet);

1,57 -	1,71	(2H,	multiplet);
1,27 -	1,40	(4H,	multiplet) ,·
0,88 -	0,96	(3H,	multiplet).

3(ii) 5-Acetamido-- 4-kyanamido-9-0-hexanoyl-2,3,4,5 -tetradeoxy D-glycero-D-galakto-non-2 -enopyranosová kyselina mg (0,12 mmol) 5-acetamido-4-amino-9-0-hexanoyl-

- 201

2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-énopyranosové kyseliny (připravena jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí v 10 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání a při teplotě místnosti 29 mg (0,35 mmol) octanu sodného a 17 mg (0,16 mmol) bromkyanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 40 minut a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se zbytek. Tento zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5: 12 jako eluentu a získá se 29 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,43 (2 : 5 : l = isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotově spektrum (FAB) m/e 436 (M⁺+Na), 458 (M⁺+2Na-H).

[a]D²⁵=+8,27° (c =0,075, CH^OH).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD^OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5,66(1H, dublet, J = 2,0 Hz);

3,95 - 4,36 (6H, multiplet);

3,67 (1H, dublet, J = 7,4 Hz);

2,36 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

2,05

1,55

1,27

0,88 (3H, singlet);

- 1,71 (2H, multiplet);

- 1,40 (4H, multiplet);

- 0,96 (3H, multiplet).

3(iii) 5-Acetamido-4-(C-aminoxy-C-iminomethylamino)-9-0hexanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina mg (0,06 mmol) 5-acetamido-4-kyanamido-9-0• · • · · · · ·

- 202 • · · • · · • · · · • · · hexanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 4 ml methanolu a k vzniklému roztoku se přidá za míchání a při teplotě místnosti 4,5 mg (0,06 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti další 4 hodiny a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se zbytek. Tento zbytek se zracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 18 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf ~ 0,58 (5 : 1 : 1 - isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 447 (M⁺+H).

[n]D²⁵=+39,2° (c = 0,025, CH₃OH).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm'¹): 1723, 1656, 1630 ¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (P₂0, 270 MHz) δ (ppm):

5,57 (1H, dublet, J = 2,0 Hz) ;

4,30 - 4,46 (3H, multiplet);

4,08 - 4,25 (3H, multiplet);

3,68 (1H, dublet, J = 9,4 Hz);

2,37 (1H, triplet, J =7,3 Hz);

1,98 (3H, singlet);

1,50 - 1,64 (2H, multiplet);

1,18 - 1,32 (4H, multiplet);

0,77 - 0,86 (3H, multiplet).

9

- 203

Příklad 4

5-Acetamido-4 -(C-aminoxy-C-iminomethylamino)-7-0-tetradekanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina (Sloučenina č. 106-1)

OH

OH

CH₃(CH₂)₁₂COO'

O COOH

CH3CNH II O ňhconh₂

II

NH

4(i) Methyl-5 -acetamido-4-az ido-7-O-tetradekanoyl-8,9-0isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero--D--galakto-non-2 eopyranosoát

1,50 g (4,05 mmol) méthyl-5-acetamido-4-azido-8,90—isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero- D-galakto-non2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu l(ii)] se rozpustí v 30 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se za míchání a v ledové lázni přidá 545 mg (4,45 mmol) dimethylaminopyridinu-a-l-,32-ml—(-4-,-86--mmol)-tetradekanoyl------chloridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 40 minut a potom se po kapkách přidá v ledové lázni 0,62 ml (4,45 mmol) triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Ke konci této doby se přidá 200 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se rozdělí k oddělení organické vrstvy. Organická vrstva se promyje třikrát, pokaždé 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.

Potom se suší přes bezvodý síran 'sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silkagelu za použití ·· ···· objemové směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 100 : 1 jako eluentu a získá se 1,57 g (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej.

Rf = 0,49 (20 : 1 = methylenchlorid ; methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 603 (M⁺+Na).

[a] D²⁵ = -56,4° (c = 0,11, CHCIJ .

Infračervené absorpční spektrum (cm^-1): 2100, 1745, 1661 ¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl·^, 270 MHz) δ (ppm) :

6,14	(1H,	dublet, J = 5,8 Hz);
5,77	(1H,	široký dublet, J = 9,8 Hz);
5,42	(1H,	dublet dubletů, J = 5,2 & 2,1	Hz ) ;
4,37	-4,53 (2H, multiplet);
4,10	- 4,	27 (3H, multiplet);
3,94	(1H,	dublet dubletů, J =8,7 & 6,7	Hz) ;
3,83	(3H,	singlet);
2,21	- 2,	47 (2H, multiplet);
1,99	(3H,	singlet) ,·
1, 52	- i,	68 (2H, multiplet);
1,37	(3H,	singlet);
1,35	(3H,	singlet);
1,20	- 1,	48 (20H, multiplet);
0,85	- 0,92 (3H, multiplet).

4(ii) Methyl-5-acetamido-4-amino-7-0-tetradekanoyl-8,9-0isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non2 -enopyranosoát

1,50 g (2,65 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-7-Otetradekanoyl-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je • · • · • · ··· ·· ····

- 205 popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 20 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání a při teplotě místnosti 600 mg Lindlarova katalyzátoru. Atmosféra v reakčním systému se nahradí vodíkem a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se směs filtruje za sníženého tlaku za použití Celitu (ochranná znmka) a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1 a potom směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 jako eluentu a získá se 710 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá amorfní látka.

Rf = 0,29 (10 : 1 = methylenchlorid : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 555 (M⁺+H).

[a]D²⁵ =+25,2° (c = 0,25, CHCI-.).

Infračervené absorpční spektrum V max (crn¹): 1753, 1738, 1660 ^LH

Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl^, 270 MHz)

δ (ppm):
5,98	(1H,	dublet,	J = 2,01 Hz)	í
5,61	(1H,	široký	singlet);
5,43	(1H,	dublet	dubletů, J =	5,1	& 1, 9	Hz)
4,35	- 4,45 (2H,	multiplet) ,·
4,15	(1H,	dublet	dubletů, J =	8,9	& 6,3	Hz)
3,95	(1H,	dublet	dubletů, J =	8,9	& 6,8	Hz)
3,83	(1H,	š i roký	singlet);
3,80	(3H,	singlet);
3,64	(1H,	široký dublet, J = 8,4	Hz ) ;
2,25	- 2,	50 (2H,	multiplet) ,-
2,01	(3Ή,	singlet);
1,77	(1H,	široký	singlet) ,·

·· ···· • · · • · ·

206

• · • · • ·

1,53 - 1,69 (2H, multiplet);

1,37 (3H, singlet);

1,35 (3H, singlet);

1,22 - 1,35 (20H, multiplet);

0,85 - 0,92 (3H, multiplet).

(iii) 5-Acetamido*-4-amino-7-0-tetraděkanoyl-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non--2- enopyranosová kyselina

710 mg (1,28 mmol) methyl-5-acetamido-4-amino-7-0 tetradekanoyl-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) Shora] se rozpustí ve směsi 4 ml methanolu a 4 ml vody a potom se ke vzniklému roztoku přidá za míchání a při teplotě místnosti 59 mg (1,41 mmol) l hydrátu hydroxidu litného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti dalších 30 minut. Postupně se ke směsi přidá pryskyřice Dowex 50Wx8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka) k úpravě pH na hodnotu 7,5. Ihned po této úpravě se vzniklá suspenze rychle filtruje za sníženého tlaku. Zbytek získaný destilací rozpouštědla z filtrátu za sníženého tlaku se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 490 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny Uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,29 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 541 (M⁺+H).

[q?]D²⁵=+10,8° (c = 0,12, CH₃0H) .

Infračervené absorpční spektrum T?_max (cm -*) : 1750, 1666.

^XH - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) ·· ···· • · ·

- 207 - ......

«·· • · δ (ppm) :

5,61 (1Η, dublet, J = 1,9 Hz);

5,41 (1H, dublet dubletu, J = 6,0 & 1,4 Hz);

4,59 (1H, dublet dubletu, J = 12,0 & 6,2 Hz)

4,13 - 4,28 (3H, multiplet);

3,93 (1H, dublet dubletu, J = 9,0 & 6,4 Hz);

3,79 - 3,86 (1H, multiplet);

2,28 - 2,42 (2H, multiplet);

1,96 (3H, singlet);

1,52 - 1,70 (2H, multiplet);

1,35 (3H, singlet);

1,33 (3H, singlet);

1,26 - 1,43 (20H, multiplet);

0,87 - 0,95 (3H, multiplet).

4(iv) 5-Acetamido-4-amino-7 -O-1eradekanoy1-2,3,4,5-tetra deoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina

480 mg (0,89 mmol) 5-acetamido-4-amino-7-0-tetradekanoyl-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-Dgálakto-non-2-enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí při teplotě místnosti ve směsi 10 ml kyseliny octové a 10 ml vody a směs se potom mícha při teplotě místnosti 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se zpracuje azeotropickou destilací s benzenem a potom se odpaří dosucha ve vakuu. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 110 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedné v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,37 (5 : 1 : 1= isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 501 (M⁺+H).

·· ····

- 208 (cm ¹): 1740, 1661 ·· ···· ···· ·· [a]D²⁵=+7,50° (c = 0,07, CH₃OH).

Infračervené absorpční spektrum V_max ^-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm):

5,59	(1H,	dublet,	J = 2,2 Hz);
5,14	(1H,	dublet	dubletů, J = 9,4 & 1,8 Hz) ;
4,42	(1H,	dublet	dubletů, J = 10,7 & 1,7 Hz);
4,23	(1H,	triplet	., J = 10,1 Hz) ;
4,01	- 4,	09 (ÍH,	multiplet);
3,83	(ÍH,	dublet	dubletů, J = 9,4 & 2,1 Hz);
3,56	(1H,	dublet	dubletů, J = 11,8 & 3,2 Hz);
3,40	(ÍH,	dublet	dubletů, J = 11,7 & 6,3 Hz) ;
2,28	- 2,38 (2H,	multiplet);

1,95 (3H, singlet);

1,52 - 1,68 (2H, multiplet);

1,26 - 1,38 (20H, multiplet);

0,87 - 0,95 (3H, multiplet).

(v) 5-Acetamido-4-kyanamido-7-0-tetradekanoyl-2,3,4,5t e t radě oxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyrános o vá kyselina

108 mg (0,22 mmol) 5-acetamido-4-amino-7-0-tetradekanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (iv) shora) se rozpustí ve 4 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání a při teplotě místnosti 46 mg (0,56 mmol) octanu sodného a 31 mg (0,29 mmol) bromkyanu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 150 minut a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a získá se zbytek. Tento zbytek se zpracuje azeotropickou destilací s benzenem. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 66 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná

- 209 Rf = 0,30 (2 = isopropanol : ethylacetát : methanol] >· *· ·· • · · · > · · · • · · · ·« látka.

Hmotové spektrum (FAB) m/e 526 (M⁺+H).

[a]D²⁵=-36,3° (c = 0,07, CH₃OH).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm ^-) .· 2223, 1746, 1662 ¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5,71 (1H, dublet, J = 2,1 Hz);

5,08 (1H, dublet dubletů, J = 8,2 & 1,8 Hz);

4,46 (TH, dublet dubletů, J = 10,6 & 1,7 Hz) ;

4,04 - 4,20 (2H, multiplet);

3,85 (1H, dublet dubletů, J =9,5 & 2,2 Hz);

3,66 (1H, dublet dubletů, J = 11,5 & 3,5 Hz);

3,45 - 3,54 (1H, multiplet);

2.25 - 2,50 (2H, multiplet);

1,96 (3H, singlet);

1,53 - 1,68 (2H, multiplet);

1.26 - 1,40 (20H, multiplet);

0,87 - 0,96 (3H, multiplet).

4( Ví y 5-Acetamido - 4 - (C - aminoxy - C - iminome thy lamino )-7-0t e t radekanoy1-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2 enopyranosová kyselina mg (0,1 mmol) 5-acetamido-4-kyanamido-7-0tetradekanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (v) shora] se rozpustí ve 4 ml methanolu a potom se za míchání a při teplotě místnosti přidá 7,6 mg (0,1 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti další 3 hodiny a potom se odstraní rozpouštědlo φ φ φ φ φ

- 210

Φ Φ φ φφφφ • · φ · · · φ φφφ φφφφ • · φ φ · · •··· ·· φφ φφ destilací za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 34 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,37 (5 : 1 : 1 = isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 599 (M⁺+H).

[cdD²⁵=+22,5° (c = 0,065, CH₃OH).

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm^-1): 1743, 1726,

1664, 1633.

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5.55 (1H, dublet, J = 1,9 Hz);

5,12 (1H, dublet dubletů, J = 9,2 & 2,0 Hz);

4,44 (1H, dublet dubletů, J = 10,2 & 1,5 Hz);

4,17 - 4,33 (2H, multiplet);

3,98 - 4,08 (1H, multiplet);

3.56 (1H, dublet dubletů, J =11,8 & 3,2 Hz);

3,40 (1H, dublet dubletů, J - 11,7 & 6,1 Hz);

2,28 - 2,42 (2H, multiplet);

1,91 (3H, singlet);

1,53 - 1,70 (2H, multiplet);

1,26 - 1,39 (20H, multiplet);

0,87 - 0,94 (3H, multiplet).

• · · ·

- 211

Příklad 5

5-Acetamido-4- (C-ami noxy - C - imi notné t hyl ami no) - 9 - O -t e t r a dekanoyl)-2/3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosová kyselina (Sloučenina č. 34-41) ch₃(čh₂)₁₂coo

OH

HO' α x:ooh

CH3CNH* o

ŇIIC0NH2

NH

5(i) 5-Acetamido-4 -amino-9-0-tetradekanoy1-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina mg (1,01 mmol) 5-acetamido-4-amíno-7-0-tetradekanoyl-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno v Příkladu 4(iii)] se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny trifluoroctové a 4 ml methylenchloridu při teplotě místnosti a směs se míchá při teplotě místnosti další 3 dny. Ke konci___________ této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získá se zbytek. Zbytek se zpracuje azeot.ropick.ou. destilací s benzenem a potom se odpaří ve vakuu dosucha.

Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 51 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf

0,49 (5 : 1 : 1 = isopropanol : ethylacetát : methanol).

* ·· · ·· ·· • · · ···· · · · «· ·····*· ni 9 · · · · · ··· · ··· · ~ z 1Z ~~ ······ · ·

Hmotové spektrum (FAB) m/e 501 (M⁺+H).

[o']D²⁵=+3,56° (c = 0,09, CH₃OH) .

Infračervené absorpční spektrum V_max (cm^-1): 1734, 1628.

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

5,68 (1H, dublet, J = 1,9 Hz);

4,01 - 4,38 (3H, multiplet);

3,84 - 4,00 (4H, multiplet);

3,71 (1H, dublet, J = 7,7 Hz);

2,30 - 2,42 (2H, multiplet);

2,06 (3H, singlet);

1,53 - 1,71 (2H, multiplet);

1,26 - 1,40 (20H, multiplet);

0,87 - 0,93 (3H, multiplet).

5(ii) 5-Acetamido-4-kyanamido-9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina mg (0,18 mmol) 5-acetamido-4-amino~9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí v 10 ml methanolu a za míchání a při teplotě místnosti se přidá 44 mg (0,54 mmol) octanu sodného a 19 mg (0,18 mmol) bromkyanu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti 10 hodin a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 75 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,52 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : methanol).

φφφφ • · • · · φ

Hmotové spektrum (FAB) m/e 526 (M⁺+H).

[a]D²⁵ = -56,7° (c = 0,060, CH₃OH).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD-^OD, 270 MHz)

δ (ppm) :
5,70	(1H, dublet, J = 1,9 Hz);
4,05	- 4,32	(3H, multiplet);
3,78	- 4,02	(4H, multiplet) ,·
2,32	- 2,38	(2H, multiplet);
2,06	(3H, singlet);
1,55	- 1,68	(2H, multiplet) ,-
1,26	- 1,40	(20H, multiplet);
0,87	- 0,93	(2H, multiplet).

5(iii) 5-Acetamido-4-(C-aminoxy-C-iminomethylamino)-9-0tetradekanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non2-enopyranosová kyselina mg (0,11 mmol) 5-acetamido-4-kyanamido-9-Otetradekanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galákto-non2-enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 4 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá za míchání při teplotě místnosti 27 mg (0,39 mmolihydroxylaminhydrochlOrídUT^^Reakčnísměsr^řpoTonrTniTniá*“ při teplotě místnosti další 2 hodiny a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 11 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu, jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,28 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : methanol).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 599 (M⁺+H).

• · · · • · · · · ·

- 214 [oí] D²⁵ =+53,3° (c = 0,015, CH₃0H) .

Infračervené absorpční spektrum v_max (cm ): 1679.

⁴H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm):

5,53 (1H, dublet, J = 1,9 Hz);

4,30	- 4,43	(2H,	multiplet) ,·
4,03	- 4,28	(3H,	multiplet);
3,55	-3,65	(2H,	multiplet);
2,32	- 2,40	(2H,	multiplet);
2,00	(3H, singlet) ,·
1,55	- 1,68	(2H,	multiplet);
1,26	- 1,37	(20H,	, multiplet)
0,85	- 0,93	(3H,	multiplet).

Příklad 6

Sůl trifluoroctové kyseliny 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-1)

6(i) Methyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-0-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-gálakto-non-2-pyranosoát

300 mg (0,70 mmol) methyl-5-acetamido-4,8,9-tri• · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · · «· · · · · · · · « » β · · · · · · ··· · _ ······ ··

- 215 - ···· ·· ·· ·· ·· ·

Ο-acetyl-2,6-anhydro-3,5,7-trideoxy-7-fluoro-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven podle postupu posaném ve WG 95/32955] se rozpustí v 10 ml bezvodého methylenchloridu a potom se ke vzniklému roztoku přidá 25 mg (0,78 mmol) methanolu. Atmosféra v reakčním systému se nahradí dusíkem a potom se přidá do reakčního systému dietyletherová komplexní sůl fluoridu boritého a směs se míchá při teplotě místnoti po dobu 24 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do směsi 50 ml vody, 10 g ledu, 10 g pevného hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu a směs se intenzivně míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vniklý zbytek (210 mg) se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 400 mg katiotoměnčivé pryskyřice, Dowex-50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka) a 100 mg (1,53 mmol) azidu sodného. Směs se půtom míchá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Ke konci této doby se Dowex-50x8 (H⁺) oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá k jeho rozpuštění 30 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 .· 1 jako eluentu a získá se 170 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka.

