NO317704B1 - Nye neuraminsyrederivater, anvendelse av disse til fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av infeksjon i et pattedyt forarsaket av et sialidasebaerende virus og farmasoytiske preparater omfattende disse neuraminsyrederivatene. - Google Patents

Nye neuraminsyrederivater, anvendelse av disse til fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av infeksjon i et pattedyt forarsaket av et sialidasebaerende virus og farmasoytiske preparater omfattende disse neuraminsyrederivatene. Download PDF

Info

Publication number
NO317704B1
NO317704B1 NO19973363A NO973363A NO317704B1 NO 317704 B1 NO317704 B1 NO 317704B1 NO 19973363 A NO19973363 A NO 19973363A NO 973363 A NO973363 A NO 973363A NO 317704 B1 NO317704 B1 NO 317704B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
group
reaction
acid
acetamido
Prior art date
Application number
NO19973363A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973363L (no
NO973363D0 (no
Inventor
Makoto Yamashita
Takeshi Honda
Yoshiyuki Kobayashi
Takeshi Masuda
Arai Masami
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO973363D0 publication Critical patent/NO973363D0/no
Publication of NO973363L publication Critical patent/NO973363L/no
Publication of NO317704B1 publication Critical patent/NO317704B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en serie neuraminsyre-derivater som har glimrende sialidaseinhiberende aktivitet og som derfor er anvendbare for behandling og forhindring av influensa og andre virale sykdommer hvor replikasjonen av viruset er ømfintlig overfor sialidaseinhibitorer. Med oppfinnelsen tilveie-bringes også preparater med disse forbindelser for behandling eller forhindring av influensa og lignende virale infeksjoner, så vel som fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acylneuraminsyrestruktur. Sialsyre er N-acetylneuraminsyre.
Influensaviruset, så vel som et utall andre virustyper, har sialidase på overflaten av viruspartiklene. Under replikasjonen av slike virus spirer avkomviruset på overflaten av en infisert celle og separeres deretter fra cellen. Avkomviruset bindes til sialsyre på overflaten av celler via hemagglutinin på overflaten av avkomviruset. Avkomviruset separeres fra cellene ved dekomponering av sialsyren med sialidase på overflaten av avkomviruset, hvorpå det deretter infiserer andre celler.
Følgelig kan fjerning av avkomviruset fra overflaten av infiserte celler blokkeres ved inhibering av aktiviteten av sialidase, og således kan den sekundære infeksjon forhindres. Det tas derfor i betraktning at substanser som har evnen til å inhibere virkningen av sialidase, vil være anvendbare for behandling eller forhindring av influensa.
Et utall forbindelser med en sialidaseinhiberende aktivitet og en 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acylneuraminsyreryggrad er kjent fra WO 91/16320. Andre slike forbindelser er kjent fra WO 92/26933.
WO 91/1632 0 beskriver derivater og analoger av 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminsyre, farmasøytiske preparater derav, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse i behandlingen av virusinfeksjoner, spesielt influensa .
WO 95/18800 beskriver (4S,5R,6R)-4-guanidino-5-metansulfonylamino-6-[(IS,2R)-1,2,3-trihydroksypropyl-5,6-dihydro-4H-pyran-3-karboksylsyre og dennes fysiologisk akseptable derivater og oppløsninger som er hemmere av viral neuraminidase.
Det er nå funnet en serie av nye forbindelser som har en 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acylneuraminsyreryggrad som har glimrende sialidaseinhiberende aktivitet som er signifikant større enn den til de kjente forbindelser referert til ovenfor, og som således kan anvendes for behandling og forhindring av influensa og andre sykdommer forårsaket av sialidasebærende virus.
Kort sammendrag av oppfinnelsen
Et mål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en serie av nye forbindelser med sialidaseinhiberende aktivitet.
Andre mål og fordeler med foreliggende oppfinnelse vil fremkomme ettersom beskrivelsen forløper.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelser av formel (I):
hvori:
R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R<2> og R<3> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller en alifatisk acylgruppe med fra 2 til 25 karbonatomer; X betegner et halogenatom eller en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
Y betegner en gruppe av formel R<b>R<c>N- eller en gruppe av formel R<b>R<c>N-0-, hvor R<b> og R<c> er like eller forskjellige
fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller
en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og
Z betegner et oksygenatom eller et svovelatom;
og farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av infeksjoner i et pattedyr, som kan være et menneske, forårsaket av sialidase-bærende virus, slik som virus av influensafamilien, hvilket preparat omfatter en sialidaseinhiberende forbindelse i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori den sialidaseinhiberende forbindelse er minst én forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelser av forbindelser av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav for fremstilling av et medikament for behandling av eller forhindring av en infeksjon i pattedyr forårsaket av et sialidasebærende virus.
Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvilke fremgangsmåter er beskrevet i detalj i det etterfølgende.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse navngis på basis av sakkaridterminologien hvori hovedstillingene er nummerert som vist i følgende formel:
Forbindelsene er navngitt som derivater av det umettede sukker 2-enopyranosukkersyre av formelen:
Konfigurasjonene av karbonatomene ved 4- til 7-stillingene er D-galakto, mens den av karbonatomet ved 8-stillingen er D-glysero som kan ses fra følgende delformel:
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R<1 >betegner en alkylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og eksempler på slike grupper innbefatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl- og t-butylgruppene, blant hvilke metylgruppen foretrekkes.
Mer fordelaktig betegner R<1> en metylgruppe.
Hvor R<2> eller R3 betegner en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 2 til 2 5 karbonatomer, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe, og er fortrinnsvis en alkanoyl(alkylkarbonyl)gruppe med fra 2 til 25 karbonatomer. Spesifikke eksempler på slike grupper innbefatter acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pivaloyl-, valeryl-, iso-valeryl-, oktanoyl-, nonylkarbonyl-, decylkarbonyl-, 3-metylnonylkarbonyl-, 8-metylnonylkarbonyl-, 3-etyloktylkarbonyl-, 3,7-dimetyloktylkarbonyl-, undecylkarbonyl-, dodecylkarbonyl-, tridecylkarbonyl-, tetradecylkarbonyl-, pentadecylkarbonyl-, heksadecylkarbonyl-, 1-metylpentadecylkarbonyl-, 14-metylpentadecylkarbonyl-, 13,13-dimetyltetradecylkarbonyl-, hepta-decylkarbonyl-, 15-metylheksadecylkarbonyl-, oktadecylkarbonyl-, 1-metylheptadecylkarbonyl-, nonadecylkarbonyl-, ikosylkarbonyl-og trikosylkarbonylgruppene. Blant disse foretrekkes de alkylkarbonylgrupper som har fra 6 til 25 karbonatomer, fortrinnsvis de alkylkarbonylgrupper som har fra 8 til 16 karbonatomer [og i særdeleshet oktanoyl-, nonylkarbonyl-, undecylkarbonyl- (dvs. dodekanoyl-), tridecylkarbonyl- (dvs. myr-istoyl-) og pentadecylkarbonyl- (dvs. palmitoyl-) gruppene].