Rf = 0,31 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+69,4° (c = 0,18, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 417 (M⁺+H).

• ·

- 216 ···* ··· ·

- Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

2,07 (9H, singlet) ,3,58 (1H, dvojitý dublet dubletů, J - 9,0, 9,0 & 9,0 Hz);

3,80 (3H, singlet);

4,22 (1H, dvojitý dublet dubletů, J = 1,8, 5,2 & 13,0 Hz); 4,65 - 5,00 (4H, multiplet);

5,45 (1H, multiplet);

5,98 (1H, dublet, J = 2,8 Hz);

6,00 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

6{ii) Methyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy~7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2 -enopyranosoát mg (0,08 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-8,9-Oacetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 10 mg Lindlarova katalyzátoru. Atmosféra v reakčním systému se nahradí vodíkem a směs se potom míchá 2 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 26 mg (0,093 mmol) Ν,N'-di-terč.butoxykarbonylthiomočoviny, 19 mg (0,186 mmol) triethylaminu a 25 mg (0,093 mmol) chloridu rtuůnatého. Směs se pak míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pevná látka se oddělí filtrací a filtrát se vlije do dvouvrstvé směsi 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2 : 1 jako eluentu a získá se 32 ·· ····

- 217 ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ·· · «· #··· ··· • · · · · ··· * ··· · ···«· · · · ······ *· · · · · · mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,35 (2 : 1 = ethylacetát : hexan).

[cy] D²⁵ =+5,6° (c =0,16, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 633 (M⁺+H).

•'H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

1,49	(9H, singlet);
1,52	(9H, singlet);
1,98	(3H, singlet) ,·
2,05	(3H, singlet) ,·
2,07	(3H, singlet);
3,80	(3H, singlet);
4,00	- 4,30 (3H, multiplet);
4,75	(1H, dublet dubletů,	J = 9,2,	50 Hz);
4,78	(1H, dublet, J = 18	Hz) ;
5,23	(1H, dublet dubletů,	J = 9,0,	9,0 Hz);
5,43	(1H, multiplet);
5,88	(1H, dublet, J = 2,8	HZ ) ;
6,80	(1H, dublet, J = 8,2	HZ) ;
8,60	(1H, dublet, J = 8,5	Hz) .

(iii) Sůl trifluoroctové kyseliny 5-acetamido-4-guanidino2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosové kyseliny mg (0,05 mmol) methyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 2 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 ml 0,IN methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se míchá při ·· φ··· ·· ·· ·· ···· • · · · · · · · · · • · ··«· ··· • ·*· · ··· · ·♦· ·

Dl Q ······ ··

Zt J_ O * φ · · · · · · · · · · · teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 3 : 1 objemové směsi methylenchlorid-kyselina trifluoroctová a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1 ml destilované vody a potom se přidá ke vzniklému roztoku 70 ml IN vodného roztoku hydroxdu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke vzniklé směsi se přidá k neutralizaci Dowex-50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka) a voda se odstraní destilací. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 5:1:1 jako eluentu a získá se 16 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,30 (4 : 1 : 1 = isopropanol : kyselina octová : voda).

[a]D²⁵=+28,0° (c = 0,10, H₂O).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 335 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂O, 270 MHz)

δ (ppm) :
2,00	(3H,	singlet);
3,65	(1H,	dvojitý dublet dubletů, J = 2,4, 5,5	& 12,0 Hz) ;
3,85	(1H,	dvojitý dublet dubletů, J = 2,5, 2,5	& 12 Hz);
4,15	(1H,	multiplet);
4,23	(1H,	dublet, J = 9,0 Hz);
4,30	- 4,60 (3H, multiplet);
5,63	(1H,	singlet).

·· ♦ ··· ·· ···

- 219 • · · · · 99 9 9 999 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9 99 9 9 9

Příklad 7

Sůl trifluoroctové kyseliny tetradecyl-5--acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non2-enopyranosoátu (Sloučenina č. 1-5)

(i) Methyl-5-acetamido--4-azido-8,9-O-isopropyliden2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyrano s oá t

300 mg (0,72 mmol) methyl 5-acetam.ido-4-azido-8,9di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 6 (i)] se rozpustí v 5 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,2 ml 1M methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v 5 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 400 mg (3,85 mmol) 2,2-dimethoxypropanu a 20 mg (0,11 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Pevné látky se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 140 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené ·· ··· · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · * · · ·· · · ♦ · ··· • ··· ····· ··· · _ _Λ ······ ··

- 220 - ···· ·· ·· ·· ·· · v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,33 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+lll° (c = 0,13, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 373 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

1,37	(3H,	singlet);
1,42	(3H,	singlet);
2,05	(3H,	singlet) ,·
3,50	(lfi,	dvojitý dublet	dubletů,	J = 7,	5,	7,5	&	9,5 Hz);
3,80	(3H,	singlet);
4,13	(1H,	dvojitý dublet	dubletů,	J = 1,	2,	6,0	Sc	9,0 Hz);
4,20	(1H,	dvojitý dublet	dubletů,	J = 1,	2,	6,0	Sc	9,0 Hz);
4,45	(1H,	multiplet),-
4,70	(1H,	dvojitý dublet	dubletů,	J = 1,	5,	5,7	Sc	47,0 Hz);
4, 90	(1H,	dublet dubletů,	J = 2,8	& 9,5	Hz)	/
4,92	(1H,	dvojitý dublet	dubletů,	J = 1,	0,	11,	0 í	i 28,0 Hz);
5,90	(1H,	dublet, J = 7,3	Hz) ;
5,96	(1H,	dublet, J = 2,8	Hz) .
7{ii)	Tetradecyl-5-aeetamido-4-azido-8,9	-0-	isopropyliden-

2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosoát

113 mg (0,31 mmol) methyl~5-acetamido-4-azido-8,9-0isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 4 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 6 : 1 a ke vzniklému roztoku se přidá 0,33 ml IM vodného roztoku hydroxidu draselného. Směs se pak míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se suší • · 0 00 0

- 221 • · 000 0

0

0 nad bezvodým síranem sodným při teplotě místnosti a za sníženého tlaku po dobu 2 hodin a získá se žlutá pevná látka. Pevná látka se rozpustí v 8 ml acetonitrilu a ke vzniklému roztoku se přidá 80 mg (0,3 mmol) 18-crown-6 a 415 mg (1,5 mmol) tetradecylbromidu. Směs se míchá při teplotě 80 °C 2 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 15 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 110 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka.

Rf =0,47 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[Of] D²⁵ =+52,9° (c = 0,09, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 555 (M⁺+H).

-*-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl^, 270 MHz)

δ (ppm) :
0,80	- 0,95 (3H, singlet);
1,20	- 1,50 (24H, multiplet);
1, 37	(3H,	singlet);
1,42	(3H,	singlet) ,·
1,60	- 1,80 (2H, multiplet);
2,05	(3H,	singlet) ,-
4,10	- 4,30 (2H, multiplet);
4,45	(1H,	multiplet);
4,72	(1H,	dvojitý dublet dubletů,	J	= 1,5,	5,3 & 38,0 Hz);
4,90	(1H,	dublet dubletů, J = 2,4	&	9,3 Hz)	r
4,92	(1H,	dvojitý dublet dubletů,	J	= 1,0,	10,0 & 28,0 Hz);
5,97	(1H,	dublet, J = 6,5 Hz);

φ φ φφφφ • · · φ · ·

- 222 φφφ φ

φ φ

5,95 (1Η, dublet, J = 2,4 Hz).

Ί (iii) Tetradecyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát

110 mg (0,20 mmol) tetradecyl-5-acetamido-4-azido8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí v 5 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 30 mg Lindlarova katalyzátoru. Atmosféra v reakčním systému se potom nahradí vodíkem. Směs se míchá 2 hodiny. Ke konci této doby se katalyzátor oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 47 mg (0,17 mmol) N,N-di-terc.~ butoxykarbonylthimočoviny, 35 mg (0,342 mmol) triethylaminu a 47 mg (0,17 mmol) chloridu rtuúnatého. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pevné látky se oddělí filtrací a filtrát se vlije do dvouvrstvého roztoku 15 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se oddělí rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2 : 1 jako eluentu a získá se 98 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka.

Rf = 0,30 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+2,2° (c = 0,14, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 771 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) ·· ··· ·

- 223 • · · · · · · · • · · · · ···· ··· · ····* · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · δ (ppm) : 0,80 - 0, (3Η, singlet); 1,40 (24Η, multiplet);

1,20

1,36	(3H,	singlet);
1,41	(3H,	singlet);
1,49	(9H,	singlet);
1,50	(9.H,	singlet);
1,60	- 1,80 (2H, multiplet);
2,05	(3H,	singlet) ,·
4,10	- 4,70 (6H, multiplet);
5,20	(IH,	dvojitý dublet dubletů,	J = 2,4, 7,5 & 7,5 Hz) ;
5,83	(1H,	dublet, J = 2,4 Hz);
5,65	(1H,	dublet, J = 7,0 Hz);
8,60	(1H,	dublet, J = 8,5 Hz).
7(iv)	Sůl	trifluoroctové kyseliny	tetradecyl-5-acetamido-

4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2 -enopyranosoátu mg (0,11 mmol) tetradecyl-5-acetamido-4- (Ν,Ν'-b.is· terč.butoxykarbonylguanidino)-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (iii) shora] se rozpustí ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : 1 a směs se míchá při teplotě ffiíStndšf i”po dobuí “4f^nBoSSnTTCenčSSčr.lE^Eo-^oBy “šě-oaštršSií rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2 : 8 : 1 jako eluentu a získá se 40 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,35 (5:1:1= terč.butanol, kyselina octová, voda).

[a]D²⁵=+22,4° (c = 0,13, CH₃OH).

• * • · · · · ·

- 224 ·· ···· • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · • · · · 999 9 999 9

9 9 9 · 9

99 99 9

Hmotové spektrum (FAB) m/e 531 (M⁺+H).

l-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂0, 270 MHz) δ (ppm) :

0, 70	- 0,85	(3H,	singlet);
1,10	- 1,30	(24H,	multiplet)
1,50	- 1,80	(2H,	multiplet);
2,00	(3H, s;	Lnglet);
3,60	- 3,80	(2H,	multiplet);
4,10	- 4,30	(3H,	multiplet);
4,40	-4,60	(2H,	multiplet) ,-

5,88 (1H, singlet).

Příklad 8

Sůl trifluoroctové kyseliny 4-guanidino-5-thioacetamido2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 31-1)

8(i) Methyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -7,8,9-tri-O-acetyl-2,3,4,5-Letradeoxy-D--glyceroD-galakto-non-2 -enopyranosoát

2,0 g (4,63 mmol) 5-acetamido-4-amino-7,8,9-triO-acetyl-3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,54 g (5,58 mmol) Ν,Ν'-bis»· ···· «· ···♦

- 225 • · · · · · · ·· ·· ···· · · • 9 9 4 4 994 9 499

4 4 4 9 4 4

4449 94 44 49 94 terč.butoxykarbonylthiomočoviny, 1,1 g (11,2 mmol) triethylaminu a 1,54 g (5,58 mmol) chloridu rtuúnatého. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Nerozpustné látky se oddělí filtrací a filtrát se vlije do dvouvrstvého roztoku 50 ml ethylacetátu a 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1 jako eluentu a získá se 3,0 g (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,20 (1 : 1 - etylacetát : hexan).

-’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

1,49	(18H, singlet) ,·
1,88	(3H, singlet);
2,07	(3H, singlet);
2,09	(3H, singlet),-
2,13	(3H, singlet) ,·
3,80	(3H, singlet) ,·
4,15	(1H, dublet dubletů, J = 8,0	&	13,0 Hz);
4,20	- 4,30 (2H, multiplet);
4,67	(1H, dublet dubletů, J = 3,0	&	13,0 Hz);
5,15	(ÍH, dvojitý dublet dubletů,	J	= 2,5, 8,5
5,30	(1H, multipet);
5,43	(1H, dublet dubletů, J = 2,5	&	5,3 Hz);
5,90	(1H, dublet, J = 2,5 Hz);
6,20	(1H, dublet, J = 8,2 Hz);
8,50	(1H, dublet, J = 8,5 Hz).

8(ii) Methyl-4-(Ν,Ν'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-5thioacetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero226 fr · · « · ·

D-galakto-non-2-enopyránosoát

1,95 g (2,89 mmol) methyl-5-acetamido-*4-(N,N'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-7,8,9-tri-O-acetyl-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,15 (5,32 mmol) Lawessonova činidla. Reakční směs se potom míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom vlije do dvouvrstvého roztoku 50 ml ethylacetátu a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2 : 1 jako eluentu a získá se 1,0 g (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf - 0,40 (1 : 1 = ethylacetát : hexan).

[cř]D²⁵=+19,0° (c = 0,11, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 689 (M⁺+H).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm) :
1,46	(9H,	singlet);
1,49	(9H,	singlet);
1,95	(3H,	singlet) ,·
1,97	(3H,	singlet);
1,99	(3H,	singlet);
2,42	(3H,	singlet);
3,80	(3H,	singlet);
4,15	(1H,	dublet dubletů,	J = 8,0 & 13,0 Hz)
4,45	(1H,	dublet dubletů,	J = 3,0 & 8,5 Hz);

- 227 ·· ····

4,70	(1H,	dublet dubletů,	J = 3,0 & 13,0 Hz)
5,20	- 5,	35 (3H, multiplet);
5,40	(1H,	dublet dubletů,	J = 2,5 & 4,5 Hz);
5,92	(1H,	dublet, J = 2,5	Hz) ;
7,95	(IH,	dublet, J = 8,2	Hz) ;
8,55	(IH,	dublet, J = 8,5	Hz) .

8(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové 4-guanidino-5-thioacetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny

800 mg (1,16 mmol) methyl-4-(Ν,Ν'-bis-terč.butoxykarbony Iguanidino) -5-thioacetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí v 10 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,5 ml O,1N methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v 20 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v 10 ml destilované vody a potom se ke vznikiému roztoku přidají 2; O ml^TN^v-odného^ roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Potom se přidá k neutralizaci reakční směsi Dowex-50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka) a voda se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 5:1:1 jako eluentu a získá se 215 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,30 (4 : 1 : 1 = isopropanol : ethylacetát -. voda) .

• · · · • ·

- 228 • · · · • · · · · · · ·· [a]D²⁵=+41,0° (c = 0,11, H₉O) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 349 (M⁺+H).

- Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂0, 270 MHz) δ (ppm):

2,51 (3H, singlet);

3,55 (1H, dublet, J = 10,0 Hz);

3.62 (1H, dublet dubletů, J = 7,0 & 14,0 Hz);

3,85 (1H, dublet dubletů, J = 3,5 & 14,0 Hz);

3,92 (1H, multiplet);

4,40 - 4,60 (2H, multiplet);

4,50 (1H, multiplet);

5.63 (1Ή, dublet, J = 2,5 Hz).

Příklad 9

Sůl kyseliny trifluoroctové hexyl-5-thioacetamido-4guanidino^-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosoátu (Sloučenina č. 31-3)

9(i) Methyl-5-thioacetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonyl guanidino)- 8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero D-galakto-non-2-enopyranosoát

700 mg (1,01 mmol) methyl-4-(Ν,N'-bis-terč.butoxy229 karbonylguanidino)-5-thioacetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v příkladu 8(ii)] se rozpustí v 20 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,2 ml 1M methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v 30 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,0 g (9,71 mmol) 2,2-dimethoxypropanu a 40 mg (0,22 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se k této směsi přidá 100 mg pevného hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 30 minut. Pevné látky se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 450 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,33 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+14,4° (C = 0,18, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 603 (M⁺+H).

•J-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm) :
1,37	(3H,	singlet);
1,41	(3H,	singlet);
1,48	(9H,	singlet);
1,51	(9H,	singlet);
2,55	(3H,	singlet) ,-
3,50	(1H,	dublet dubletů,	J = 4,8	& 8,5 Hz);
3,80	(3H,	singlet);
4,05	(1H,	dublet dubletů,	J = 5,0	& 9,0 Hz);

• · • · · · · ·

			- 230	-	• · · • 9 · · · ·	• · · 9 · ·· ·· ·· ·
4,13	(1H,	dublet dubletů, J = 7,3	&	9,2 Hz)	i
4,20	(1H,	dublet,	J = 10,0 Hz);
4,40	(1H,	multiplet);
4,55	(1H,	dvoj itý	dublet dubletů,	J	= 7,4,	10,0 & 10,0 Hz);
5,30	(TH,	dvoj itý	dublet dubletů,	J	= 2,4,	8,0 & 10,0 Hz);
5,84	(1H,	dublet,	J = 2,8 Hz);
8,68	(1H,	J = 8,0	Hz) ;
9,04	(1H,	J = 7,2	Hz) .
9 (ii)	Hexyl-5-thioacetamido-4-(N,:	Ν' -	-bis-terč.butoxykarbonyl

guanidino)-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosoát

190 mg (0,31 mmol) methyl-5-thioacetamido-4-(Ν,Ν'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-8,9-O-isopropyliden-2,3,4, 5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 12 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 6 : 1 a ke vzniklému roztoku se přidá 0,32 ml 1M vodného roztoku hydroxidu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se suší za sníženého tlaku při teplotě místnosti 2 hodiny a získá se světlá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v 8 ml acetonitrilu a ke vzniklému roztoku se přidá 76 mg (0,29 mmol) l8-crown-6 a 236 mg (1,43 mmol) hexylbromidu. Směs se pak míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin a potom se vlije do dvouvrstvého roztoku 30 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3 : 1 jako eluentu a získá se 73 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní pevná látka.

• 9

- 231 ·· 9

Rf = 0,57 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+19,2° (c = 0,12, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 673 (M⁺+H).

³H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) 6 (ppm) :

0,85 -0,95 (3H, singlet);

1,20	- 1,50 (8H, multiplet);
1,36	(3H,	singlet);
1,41	(3H,	singlet);
1,48	OH,	singlet);
1,51	OH,	singlet);
1,60	- 1,	80 (2H, multiplet);
2,56	(3H,	singlet);
3,52	(1H,	dublet dubletů, J

4,8 & 8,5 Hz) ;

4,00 - 4,30 (3H, multiplet);

4,40 (1H, multiplet);

4,55	(1H,	dvoj i tý
5,30	(1H,	dvojitý
5,82	(1H,	dublet,
8,68	(1H,	J = 8,0
9,02	(1H,	J = 7,2

dublet dubletů, J dublet dubletů, J J = 2,2 Hz);

Hz) ;

Hz) .

7,4, 10,0 & 10,0 Hz); 2,2, 8,0 & 10,0 Hz) ;

9(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové hexyl-5-thioacetamido-4guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu

100 mg (0,15 mmol) hexyl-5-thioacetamido-4-(N,N'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 12 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny.

- 232 • ·

Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací .za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi terč.butanolu, ethylenacetátu a vody v objemovém poměru 15 : 1 : 1 jako eluentu a získá se 65 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,75 (5:1:1= terč.butanol : kyselina octová : voda) [a]D²⁵=-l,9° (C = 0,11, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 633 (M⁺+H).

- Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂0, 270 MHz) δ (ppm):

0,70	- 0,85 (3H, singlet);
1, 10	- 1,40 (8H, multiplet);
1,60	- 1,70 (2H, multiplet);
2,50	(3H, singlet);
3,51	(ÍH, dublet, J = 8,5 Hz);
3,80	(ÍH, dublet, J = 10,0 Hz);
4,20	(2H, multiplet);
4,40	- 4,70 (2H, multiplet);
5,10	(TH, multiplet);
5,98	(1H, široký singlet).

Příklad 10

Sůl kyseliny trifluoroctové tetradecyl-5-thioacetamido-4guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosoátu (Sloučenina č. 31-5)

9· 9999

3

OH

OH

0^^000(0¾)} ₃ch₃

Ηυ

(i) Tetradecyl-5-thioacetamido-4- (N,N' -bis-terc .butoxykarbonylguanidino) - 8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5-tetradeoxy-Dglycero-D-galakto-non-2 -enopyranosoát

234 mg (0,39 mmol) methyl-5-thioacetamido-4-(Ν,Ν'-bisterc .butoxykarbonylguanidino)-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu (připraven jak je popsáno v Přikladu 9(i)] se rozpustí v 12 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 6 1 a ke vzniklému roztoku se přidá 0,43 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu draselného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se suší za sníženého tlaku při teplotě místnosti 2 hodiny a získá se světlá žlutá pevná látka. Tatopevná látka se rozpustí v 8 ml acetonitrilu a ke _ __ vzniklému roztoku se přidá T03 mg (0,39 mmol) 18-crown-6 a 593 mg (1,94 mmol) tetradecylbromidu. Směs se potom míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 30 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3 : 1 jako eluentu a získá se 100 mg (výtěžek 33 %)

- 234 ·· ···· sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní pevná látka.

Rf = 0,45 (2 : 1 = hexan .· ethylacetát) .

[ff]D²⁵=+18,2° (c =0,11, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 785 (M⁺+H).

•Ml - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

0,85	- 0,95 (3H, singlet);
1,20	- 1,50 (24H, multiplet);
1,36	(3H, singlet);
1,40	(3H, singlet);
1,48	(9H, singlet) ,·
1,51	(9H, singlet);
1,60	- 1,80 (2H, multiplet),-
2,54	(3H, singlet);
3,51	(1H, dublet dubletů, J = 4,.
4,00	- 4,30 (3H, multiplet);
4,40	(ΓΗ, multiplet);
4,55	(1H, dvojitý dublet dubletů
5,30	(1H, dvojitý dublet dubletů
5,82	(1H, dublet, J = 2,2 Hz);
8,66	(1H, J = 8,0 Hz);
9,00	(1H, J = 7,2 Hz) .

& 8,5 Hz);

J = 7,4, 10,0 & 10,0 Hz); J = 2,2, 8,0 & 10,0 Hz);

(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové tetradecyl-5-thioacetamido 4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosóátu mg (0,11 mmol) tetradecyl-5-thioacetamido-4-(N,N'bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu {připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 12 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém

- 235 ·· ···· poměru 3 : 1 a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny.

Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi terč.butanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 5:1:1 jako eluentu a získá se 40 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,80 (5:1:1= terč.butanol : kyselina octová : voda).

[a]D²⁵=-l,4° (c = 0,15, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 545 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂0, 270 MHz) δ (ppm) :

0,70 -	0,85	(3H,	singlet);
1,01 -	1,40	(24H,	multiplet);
1,60 -	1,70	(2H,	multiplet) ,-

2,50 (3H, singlet);

3,60 - 3,90 (3H, multiplet);

4,15 (2H, multiplet);

4,40 - 4,70 (2H, multiplet);

5,10 (1H, multiplet);

5,90 (1H, široký singlet).

Příklad 11

Sůl kyseliny tritrifluoroctové 4-guanidino-9-0-hexanoyl-5thioacetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto~non-2enopyranosové kyseliny (Sloučenina 31-36) φφ φφφφ ·· φ φ · · · · · · • φ ΦΦΦΦΦ·· φ φ φφφ φ φφφ· φφφ φ

Φ·ΦΦΦ φ · ·

- 236 - .............

11(i) Methyl-5-thioacetamido-4-(Ν,Ν'-bis-terc.butoxykarbony1guanidino)-7-O-hexanoyl-8,9-0-isopropyliden-2, 3,4,5-tetrade oxy-D-g1ycero-D-ga1akto-non-2 -enopyrasoát

500 mg (0,83 mmol) methyl-5-thioacetamido-4-(Ν,N'-bisterc .butoxykarbonylguanidino)-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranospátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 9(i)] se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá 110 mg (0,91 mmol) dimethylaminopyridinu a 122 mg (0,91 mmol) hexanoylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Potom se přidá ke vzniklé směsi 92 mg (0,91 mmol) triethyiaminu a směs se míchá 15 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 30 ml ethylacetátu a 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní destilací za sníženého tlaku rozpouštědlo. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 432 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní pevná látka.

Rf = 0,30 (2 -. 1 = methylenchlorid : methanol) .

[a]D²⁵=-18,0° (c = 0,10, CHC1₃).

• 9

9

- 237 ·· ···· ·· ····

9

Hmotové spektrum (FAB) m/e 701 (M⁺+H).

-’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCly, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 - 0,95 (3H, singlet);

1,20 - 1,70 (6H, multiplet);

1,35 (3H, 1,38 (3H,

1.47 (9H,

1.48 (9H, singlet) ; singlet) ; singlet); singlet) ,·

2,20 - 2,50 (2H, multiplet);

2,42 (3H, singlet);

3,80 (3H, singlet);

3,92 (ÍH, dublet dubletů, J = 6,6 & 8,5 Hz);

4,10 (ÍH, dublet dubletů, J = 6,2 & 8,5 Hz);

4,35 - 4,45 (2H, multiplet);

5,15 - 5,35 (2H, multiplet);

5,90 (ÍH, dublet, J = 2,0 Hz) ;

7.55 (ÍH, J =· 10,0 Hz) ;

8.55 (TH, J = 9,5 Hz).

11(ii) 4-(N,N'-Bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-7-0hexanoyl-8,9-0-iSQpropyliden-5-thioacetamido-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina mg (0,13 mmol) methyl-5-thioacetamido-4-(N,Ν'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-7-0-hexanoyl- 8,9-O-isopropyliden 2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyrasoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 6 : 1 a ke vzniklé směsi se přidá 5,5 mg (0,13 mmol) 1 hydrátu hydroxidu litného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou ·· ···· • ·

- 238 chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 48 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,67 (2:5:1= isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=-25,0° (c = 0,10, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 687 (M⁺+H), ¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) S (ppm) :

0,85 - 0,95 (3H, singlet);

1,20 - 1,70 (6H, multiplet);

1,32	(3H,	singlet) ,-
1,35	(3H,	singlet);
1,45	(9H,	singlet);
1,51	(9H,	singlet) ,·
2,20	- 2,	50 (2H, multiplet);
2,35	(3H,	singlet);
3,40	(IH,	multiplet);
4,20	(IH,	dublet dubletů,	J = 6,2	&	8,5 HZ);
4,40	(IH,	dublet dubletů,	J = 1,5	&	10,0 Hz) ;
4,55	(IH,	multiplet);
5,00	(IH,	dublet dubletů,	J = 10,0 i	& 10,0 Hz) ;
5,10	(IH,	dublet duble tů,	J = 2,1	&	10,0 Hz);
5,30	(IH,	dublet dubletů,	J = 2,0	&	5,5 Hz);
5,73	(IH,	dublet, J =2,1	Hz) ;

11(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové 4-guanidino-9-0-hexanoyl5-thioacetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non2-enopyranosová kyseliny

100 mg (0,15 mmol) 4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonyl• · • · ·· ····

- 239

9 9 9 9·

9 9 9 9 9 · • · ··· · ··· · • · · · · ·· ·· ·· · guanidino)-7-0-hexanoyl-8,9-0-isopropyliden-5-thioacetamido2,3,4,5-tetradeoxy-D-glyeero-D-galakto-non-2-enopyranosavé kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 12 ml směsi methylenchloridu, kyseliny trifluoroctové a thiofenolu v objemovém poměru 2:6:1a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklá směs se čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 54 mg (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,55 (5 :1:1= terč.butanol : kyselina octová : voda).

[a]D²⁵=+2,3° (c = 0,10, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 447 (M⁺+H).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₃0, 270 MHz)

δ (ppm):
0,70 - 0,85	(3H,	singlet);
1,20 - 1,70	(6H,	multiplet);
2,30 - 2,50	(2H,	multiplet);
2,52 (3H, singlet);

3,51 (1H , dublet, J ' =......8,5' Hz) ;

4,15 (1H, multiplet);

4,23 (1H, dublet dubletů, J = 5,5 & 12,0 Hz);

4,35 (1H, dublet dubletů, J = 2,5 & 12,0 Hz);

4,40 - 4,60 (2H, multiplet);

5,10 (1H, multiplet);

5,63 (1H, dublet, J = 2,4 Hz).

·· ··« ·

- 240 • · · · · « · • · · · · · • · · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· ··

Příklad 12

Sůl trifluoroctové kyseliny 4-guanidino-9~O-tetradekanoyl5-thioacetamido-2,3,4,5-tetradeoxy·D-glycero-D galakto-non2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 31-41)

12(i) Methyl-4-(N,N* -bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-7-0tetradekanoyl-8,9-O-isopropyliden-5 -thioacetamido-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát

440 mg (0,73 mmol) methyl-5-thioacetamido-4- (N,Ν'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5tetradeoxy-D-glycero-D-galakto - non-2-enopyranosoátu (připraven jak je popsáno v Příkladu 9(i)] se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a ke vznikléu roztoku se přidá 132 rag (1,08 mmol) dimethylaminopyridinu a 247 mg (1,0 mmol) tetradekanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se přidá 109 mg (1,08 mmol) triethylaminu a. směs se míchá 15 hodin. Reakční směs se potom vlije do dvouvrstvého roztoku 30 ml ethylacetátu a 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 .- 1 jako eluentu a získá se 350 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu jako ·· ···· ·· ···· • · ······ • · · · · ··· · ··· · . „ ····· · ·· -241- ·····« *· ·· ·· · bezbarvá amorfní pevná látka.

Rf = 0,35 (1 : 1 = ethylacetát : hexan).

[a]D²⁵ = -17,6° (c = 0,15, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 813 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 - 0,95 (3H, singlet);

1.20 - 1,70 (22H, multiplet);

1.35 (3H, singlet);

1,38 (3H, singlet);

1,47 (9H, singlet);

1,49 (9H, singlet);

2.20 - 2,50 (2H, multiplet);

2,42 (3H, singlet);

3,80 (3H, singlet);

3,92 (1H, dublet dubletů, J = 6,6 & 8,5 Hz) ;

4,10 (1H, dublet dubletů, J = 6,2 & 8,5 Hz);

4.35 - 4,45 (2H, multiplet);

5,15 - 5,35 (2H, multiplet);

5,90 (1H, dublet, J = 2,0 Hz);

7.55 (1H, J = 10,0 Hz);

8.55 ......(1H, J = 9’ 5 Hz)'...... ............... .......

(ii) 4-(Ν, Ν'-Bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-7-0tetradekanoyl-8,9-0-isopropyliden-5-thioacetamido-2,3,4,5t e t radě oxy-D-galakto-non-2 -enopyráno sová kyselina

320 mg (0,39 mmol) methyl-4-(Ν,Ν'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino) -7-0-tetradekanoyl-8,9-O-isopropyliden-5thioacetamido-2,3, 4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí v 7 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru

4 4 • »

- 242 6 : 1 a ke vzniklému roztoku se přidá 18 mg (0,41 mmol) 1 hydrátu hydroxidu litného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chroamatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 5 : 1 jako eluentu a získá se 240 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,30 (10 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=-25,0° (c = 0,12, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 799 (M⁺+H).

-’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz)

δ (ppm) :
0,85	- o,	95 (3H, singlet);
1,20	- 1,	70 (22H, multiplet);
1,32	(3H,	singlet) ,-
1,35	(3H,	singlet ) ,-
1,45	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
2,20	- 2,	50 (2H, multiplet);
2,35	(3H,	singlet) ,-
3,95	(ÍH,	dublet dubletů,	J =	6,2	&	8,5	Hz) ;
4,20	(ÍH,	dublet dubletů,	J =	6,2	&	8,5	Hz ) ;
4,40	(ÍH,	dublet dubletů,	J =	1,5	&	10,0	Hz) ;
4,55	(ÍH,	multiplet);
5,00	(1H,	dublet dubletů,	J =	10,0 ,	& 10,	0 Hz) ;
5,10	(ÍH,	dublet dubletů,	J =	2,1	&	10,0	' HZ) ;
5,30	(ÍH,	dublet dubletů,	J =	2,0	&	5,5	Hz ) ;
5,73	(ÍH,	dublet, J = 2,1	Hz .

(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové 4-guanidino-9-Q-tetra« · • · » · · · » · · · » · · · ·

- 243 dekanoyl-5-thioacetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny

220 mg (0,27 mmol) 4-(Ν,Ν'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino)- 7-O-tetradekanoyl-8,9-0-isopropyliden-5-thioacetamido-2,3₁ 4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 12 ml směsi methylenchloridu, kyseliny trifluoroctové a thiofenolu v objemovém poměru 2:6:1a směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1a získá se 120 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,60 (5 : 1 : 1 = terč.butanol : kyselina octová : voda).

[a]D²⁵=+2,2° (c = 0,10, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 599 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂0, 270 MHz)

δ (ppm) :
0,70	- 0,85 (3H, singlet);
T, 20	- 1,70 (22H,multiplet);
2,30	- 2,50 (2H, multiplet);
2,54	(3H, singlet);
3,61	(1H, dublet, J = 8,5 Hz);
4,15	(1H, multiplet);
4,20	(1H, dublet dubletů, J = 5,5 &
4,30	(1H, dublet dubletů, J = 2,5 &
4,40	- 4,60 (2H, multiplet);
5,10	(1H, multiplet);
5,60	(1H, široký singlet).

12,0 Hz); 12,0 Hz);

244

Příklad 13

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0hexanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-36)

NH

13(i) Difenylmethyl --5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -2,3,4,5,7-pentadeoxy-7f.1uor~D-glyce.ro~D·· galakto-non-2 -enopyranosoát

100 mg (0,24 mmol) methyl~5acetamido-4-(N,N’-bisterc.butoxykarbonylguanidino-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsánu v Příkladu 6(ii)] se rozpustí ve 3 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 ml O,1N methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a reakční směs se neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v 1 ml destilované vody a ke vzniklému roztoku se přidá 280 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a potom se voda odstraní destilací. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 3 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 6 ·. 1 a ke vzniklému roztoku se přidá 100 ml (0,52 mmol) difenyldiazomethanu a 8 mg (0,06 mmol) komplexu fluorid boritýφ · · ·

- 245 ·· ···· «φφφ diethylether. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se k reakční směsi přidá kyselina octová a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1 jako eluentu a získá se 82 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,45 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=-12,2° (c = 0,1, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 701 (M⁺+H).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ ( ppm) :

1.50 (9H, singlet);

1.51 (9H, singlet);

1.95 (3H, singlet);

3.25 (2H, multiplet);

3,90 (2H, multiplet);

4.20 - 4,70 (3H, multiplet);

5.25 (ÍH, multiplet);

5.95 (ÍH, dublet, J = 2,5 Hz) ,6,93 (ÍH, singlet);

7,10 (ÍH, dublet, J = 8,5 Hz);

7.20 - 7,40 (10H, multiplet);

8,60 (TH, dublet, J = 8,5 Hz).