R<2> betegner fortrinnsvis et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 6 til 25 karbonatomer, fortrinnsvis en alifatisk, karboksylisk acylgruppe som har fra 8 til 16 karbonatomer, i særdeleshet en oktanoyl-, nonylkarbonyl-, undecylkarbonyl-, tridecylkarbonyl- eller pentadecylkarbonylgruppe.
R3 betegner fortrinnsvis et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe som har fra 6 til 25 karbonatomer, fortrinnsvis et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe som har fra 8 til 16 karbonatomer, i særdeleshet en oktanoyl-, nonylkarbonyl-, undecylkarbonyl-, tridecylkarbonyl- eller pentadecylkarbonylgruppe.
<y>tterligere mer foretrukket betegner R<2> en alifatisk acylgruppe som har fra 8 til 16 karbonatomer (i særdeleshet en oktanoyl-, nonylkarbonyl-, undecylkarbonyl-, tridecylkarbonyl-eller pentadecylkarbonylgruppe), og R<3> betegner et hydrogenatom.
Hvor X betegner et halogenatom, kan dette være et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis et fluor-, klor-eller bromatom, og helst et fluoratom.
Hvor X betegner en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe, og eksempler innbefatter metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopro-poksy-, butoksy-, isobutoksy-, sek.-butoksy- og t-butoksy-gruppene, blant hvilke metoksy- og etoksygruppene foretrekkes.
X betegner fortrinnsvis et fluoratom, eller en metoksy-eller etoksygruppe.
Hvor Y betegner en gruppe av formel R^N- eller R^N-0 og R<b> og/eller R<c> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe, og eksempler innbefatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl- og t-butylgruppene, blant hvilke metylgruppen foretrekkes. Det foretrekkes imidlertid helst at minst én, og fortrinnsvis begge, av R<b> og R<c> skal betegne et hydrogenatom. Den foretrukne gruppe representert ved R<b>R<c>N-0-, er således en gruppe av formel NH2-0-, og den foretrukne gruppe representert ved R^<*>^-, er NH2-, dvs. en aminogruppe.
Y betegner fortrinnsvis en gruppe av formel NH2 eller NH2-0-, i særdeleshet en aminogruppe av formel NH2.
Z betegner fortrinnsvis et oksygenatom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder en karboksygruppe og kan derfor danne salter med kationer. Det er ingen bestemt begrensning på arten av disse salter, forutsatt at hvor forbindelsene skal anvendes medisinsk, skal saltene være farmasøytisk akseptable, dvs. de skal ikke være mer toksiske (eller uakseptabelt mer toksiske) enn den frie syre, og de skal heller ikke være mindre aktive (eller uakseptabelt mindre aktive) enn den frie syre. Når forbindelsen skal anvendes for andre formål, f.eks. som mellomprodukter ved fremstilling av andre, og muligens mer aktive forbindelser, gjelder ikke denne begrensning. Eksempler på slike salter innbefatter: alkali-metallsalter, slik som natriumsaltet, kalium- og litiumsaltene; jordalkalimetallsalter, slik som kalsium- og magnesiumsaltene; andre metallsalter, slik som aluminium-, jern-, sink-, kobber-, nikkel- og koboltsaltene; andre uorganiske salter, slik som ammoniumsaltet; aminsalter, slik som t-oktylamin-, dibenzylamin-, morfolin-, glukosamin-, fenylglysinalkylester-, etylendiamin-, metylglukamin-, guanidin-, dietylamin-, trietylamin-, disykloheksylamin-, N,N'-dibenzyletylendiamin-, klorprokain-, prokain-, dietanolamin-, benzylfenetylamin-, piperazin-, tetrametyl-ammonium- og tris(hydroksymetyl)aminometansaltene.
Når enn videre forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder en guanidinogruppe, kan den også omdannes til et salt. Slike salter er likeledes ikke bestemt begrenset, bort-sett fra hvor de skal anvendes for medisinsk bruk, må de være farmasøytisk akseptable. Eksempler på slike salter innbefatter: hydrohalogenider, slik som hydrofluorid, hydroklorid, hydrobromid eller hydrojodid; andre uorganiske syresalter, slik som nitrat, perklorat, sulfat eller fosfat; lavere alkansulfonater, slik som metansulfonat, trifluormetansulfonat eller etansulfonat; aryl-sulfonater, slik som benzensulfonat eller p-toluensulfonat; organiske syresalter, spesielt karboksylsyresalter, slik som acetat, trifluoracetat, malat, fumarat, succinat, sitrat, tar-trat, oksalat eller maleat; og aminosyresalter, slik som glysin-, lysin-, arginin-, ornitin-, glutaminsyresaltet eller asparagin-syresaltet. Blant disse foretrekkes alkalimetallsaltene, slik som natrium-, kalium- og litiumsaltene, organiske syresalter, slik som acetat- og trifluoracetat- og de uorganiske syresaltene, slik som hydrokloridet og sulfatet.