13(ii) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-9-0-hexanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,072 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis-terč.butoxýkarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem přidá 11 mg (0,11 mmol) triethylaminu a 11 mg (0,086 mmol) hexanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě 0 ^GC po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 47 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,6 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[«]D²⁵=-4,0° (c = 0,1, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 786 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

0,90 (3H, multiplet);
1,20	-1,40 (6H, multiplet);
1,48	(9Ή,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,97	(3H,	singlet);
2,35	(2H,	triplet, J = 7,5 Hz);
2,95	(1H,	dublet, J = 5,0 Hz);
4,20	- 4,60 (6H, multiplet);
5,25	(1H,	multiplet);
5,97	(1H,	dublet, J = 2,6 Hz);

•· ····

- 247

6,65 (1H, dublet, J = 8,5 Hz) ;

6,93 (1H, singlet);

7,20 - 7,40 (10H, multiplet);

8,60 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-0-hexanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2 -enopyranosové kyseliny mg (0,05 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'pentadeoxy-7- fluor- D-glycero-D-galakto-non-2 --enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1a získá se 18 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,3 (2:5:1= isopropanol : ethylacetát : voda) [a]D²⁵=+60,0° (c = 0,1, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 433 (M⁺+H).

•^K - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 - 0,95 (3H, multiplet);

1,25 - 1,40 (4H, multiplet);

1,55 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J = 4,5 Hz);

4,10 - 4,40 (5H, multiplet);

8

4,45 - 4,70 (2H, multiplet);

5,60 (1H, dublet, J = 2,4 Hz).

Příklad 14

Sůl kyseliny trif luoroctové 5-acet.amido-4-guanidino·-9-0oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-f1uor-D·glycero·-D-galaktonon-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina číslo 1-38)

CH₃(CH₂)₆COO í OH

.... O .COOH ^F '' (

CHsCNH^^

II i

O NHCNH₂.CF₃COOH

II ⁵

NH

14(i) Difenyl-5-acetamído-4-(N,N’-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeóxy-7-fluor-Dglycero-D-galakto-non-2 -enopyranosoát mg (0,072 mmol) difenylmethyl-5-aeetamido-4-(Ν,Ν' bis-terc.butoxykarbony1guanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu (připraven jak je popsáno v Příkladu 13(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem přidá 11 mg (0,11 mmol) triethylaminu a 16 mg (0,086 mmol) oktanoylchloridu.

Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití, směsi methylenchloridu a methanolu jako • ·

- 249 eluentu a získá se 45 mg (-výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,5 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[<y]D²⁵ = -5,2° (c = 0,2, CHCIJ .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 814 (M⁺+H).

-*-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,95	(3H,	singlet) ,·
3,65	(1H,	dublet dubletů, J = 5,0 & 18, Hz);
3,80	(1H,	dublet dubletů, J = 1,8 & 18, Hz);
4,15	(1H,	multiplet);
4,23	(1H,	dublet, J = 8,5 Hz);
4,30	- 4,	60 (3H, multiplet);
5,95	(1H,	dublet, J = 2,3 Hz).

14(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy~7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,05 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'bis-terc .butoxykarbonylguanidino) -9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : l a směs se potom míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 18 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu

- 250 jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,3 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵-+56° (c - 0,2, CH^OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 461 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDgOD, 270 MHz) 6 (ppm) :

0,85 - 0,95 (3H, multiplet);

1,25 - 1,40 (8H, multiplet);

1,55 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J - 4,5 Hz) ,4,10 - 4,40 (5H, multiplet);

4,45 - 4,70 (2H, multiplet);

5,60 (IH, dublet, J = 2,4 Hz).

Příklad 15

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-40)

15(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4(N,N'-bis-terc.butoxykarbony Iguanidino) - 9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7 • · ·

- 251 *··· fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,078 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 13 (i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklé směsi se přidá za chlazení ledem 10 mg (0,10 mmol) triethylaminu a 21 mg (0,094 mmol) dodekanoylchloridu.

Směs se pak míchá při teplotě 0 °C podobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1 jako eluentu a získá se 48 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,4 (1 : 1 - ethylacetát : hexan).

[0í]D²⁵=-5,7° (c = 0,12, CHC1₃) ,

Hmotové spektrum (RAB) m/e 883 (M⁺+H).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm) :
0,90	(3H,	multiplet);
1,20	- 1,40 (18H, multiplet);
1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,97	(3H,	singlet);
2,35	(2H,	triplet, J = 7,5 Hz
2,95	(1H,	dublet, J = 5,0 Hz)
4,20	- 4,60 (6H, multiplet);

- 252

44 4 ·· · ·

5,25 (ÍH, multiplet);

5,97 (ÍH, dublet, J = 2,6 Hz);

6,65 (ÍH, dublet, J = 8,5 Hz);

6,93 (ÍH, singlet) ,7,20 - 7,40 (10H, multiplet);

8,60 (ÍH, dublet, J = 8,5 Hz).

15(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-0-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosová kyselina mg (0,05 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4(Ν,Ν' bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-9-0-dodekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní destilací za sníženého tlaku rozpouštědlo a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody jako eluentu a získá se 33 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,4 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+22,7° (c = 0,1, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 517 (M⁺+H).

l-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃0D, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 - 0,95 (3H, multiplet);

1,25 - 1,40 (16H, multiplet);

1,55 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J = 7,0 Hz);

• ·

253 ► ···· • ·

4,10 - 4,40 (5H, multiplet);

4,45 - 4,70 (2H, multiplet);

5,60 (1H, dublet, J = 2,4 Hz).

Příklad 16

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0 tetradekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy- 7-f luor-D-glycero--Dgalakto-non-2-enopyranosová kyseliny

16(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -9-O-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,072 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'.. bi s-tere.buboxykarfeonylguanidino)—2_; 3,4,5 > 7—pentadeoxy-?—f luor

D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 13(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a k vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 11 mg (0,11 mmol) triethylaminu a 21 mg (0,086 mmol) tetradekanoylchloridu Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromato·· ····

- 254 ·· ···· grafií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 50 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,4 (1 : 1 = ethylacetát : hexan).

(a]D²⁵=-7,0° (C = 0,10, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 898 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

0,90 (3H, multiplet);

1.20 - 1,40 (22H, multiplet);

1,48 (9H, singlet);

1,50 (9H, singlet);

1, 97 (3H, singlet) ,2,35 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

2,95 (1H, dublet, J = 5,0 Hz);

4.20 - 4,60 (6H, multiplet);

5,25 (1H, multiplet);

5,97 (1H, dublet, J =2,6 Hz);

6,65 [1H, dublet, J = 8,5 Hz);

6,93 (1H, singlet);

7.20 - 7,40 (10H, multiplet);

8,60 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor~D-glyceroD-galakto-non-2 -enopyránosové kyseliny mg (0,05 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν¹-bis terč.butoxykarbonylguanidino)-9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve ·· ···· • · · • · · • ·· ·

- 255 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : 1 a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chroamtografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 21 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,4 (2 : 5 : 1 -- isopropanol : ethylacetát : voda) .

[a]D²⁵=+22,0° (C =0,06, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 545 (M⁺+H).

-’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85	- 0,95	(3H,	multiplet);
1,25	- 1,70	(20H,	multiplet) ,-
1, 55	- 1,07	(2H,	multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J = 4,5 Hz);

4,10 - 4,40 (5H, multiplet);

4,45 - 4,70 (1H, multiplet);

5,60 (1H, dublet, J = 2,4 Hz).

Příklad 17

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-42) ·· ····

- 256

17(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N’-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -9-O-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D glycero-D-galakto-non-enopyranosoát mg (0,08 mmol) difenylmethyl-5-acetamÍdo-4-(N,N'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7 -fluorD-glycero-D-galakto-non~2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 13(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 10 mg (0,10 mmol) triethylaminu a 26 mg (0,0946 mmol) hexadekanoylchloridu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se potom suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 ·. 1 jako eluentu a získá se 50 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,4 (1 : 1 = ethylacetát -. hexan) .

= 0,11, CHC1₃).

[a]D²⁵=-ll,0° (c

- 257 Hmotové spektrum (FAB) m/e 939 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl^, 270 MHz)

δ (ppm) :
0,90	(3H,	multiplet) ,-
1,20	- 1,40 (22H, multiplet);
1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,97	(3H,	singlet);
2,35	(2H,	triplet, J = 7,5 Hz) ,-
2,95	(IH,	dublet, J = 5,0 Hz);

4,20 - 4,60 (6H, multiplet);

5,25 (IH, multiplet);

5,97	(IH,	dublet,	J = 2,6	Hž) ;
6,65	(IH,	dublet,	J = 8,5	Hz) ;
6,93	(IH,	singlet)	/
7,20	- 7,	40 (10H,	multiplet);
8,60	(IH,	dublet,	J = 8,5	HZ) .

17(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-0-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,05 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν’bis- terč .butoxykarbonylguanidino) -9-0-hexadekanoyl-2,3,4,5, 7pentadeoxy - 7 - f luor -Ϊ) - gly cer o -D - gaí akt o -non - enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 28 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

• ·· ·

- 258 -

Rf = 0,4 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát - voda).

[cť]D²⁵ = + 19, 7° (c = 0,1, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 573 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85- 0,95 1,25 - í,40 1,55 - 1,70 (3H, multiplet) (16H, multiplet); (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet)

2,35 (2H, triplet, J = 7,0 Hz);

4,10 - 4,40 (5H, multiplet);

4,45 - 4,70 (2H, multiplet); 5,6.0 (1H, dublet, J = 2,4 Hz).

Příklad 18

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-Ooktadekanoyl-2,3,4,5-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon- 2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-43)

18(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-9-0-oktadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát ·· ·· • · · · • · · · • · ·· · • · · ·> ·· ·· β··· • t

- 259 mg (0,08 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bister c.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 13 (i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 10 mg (0,10 mmol) triethylaminu a 29 mg (0,09 mmol) oktadekanoylchloridu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvúuvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se potom suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací ža sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1 jako eluentu a získá se 51 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,5 (1 : l = ethylacetát : hexan).

[<x] D²⁵ = -8,1° (c = 0,16, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 967 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,90 (3H, multiplet);

1.20 - 1,40 (30H, multiplet);

1,48 (9H, singlet);

1,50 (9H, singlet);

1,97 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

2,95 (1H, dublet, J = 5,0 Hz);

4.20 - 4,60 (6H, multiplet);

5,25 (1H, multipelt);

·· ····

- 260 ·· ···· • · ···· • « « · • · · · • · ··· ·· · ··

5,97 (1H, dublet, J = 2,6 Hz);

6,65 (1H, dublet, J = 8,5 Hz);

6,93 (1H, s inglet);

7,20 - 7,40 (10H, multiplet);

8,60 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

(ii) Sůl kyseliny trif luoroctové 5-acetam.ido-4-guanidino~ 9-0-oktadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,047 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis- terč .butoxykarbonylguanidino) -9-0-oktadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 ·. l a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 24 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,4 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+14,3° (c =0,15, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 601 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz)

δ (ppm):
0,85 -	0,95	(3H,	multiplet);
1,25 -	1,40	(28H,	multiplet);
1,55 -	1,70	(2H,	multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (3H, triplet, J = 7,0 Hz);

- 261 • · · · • · · · · · · · · u · * · ····· ··· · ····· · · · ······ ·· ·· ·· ·

4,10 - 4,40 (5H, multipet);

4,45 - 4,70 (2H, multiplet);

5,60 (1H, dublet, J = 2,4 Hz).

Příklad 19

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9-diO-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-54)

19(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino) -8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,83 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bis terč .butoxykarbonylguanidino) - 2,3,4 ,·5,-7-pentadeoxy-7-fluor---------D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 13 (i) ] se rozpustí ve 2 ml pyridinu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 0,5 ml anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se potom suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se • *

- 262 • ·· · čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru l : l jako eluentu a získá se 59 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,47 (1 : 1 = hexan : ethylacetát).

[a]D²⁵=+2,5° (c = 0,12, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 785 (M⁺+H).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl^, 270 MHz) δ (ppm) :

1.48 (9H, singlet);

1.49 (9H, singlet);

1,99 (3H, singlet);

2,04 (3H, singlet) ,2,07 (3H, singlet);

4,00 - 4,30 (3H, multiplet);

4,75 (1H, dublet, J = 13 Hz);

4,80 (1H, dublet dubletů, J = 7,5 & 45 Hz);

5,20 (1H, dvojitý dublet dubletů, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz);

5,50 5,92 6,72 (1H, multiplet);

(1H, dublet, J = 2,4 Hz); (1H, dublet, J = 7,5 Hz);

6,94 (1H, singlet);

7,20 - 7,50 (10H, multiplet);

8,60 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

(ii) Trifluoroctová sůl 5-acetamido-4-guanidino-8,9di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,064 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis -terč .butoxykarbonylguanidino) -8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2 -enopyranosoátu • · · ·

- 263 [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenehloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1a získá se 23 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,16 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+36,9° (c = 0,15, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 419 (M⁺+H).

-’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz)

δ (ppm):
2,00	(3H,	singlet);
2,03	(3H,	singlet);
2,05	(3H,	singlet);
4,10	- 4,40 (4H, multiplet);
4,70	- 5,00 (2H, multiplet);
5,50	(ÍH,	multiplet);
5,70	(ÍH,	dublet, J = 3,0 Hz

- 264 • · « · · · · · · · · · · • · · · · · · · ·····« ·· ·· · · ·

Příklad 20

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9di-O-propionyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-55)

20(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbony Iguanidino) -8,9 -di-O-propionyl - 2,3,4,5,7-pentadeoxy7-fluor-D-glycero-D-galakt o-non-2-enopyranosoát mg (0,074 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bisterc .butoxykarbony Iguanidino) -2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsán v Příkladu 13(i)] se rozpustí ve 2 ml pyridinu a ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem přidá 0,5 ml anhydridů kyseliny propionové. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vylije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml 1N‘vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se potom suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použiti směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru i : 1 a získá se 54 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

a · • ·

Φ φ

- 265 φφφφ φ φ φ

ΦΦΦΦ 9 9 Φ φφ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ

Φ Φ · Φ Φ

Φ Φ Φ Φ Φ Φ ·

Rf = 0,54 (1 : 1 = hexan : ethylacetát) [α]D²⁵=+9,6° (C = 0,14, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 813 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm):
1,11	(9H,	triplet, 7,5 Hz);
1,48	(9H,	singlet) ,·
1,49	(9H,	singlet);
2,04	(3H,	singlet) ,·
2,20	- 2,	35 (4H, multiplet);

4,00 - 4,30 (3H, multiplet);

4,75	(ÍH,	dublet, J = 13 Hz) ;
4,80	(ÍH,	dublet dubletů, J = 7,5 & 45 Hz);
5,20	(ÍH,	dvojitý dublet dubletů, J = 1,0,
5,50	(1H,	multiplet);
5,92	(ÍH,	dublet, J = 2,4 Hz);
6,72	(ÍH,	dublet, J = 7,5 Hz);
6,94	(ÍH,	singlet);
7,20	- 7,	50 (10H, multiplet);
8,60	(ÍH,	dublet, J = 8,5 Hz).

9,0 & 9,0 Hz);

(ii) Sůl kyseliny trif luoroctové 5-acetamidó-4-guanidino8,9-di-0-propionyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,057 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis-terč.butoxýkarbonylguanidino)-8,9-di-O-propionyl2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i)] shora se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí

- 266 • ·· · sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:

jako eluentu a získá se 24 mg (výtěžek 63 %) Sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,25 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵ =+32,3° (c = 0,14, CH-jOH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 447 <M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD^OD, 270 MHz) δ (ppm) :

1.10 (6H, triplet, J = 7,5 Hz);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (4H, kvartet, J = 7,5 Hz) ;

4.10 - 4,40 (4H, multiplet);

4,70 - 5,00 (2H, multiplet);

5,50 (IH, multiplet);

5,60 (IH, dublet, J = 3,0 Hz).

Příklad 21

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9di-O-hexanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glyceroĎ-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-58)

CH₃(CH₂)₄COO

O^XOOH

CH₃

NH • φφ · φ · φ φ φ φ

267 φφ φφ

21(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -8,9-di-O-hexanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,063 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis terč.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Přikladu 13(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 19 mg (0,17 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 19 mg (0,14 mmol) hexanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1 jako eluentu a získá se 49 mg (výtěžek 87. %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,28 (3 : 1 = hexan : ethylacetát).

[Gf3D²⁵=+6,5° (c = 0,10, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 897 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,80 - 1,00 (6H, multiplet);

1,20 - 1,40 (8H, multiplet);

1.48 (9H, singlet);

1.49 (9H, singlet);

1.50 - 1,70 (4H, multiplet);

1,98 (3H, singlet);

	- 268	• · ···· • · · • ♦ ♦ · ~ · · · • · · · · ·
2,20	- 2,30 (4H, multiplet);
4,00	- 4,30 (3H, multiplet);
4,75	(1H, dublet, J = 13 Hz) ;
4,80	(1H, dublet dubletů, J = 7,4	& 45 Hz);
5,18	(1H, dvojitý dublet dubletů,	J = 1,0, 9,0
5,50	(1H, multiplet);
5,93	(1H, dublet, J = 2,4 Hz);
6,70	(1H, dublet, J = 7,5 Hz);
6,93	(1H, singlet);
7,20	- 7,50 (10H, multiplet);
8,60	(1H, dublet, J = 8,5 Hz).

* ·

21(ii)

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9-di0-hexanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto2-enopyranosové kyseliny mg (0,047 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis- terč .butoxykarbonylguanidino) -8,9-di-0-hexanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : l a směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní řd^pduštědlo^děstílScí^žáshízeňěhd^tTaKu^Ca^ždýt^ksd^Tshí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:

jako eluentu a získá se 21 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,34 (2 .- 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda) .

[oí]D²⁵ =+23,7° (c = 0,11, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 531 (M⁺+H).

- 269 • Φ φφφφ • Φ · φφφφ • φ φφφ φ φ φ φ φ φ ^Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85	- 0,95	(6H,	multiplet)
1,20	- 1,40	(8H,	multiplet)
1,55	- 1,70	(4H,	multiplet)
2,00	(3H, singlet);

2,30 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

4,10 - 4,40 (4H, multiplet);

4,70 - 5,00 (2Ή, multiplet);

5,55 (1H, multiplet) ,5,65 (1H, dublet, J = 3,0 Hz).

Příklad 22

Sůl kyseliny trif luoroctové 5-acetamido· 4-guan.idino-8,9dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7 -fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-61)

22(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -8,9-di-O-dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,06 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,N'-bisterc.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je ···· • ·

- 270 popsáno v Příkladu 13(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 18 mg (0,15 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 26 mg (0,14 mmol) dekanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1 jako eluentu a získá se 52 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,28 (3 : 1 = hexan : ethylacetát).

[oí] D²⁵ =+13,3° (c = 0,17, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 1009 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,80 - 0,90 (6H, multiplet);

1,20 - 1,40 (24H, multiplet);

...... ...... —

1.49

1.50 1,98 2,20 4,00 4,75 4,80 5,20

5.50 5,92 (9H, singlet);

- 1,65 (4H, multiplet) ,(3H, Singlet);

- 2,30 (4H, multiplet);

- 4,30 (3H, multiplet);

(1H, dublet, J = 13 Hz);

(1H, dublet dubletů, J = 7,5 & 45 Hz) (1H, dvojitý dublet dubletů, J - 1,0, 9,0 & 9,0 Hz); (1H, multiplet);

(1H, dublet, J =. 2,4 Hz);

·· ····

- 271

6,65 (1H, dublet, J = 7,5 Hz);

6,93 (1H, singlet);

7,20 - 7,50 (1OH, multiplet);

8,60 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9di-O-dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon- 2 -enopyranosové kyseliny mg (0,045 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν' bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-O-hexanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7 -fluor-D-glyce ro-D-galakto-non-2 -enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 :1a směs se potom míchá při teplotě místnosti podobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5: l jako eluentu a získá se 29 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,3 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+20,6° (C = 0,14, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 643 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 - 0,95 (6H, multiplet);

1,20 - 1,40 (24H, multiplet);

1,55 - 1,70 (4H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,30 (2H, triplet, J = 7,0 Hz);

4,10 - 4,40 (4H, multiplet);

·· ····

- 272 • · · · « ♦ · · • · · · • 9 999

9 9

99

9

4.70 - 5,00 (2H, multiplet);

5,55 (ÍH, multiplet);

5.70 (ÍH, dublet, J = 3,0 Hz).

Příklad 23

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino 8,9 di-O-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2 -enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-63) ch₃(ch₂)₁₂coo

J... o cooh ^F X X

CHgCNH^^y

O ŇHCNH2.CF₃COOH

NH

23(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino) -8,9-di-O-tetradekanoyl 2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-f1uor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyránosoát mg (0,06 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis—terc;-butoxykarbonylguani-dino)-^2-,3,4-,-5-,-7=pentadeoxyT7--f;.luor---—

D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsán v Příkladu 13(i)3 se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 19 mg (0,15 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 26 mg (0,14 mmol) tetradekanoyl chlor idu . Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí

- 273 ·· ·· ···· ·· · · · · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99999 9999

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 9 sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 ·. 1 jako eluentu a získá se 60 mg (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,28 (3:1= hexan : ethylacetát).

(a]D²⁵=+15,5° (C = 0,11, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 1121 (M⁺+H).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

0,80 - 0,90 (6H, multiplet);

1.20 - 1,40 (40H, multiplet);

1.48 (9H, singlet);

1.49 (9H, singlet);

1.50 - 1,65 (4H, multiplet);

1,98 (3H, singlet);

2.20 - 2,30 (4H, multiplet);

4,00 - 4,30 (3H, multiplet);

4,75 (1H, dublet, J = 13 Hz);

4,80 (1H, dublet dubletů, J - 7,5 & 45 Hz);

5,18 (1H, dvojitý dublet dubletů, j = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz);

5,50 (1H, multipelt);

5.93 (1H, dublet, J = 2,4 Hz) ;

6,66 (1H, dublet, J = 7,5 Hz);

6.93 (1H, singlet);

7,20 - 7,50 (10H, multiplet);

8,60 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

23(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9 di-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,046 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'- 274 ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· • · · · · · ···· · · · · ·· • · ··· · • · • · ··· 9 bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-0-tetradekanoyl2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 38 mg (výtěžek 83 % sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,3 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+28,0° (c = 0,16, CH₃OH).

Hmotové spektrum 755 (FAB) m/e 545 (M⁺+H).

-’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz)

δ (ppm):
0,85 -	0,95	(6H, multiplet);
1,20 -	1,40	(40H, multipelt);
1,55 -	1,70	(4H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,30 (2H, triplet, J = 7,0 Hz);

4,10 - 4,40 (4H, multiplet);

4.70 - 5,00 (2H, multiplet);

5,55 (ÍH, multiplet);

5.70 (ÍH, dublet, J = 3,0 Hz).

Příklad 24

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9di-O-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 1-64) ·· ····

275 CH₃(CH₂)₁₄COO

c> rooH

ŇHCNH2.CF₃COOH

NH

24(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N‘-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)- 8,9-di-O-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-f1uor -- D-g1ycero-D-ga1akt o-non-2 -enopyrános oá t mg (0,053 mmol) difenylmethyl-5-acetanu do-4 · (Ν,Ν'-bisterc .butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero D-galakto·non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsán v Příkladu 13(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 16 mg (0,13 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 34 mg (0,12 mmol) hexadekanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom .se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1 jako eluentu a získá se 52 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,3 (3 : 1 - hexan : ethylacetát).

[a]D²⁵=+10,9° (c = 0,11, CHC1₃).

- 276 • · ··· · ·· ···· ··· *·

Hmotové spektrum (FAB) m/e 1177 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,80 - 0,90 (6H, multiplet);

1.20 - 1,40 (48H, multiplet);

1.48 (9H, singlet);

1.49 (9H, singlet);

1.50 - 1,65 (4H, multiplet);

1,98 (3H, singlet);

2.20 - 2,30 (4H, multiplet);

4,00 - 4,30 (3H, multiplet);

4,75 (1H, dublet, J = 13 Hz);

4,80 (1H, dublet dubletů, J = 7,5 & 45 Hz);

5.20 (1H, dvojitý dublet dubletů, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz);

5.50 (TH, multiplet);

5.92 6,65

6.93 7,20 (1H, dublet, J = 2,4 Hz); (1H, dublet, J = 7,5 Hz); (1H, singlet);

- 7,50 (10H, multiplet);

8,60 (1H, dublet, J = 8,5 Hz).

24(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9di-O-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D~ galakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,036 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'bis - terč. butoxykarbonylguanidi.no) - 8,9 -di -O-hexadekanoyl 2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru • · • ·

- 277

2:5:1 jako eluentu a získá se 22 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,4 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[<x] D²⁵ =+15,3° (c = 0,11, CH₃OH) .

Hmotové spektrum 755 (FAB) m/e 811 (M⁺+H).

H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm):

0,85 - 0,95 (6H, multiplet) ,1,20 .1,55

1,40 (48H, multiplet); 1,70 (4H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,30 (2H, triplet, J = 7,0 Hz); 4,10 - 4,40 (4H, multiplet);

4.70 - 5,00 (2H, multiplet); 5,55 (IH, multiplet);

5.70 (IH, dublet, J = 3,0 Hz).

Příklad 25

Sůl kyseliny trif luoroctové 5-acetamido-4-guanidino-8,9 di-O-oktadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 65-1)

CH₃(CH₂)₁₆COO ^OOC(CH₂)₁₆CH_{3 F}>···.. .O^/COOH

CH3CNH^Y^

O ŇHCNH2.CF₃COOH

NH

• ·· ·· • · · · · • ···· • ·

278

• · · · • · · · ···· ··

25(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -8,9-di-0-oktadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,05 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bis terč.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsán v Příkladu 13(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 15 mg (0,13 mmol) triethylaminu a 35 mg (0,115 mmol) oktadekanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě místnosti l hodinu. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1 jako eluentu a získá se 57 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,3 (3 : l = hexan : ethylacetát).

[a]D²⁵=+ll,2° (c = 0,18, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 1233 (M⁺+H).

T-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,80 - 0,90 (6H, multiplet);

1,20 - 1,40 (56H, multiplet);

1.48 (9H, singlet);

1.49 (9H, singlet);

1.50 - 1,65 (4H, multiplet);

1,98 (3H, singlet);

- 279 ·· ···· ·· ·· ······· · ·· ······· • · · · · ··· · ··· · ····· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · ·· ····

2,20 4,00 4,75 4,80 5,20 5,50

- 2,30 (4Η, multiplet);

- 4,30 (3Η, multiplet);

(IH, dublet, J = 13 Hz);

(IH, dublet dubletů, J = 7,5 & 45 Hz);

(IH, dvojitý dublet dubletů, J - 1,0, 9,0 & 9,0 Hz); (IH, multiplet);

5.92 (IH, dublet, J = 2,4 Hz); 6,65 (IH, dublet, J = 7,5 Hz);

6.93 (IH, singlet);

7,20 - 7,50 (10H, multiplet); 8,60 (IH, dublet, J = 8,5 Hz).

(ii) Sůl kyseliny trifluoroctová 5-acetamido-4-guanidino-8,9 di-O-oktadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non- 2 -enopyranosové kyseliny mg (0,04 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν' bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-O-oktadekanoyl2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glyGero-D-galakto-non-2 enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 28 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,4 (2 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda) .

[of]D²⁵ = + 14,5° (c = 0,14, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 867 (M⁺+H).

• · · · · · · · · • · ···· ··

900 0 000 0 9999

0 9 0 9 9 · 9

090999 99 90 9· ·

- 2 80

-’-Κ - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD-^OD, 270 MHz) δ {ppm):

0,85 -0,95 (6H, multiplet);

1,20 - 1,40 (56H, multiplet);

1.55 - 1,70 (4H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,30 (2H, triplet, J = 7,0 Hz);

4,10 - 4,40 (4H, multiplet);

4.70 - 5,00 (2H, multiplet);

5.55 (1H, multiplet);

5.70 (1H, dublet, J = 3,0 Hz).

Příklad 26

Sůl kyseliny trif luoroctové 5 -acetamí do -4- guanid.i no- 2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu (Sloučenina č. 1-6)

(i) Hexadecyl-5-acetamido-4-azido-8,9-O-.isopropyliden

2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosoát

275 mg (0,74 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-8,9O-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v příkladu 7 (i)] se rozpustí v 7 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 6:1a ke vzniklému roztoku se přidá 0,82 •0 0000

- 281 ml 1M vodného roztoku hydroxidu draselného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a sušením za sníženého tlaku při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se získá světlá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v 8 ml acetonitrilu a ke vzniklému roztoku se přidá 195 mg (0,74 mmol) 18-crown-6 a 677 mg (2,2 mmol) hexadecylbromidu. Směs se potom míchá při teplotě 80 °c po dobu 30 minut. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Ke vzniklému zbytku se přileje dvouvrstvý roztok 15 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 240 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu jeko bezbarvá amorfní pevná látka.

Rf = 0,50 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[O']D²⁵= + 65,0° (c = 0,5, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 583 (M⁺+H).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

0,80 - 0,95 (3H, multiplet);

1,20 - 1,40 (28H, multiplet);

1,37 (3H, singlet);

1,42 (3H, singlet);

1,60 - 1,80 (2H, multiplet);

2,05 (3H, singlet);

4,10 - 4,30 (3H, multiplet);

4,40 (1H, multiplet);

• ·· · • · • ···· ·· · • · · · · · ·

		- 282			• · · · · · ···· ·· · * ··
4,72	(1Ή,	dvojitý dublet dubletů,	J	= 1,3,	5,3 & 47,0 Hz);
4,90	(ÍH,	dublet dubletů, J - 2,4	&	9,3 Hz)	!
4,92	(1H,	dvojitý dublet dubletů,	J	= 1,4,	10,0 & 28,0 Hz);
5,92	(ÍH,	dublet, J = 7,2 Hz) ;
5,94	(ÍH,	dublet, J = 2,6 Hz).

26(ii) Hexadeeyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-8,9-0-isopropyliden-2,3,4, 5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2 -enopyránosoát

240 mg (0,41 mmol) hexadecyl-5-acetamido-4-azido-8,9-0isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí v 10 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 60 mg Lindlarova katalyzátoru. Směs se pak míchá pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin. Ke konci této doby se katalyzátor oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 145 mg (0,53 mmol) N,N-di-terč.butoxykarbonylthiomočoviny, 106 mg (1,05 mmol) triethylaminu a 142 mg (0,53 mmol) chloridu rtuťnatého. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se pevné látky oddělí filtrací a filtrát se vlije do dvouvrstvého roztoku 15 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 2 jako eluentu a získá se 220 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka.

Rf = 0,40 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=-ll,6° (c = 0,06, CHC1₃).

• ·

- 283 ··· ·

Hmotové spektrum (FAB) m/e 799 (M⁺+H).

^XH - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,80 - 0,95 (3H, multiplet);

1,20 - 1,40 (28H, multiplet);

1,37 (3H, singlet);

1,41 (3H, singlet);

1.49 (9H, singlet);

1.50 (9H, singlet);

1,60 - 1,80 (2H, multiplet);

1,97 (3H, singlet);

4,10 - 4,30 (4H, multiplet);

4,40 - 4,65 (2H, multiplet);

5,20	(1H,	dvoj itý	dublet dubletů, J =2,4, 7,5 & 7,5 Hz);
5,83	(1H,	dublet,	J = 2,4 Hz);
5,65	(1H,	dublet,	J = 7,0 Hz) ;
8,60	(1H,	dublet,	J = 8,5 Hz).

26(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové héxadecyl-5-acetamido-4guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosoátu

200 mg (0,25 mmol) hexadecyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bisterc .butoxykarbonylguanidino)-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí v 10 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : 1 a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:8:1 jako eluentu a získá se 130 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

- 284

Rf - 0,55 (5 : 1 : 1 = terč.butanol : kyselina octová .· voda) .

[a]D²⁵=+14,7° (c = 0,1, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 559 (M⁺+H).

Ι-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂O, 270 MHz) δ (ppm) : 0,70 - 0,85 1,10 - 1,30 (3H, multiplet) ,(28H, multiplet);

1.60 - 1,80 (2H, multiplet); 2,00 (3H, singlet);

3.60 - 3,85 (2H, multiplet) ,ί, 00 - 4,30 4,50 -4,80 5,88 (IH, si (3H, multiplet) (2H, multiplet) nglet).

Příklad 27

Sůl kyseliny trifluoroctové oktadecyl-5-acetamido-4guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu (Sloučenina č. 1-7)

HO /OH /r .cooc₁₈h₃₇

CH₃CNH'

II ě

O NHCNH2.CF3COOH

NH

27(i) Oktadecyl-5-acetamido-4-azido-8,9-O-isopropyliden2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galákto-non2 -enopyranosoát

- 285 β· ·· · · ···· • · · ♦ · · • · · · · · • ···· ··· · • · · · ·· ·· «· · mg (0,12 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-8,9-0isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 7 (i)] se rozpustí ve 4 ml směsi methanolu a vody v objemovém poměru 6 : l a ke vzniklému roztoku se přidá 0,13 ml IM vodného roztoku hydroxidu draselného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se suší za sníženého tlaku při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a získá se světlá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí ve 2 ml acetonitrilu a ke vzniklému roztoku se přidá 32 mg (0,12 mmol) 18-crown-6 a 121 mg (0,366 mmol) oktadecylbromidu. Směs se potom míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut. Vzniklý zbytek se vlije do dvouvrstvého roztoku 7 ml ethylacetátu a 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2 : 1 jako eluentu a získá se 42 mg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,50 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+76° (e = 0,05, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 611 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 - 0,95 (3H, multiplet);

1,20 - 1,40 (32H, multiplet);

1,37 (3H, singlet);

·· ···· • ·

1,42	(3H,	singlet) ;
1,60	- 1,80 (2H, multiplet);
2,05	(3H,	singlet) ;
4,10	- 4,	30 (3H, multiplet) ;
4,40	(1H,	multiplet);
4,72	(1H,	dvojitý dublet dubletů,	J = 1,3, 5,3 & 47,0 Hz);
4,90	(1H,	dublet dubletů, J = 2,6	& 9,5 Hz);
4,92	(1H,	dvojitý dublet dubletů,	J = 1,4, 10,0 & 28,0 Hz)
5,94	(1H,	dublet, J = 7,2 Hz);
5,91	(1H,	dublet, J = 2,6 Hz).

27(ii) Oktadecyl-5-acetamido-4-(Ν,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,066 mmol) oktadecyl-5-acetamido-4-azido-8,9-0isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 10 mg Lindlarova katalyzátoru. Směs se pak míchá pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin. Ke konci této doby se katalyzátor oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 25 mg (0,09 mmol) N,N-di-terč.butoxykarbonylthiomočoviny, 18 mg (0,18 mmol) triethylaminu a 25 mg (0,09 mmol) chloridu rtuťnatého. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se pevné látky oddělí filtrací a filtrát se vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1 jako

287 eluentu a získá se 39 mg ('výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka.

Rf = 0,40 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵ = -7,4° (c =0,10, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 827 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

0,80	- 0,95 (3H, multiplet);
1,20	- 1,40 (32H, multiplet);
1,37	(3H, singlet) ,-
1,41	(3H, singlet);
1,49	(9H, singlet);
1,50	(9H, singlet);
1, 60	- 1,80 (2H, multiplet);
1,97	(3H, singlet) ,-
4,10	- 4,30 (4H, multiplet);
4,40	- 4,65 (2H, multiplet);
5,20	(1H, dvojitý dublet dubletů, J
5,83	(1H, dublet, J = 2,3 Hz);
5,65	(1H, dublet, J = 7,0 Hz);
8,60	(1H, dublet, J = 8,5 Hz).