Da forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder en karboksygruppe, kan de danne estere. Det er ingen bestemt begrensning på arten av disse estere, forutsatt at hvor forbindelsene skal anvendes medisinsk, skal esterne være farmasøytisk akseptable, dvs. de skal ikke være mer toksiske (eller uakseptabelt mer toksiske) enn den frie syre, og de skal heller ikke være mindre aktive (eller uakseptabelt mindre aktive) enn den frie syre. Når forbindelsen skal anvendes for andre formål, f.eks. som mellomprodukter ved fremstilling av andre, og muligens mer aktive forbindelser, gjelder ikke denne begrensning. Eksempler på grupper som kan danne slike estere, innbefatter: alkylgrupper, fortrinnsvis med fra 1 til 30, mer fordelaktig fra 1 til 25, karbonatomer, slik som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, t-butyl-, pentyl-, isopentyl-, 2-metylbutyl-, neopentyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, isoheksyl-, 4-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl-, 2-etylbutylheptyl-, l-metylheksyl-, 2-metylheksyl-, 3-metylheksyl-, 4-metylheksyl-, 5-metylheksyl-, 1-propylbutyl-, 4,4-dimetylpentyl-, oktyl-, 1-metylheptyl-, 2-metylheptyl-, 3-metylheptyl-, 4-metylheptyl-, 5-metylheptyl-, 6-metylheptyl-, 1-propylpentyl-, 2-etylheksyl-, 5,5-dimetylheksyl-, nonyl-, 3-metyloktyl-, 4-metyloktyl-, 5-metyloktyl-, 6-metyloktyl-, 1-propylheksyl-, 2-etylheptyl-, 6,6-dimetylheptyl-, decyl-, 1-metylnonyl-, 3-metylnonyl-, 8-metylnonyl-, 3-etyloktyl-, 3,7-dimetyloktyl-, 7,7-dimetyloktyl-, undecyl-, 4,8-dimetylnonyl-, dodecyl-, tridecyl-, tetradecyl-, pen-tadecyl-, 3,7,11-trimetyldodecyl-, heksadecyl-, 4,8,12-trimetyltridecyl-, 1-metylpentadecyl-, 14-metylpentadecyl-, 13,13-dimetyltetradecyl-, heptadecyl-, 15-metylheksadecyl-, oktadecyl-, 1-metylheptadecyl-, nonadecyl-, ikosyl-, 3,7,11,15-tetrametylheksadecyl-, henikosyl- og dokosylgruppene;
alkenylgrupper, fortrinnsvis med fra 2 til 10, og helst fra 2 til 8, karbonatomer, slik som etenyl-, 1-propenyl-, 2-propenyl-, l-metyl-2-propenyl-, 1-metyl-l-propenyl-, 2-metyl-l-propenyl-, 2-metyl-2-propenyl-, 2-etyl-2-propenyl-, 1-butenyl-, 2-butenyl-, l-metyl-2-butenyl-, 1-metyl-1-butenyl-, 3-metyl-2-butenyl-, 1-etyl-2-butenyl-, 3-butenyl-, l-metyl-3-butenyl-, 2-metyl-3-butenyl-, l-etyl-3-butenyl-, 1-pentenyl-, 2-pentenyl-, l-metyl-2-pentenyl-, 2-metyl-2-pentenyl-, 3-pentenyl-, 1-metyl-3-pentenyl-, 2-metyl-3-pentenyl-, 4-pentenyl-, 1-metyl-4-pentenyl-, 2-metyl-4-pentenyl-, 1-heksenyl-, 2-heksenyl-, 3-heksenyl-, 4-heksenyl- og 5-heksenylgruppene ,-
alkynylgrupper, fortrinnsvis med fra 2 til 10, og helst fra 2 til 8, karbonatomer, slik som etynyl-, 2-pro-pynyl-, l-metyl-2-propynyl-, 2-metyl-2-propynyl-, 2-etyl-2-propynyl-, 2-butynyl-, l-metyl-2-butynyl-, 2-
metyl-2-butynyl-, l-etyl-2-butynyl-, 3-butynyl-, 1-metyl-3-butynyl-, 2-metyl-3-butynyl-, l-etyl-3-butynyl-, 2-pentynyl-, l-metyl-2-pentynyl-, 2-metyl-2-pentynyl-, 3-pentynyl-, l-metyl-3-pentynyl-, 2-metyl-3-pentynyl-, 4-pentynyl-, l-metyl-4-pentynyl-, 2-metyl-4-pentynyl-, 2-heksynyl-, 3-heksynyl-, 4-heksynyl- og 5-heksynylgruppene;
haloalkylgrupper, fortrinnsvis med fra 1 til 6, og helst fra 1 til 4, karbonatomer, slik som trifluor-metyl-, triklormetyl-, difluormetyl-, diklormetyl-, dibrommetyl-, fluormetyl-, 2,2,2-trifluoretyl-, 2,2,2-trikloretyl-, 2-brometyl-, 2-kloretyl-, 2-fluoretyl-, 2-jodetyl—,- 3-klorpropyl-, 4-f luorbutyl-, 6-jodheksyl-og 2,2-dibrometylgruppene;
hydroksyalkylgrupper, fortrinnsvis med 1 til 6, og helst fra 1 til 4, karbonatomer, slik som 2-hydrok-syetyl-, 2,3-dihydroksypropy1-, 3-hydroksypropyl-, 3,4-dihydroksybutyl- og 4-hydroksybutylgruppene;
alifatiske, acylsubstituerte alkylgrupper hvori alkyldelen fortrinnsvis har fra 1 til 6 karbonatomer og kan være enhver slik gruppe som er angitt ovenfor, og den alifatiske acylgruppe er som de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R<2>, og spesielt de med 2 til 5 karbonatomer, slik som acetylmetylgruppen;
aralkylgrupper hvori en alkylgruppe med fra 1 til
6 karbonatomer er substituert med fra 1 til 3 usubsti-tuerte, karbosykliske arylgrupper, slik som benzyl-, fenetyl-, 3-fenylpropyl-, a-naftylmetyl-, p-naftylmetyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl-, 6-fenylheksyl-, a-naftyldifenylmetyl- og 9-antryImetylgruppene;
aralkylgrupper hvori en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer er substituert med fra 1 til 3 substituerte, karbosykliske arylgrupper, hvor substituentene
f.eks. er alkyl-, alkoksy-, nitro-, halogen-, cyan-eller alkoksykarbonylgruppene, slik som 4-metylbenzyl-, 2,4,6-trimetylbenzyl-, 3,4,5-trimetylbenzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-metoksyfenyldifenylmetyl-, 2-nitrobenzyl-, 4-nitrobenzyl-, 4-klorbenzyl-, 4-brom-benzyl-, 4-cyanbenzyl-, 4-cyanbenzyIdifenylmetyl-, bis(2-nitrofenyl)metyl-, piperonyl- og 4-metoksykar-bonylbenzylgruppene;
silylgrupper, innbefattende trialkylsilyl-, dialkylarylsilyl- og alkyldiarylsilylgrupper {alkylgruppene har fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer), slik som trimetylsilyl-, trietylsilyl-, isopropyldimetylsilyl-, t-butyldimetylsilyl-, metyldiisopropylsilyl-, metyldi-t-butylsilyl-, triisopropylsilyl-, metyldifenylsilyl-, isopropyldifenylsilyl-, butyldifenylsilyl- og fenyl-di i sopropy1s ilylgruppene;
alkoksyalkylgrupper hvori alkoksy- og alkyldelene begge har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som metoksymetyl-, 1-etoksyetyl-, 1-metyl-1- metoksyetyl-, 1-(isopropoksy)etyl-, 2-metoksyetyl-, 2- etoksyetyl-, 1,1-dimetyl-l-metoksymetyl-, etoksy-metyl-, propoksymetyl-, isopropoksymetyl-, butoksy-metyl- og t-butoksymetylgruppene;
alkoksyalkoksyalkylgrupper hvori hver av alkoksydelene og alkyldelen alle har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som 2-metoksyetoksymetyl-gruppen;
aryloksyalkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som fenoksymetylgruppen,■