2,4, 7,5 & 7,5 Hz);

27(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové oktadecyl-5-acetamido-4guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galaktonon- 2-enopyranosoátu mg (0,04 mmol) oktadecyl-5-acetamido-4-(N,N^l-bister c .butoxykarbonylguanidino) -8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 3 ml objemové směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : l a směs se míchá při

0 0 0 • 0

- 288 »0 »00»

0000 ·· teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby Se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2 : 8 : 1 jako eluentu a získá se 20 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,55 (5 : 1 : 1 = terč.butanol : kyselina octová : voda).

[<y]D²⁵ = + 14,0° (C = 0,10, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 587 (M⁺+H).

1-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂0, 270 MHz) δ (ppm) :

0,70 - 0,85 (3H, multiplet);

1,10 - 1,30 (32H, multiplet);

1,60 - 1,80 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

3,60 - 3,85 (2H, multiplet);

4,00 - 4,30 (3H, multiplet);

4,50 - 4,80 (2H, multiplet);

5,88 (1H, singlet).

PřiTřláď 28'...................... “.......... ‘

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 163-1) • · ··· · • φ φφφφ • ·

- 289 • · · · · · φ · • · · · ··· · φφφ φ φφφ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ

(i) Benzyl-N-acetyl-3,6-di-Ο-benzyl 4 O-methyl-σ· glukosamin

4,48 g (9,12 mmol) benzyl-N-acetyl-3,6-di-O-benzylα-D-glukosaminu [připraven jak je popsáno v Carbohydrate Res., 83, 163 - 169 (1980)] se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,0 g (22,5 mmol) hydridu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 30 minut, potom se při teplotě 0 °C přidá 1,42 g (10,0 mmol) methyljodidu a směs se míchá při teplotě místnosti dalších 5 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 100 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 4 . 1 jako eluentu a získá se 3,6 g (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,55 (20 : 1 - methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+126° (c = 1,15, CHC1₃).

9999 φφ ····

- 290

ΦΦ φφ • · · · · Φ · · · · ·· Φ ΦΦΦΦ 999 9

9 9 · · ·· ·· ·· Φ

Hmotové spektrum (FAB) m/e 506 (M⁺+H).

’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

1,80 (3H, singlet);

3,48 (3H, singlet);

3.40 - 3,80 (5H, multiplet);

4,23 (ÍH, dvojitý dublet dubletů, J = 3,5, 10,0 & 10,0 Hz) ;

4.40 - 4,90 (7H, multiplet);

5,25 (ÍH, dublet, J = 10,0 Hz);

7,20 - 7,40 (15H, multiplet).

(ii) N-Acetyl-4-0-methyl-a-D-glukosamin

3,6 g (7,12 mmol) benzyl-N-acetyl-3,6-di-O-benzyl4-0-methyl-«-D-glukosaminu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 40 ml kyseliny octové a potom se přidá ke vzniklému roztoku 5 g palladia na uhlíku. Směs se míchá pod atmosférou vodíku při třech atmosférách po dobu 30 hodin. Ke konci této doby se katalyzátor oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 až 5 —Hgbventw a 'zíKkár^^^ —stpučenlnyuvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,35 (5 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+72,2° (C = 2,9, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 236 (M⁺+H).

•’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm):

·· ···· » · ·

- 291

1,98 (3H, singlet);

3,57 (3H, singlet);

3,60 - 3,80 (6H, multiplet);

5,05 (1H, dublet, J = 3,2 Hz).

(iii) 5-Acetamido-3,5-dideoxy-7-0-methyl-D-glyceroD-galakto-2-nonuropyranosová kyselina

5,0 g (21,3 mmol) N-acetyl-4-0-methyl-Q'-D-glukosaminu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí v destilované vodě a ke vzniklému roztoku se přidá 100 mg azidu sodného a 5,0 g (45,5 mmol) sodného pyruvátu. Potom se upraví pH reakční směsi přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 10 až li a ke směsi se přidá 25 mg (660U) aldolázy N-acetylneuroaminové kyseliny (vyráběna fy TOYOBO

K.K.) a směs se míchá při teplotě 20 °C 3 dny. Ke konci této doby se reakční směs odsolí za použití Dowex 50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka) a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití Dowex 1 (HCOOH), eluováno 1,0 M vodným roztokem kyseliny mravenčí a získá se 1,8 g (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka,

Rf = 0,30 (4:1:1= isopropanol : kyselina octová : voda).

[a]D²⁵=-19,7° (c = 1,2, H₂G).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 324 (M⁺+H).

J-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂O, 270 MHz)

δ (ppm) :

1,80 (1H, dublet dubletů, J = 12,0 & 12,0 Hz);

2,00 (3H, singlet);

2,10 (1H, dublet dubletů, J = 4,5 & 12,0 Hz) ;

3,48 (3H, singlet);

3,50 - 3,80 (7H, multiplet).

- 292

000· ··

28(iv) Methyl-5-acetamido-3,5-dideoxy-7-0-methyl-D-glyceroD-galakto-2-nonuropyranosoát

680 mg (2,10 mmol) 5-acetamido-3,5-dideoxy-7-0methyl-D-glycero-D-galakto-2-nonuropyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (iii) shora] se rozpustí ve 20 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 500 mg kationtoměničové pryskyřice Dowex 50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka). Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Ke konci této doby se kationtoměničová pryskyřice oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 5 : 1 jako eluentu a získá se 340 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní pevná látka.

Rf =0,15 (5 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+30,2° (c = 1,1, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 338 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance {CD₃GD, 270 MHz) δ (ppm) :

1,90	(ÍH, dublet dubletů, J = 12,0 & 14,0 Hz);
2,00	(3H, singlet);
2,16	(1H, dublet dubletů, J = 4,5 & 12,0 Hz);
3,40	(TH, multiplet) ,·
3,45	(3H, singlet);
3,50	- 3,80 (3H, multiplet);
3,77	(3H, singlet);
3,80	- 4,00 (2H, multiplet);
4,20	(1H, dublet dubletů, J = 1,5 & 9,5 Hz).

28(v) Methyl-5-acetamido-4,8,9-tri-O-acetyl-2,3,5-trideoxy• · ··· · • ·

- 293

7-O-methyl-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát

686 mg (2,03 mmol) methyl-5-acetamido-3,5-dideoxy7-O-methyl-D-glycero-D-galakto-2-nonuropyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (iv) shora] se rozpustí ve směsi 10 ml pyridinu a 10 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Ke konci teto doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 20 ml 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu a potom se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Ke konci této doby se roztok rozpustí v benzenu a ke vzniklému roztoku se přidá 182 mg (1,20 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se potom vlije do dvouvrstvého roztoku 30 ml methylenchloridu a 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 310 mg (výtěžek 34 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf =0,30 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+206° (c = 0,15, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 446 (M⁺+H).

^XH - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm) :
2,00	(3H,	singlet);
2,06	(3H,	singlet);
2,08	(3H,	singlet) ;
2,10	(3H,	singlet) ,-

• · ··· · ·· ···· • t · » · · · · · • · · · · · · · « ·*· 9 999 9 9999 _{η η Λ} ······ ··

- 294 - ··*· ·· ♦· ·· ·· ·

3,50	(3H,	singlet)
3,65	(1H,	dublet dubletů, J - 3,0 & 3,0 Hz);
3,80	(3H,	singlet);
4,20	- 4,35 (2H, multiplet);
4,45	(1H,	multiplet);
4,70	(1H,	dublet dubletů, J = 3,0 & 12,0 Hz);
5,35	(1H,	multiplet);
5,50	(1H,	dublet dubletů, J = 3,0 & 7,0 Hz);
5,55	(1H,	dublet, J = 8,0 Hz);
6,00	(1H,	dublet, J = 2,8 Hz).

28(vi) Methyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát

303 mg (0,67 mmol) methyl-5-acetamido-4,8,9-tri-Oacetyl-2, 3,5-trideoxy-7-0-methyl-D-glycero-D-galakto-non2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (v) shora] se rozpustí v 10 ml bezvodého methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá 22 mg (0,67 mmol) methanolu. Ke vzniklé směsi se přidá pod atmosférou dusíku 956 mg (6,74 mmol) komplexu fluorid boritý-diethylether a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do směsi 20 ml vody, 10 g ledu a 5 g pevného hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml ethylacetátu a směs se intenzivně míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se 10 mí nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek (270 mg) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 270 mg kationtoměničové pryskyřice [Dowex 50x8 (H⁺) - Dowex je ochranná známka] a 90 mg (1,37 mmol) azidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Ke konci této doby se Dowex 50x8 (H⁺) oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženho tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí ve dvouvrstvém roztoku 20 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku

- 295 ·· ···· ·· ···· • Φ ·· ·· · · · · · · · • · ♦ · · · ··· • · · · · ··· · ··· · • · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 250 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka.

Rf = 0,30 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+97,2° (c = 0,25, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 429 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm):
2,06	(6H,	singlet);
2,10	(3H,	singlet);
3,50	(3H,	singlet);
3,65	(1H,	dublet dubletů,	J = 1,8	& 4,0	Hz) ;
3,80	(3H,	singlet);
4,25	(1H,	dublet dubletů,	J = 5,0	& 12,0	HZ) ;
4,45	- 4,	55 (2H, multiplet);
4,75	(1H,	dublet dubletů,	J = 3,2	& 12,0	HZ) ;
5,35	(1H,	multiplet);
5, 52	(1H,	dublet, J = 8,2	Hz) ;
5,98	(1H,	dublet, J = 2,7	Hz) .

28(vii) Methyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,42 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-0acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non• ·· ·

- 296

2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (vi) shora] se rozpustí v 10 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 130 mg Lindlarova katalyzátoru. Směs se pak míchá pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin. Ke konci této doby se katalyzátor oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek (120 mg) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 100 mg (0,37 mmol) N,N-di-terč.butoxykarbonylthiomočoviny, 75 mg (0,74 mmol) triethylaminu a 100 mg (0,37 mmol) chloridu rtuúnatého. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se pevné látky oddělí filtrací a filtrát se vlije do dvouvrstvého roztoku 10 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2 : 1 jako eluentu a získá se 180 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,50 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+2,8° (c = 0,65, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 645 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

1,49	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet) ,·
1,97	(3H,	singlet);
2,05	(3H,	singlet);
2,07	(3H,	singlet);
3,52	(3Ή,	singlet);

297

3,55 (IH, multiplet);
3,78	(3H,	singlet);
4,10	(IH,	dublet dubletů, J = 1,0	&	10,5 Hz) ;
4,25	- 4,	40 (2H, multiplet);
4,82	(IH,	dublet dubletů, J = 3,2	&	12,0 Hz);
5,12	(IH,	dvojitý dublet dubletů,	J	= 2,5 & 11,0 & 11,0);
5,30	(IH,	multiplet);
5,85	(IH,	dublet, J = 2,3 Hz) ;
6,35	(IH,	dublet, J = 8,8 Hz).

28(viii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosové kyseliny mg (0,083 mmol) methyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bisterc .butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (vii) shora] se rozpustí ve 2 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,2 ml O,1N methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1 ml destilované vody. K reakční směsi se přidá 72 μΐ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje pryskyřicí Dowex 50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka) a potom se odstraní voda destilací. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 5:1:1 jako eluentu a získá se 24 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná • ·

- 298 látka .

Rf = 0,30 (4 : 1 : 1 = isopropanol : kyselina octová : voda).

[a] D²⁵ = -9,3° (c = 0,1, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 347 (M⁺+H) .

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

2,00	(3H,	singlet);
3,37	(3H,	singlet);
3,55	(1H,	dublet, J = 8,5 Hz);
3,65	(1H,	dublet dubletů, J = 5,0 & 12 Hz);
3,90	(3H,	multiplet) ,-
4,20	(1H,	dublet dubletů, J = 10 & 10 Hz) ,·
4,40	- 4,50 (2H, multiplet);
5,85	(TH,	dublet, J - 1,8 Hz).

Příklad 29

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2 -enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 163-41)

CH₃(CH₂)12COO

OH

01,0

CH₃CNH' o

o .COOH ňhcnh₂.cf₃cooh

NH • · • · · ·

- 299 (i) Difenylmethyl-5-acetamido-4- (N,N' -bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,14 mmol) methyl-5-acetamido-4-(N,Ν'-bister c.butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakt o-non-2 -enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Přikladu 28(ii)] se rozpustí v 5 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidají 2 ml 0,4N methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se rozpustí ve 4 ml destilované vody a ke vzniklému roztoku se přidá 0,2 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a potom se voda odstraní destilací a zbytek se rozpustí ve směsi methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1 : 1 a ke vzniklému roztoku se přidá 47 mg (0,24 mmol) difenyldiazomethanu a 50 mg (0,38 mmol) komplexu fluorid boritý-diethylether. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke konci této doby se přidá kyselina octová a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1 jako eluentu a získá se 29 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,3 (20 : 1 - methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+22,0° (C = 0,4, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 713 (M⁺+H).

• · • · · · • ·

- 300 ·«·· · « * 9 • · · • · · · » •^H -Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD^OD, 270 MHz) δ (ppm) :

1,46	(9H,	singlet) ;
1,52	(9H,	singlet);
1,95	(3Ή,	singlet);
3,48	(1H,	dublet, J - 9,0	Hz) ;
3,68	(1H,	dublet dubletů,	J = 4,0	& 12	Hz) ;
3,85	(TH,	dublet dubletů,	J = 2,5	& 12	Hz) ;
3,95	(TH,	multiplet);
4,32	(TH,	dublet dubletů,	J = 10	& ío :	Hz ) ;
4,43	(1H,	dublet, J = 10	Hz) ;
5,05	(1H,	dublet dubletů,	J = 2,2	& 10	Hz) ;
6,02	(1H,	dublet, J = 2,2	Hz) ;
6,90	(1H,	singlet);
7,20	- 7,50 (10H, multiplet).

(ii) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -9-O-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,039 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,N'bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2 -enopyranosoátu připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se za chlazení ledem přidá 6 mg (0,06 mmol) triethylaminu a 8mg (0,05 mmol) tetradekanoylchloridu. Směs se míchá při teplotě 0 °G po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nalije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 22 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v • ·

- 301

Β « · Β · · · · • · · · · · · • · · Β ··· · ··· · • · · · · · ·· · · · Β » názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,45 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[Oř] D²⁵ =+40,5° (C = 0,2, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 923 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

0,85 (3H, multiplet);
1,20	- 1,30 (20H, multiplet);
1,48	(9H,	singlet);
1,50	OH,	singlet);
1,55	- 1,70 (2H, multiplet);
1,98	(3H,	singlet);
2,33	(2H,	triplet, J = 7,5 Hz);
3,40	(IH,	multiplet);
3,48	(3H,	singlet) ,-
4,10	- 4,	50 (5H, multiplet);
5,18	(IH,	dvojitý dublet dubletů
5,95	(IH,	dublet, J = 2,3 Hz);
6,18	(IH,	dublet, J = 8,7 Hz);
6,92	(IH,	singlet);
7,20	- 7,	50 (10H, multiplet) ,-
8,55	(IH,	dublet, J = 8,7 Hz).

29(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino 9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,024 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-9-Ό-tetradekanoyl-2,3,4,5,7 pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora]se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v • ·

- 302 objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 10 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,4 (2 : 5 : l = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+24,0° (C =0,1, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 557 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

0,90 (3H, multiplet);

1,25 - 1,40 (20H, multiplet);

1,60 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2.37 (2H, triplet, J = 7,5 Hz) ,3.38 (3H, singlet) ,3,45 (IH, multiplet);

4,10 - 4,40 (6H, multiplet);

5,53 (IH, dublet, J = 1,8 Hz).

Příklad 30

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7 pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enové kyseliny (Sloučenina č. 199-1) • · · · · · • ·

- 303

30(i) Benzyl N-acetyl-3,6-di -O-benzyl-4-O--ethyl- σ-D-gl ukosamin

8,35 g (16,8 mmol) benzyl-N-acetyl-3,6-dí-O-benzylα-D ·glukosami nu [připraven jak je popsáno v Carbohydrate Res., 83, 163 - 169 (1980)] se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 1,84 g (42,2 mmol) hydridu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 30 minut, potom se při teplotě 0 °C přidá 2,86 g (18,5 mmol) ethyljodidu a směs se míchá při teplotě místnosti dalších 5 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 200 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti směsi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 4 : 1 jako eluentu a získá se 7,0 g (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,55 (20 -. 1 = methylenchlorid : methanol) .

[a]D²⁵=+123° (c = 2,3, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 520 (M⁺+H)

- 304 • · ···· ^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

1,10 (3H, triplet, J = 7,0 Hz);

1,80 (3H, singlet);

3.40 - 3,90 (7H, multiplet);

4.21 (1H, dvojitý dublet dubletů, J = 3,5, 10,0 & 10,0 Hz);

4.40 - 4,90 (7H, multiplet);

5.22 (1H, dublet, J = 10,0 Hz);

7,20 - 7,40 (15H, multiplet).

(ii) N-Acetyl-4-0-ethyl-a-D-glukosamin

7,0 g (13,4 mmol) benzyl-N-acetyl-3,6-di-O-benzyl4-0-ethyl-a-D-glukosaminu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí v 60 ml kyseliny octové a potom se přidá ke vzniklému roztoku 10 g palladia na uhlíku. Směs se míchá pod atmosférou vodíku při třech atmosférách po dobu 30 hodin. Ke konci této doby se katalyzátor oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluční metody směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 až 5 : 1 jako eluentu a získá se 2,4 g (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf =0,35 (5 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+66,1° (c = 2,1, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 250 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂0, 270 MHz) δ (ppm) :

1,15 (3H, triplet, J =7,0 Hz);

2,00 (3H, singlet);

·· ····

- 305 • · · ·· · » · ·♦ ·

3,33 (2H, kvartet, J = 7,0 Hz);

3,60 - 3,90 (6H, multiplet); 5,15 (1H, singlet).