halogenerte alkoksyalkylgrupper hvori alkoksy- og alkyldelene begge har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1
til 4, karbonatomer, slik som 2,2,2-trikloretoksymetyl-og bis(2-kloretoksy)metylgruppene;
alkoksykarbonylalkylgrupper hvori alkoksy- og alkyldelene begge har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som metoksykarbonylmetylgruppen;
cyanalkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som cyanmetyl- og 2-cyanetylgruppene;r
alkyltiometylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som metyltiometyl- og etyltiometylgruppene;
aryltiometylgrupper, slik som fenyltiometyl- og naf-tyltiometylgruppene;
alkylsulfonylalkylgrupper hvori hver av alkyldelene har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, og som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, slik som 2-metansulfonyletyl- og 2-trifluor-metansulfonyletylgruppene;
arylsulfonylalkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som 2-benzensulfonyletyl- og 2-toluensulfonyletylgruppene;
acyloksyalkylgrupper, innbefattende
alifatiske, karboksyliske acyloksyalkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, og den alifatiske acyldel
har fra 1 til 8, fortrinnsvis fra 2 til 5, karbonatomer, slik som formyloksymetyl-, acetoksy-metyl-, propionyloksymetyl-, butyryloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, valeryloksymetyl-, iso-valeryloksymetyl-, heksanoyloksymetyl-, 1-formyloksyetyl-, 1-acetoksyetyl-, 1-propion-
yloksyetyl-, 1-butyryloksyetyl-, 1-pivaloyloksyetyl-, 1-valeryloksyetyl-, 1-isovaleryloksyetyl-, 1-heksanoyloksyetyl-, 2-formyloksyetyl-, 2-acetoksyetyl-, 2-propionyloksyetyl-, 2-butyryloksyetyl-, 2-pivaloyloksyetyl-, 2-valeryloksyetyl-, 2-isovaleryloksyetyl-, 2-heksanoyloksyetyl-, 1-formyloksypropyl-, 1-acetoksypro-pyl-, 1-propionyloksypropyl-, 1-butyryloksypro-pyl-, 1-pivaloyloksypropyl-1-valeryloksypropyl-, 1-isovaleryloksypropyl-, 1-heksanoyloksypropyl-, 1-acetoksybutyl-, 1-propionyloksybutyl-, 1-butyryloksybutyl-, 1-pivaloyloksybutyl-, 1-acetoksypentyl-, 1-propionyloksypentyl-, 1-butyryloksypentyl-, 1-pivaloyloksypentyl- og 1-pivaloyloksyheksylgruppene;
sykloalkylkarbonyloksyalkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, og sykloalkyldelen har fra 3 til 8, fortrinnsvis 5 eller 6, karbonatomer, slik som syklopentankarbonyloksymetyl-, sykloheksan-karbonyloksymetyl-, 1-syklopentankarbonyloksy-etyl-, 1-sykloheksankarbonyloksyetyl-, 1-syklo-pentankarbonyloksypropyl-, 1-sykloheksankarbon-yloksypropyl-, 1-syklopentankarbonyloksybutyl- og 1-sykloheksankarbonyloksybutylgruppene;
aromatiske acyloksyalkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som benzoyloksymetylgruppen;
(alkoksykarbonyloksy)alkylgrupper hvori alkoksy- og alkyldelene begge har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som metoksykarbonyloksy-metyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, propoksykarbonylok-symetyl-, isopropoksykarbonyloksymetyl-, butoksykar-bonyloksymetyl-, isobutoksykarbonyloksymetyl-, pen-tyloksykarbonyloksymetyl-, heksyloksykarbonyloksy-
metyl-, 1-(metoksykarbonyloksy)etyl-, 1-(etoksykar-bonyloksy)etyl-, 1-propoksykarbonyloksyetyl-, 1-(iso-propoksykarbonyloksy)etyl-, 1-butoksykarbonylokayetyl-, 1-isobutoksykarbonyloksyetyl-, 1-(tert.-butoksykarbonyloksy)etyl-, 1-pentyloksykarbonyloksyetyl-, 1-heksyloksykarbonyloksyetyl-, 1-(etoksykarbonyloksy)-propyl-, 2-metoksykarbonyloksyetyl-, 2-etoksykarbon-yloksyetyl-, 2-propoksykarbonyloksyetyl-, 2 -i sopro-poksykarbonyloksyetyl-, 2-butoksykarbonyloksyetyl-, 2-isobutoksykarbonyloksyetyl-, 2-pentyloksykarbonyloksyetyl-, 2-heksyloksykarbonyloksyetyl-, 1-metoksykar-bonyloksypropyl-, 1-etoksykarbonyloksypropyl-, 1-propoksykarbonyloksypropyl-, 1-isopropoksykarbonyl-oksypropyl-, 1-butoksykarbonyloksypropyl-, 1-isobut-oksykarbonyloksypropyl-, 1-pentyloksykarbonyloksy-propyl-, 1-heksyloksykarbonyloksypropyl-, 1-metoksy-karbonyloksybutyl-, 1-etoksykarbonyloksybutyl-, 1-propoksykarbonyloksybutyl-, 1-isopropoksykarbon-yloksybutyl-, 1-butoksykarbonyloksybutyl-, 1-isobut-oksykarbonyloksybutyl-, 1-metoksykarbonyloksypentyl-, 1-etoksykarbonyloksypentyl-, 1-metoksykarbonyloksy-heksyl- og 1-etoksykarbonyloksyheksylgruppene;
(sykloalkyloksykarbonyloksy)alkyl- og (sykloalkyl-oksykarbonyloksy)(sykloalkyl)alkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, og sykloalkyldelen har fra 3 til 8, fortrinnsvis 5 eller 6, karbonatomer, slik som syklohek-syl oksykarbqnyloksyme tyl- , sykloheksyloksykarbonylok-sy(sykloheksyl)metyl-, 1-syklopentyloksykarbonyloksy-etyl-, 1-syklopentyloksykarbonyloksypropyl-, 1-syklo-heksyloksykarbonyloksypropyl-, 1-syklopentyloksy-karbonyloksybutyl-, 1-sykloheksyloksykarbonyloksybutyl-og 1-(sykloheksyloksykarbonyloksy)etylgruppene;
karbonyloksyalkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, innbefattende oksodioksolenylmetylgrupper, slik som (5-
fenyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-, [5-(4-metyl-fenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl-, [5-{4-metok-syfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl-, [5-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl-, [5- (4-klorfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl-, (2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metyl-, (5-metyl-2-okso-1,3-diok-solen-4 -yl)metyl-, {5-etyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metyl-, (5-propyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metyl-, (5-isopropyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl- og (5-butyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metylgruppene;
ftalidyl- og substituerte ftalidylgrupper, slik som ftalidyl-, dimetylftalidyl- og dimetoksyftalidylgrup-pene ;
arylgrupper, fortrinnsvis med fra 6 til 14 karbonatomer i én eller flere karbosykliske ringer, slik som fenyl-og indanylgruppene
karboksyalkylgrupper hvori alkyldelen har fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, slik som kar-boksymetylgruppen; og
amiddannende rester av aminosyre.