(iii) 5-Acetamido-3,5-dideoxy-7-0-ethyl-D-glyceroD-galakto-2-nonuropyranosová kyselina

5,0 g (20,1 mmol) N-acetyl-4-O-methyl-a-D-glukosaminu [připraven jak je popsáno ve stupni (iii) shora] se rozpustí v destilované vodě a ke vzniklému roztoku se přidá 100 mg azidu sodného a 5,0 g (45,5 mmol) sodného pyruvátu. Potom se upraví pH reakční směsi přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 10 až 11 a ke směsi se přidá 25 mg (66013) aldolázy N- acetylneuraminové kyseliny (vyráběna fy TOYOBO

K.K.) a směs se míchá při teplotě 20 °C 3 dny. Ke konci této doby se reakční směs odsolí za použití Dowex 50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka) a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití Dowex l (HCOOH), eluováno 1,0 M vodným roztokem kyseliny mravenči a získá se 500 mg (výtěžek 7,4 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka.

Rf = 0,20 (4 : 1 : 1 = isopropanol : kyselina octová : voda).

[a]D²⁵=~8,4° (c = 0,19, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 338 (M⁺+H).

³H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂0, 270 MHz) δ (ppm):

1,05 (3H, triplet, J = 7,0 H) ;

1,80 (1H, dublet dubletů, J = 12,0 & 12,0 Hz);

2,00 (3H, singlet);

2,20 (1H, dublet dubletů, J = 4,5 & 12,0 Hz);

3,50 - 3,80 (7H, multiplet).

30(iv) Methyl-5-acetamido-3,5-dideoxy-7-0-ethyl-D-glycero·· · ·· ·

- 306 ·· ·· ·« · ·· · • ······· · ·· ······· • ··· · · · · · · · · ·

D-galakto-2 -nonuropyranosoát

1,9 g (5,64 mmol) 5-acetamido-3,5-dideoxy-7-0ethyl-D-glycero-D-galakto-2-nonuropyranosové kyseliny [připravena jak je popsáno ve stupni (iii) shora] se rozpustí v 60 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 600 mg kationtoměničové pryskyřice Dowex 50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka). Směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Ke konci této doby se Dowex 50x8 (H⁺) oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 5 : 1 jako eluentu a získá se 1,4 g (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní pevná látka.

Rf - 0,3 (5 : 1 - methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=-7,5° (c = 0,10, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 352 (M⁺+H).

¹K - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDjOD, 270 MHz) δ (ppm) :

1,17	(3H,	triplet, J = 7,0 Hz);
1, 95	(1H,	dublet dubletů, J = 12,0 & 14,0 Hz);
2,00	(3H,	singlet) ,·
2,16	(1H,	dublet dubletů, J = 4,5 & 12,0 Hz);
3,42	(1H,	dublet dubletů, J =1,5 & 8,0 Hz);
3,60	(2H,	kvartet, J - 7,0 Hz);
3,77	(3H,	singlet);
3,70	- 4,00 (4H, multiplet);
4,15	(1H,	dublet dubletů, J = 1,5 & 9,5 Hz).

30(v) Methyl-5-acetamido-4,8,9-tri-O-acetyl-2,3,5,7-tetradeoxy 7-e thoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyrános oá t • φ

- 307 φ φφφφ φ φ ··· ·

1,4 g (3,99 mmol) methyl-5~acetamido-3,5-dideoxy7-0-ethyl-D-glycero-D-galakto-2~nonuropyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (iv) shora] se rozpustí ve směsi 20 ml pyridinu a 10 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu a potom se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Ke konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v benzenu a ke vzniklému roztoku se přidá 952 mg (6,30 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0] -7-undecenu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se potom vlije do dvouvrstvého roztoku 30 ml methylenchloridu a 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 1,1 g (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,30 (20 : l = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+24,1° (c = 0,5, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 460 (M⁺+H).

^ΧΗ - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

1,20 (3H, triplet, J = 7,0 Hz);
1,98	(3H,	singlet);
2,05	(3H,	singlet);
2,08	(3H,	singlet);

- 308 • · φφφφ φφ φφφφ • ΦΦΦΦΦΦ· · φφ φφφφ φφφ • φφφ ΦΦΦ·· φφφφ φφφφ φ φ φ

3/50 - 3,80 (3Η, multiplet);

3,80 (3Η, singlet);

4,20 - 4,35 (2Η, multiplet);

4,45 (1Η, multiplet);

4,70 (1H, dublet dubletů, J = 3,2 & 12,0 Hz);

5,33 (1H, multiplet);

5,47 (1H, dublet dubletů, J = 3,3 & 7,0 Hz) ,5,51 (1H, dublet, J = 7,0 Hz);

6,00 (1H, dublet, J = 3,3 Hz).

30(vi) Methyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát

1000 mg (2,18 mmol) methyl-5-acetamido-4,8,9-tri-Oacetyl-2,3,5,7-tetradeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (v) shora] se rozpustí v 20 ml bezvodého methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá 25 mg (0,78 mmol) methanolu. Ke vzniklé směsi se přidá pod atmosférou dusíku 3,1 g (21,8 mmol) komplexu fluorid boritý-diethylether a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Ke konci této doby se reakční směs vlije do směsi 50 ml vody, 10 g ledu a 10 g pevného hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu a směs se intenzivně míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek (800 mg) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 800 mg kationtoměničové pryskyřice [Ďowex 50x8 (H⁺) - Ďowex je ochranná známka] a 400 mg (6,15 mmol) azidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Ke konci této doby se Ďowex 50x8 (H⁺) oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženho tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí ve dvouvrstvém roztoku 30 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje

9 99 9 9 • 0 ····

99

9 · 0 0·· · ·· · · · · 9 · • 0 0 0 00000 000·

ΟΠΩ 0000· · ··

Ο V J 9999 99 99 99 99 9 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 600 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá viskózní látka.

Rf = 0,30 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+72,6° (c = 0,05, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 443 (M⁺+H).

*-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm):

1,25 (3H, triplet, J = 7,0 Hz);
2,09	(3H,	singlet);
2,10	(3H,	singlet) ,-
2,13	(3H,	singlet);
3,, 50	- 3,	80 (3H, multiplet);
3,80	(3H,	singlet);
4,05	(1H,	multiplet);
4,25	(ÍH,	dublet dubletů, J - 5,0	& 12,0	Hz) ;
4,45	- 4,	55 (2H, multiplet);
4,80	(ÍH,	dublet dubletů, J = 3,2	& 12,0	Hz) ;
5,35	(ÍH,	multiplet);
5,51	(ÍH,	dublet, J = 8,2 Hz);
6,00	(ÍH,	dublet, J = 2,7 Hz).

30(vii) Methyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-Dglycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát

580 mg (1,31 mmol) methyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-0 acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non- 310 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · ······· · ·· · · · · ··· • · · · · ··· · ··· · ····· · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·

2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (vi) shora] se rozpustí v 10 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 270 mg Lindlarova katalyzátoru. Směs se pak míchá pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin. Ke konci této doby se katalyzátor oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek (400 mg) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a ke vzniklému roztoku se přidá 408 mg (1,48 mmol) N,N-di-terc.butoxykarbonylthiomočoviny, 300 mg (2,95 mmol) triethylaminu a 402 mg (1,48 mmol) chloridu rtuúnatého. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se pevné látky oddělí filtrací a filtrát se vlije do dvouvrstvého roztoku 20 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se přes bezvodý síran sodný a potom se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čisti sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2 : 1 jako eluentu a získá se 53G mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,40 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+2,8° (c = 0,05, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 659 (M⁺+H).

'H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

1,20	(3H,	triplet, J
1,49	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,95	(3H,	singlet);
2,06	(3H,	singlet);
2,09	(3H,	singlet);

- 311

3,50

3.80

4.10 4,25

4.80

5.10 5,30

- 3,80 (3H, multiplet);

(3H,	singlet);
(ÍH,	dublet dubletů,	J = 1,0
- 4,40 (2H, multiplet);
(ÍH,	dublet dubletů,	J = 3,2
(ÍH,	dvojitý dublet	dubletů,
(ÍH,	multiplet);

& 10,5 Hz);

& 12,0 Hz);

J = 2,5, 11,0 & 11,0 HZ) ;

5,83 (1H, dublet, J = 2,3 Hz) ; 6,20 (ÍH, dublet, J = 8,8 Hz).

30(viii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosové kyseliny mg (0,076 mmol) methyl-5-acetamido-4-(N,Ν'-bisterc .butoxýkarbonylguanidino) -8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (vii) shora] se rozpustí ve 2 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,2 ml 0,lN methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1 ml destilované vody. K reakční směsi se přidá 110 μΐ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje pryskyřicí Dowex 50x8 (H⁺) (Dowex je ochranná známka) a potom se odstraní voda destilací. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 5:1:1 jako eluentu a získá se 25 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná • ·

- 312 látka.

Rf = 0,30 (4 : 1 : 1 - isopropanol : kyselina octová : voda) í«]D²⁵=+32,5° (C = 0,1, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 361 (M⁺+H).

-’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (D₂O, 270 MHz) δ (ppm):

1,05 (3H, triplet, J = 7,0 Hz) ;

1,97 (3H, singlet);

3.40 (ÍH, multiplet);

3,50 - 3,65 (3H, multiplet);

3,80 (TH, dublet dubletů, J = 5,0 & 12 Hz) ,·

3,90 (ÍH, multiplet);

4,15 (ÍH, dublet dubletů, J = 10 & 10 Hz);

4.40 - 4,50 (2H, multiplet);

5,55 (ÍH, dublet, J = 1,8 Hz).

Přiklad 31

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero·D-galaktonon-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 199-38)

- 313 ·· ····

31(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν, Ν'-bis-terc.butoxykarbonyl guanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glyceroD-galakto-non-2-enopyranosoát

495 mg (0,75 mmol) methyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bisterc .butoxykarbonylguanidino)-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 30(vii)] se rozpustí v 10 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidají 2 ml 0,lN methanolického roztoku methoxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se rozpustí v 10 ml destilované vody a přidá se 1,0 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Ke konci této doby se reakční směs neutralizuje 4M roztokem chlorovodíku v dioxanu a voda se odstraní destilací. Vzniklý zbytek se rozpustí ve směsi methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 6 : 1 a přidá se 500 mg (2,60 mmol) difenyldiazomethanu a 50 mg (0,38 mmol) komplexu fluorid boritý-diethylether. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se přidá kyselina octová a rozpouštědlo se odstraní destilaci za sníženého tlaku.

Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1 jako eluentu a získá se 450 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,25 (10 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[of]D²⁵ = -10,7° (c = 0,13, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 727 (M⁺+H).

J-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

314 δ (ppm) :

1.20 (3Η, triplet, J - 7,0 Hz);

1,48 (9H, singlet);

1.50 (9H, singlet);

1.95 (3H, singlet);

3,60 - 4,10 (6H, multiplet);

4,30 - 4,50 (2H, multiplet);

5,10 (IH, multiplet);

5.95 (IH, dublet, J = 2,7 Hz);

6,55 (IH, dublet, J = 8,0 Hz);

6.95 (IH, singlet);

7.20 - 7,50 (10H, multiplet);

8.50 (IH, dublet, J = 8,5 Hz).

31(ii) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -9-Ο-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,041 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy -7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 6 mg (0,06 mmol) triethylaminu a 8 mg (0,05 mmol)oktanoylchloridu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs vlije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 24 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

• · • · · • ·· ·

- 315 • · ·Φ· · • · · · • · · • · · · • · · · • ·· · ·· · ·

Rf - 0,30 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵ = -14,0° (c = 0,05, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 854 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 (3H, multiplet);
1,20	(3H,	triplet, J = 7,0	HZ) ;
1,20	- 1,30 (8H, multiplet)	/
1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,55	-1,70 (2H, multiplet)	t
1, 95	(3H,	singlet);
2,33	(2H,	triplet, J = 7,5	Hz) ;
3,50	(1H,	triplet, J = 5,5	HZ) ;
3,59	(2H,	kvartet, J = 7,0	Hz) ;

4,10 - 4,50 (5H, multiplet);

5,10 (1H, dvojitý dublet dubletů,
5,95	(1H,	dublet,	J = 2,3 Hz);
6,10	(1H,	dublet,	J = 8,7 Hz);
6,94	(1H,	singlet)
7,20	- 7,	50 (10H,	multiplet);

8,55 (1H, dublet, J = 8,7 Hz).

2,4, 9,0 & 9,0 Hz) ;

(iii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-O-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-Dgalakto -non- 2 -enopyranosové kyseliny mg (0,023 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'bis-terč .butoxykarbonylguanidino) -9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (ii) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Ke konci této doby se ·· ···· ·· ······· · • · ······· • · · · ····· ·*· · ······ ··

- 316 - ···· ·» ·· ·· ·· · odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2 5 : 1 jako eluentu a získá se 10 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,3 (2 : 5 : 1= isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+55° (C = 0,10, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 487 (M⁺+H).

•^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm):

0,90 (3H, multiplet);

1,15 (3H, triplet, J = 7,0 Hz) ;

1,20 - 1,40 (8H, multiplet);

1,55 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

3,45 - 3,60 (3H, multiplet);

4,10 - 4,40 (6H, multiplet);

5,53 (1H, dublet, J = 1,8 Hz).

Příklad 32

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galaktonon-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 199-40)

-	317	·· ···· ·· • · · · • · · • · · · • · · · ···· ·· ··
CH3(CH2)ioCOO
	OH
CI^C^O^		(1 .COOH
CH3CNH^X 0	ňhcnh2.cf3cooh

H

NH

32(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N‘-bis-terc.butoxykarbonylguanidino) -9 O-dodekanoyl-2,3,4,5,V-pentadeoxy-V-ethoxyD-glycero-D-galakto-non^ -enopyranosoát mg (0,041 mmol) difeny.lmet.hyl-5-acetamido-4 - (N,N' bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7 ethoxy D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 31 (i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazeni ledem 6 mg (0,06 mmol) triethylaminu a 11 mg (0,05 mmol) dodekanoylchloridu.

Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nalije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 1 jako eluentu a získá se 29 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf - 0,35 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[u]D²⁵=-9,0° (c = 0,1, CHC1₃).

• · · · · · • ·

- 318 • · · · · · · · · • ··· · ···· ··· «I ····· · ·· ······ ·· · · ·· ·

Hmotové spektrum (FAB) m/e 910 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) Ó ( ppm) :

0,85 (3H, multiplet);
1,20	(3H,	triplet, J = 7,0 Hz);
1,20	- 1,30 (16H, multiplet);
1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1, 55	- 1,70 (2Ή, multiplet);
1, 95	(3H,	singlet);
2,33	(2H,	triplet, J = 7,5 Hz) ;
3,50	(3H,	triplet, J - 5,5 Hz);
3,59	(2H,	kvartet, J - 7,0 Hz);
4,10	- 4,	50 (5H, multiplet);
5,10	(1H,	dvojitý dublet dubletů
5,95	(1H,	dublet, J = 2,3 Hz);
6,10	(1H,	dublet, J = 8,7 Hz);
6,94	(1H,	singlet);
7,20	- 7,	50 (10H, multiplet);
8,55	(1H,	dublet, J =8,7 Hz).

(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyránosově kyseliny mg (0,03 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ň,N'bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : l a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu

- 319 a získá se 12 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,3 (2 ; 5 .· 1 = isopropanol : ethylacetát .· voda) .

[o']D²⁵ = + 50° (c = 0,05, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 543 (M⁺+H).

¹H -Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) -.

0,90 (3H, multiplet);

1,15 (3H, triplet, J = 7,0 Hz) ;

1,20 - 1,40 (16H, multiplet);

1,55 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J = 7,5 Hz) ;

3,45 - 3,60 (3H, multiplet);

4,10 - 4,40 (6H, multiplet) ,5,53 (1H, dublet, J = 1,8 Hz).

Příklad 33

Sůl kyseliny trif luoroctové 5-acetam.ido-4-guanidino-9-0tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-P-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 199-41)

O

NHCNH2.CF₃COOH

II ³

NH

- 320 ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · · ··· 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9 9 999 9

9 9 9 9 9 · 9

999999 9 9 99 99 9

33(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν¹-bis-terc.butoxykarbonylguanidino) -9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,041 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis- terč .butoxykarbonylguanidino) -2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 31(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 6 mg (0,06 mmol) triethylaminu a 12 mg (0,05 mmol) tetradekanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nalije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 . l jako eluentu a získá se 30 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,35 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=-8,0° (C = 0,1, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 938 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm) :
0,85	(3H,	multiplet);
1,20	(3H,	triplet, J = 7,0 Hz);
1,20	- 1,	30 (2OH, multiplet);
1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,55	- 1,70 (2H, multiplet);

- 321

1,95	(3H,	singlet);
2,33	(2H,	triplet, J - 7,5 Hz);
3,50	(1H,	triplet, J = 5,5 Hz);
3,59	(2H,	kvartet, J = 7,0 Hz);
4,10	- 4,50 (5H, multiplet);
5,10	(1H,	dvojitý dublet dubletů, J
5,95	(1H,	dublet, J = 2,3 Hz);
6,10	(1H,	dublet, J = 8,7 Hz) ;
6,94	(TH,	singlet) ,·
7,20	- 7,	50 (10H, multiplet);
8,55	(1H,	dublet, J = 8,7 Hz).

9,O & 9,0 Hz);

33(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-O-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D~ galakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,03 mmol) difenylmethyl-5~acetamido-4-(Ν,Ν'bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7 -ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 13 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,3 (2 : 5 : 1 - isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+38° (c = 0,05, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 571 (M⁺+H).

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz)

- 322 δ (ppm):

0,90 (3Η, multiplet);

1,15 (3H, triplet, J = 7,0 Hz ) ;

1,20 - 1,40 (20H, multiplet);

1,55 - 1,70 (2H, multiplet) ,2,00 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

3,45 - 3,60 (3H, multiplet);

4,10 - 4,40 (6H, multiplet);

5,53 (1H, dublet, J = 1,8Hz).