Blant estergruppene angitt ovenfor, er følgende spalt-bare ved en biologisk metode, slik som hydrolyse i en levende kropp; dvs. esterne produserer frie syrer eller salter ved hydrolyse eller en lignende reaksjon i et menneskelig legeme, spesifikt: alkylgrupper, alkoksyalkylgrupper, alkoksyalkoksyalkylgrupper, aryloksyalkylgrupper, halogenerte alkoksyalkylgrupper, alkoksykarbonylalkylgrupper, cyanalkylgrupper, alkyltiometylgrupper, alkylsulfonylalkylgrupper, arylsulfonylalkylgrupper, acyloksyalkylgrupper, (alkoksykarbonyloksy)alkylgrupper, (sykloalkyloksy-karbonyloksy)alkylgrupper, (sykloalkyloksykarbonyloksy)(syklo-alkyl)alkylgrupper, karbonyloksyalkylgrupper, ftalidyl- og substituerte ftalidylgrupper, arylgrupper, karboksyalkylgrupper og amiddannende rester av aminosyre.
Blant disse foretrekkes de rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 6 til 25 karbonatomer, fortrinnsvis en alkylgruppe med 16 til 25 karbonatomer.
Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse til-lates å stå i atmosfæren, kan den absorbere noe fuktighet, og kan som et resultat assosieres med adsorpsjonsvann eller kan omdannes til et hydrat. Slike hydrater utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne klasser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori:
(A) R<1> betegner en metylgruppe.
(B) R2 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk,
karboksylisk acylgruppe med fra 6 til 25 karbonatomer.
(C) R3 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 6 til 25 karbonatomer. (D) X betegner et halogenatom eller en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer. (E) Y betegner en aminogruppe eller en gruppe med formel R<b>R<c>N-0-, hvor R<b> og R<c> er som ovenfor definert.
Blant de ovenfor angitte forbindelser foretrekkes i særdeleshet de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori R<1> er som definert i (A) ovenfor, R<2> er som definert i (B) ovenfor, R<3> er som definert i
<C) ovenfor, X er som definert i (D) ovenfor, og Y er som definert i (E) ovenfor, spesielt de hvori R<1> er som definert i
(A) ovenfor, R2 er som definert i (B) ovenfor, R<3> er som definert i (C) ovenfor, X er som definert i (D) ovenfor, Y er som definert
i (E) ovenfor, og Z betegner et oksygenatom.
Mer foretrukne klasser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelser av formel (I) og far-masøytisk akseptable salter og estere derav hvori:
(F) R<1> betegner en metylgruppe.
(G) R2 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk,
karboksylisk acylgruppe med fra 8 til 16 karbonatomer.
(H) R3 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 8 til 16 karbonatomer. (I) X betegner et fluoratom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe.
(J) Y betegner en aminogruppe eller en aminooksygruppe.
(K) Z betegner et oksygenatom.
Blant de ovenfor angitte forbindelser foretrekkes i særdeleshet de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori R<1> er som definert i (F) ovenfor, R2 er som definert i (G) ovenfor, R3 er som definert i (H) ovenfor, X er som definert i (I) ovenfor, Y er som definert i (J) ovenfor, og Z er som definert i (K) ovenfor.
En enda mer foretrukket klasse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori: (L) R2 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe som har fra 8 til 16 karbonatomer, og R<3 >betegner et hydrogenatom.
Blant de ovenfor angitte forbindelser foretrekkes i særdeleshet de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori R<1> er som definert i (F) ovenfor, R<2> og R3 er som definert i (L) ovenfor, X er som definert i (I) ovenfor, Y er som definert i (J) ovenfor, og Z er som definert i (K) ovenfor.
Ytterligere mer foretrukne klasser av fofBihdelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel (I) og far-masøytisk akseptable salter og estere derav hvori:
(M) R<1> betegner en metylgruppe.
(N) R2 betegner en oktanoyl-, dekanoyl-, dodekanoyl-, myristoyl- eller palmitoylgruppe.
(0) R3 betegner et hydrogenatom, eller en oktanoyl-, dekanoyl-, dodekanoyl-, myristoyl- eller palmitoylgruppe.
(P) Y betegner en aminogruppe.
Blant de ovenfor angitte forbindelser foretrekkes i særdeleshet de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori R<1> er som definert i (M) ovenfor, R2 er som definert i (N) ovenfor, R<3> er som definert i
(0) ovenfor, X er som definert i (I) ovenfor, Y er som definert i (P) ovenfor, og Z er som definert i (K) ovenfor.
Ytterligere mer foretrukne klasser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori:
(Q) R<1> betegner en metylgruppe.
(R) R2 betegner en oktanoyl-, dekanoyl-, dodekanoyl-, myristoyl- eller palmitoylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom.
Blant de ovenfor angitte forbindelser foretrekkes i særdeleshet de forbindelser av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav hvori R<1> er som definert i (Q) ovenfor, R2 og R<3> er som definert i (R) ovenfor, X er som definert i (I) ovenfor, Y er som definert i (P) ovenfor, og Z er som definert i (K) ovenfor.
Spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eksemplifiseres nedenfor av den etterfølgende formel (I<1>), hvori substituentgruppene er som definert i etterfølgende tabeller 1 og 2. Enhver individuell forbindelse kan defineres ved å ta kombinasjonen av definisjonene av R<1>, X, Y og Z i enhver rekke i tabell
1 og kombinere disse med kombinasjonen av definisjoner for R<2>, R<3 >og W i enhver rekke i tabell 2. Forbindelsen kan deretter identi-fiseres med et nummer i form av a- p, hvori a er nummeret på den respektive rekke i tabell 1, og p er nummeret på den respektive rekke i tabell 2. Forbindelsen av formel (I") angitt nedenfor som er en forbindelse av formel (I') hvori R<1> betegner en metylgruppe, X betegner et fluoratom, Y betegner en aminogruppe, Z betegner et oksygenatom (rekke 1 i tabell 1), R<2> betegner et hydrogenatom, R<3> betegner et hydrogenatom, og W betegner en undecylgruppe (rekke 4 i tabell 2), er således f.eks. forbindelse nr. 1-4.
I tabellene er følgende forkortelser anvendt: Bu butyl
iBu isobutyl
Et etyl
Me metyl
Pr propyl
iPr isopropyl
: Følgende forbindelser er således beskrevet:
/ Forbindelser nr. 1-1, 1-2, 1-3,
1-4,1-5,1-6,1-7,1-8,1-9,1-10,1-11,1-12,1-13,1-14,1-15,1-16,1-17,1-18,
1-19, 1-20,1-21, 1-22, 1-23,1-24,1-25,1-26,1-27,1-28, 1-29,1-30,1-31,1-32,
1-33, 1-34,1-35, 1-36, 1-37,1-38,1-39,1-40, 1-41,1-42,1-43, 1-44, 1-45, 1-46,
1-47,1-48, 1-49, 1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58, 1-59, 1-60,
1-61, 1-62,1-63, 1-64, 1-65,1-66,1-67, 1-68,1-69,1-70, 1-71, 1-72,1-73, 1-74,
1-75, 1-76, 1-77, 1-78,1-79, 1-80,1-81, 1-82,1-83, 1-84,1-85,1-86, 1-87, 1-88,
1-89, 1-90,1-91, 1-92, 1-93,1-94,1-95, 1-96, 1-97,
4-1,4-2,4-3,4-4,4-5,4-6,4-7,4-8,4-9,4-10,4-11,4-12,4-13,4-14,4-15,4-16,
4-17,4-18,4-19, 4-20,4-21,4-22,4-23,4-24,4-25,4-26,4-27,4-28,4-29,4-30,
4-31, 4-32,4-33,4-34,4-35,4-36,4-37,4-38,4-39,4-40,4-41,4-42,4-43,4-44,
4-45,4-46,4-47,4-48,4-49,4-50,4-51,4-52,4-53,4-54,4-55,4-56,4-57,4-58,
4-59,4-60,4-61,4-62,4-63,4-64,4-65,4-66,4-67,4-68,4-69,4-70,4-71,4-72,
4-73,4-74,4-75,4-76,4-77,4-78,4-79,4-80,4-81,4-82,4-83,4-84,4-85,4-86,
4-87, 4-88,4-89,4-90,4-91,4-92,4-93,4-94,4-95,4-96,4-97,
7-1, 7-2,7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9,7-10,7-11,7-12,7-13,7-14, 7-15,7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-26, 7-27, 7-28, 7-29,7-30,
7-31, 7-32, 7-33, 7-34, 7-35, 7-36, 7-37, 7-38, 7-39, 7-40, 7-41, 7-42, 7-43, 7-44,
7-45, 7-46, 7-47, 7-48,7-49, 7-50, 7-51, 7-52,7-53,7-54, 7-55, 7-56, 7-57, 7-58,
7-59, 7-60, 7-61,7-62, 7-63,7-64,7-65, 7-66,7-67, 7-68,7-69, 7-70,7-71, 7-72,
7-73,7-74, 7-75, 7-76,7-77, 7-78, 7-79, 7-80, 7-81,7-82, 7-83,7-84, 7-85, 7-86,
7-87, 7-88, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 7-94, 7-95, 7-96, 7-97,
10-1,10-2,10-3,10-4,10-5,10-6,10-7,10-8,10-9,10-10,10-11,10-12, 10-13,
10-14,10-15,10-16,10-17,10-18,10-19,10-20,10-21,10-22,10-23,10-24,
10-25,10-26,10-27,10-28,10-29,10-30,10-31,10-32,10-33,10-34,10-35,
10-36,10-37, 10-38,10-39,10-40,10-41, 10-42,10-43, 10-44,10-45, 10-46,
10^47, 10-48,10-49,10-50,10-51,10-52,10-53,10-54,10-55,10-56, 10-57,
10-58, 10-59,10-60, 10-61,10-62,10-63, 10-64, 10-65, 10-66, 10-67, 10-68, 10-69,10-70, 10-71,10-72,10-73,10-74,10-75, 10-76, 10-77,10-78, 10-79,
10-80, 10-81, 10-82,10-83, 10-84,10-85, 10-86,10-87, 10-88,10-89, 10-90, 10-91, 10-92,10-93,10-94, 10-95,10-96, 10-97, .
13-1,13-2,13-3,13-4,13-5,13-6,13-7,13-8,13-9,13-10,13-11,13-12,13-13,
13-14, 13-15, 13-16,13-17, 13-18, 13-19,13-20,13-21, 13-22, 13-23,13-24,
13-25, 13-26,13-27,13-28, 13-29, 13-30, 13-31, 13-32,13-33, 13-34, 13-35,
13-36, 13-37, 13-38,13-39, 13-40,13-41, 13-42, 13-43, 13-44, 13-45, 13-46,
13-47, 13-48, 13-49, 13-50,13-51,13-52, 13-53, 13-54,13-55, 13-56,13-57, 13-58, 13-59, 13-60, 13-61,13-62,13-63,13-64, 13-65, 13-66, 13-67, 13-68,
13-69,13-70,13-71,13-72,13-73,13-74,13-75,13-76,13-77,13-78,13-79,
13-80, 13-81,13-82, 13-83, 13-84,13-85, 13-86, 13-87,13-88,13-89,13-90,
13-91,13-92,13-93,13-94,13-95,13-96,13-97,
16-1,16-2,16-3,16-4,16-5,16-6,16-7,16-8,16-9,16-10,16-11,16-12,16-13,
16-14,16-15,16-16,16-17,16-18,16-19,16-20,16-21,16-22,16-23,16-24,
16-25, 16-26,16-27, 16-28,16-29, 16-30,16-31,16-32, 16-33, 16-34, 16-35, 16-36,16-37,16-38,16-39,16-40,16-41,16-42,16-43,16-44,16-45,16-46,
16-47, 16-48,16-49, 16-50, 16-51, 16-52, 16-53,16-54,16-55, 16-56, 16-57,
16-58,16-59,16-60,16-61,16-62,16-63,16-64,16-65,16-66,16-67,16-68,
16-69, 16-70,16-71, 16-72, 16-73,16-74, 16-75,16-76, 16-77,16-78,16-79,
16-80,16-81, 16-82,16-83, 16-84,16-85, 16-86,16-87, 16-88, 16-89,16-90, 16-91,16:92,16-93,16-94,16-95,16-96,16-97,
19-1,19-2,19-3,19-4,19-5,19-6,19-7,19-8,19-9,19-10,19-11,19-12,19-13,
19-14, 19-15,19-16,19-17,19-18,19-19, 19-20,19-21, 19-22, 19-23, 19-24,
19-25,19-26,19-27,19-28, 19-29,19-30,19-31,19-32,19-33,19-34, 19-35,
19-36,19-37,19-38,19-39,19-40,19-41,19-42,19-43,19-44,19-45,19-46,
19-47,19-48,19-49,19-50,19-51,19-52,19-53,19-54, 19-55,19-56,19-57,