Příklad 34

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-Ohexadekanoyl -2 ,3 ,4,5,7-pentadeoxy 7-ethoxy-D-glycero·D· galakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 199-42)

CH₃(CH2)14COO

34(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino) -9-0-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,041 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis-terc .butoxykarbonylguanidino) -2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 31 (i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 6 mg (0,06 mmol) triethyiaminu a 14 mg (0,05 mmol) hexadekanoylchloridu.

·· · · · · · · · · • · · · · · ··· • ··· · ···· ··· · η *···· · ··

- 323 - ···· ·· ·· ·· ♦· ♦ • · ··· ·

Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nalije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 31 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf =0,35 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=-7,5° (c = 0,1, CHC1₃).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 966 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85	(3H, multiplet);
1,20	(3H, triplet, J = 7,0 Hz)
1,20	- 1,30 (24H, multiplet);
1,48	(9H, singlet);
1,50	(9H, singlet);
1,55	- 1,70 (2H, multiplet) ,
1,95	(3H, singlet);
2,33	(2H, triplet, J = 7,5 Hz)
3,50	(ÍH, triplet, J = 5,5 Hz)
3,59	(2H, kvartet, J = 7,0 Hz)

4.10

5.10 5,95

6.10 6,94 7,20

- 4,50 (5H, multiplet);

(1H, dvojitý dublet dubletů, (ÍH, dublet, J = 2,3 Hz); (ÍH, dublet, J = 8,7 Hz); (ÍH, singlet);

- 7,50 (10H, multiplet);

J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz)_;

- 324

8,55 (1H, dublet, J = 8,7 Hz).

34(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-0-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,029 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4- (Ν,Ν' bis-terč.butoxykarbonylguanidino)- 9-0-hexadekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy- 7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2 -enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : l a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 12 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,3 (2 : 5 : 1= isopropanol : ethylacetát : voda).

[o!]D²⁵=+30,0° (c = 0,1, CH₃OH) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 599 (M⁺+H).

³H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃GD, 270 MHz) δ ( ppm ) :

0,90 (3H, multiplet);

1,15 (3H, triplet, J = 7,0 Hz);

1,20 - 1,40 (24H, multiplet);

1,55 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2,35 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

3,45 - 3,60 (3H, multiplet);

4,10 - 4,40 (6H, multiplet);

5,53 (1H, dublet, J = 1,8 Hz).

• · · · • ·

- 325 • · · · ··· · ··· · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·

Příklad 35

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy~7-methoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 163-38)

CH3(CH2)6COO

OH

CH₃O' ci rooH

CH3CNH’ o

ŇHCNH2.CF₃COOH

NH

35(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N*-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2 -enopyranosoát mg (0,08 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν' bis-terč.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 29(i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 11 mg (0,10 mmol) triethylaminu a 16 mg (0,09 mmol) oktanoylchloridu.

Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nalije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 .- 1 jako eluentu a získá se 38 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

- 326 ·· ···· ·· ····

Rf = 0,5 (20: 1 = methylenchlorid : methanol).

[q']D²⁵=+2,7° (c = 0,11, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 839 (M⁺+H) .

¹H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 (3H, multiplet);
1,20	- 1,	30 (8H, multiplet),·
1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1, 55	- 1,	70 (2H, multiplet);
1,98	(3H,	singlet);
2,33	(2H,	triplet, J = 7,5 Hz);
3,40	(IH,	multiplet);
3,48	(3H,	singlet);
4,10	- 4,	50 (5H, multiplet);
5,10	(IH,	dvojitý dublet dubletů,
5,95	(IH,	dublet, J = 2,3 Hz);
6,18	(IH,	dublet, J =8,7 Hz) ;
6,92	(IH,	singlet);
7,20	- 7,50 (10H, multiplet);
8,55	(IH,	dublet, J = 8,7 Hz) .

(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-Ó-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny.

mg (0,037 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis -terč .butoxykarbonylguanidino) -9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo ·· ·· » φ · ·

- 327 » φφφφ • · φ φ φφφφ > φ φ • · · · • · · · φφφφ φφ φφ φ φφφφ φφφ φ

φφ destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 15 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,34 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+38,2° (c = 0,11, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 473 (M⁺+H).

-’-Η - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

0,90 (3H, multiplet);

1,25 - 1,40 (8H, multiplet);

1,60 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00	(3H,	singlet);
2,37	(2H,	triplet, J	= 7,5 Hz
3,38	(3H,	singlet);
3,45	(3H,	multiplet);
4,10	- 4,40 (6H, multiplet);
5,53	(ÍH,	dublet, J ~	1,8 Hz)

Příklad 36

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyránosové kyseliny (Sloučenina č. 163-39) • · ··« » • · » · • · ······· · • · · · ··«·· a · · · • · * · · · ··

- 328 - ’··· ·' ·· ·· ·· · ·· ····

CH3(CH2)8COO

OH

CHny' ··<

O, COOH

CH3CNH'

II i o NHCNH2.CF₃COOH

NH (i) Difenylmethyl-5-acetamido-4- (Ν, Ν' -bis-t.erc .butoxykarbonylguanidino) -9-O-dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy 7methoxy-D-glyce ro-D-galakto-non-2 -enopyranosoát mg (0,08 mmol) di fenylmethyl-5 acet.amido-4-(N, Ν'bis-terč .butoxykarbonylguanidino) -2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glyeero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 29 (i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 11 mg (0,10 mmol) triethylaminu a 18 mg (0,09 mmol) dekanoylchloridu.

Směs se potom míchá při teplotě 0 °C podobu 1 hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nalije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1 jako eluentu a získá se 40 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,5 (10 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+13,9° (c = 0,11, CHC1₃).

·· ···· ·· ·· • · · · · · · ·· • · ···· ·· ·· ····

Hmotové spektrum (FAB) m/e 867 (M⁺+H).

^-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 (3H, multiplet);

1.20 - 1,30 (12H, multiplet);

1.48 (9H, singlet);

1,50 (9H, singlet);

1.55 - 1,70 (2H, multiplet);

1,98 (3H, singlet);

2,33 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

3,40 (1H, multiplet);

3.48 (3H, singlet);

4,10 - 4,50 (5H, multiplet);

5.18 (1H, dvojitý dublet dubletů, J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz);

5,95 (1H, dublet, J = 2,3 Hz ) ;

6.18 (1H, dublet, J = 8,7 Hz) ,6,92 (1H, singlet);

7.20 - 7,50 (10H, multiplet);

8.55 (1H, dublet, J =8,7 Hz).

(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-0-dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,04 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis-terc .butoxykarbonylguanidino) -9-0-dekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni 36 (i)] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3:1a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2:5:1 jako eluentu a získá se 20 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu • 9 • ·

- 330 jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,34 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+33,3° (c = 0,11, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 501 (M⁺+H).

- Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm):

0,90 (3Ή, multiplet);

1,25 - 1,40 (12H, multiplet);

1,60 - 1,70 (2H, multiplet);

2,00 (3H, singlet);

2.37 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

3.38 (3H, singlet);

3,45 (ÍH, multiplet);

4,10 - 4,40 (6H, multiplet);

5,53 (TH, dublet, J = 1,8 Hz).

Příklad 37

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido--4-guanidino-9-Όdodekanoy1-2,3,4,5,7-pentadeoxy^7-methoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 163-40)

CH3(CH2)ioCOO

• · • · ·

- 331 -···

37(i) DifenyImethýl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terč.butoxykarbonylguanidino) -9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,07 mmol) difehylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis -terč .butoxykarbonylguanidino) -2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non- 2 -enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Přikladu 29 (i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 9 mg (0,09 mmol) triethylaminu a 19 mg (0,09 mmol) dodekanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu l hodiny. Ke konci této doby se reakční směs nalije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran Sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 .· 1 jako eluentu a získá se 39 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,6 (20 : 1 = methylenchlorid : methanol).

[a]D²⁵=+2,4° (C = 0,13, CHC1₃).

Hmotově spektrum (FAB) m/e 895 (M⁺+H).

^H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz)

δ (ppm) .-
0,85	(3H,	multiplet);
1,20	- 1,30 (16H, multiplet);
1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,55	- 1,70 (2H, multiplet);
1,98	(3H,	singlet) ,-

• · • · ·

- 332

2,33 (2H, triplet, J = 7,5 Hz);

3,40 (1H, multiplet);

3,48 (3H, singlet);

4,10 - 4,50 (5H, multiplet);

5.18 (1H, dvojitý dublet dubletů, J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz);

5,95 (1H, dublet, J = 2,3 Hz);

6.18 (1H, dublet, J =8,7 Hz);

6,92 (1H, singlet);

7,20 - 7,50 (10H, multiplet);

8,55 (1H, dublet, J = 8,7 Hz).

37(ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,035 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,Ν'bis -terč .butoxykarbonylguanidino) -9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora) se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : 1 a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2 : 5 : 1 jako eluentu a získá se 22 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,31 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+25,8° (c = 0,16, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 529 (M⁺+H).

^XH - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD^OD, 270 MHz) δ (ppm) :

• · • · · • · · • ·· · ·

- 333 0,90 (3H, multiplet);

1,25 - 1,40 (16H, multiplet);

1,60 - 1,70 (2H, multiplet); 2,00 (3H, singlet);

2.37 (2Ή, triplet, J = 7,5 Hz);

3.38 (3Ή, singlet) ,3,45 (TH, multiplet);

4,10 - 4,40 (6H, multiplet); 5,53 (1H, dublet, J = 1,8 Hz).

Příklad 38

Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino-9-0hexadekanoyl- 2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny (Sloučenina č. 163-42)

CH₃(CH₂)14COO

OH ch₃ct

XOOH

CH₃CNH' O

ŇHCNH₂.CF₃COOH

NH

38(i) Difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-9-O-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoát mg (0,07 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(N,N'bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno v Příkladu 29 (i)] se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přidá za chlazení ledem 9 mg (0,09 mmol) triethylaminu a 23 mg (0,084 mmol) hexadekanoylchloridu. Směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Ke

- 334 • ··· • · konci této doby se reakční směs nalije do dvouvrstvého roztoku 5 ml ethylacetátu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se suší přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : l jako eluentu a získá se 40 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá amorfní látka.

Rf = 0,6 (10 : 1 = methylenchlorid : methanol).

ÍQf]D²⁵=+5,5° (c = 0,11, CHC1₃) .

Hmotové spektrum (FAB) m/e 951 (M⁺+H) .

•J-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC1₃, 270 MHz) δ (ppm) :

0,85 (3H, multiplet);
1,20	- 1,	30 (24H, multiplet);
1,48	(9H,	singlet);
1,50	(9H,	singlet);
1,55	- 1,	70 (2H, multiplet);
1,98	(3H,	singlet);
2,33	(2H,	triplet, J = 7,5 Hz);
3,40	(IH,	multiplet);
3,48	(3H,	singlet);
4,10	- 4,50 (5H, multiplet);
5,18	(IH,	dvojitý dublet dubletů,
5,95	(IH,	dublet, J = 2,3 Hz);
6,18	(IH,	dublet, J = 8,7 Hz);
6,92	(IH,	singlet);
7,20	- 7,50 (10H, multiplet);
8,55	(IH,	dublet, J = 8,7 Hz).

- 335 (ii) Sůl kyseliny trifluoroctové 5-acetamido-4-guanidino9-0-hexadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-Dgalakto-non-2-enopyranosové kyseliny mg (0,036 mmol) difenylmethyl-5-acetamido-4-(Ν,Ν' bis-terc.butoxykarbonylguanidino)-9-0-hexadekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosoátu [připraven jak je popsáno ve stupni (i) shora] se rozpustí ve 3 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : 1 a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Ke konci této doby se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a vody v objemovém poměru 2 : 5 : l jako eluentu a získá se 23 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka.

Rf = 0,47 (2 : 5 : 1 = isopropanol : ethylacetát : voda).

[a]D²⁵=+21,6° (c = 0,12, CH₃OH).

Hmotové spektrum (FAB) m/e 585 (M⁺+H).

*-H - Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD₃OD, 270 MHz) δ (ppm) :

0,90 (3H, multiplet);
1,25	- 1,40 (24H, multiplet);
1,60	-1,70 (2H, multiplet);
2,00	(3H,	singlet);
2,37	(2H,	triplet, J = 7,5 Hz) ;
3,38	(3H,	singlet);
3,45	(ÍH,	multiplet);
4,10	- 4,	40 (6H, multiplet);
5,53	(ÍH,	dublet, J = 1,8 Hz).

PATENTSERVIS

Claims (27)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty kyseliny neuraminově obecného vzorce I ve kterém:

   R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy Uhlíku nebo halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R² a R³ jsou stejně nebo navzájem různé a každé znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku,

   X znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce R^a0-, kde R^a znamená alifatickou acylovou skupinu obsahující 2 až 25 atomů uhlíku,

   Y znamená skupinu obecného vzorce R^R^CN- nebo R^R^CN-O-, kde R^ a R^c jsou stejné nebo navzájem různé a každé znamená, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a

   Z znamená atom kyslíku nebo atom síry, s tím, že pokud Y znamená aminoskupinu a Z znamená atom ·· ···· • · • · • · ·

   337 • · kyslíku, potom X znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
2. 2. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ znamená methylovou skupinu nebo halogenmethy1ovou skupinu.
3. 3. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ znamená methylovou skupinu nebo methylovou skupinu obsahující alespoň jeden fluorový substituent.
4. 4. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ znamená methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu.
5. 5. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ znamená methylovou skupinu.
6. 6. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 6 až 25 atomů uhlíku.
7. 7. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku.
8. 8. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxyklovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku a R² znamená atom vodíku.
9. 9. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle ·· ····

   - 338 ·· ····

   99 99

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9 999 nároku 1, kde R² znamená oktanoylovou, dékanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu.
10. 10. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R² znamená oktanoylovou, dékanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu a R³ znamená atom vodíku.
11. 11. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³ znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 6 až 25 atomů uhlíku.
12. 12. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³ znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku.
13. 13. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku I, kde R³ znamená atom vodíku nebo oktanoylovou, dékanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu.
14. 14. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde X znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
15. 15. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde X znamená atom fluoru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
16. 16. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y znamená aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce R^R^CN-O-, kde R·*³ a R^c mají význam definovaný v nároku i.

    ·· ····

    - 339 ·· ···· ··· ·
17. 17. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle podle nároku 1, kde Y znamená aminoskupinu nebo aminoxyskupinu.
18. 18. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y znamená aminoskupinu.
19. 19. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Z znamená atom kyslíku.
20. 20. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

    R¹ znamená methylovou nebo halogenmethylovou skupinu,

    R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 6 až 25 atomů uhlíku,

    R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 6 až 25 atomů uhlíku,

    X znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

    Y znamená aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce R^R^CN-O-, kde R*⁵ a R^c mají význam uvedený shora a

    Z znamená atom kyslíku.
21. 21. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

    R¹ znamená methylovou skupinu nebo methylovou skupinu obsahující alespoň jeden fluorový substituent,

    R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· · • · acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku,

    R³ znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku,

    X znamená atom fluoru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

    Y znamená aminoskupinu nebo aminoxyskupinu a

    Z znamená atom kyslíku.
22. 22. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku l, kde:

    R¹ znamená methylovou skupinu nebo methylovou skupinu obsahující alespoň jeden fluorový substituent,

    R² znamená atom vodíku nebo alifatickou karboxylovou acylovou skupinu obsahující 8 až 16 atomů uhlíku,

    R³ znamená atom vodíku,

    X znamená atom fluoru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

    Y znamená aminoskupinu nebo aminoxyskupinu a

    Z znamená atom kyslíku.
23. 23. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

    R¹ znamená methylovou, fluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu,

    341 φ φ

    ΦΦ φφφφ • · · · • · φ φ φ φ · • φ φ φ · φφφφ «φ φφ φφ φ · · • φ · • φφφ φ

    R² znamená oktanoylovou, dekanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu,

    R³ znamená atom vodíku nebo oktanoylovou, dekanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu,

    X znamená atom fluoru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

    Y znamená aminoskupinu a

    Z znamená atom kyslíku.
24. 24. Derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

    R¹ znamená methylovou skupinu,

    R² znamená oktanoylovou, dekanoylovou, dodekanoylovou, myristoylovou nebo palmitoylovou skupinu,

    R³ znamená atom vodíku,

    X znamená atom fluoru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

    Y znamená aminoskupinu a

    Z znamená atom kyslíku.
25. 25. Deriváty neuraminové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:

    5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-fluorD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosová kyselina, • · ·

    342

    5-acetamido-4-guanidino-9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosová kyselina,

    5-acetamido-4-guanidino-9-0-myristoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosové kyselina,

    5-acetamido-4-guanidino-9-0-palmitoyl-2,3,4,5,Ίpentadeoxy-7-fluor-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosové kyselina,

    5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-methoxy D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyselina,

    5-acetamido-4-guanidino-9-O-myristoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-methoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosová kyselina,

    5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoxy-7-ethoxyD-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosové kyselina,

    5-acetamido-4-guanidino-9-O-oktanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosová kyselina,

    5-acetamido-4-guanidino-9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2 enopyranosové kyselina,

    5-acetamido-4-guanidino-9-O-myristoyl-2,3,4,5,7pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non- 2 enopyranosové kyselina,

    5 -acetamido-4-guanidino-9-O-palmitoyl-2,3,4,5,7·· <··· • · • · · ·

    343 pentadeoxy-7-ethoxy-D-glycero-D-galakto-non-2enopyranosová kyselina, a jejich farmaceuticky použitelné soli a estery.
26. 26. Použití derivátu kyseliny neuraminové obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 1 až 25 pro přípravu léčiva k léčbě nebo prevenci infekce u savců, která je způsobena virem nesoucím sialidázu.
27. 27. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo prevenci infekcí u savců způsobených virem nesoucím sialidázu, vyznačující se tí m, že prostředek obsahuje sloučeninu inhibující sialidázu ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde sloučenina inhibující sialidázu je alespoň jeden derivát neuraminové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester, jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 1 až 25.