19-58,19-59,19-60,19-61,19-62,19-63,19-64,19-65, 19-66,19-67,19-68,
19-69, 19-70, 19-71, 19-72, 19-73,19-74, 19-75, 19-76, 19-77, 19-78, 19-79,
19-80, 19-81,19-82,19-83, 19-84,19-85, 19-86,19-87, 19-88, 19-89,19-90,
19-91,19-92,19-93,19-94,19-95,19-96,19-97,
22-1, 22-2,22-3,22-4,22-5,22-6,22-7,22-8,22-9,22-10,22-11,22-12,22-13,
22-14,22-15,22-16,22-17,22-18,22-19,22-20,22-21,22-22,22-23,22-24,
22-25,22-26,22-27,22-28,22-29,22-30,22-31,22-32,22-33,22-34,22-35,
22-36,22-37, 22-38,22-39,22-40,22-41,22-42,22-43,22-44,22-45,22-46, 22-47, 22-48,22-49, 22-50,22-51,22-52,22-53, 22-54, 22-55, 22-56,22-57,
22-58,22-59,22-60,22-61,22-62,22-63,22-64,22-65,22-66,22-67,22-68,
22-69,22-70,22-71,22-72,22-73,22-74,22-75,22-76,22-77,22-78,22-79, 22-80,22-81,22-82,22-83,22-84,22-85,22-86,22-87,22-88,22-89,22-90,
22-91,22-92, 22-93,22-94,22-95,22-96,22-97,
25-1,25-2,25-3, 25-4, 25-5,25-6,25-7, 25-8,25-9, 25-10,25-11,25-12, 25-13,
25-14,25-15,25-16,25-17,25-18,25-19,25-20,25-21,25-22,25-23,25-24,
25-25, 25-26,25-27,25-28,25-29,25-30,25-31,25-32,25-33,25-34, 25-35,
25-36, 25-37,25-38,25-39,25-40,25-41,25-42,25-43, 25-44,25-45,25-46,
25-47, 25-48,25-49,25-50,25-51,25-52,25-53,25-54,25-55,25-56,25-57,
25-58,25-59,25-60,25-61,25-62,25-63,25-64,25-65,25-66,25-67,25-68, 25-69, 25-70,25-71,25-72,25-73,25-74, 25-75,25-76,25-77,25-78,25-79,
25-80,25-81,25-82,25-83,25-84,25-85, 25-86,25-87,25-88,25-89,25-90,
25-91,25-92,25-93, 25-94,25-95,25-96,25-97,
28-1, 28-2, 28-3, 28-4, 28-5,28-6,28-7,28-8, 28-9,28-10, 28-11,28-12,28-13,
28-14,28-15,28-16, 28-17,28-18,28-19,28-20,28-21, 28-22, 28-23,28-24,
28-25,28-26,28-27,28-28,28-29,28-30,28-31,28-32,28-33,28-34,28-35,
28-36,28-37,28-38,28-39, 28-40,28-41,28-42,28-43,28-44,28-45,28-46,
28-47, 28-48,28-49,28-50,28-51,28-52,28-53,28-54,28-55, 28-56,28-57,
28-58, 28-59,28-60,28-61,28-62,28-63,28-64, 28-65,28-66, 28-67,28-68,
28-69,28-70,28-71, 28-72,28-73,28-74,28-75,28-76,28-77," 28-78,28-79,
28-80,28-81,28-82,28-83, 28-84,28-85,28-86,28-87,28-88,28-89,28-90,
28-91, 28-92,28-93, 28-94,28-95,28-96,28-97,
52-1, 52-2, 52-3, 52-4,52-5,52-6,52-7,52-8,52-9,52-10,52-11,52-12,52-13, 52-14, 52-15, 52-16,52-17, 52-18, 52-19, 52-20, 52-21, 52-22, 52-23, 52-24,
52-25,52-26, 52-27, 52-28,52-29,52-30,52-31, 52-32,52-33, 52-34,52-35,
52-36, 52-37, 52-38, 52-39,52-40, 52-41,52-42, 52-43,52-44, 52-45,52-46, 52-47, 52-48, 52-49, 52-50,52-51, 52-52,52-53, 52-54,52-55, 52-56,52-57,
52-58, 52-59, 52-60,52-61, 52-62, 52-63, 52-64, 52-65,52-66,52-67, 52-68,
52-69, 52-70,52-71,52-72,52-73,52-74, 52-75,52-76, 52-77,52-78, 52-79, 52-80, 52-81, 52-82, 52-83, 52-84, 52-85, 52-86, 52-87, 52-88, 52-89, 52-90,
52-91, 52-92, 52-93, 52-94,52-95, 52-96, 52-97,
54-1, 54-2, 54-3, 54-4, 54-5, 54-6, 54-7, 54-8,54-9, 54-10,54-11, 54-12, 54-13,
54-14,54-15,54-16,54-17, 54-18,54-19,54-20,54-21,54-22,54-23,54-24,
54-25, 54-26,54-27, 54-28, 54-29,54-30, 54-31,54-32,54-33, 54-34,54-35,
54-36,54-37,54-38,54-39,54-40,54-41,54-42,54-43,54-44,54-45,54-46,
54-47, 54-48, 54-49, 54-50,54-51, 54-52, 54-53, 54-54,54-55, 54-56, 54-57,
54-58, 54-59,54-60, 54-61, 54-62,54-63,54-64,54-65,54-66, 54-67, 54-68, 54-69, 54-70, 54-71, 54-72, 54-73, 54-74, 54-75, 54-76, 54-77, 54-78, 54-79,
54-80, 54-81, 54-82, 54-83,54-84, 54-85, 54-86, 54-87,54-88, 54-89,54-90, 54- 91, 54-92, 54-93, 54-94,54-95, 54-96, 54-97,
55- 1,55-2, 55-3,55-4,55-5,55-6, 55-7,55-8, 55-9,55-10,55-11, 55-12,55-13,
55-1V55-15, 55-16, 55-17,55-18, 55-19, 55-20, 55-21,55-22,55-23,55-24,
55-25, 55-26,55-27,55-28,55-29, 55-30, 55-31, 55-32, 55-33,55-34, 55-35,
55-36, 55-37,55-38,55-39, 55-40, 55-41,55-42,55-43,55-44, 55-45,55-46,
55-47, 55-48, 55-49, 55-50, 55-51, 55-52, 55-53, 55-54, 55-55, 55-56, 55-57,
55-58, 55-59, 55-60, 55-61, 55-62,55-63, 55-64,55-65, 55-66, 55-67, 55-68,
55-69, 55-70, 55-71, 55-72, 55-73, 55-74, 55-75, 55-76, 55-77, 55-78,55-79, 55-80, 55-81, 55-82, 55-83, 55-84, 55-85,55-86, 55-87, 55-88, 55-89, 55-90,
55- 91, 55-92, 55-93, 55-94, 55-95, 55-96,55-97,
56- 1, 56-2, 56-3,56-4,56-5,56-6,56-7,56-8,56-9, 56-10, 56-11,56-12, 56-13,
56-14, 56-15, 56-16,56-17, 56-18, 56-19,56-20,56-21, 56-22,56-23,56-24,
56-25, 56-26, 56-27, 56-28, 56-29,56-30, 56-31, 56-32, 56-33,56-34, 56-35,
56-36, 56-37, 56-38,56-39, 56-40,56-41, 56-42, 56-43, 56-44, 56-45, 56-46,
56-47, 56-48, 56-49, 56-50,56-51,56-52,56-53,56-54,56-55,56-56,56-57, 56-58, 56-59, 56-60, 56-61, 56-62, 56-63, 56-64, 56-65, 56-66, 56-67,56-68,
56-69, 56-70, 56-71, 56-72,56-73,56-74, 56-75,56-76, 56-77,56-78,56-79,
56-80, 56-81,56-82, 56-83,56-84,56-85, 56-86,56-87, 56-88,56-89, 56-90,
56- 91, 56-92, 56-93, 56-94, 56-95, 56-96, 56-97,
57- 1, 57-2, 57-3, 57-4, 57-5, 57-6, 57-7, 57-8,57-9, 57-10, 57-11, 57-12,57-13,
57-14, 57-15,57-16,57-17,57-18,57-19, 57-20, 57-21, 57-22, 57-23, 57-24,
57-25, 57-26, 57-27,57-28,57-29,57-30, 57-31, 57-32, 57-33, 57-34, 57-35,
57-36, 57-37, 57-38, 57-39, 57-40, 57-41, 57-42, 57-43, 57-44, 57-45,57-46,
57-47, 57-48, 57-49, 57-50, 57-51, 57-52, 57-53, 57-54, 57-55, 57-56, 57-57,
57-58, 57-59, 57-60,57-61,57-62,57-63, 57-64, 57-65, 57-66, 57-67, 57-68, 57-69, 57-70, 57-71,57-72, 57-73,57-74, 57-75, 57-76, 57-77, 57-78,57-79,
57-80, 57-81, 57-82,57-83, 57-84,57-85, 57-86, 57-87, 57-88, 57-89,57-90,
57-91, 57-92, 57-93,57-94, 57-95, 57-96, 57-97,
61-1, 61-2,61-3, 61-4,61-5,61-6,61-7, 61-8,61-9,61-10,61-11,61-12, 61-13,
61-14,61-15,61-16, 61-17,61-18,61-19, 61-20,61-21, 61-22,61-23, 61-24,
61-25,61-26,61-27,61-28, 61-29,61-30, 61-31,61-32, 61-33,61-34,61-35,
61-36,61-37,61-38,61-39,61-40,61-41,61-42,61-43,61-44,61-45,61-46,
61-47,61-48,61-49,61-50,61-51, 61-52, 61-53,61-54, 61-55, 61-56,61-57,
61-58,61-59,61-60, 61-61, 61-62,61-63, 61-64,61-65, 61-66,61-67,61-68, 61-69, 61-70,61-71,61-72,61-73,61-74,61-75,61-76,61-77,61-78, 61-79,
61-80, 61-81, 61-82,61-83,61-84,61-85,61-86,61-87, 61-88,61-89,61-90,
61-91, 61-92, 61-93,61-94,61-95,61-96,61-97,
63-1,63-2, 63-3, 63-4,63-5,63-6,63-7,63-8, 63-9,63-10,63-11,63-12,63-13,
63-14, 63-15, 63-16,63-17,63-18, 63-19,63-20,63-21,63-22,63-23,63-24,
63-25,63-26,63-27,63-28,63-29,63-30, 63-31,63-32,63-33,63-34,63-35, 63-36, 63-37, 63-38, 63-39, 63-40, 63-41,63-42,63-43,63-44,63-45,63-46, 63-47, 63-48,63-49, 63-50,63-51,63-52, 63-53, 63-54, 63-55, 63-56, 63-57,
63-58, 63-59,63-60, 63-61, 63-62,63-63, 63-64, 63-65,63-66,63-67,63-68,
63-69,63-70,63-71,63-72,63-73,63-74,63-75,63-76,63-77,63-78,63-79,
63-80,63-81,63-82,63-83,63-84, 63-85,63-86,63-87,63-88,63-89,63-90,
63- 91,63-92,63-93,63-94,63-95,63-96, 63-97,
64- 1, 64-2,64-3,64-4,64-5,64-6,64-7,64-8,64-9,64-10,64-11,64-12,64-13,
64-14, 64-15,64-16,64-17,64-18, 64-19, 64-20, 64-21, 64-22, 64-23, 64-24,
64-25,64-26, 64-27, 64-28, 64-29,64-30, 64-31,64-32,64-33,64-34,64-35, 64-36,64-37, 64-38,64-39,64-40,64-41,64-42,64-43, 64-44,64-45,64-46,
64-47, 64-48, 64-49, 64-50, 64-51,64-52, 64-53,64-54,64-55,64-56,64-57,
64-58,64-59, 64-60,64-61, 64-62,64-63,64-64,64-65,64-66,64-67,64-68,
64-69,64-70,64-71,64-72,64-73,64-74,64-75, 64-76, 64-77,64-78,64-79,
64-80,64-81, 64-82, 64-83, 64-84,64-85, 64-86,64-87,64-88,64-89,64-90,
64-91,64-92, 64-93,64-94, 64-95,64-96,64-97,
65-1, 65-2, 65-3,65-4,65-5,65-6,65-7,65-8, 65-9,65-10, 65-11,65-12, 65-13,
65-14,65-15,65-16,65-17, 65-18,65-19,65-20,65-21,65-22,65-23,65-24,
65-25,65-26,65-27, 65-28, 65-29, 65-30, 65-31,65-32,65-33,65-34,65-35, 65-36, 65-37, 65-38, 65-39, 65-40,65-41, 65-42,65-43, 65-44, 65-45, 65-46,
65-47, 65-48,65-49,65-50,65-51,65-52,65-53,65-54, 65-55, 65-56, 65-57,
65-58,65-59,65-60,65-61, 65-62,65-63,65-64, 65-65, 65-66, 65-67, 65-68,
65-69,65-70,65-71,65-72,65-73,65-74, 65-75,65-76, 65-77,65-78, 65-79,
65-80,65-81,65-82,65-83, 65-84,65-85, 65-86,65-87,65-88,65-89,65-90,
65- 91, 65-92,65-93,65-94,65-95,65-96, 65-97,
66- 1,66-2,66-3, 66-4,66-5,66-6,66-7,66-8,66-9,66-10, 66-11,66-12,66-13,
66-14, 66-15,66-16, 66-17,66-18,66-19, 66-20,66-21,66-22,66-23,66-24,
66-25, 66-26,66-27, 66-28,66-29,66-30, 66-31, 66-32,66-33,66-34,66-35, 66-36, 66-37,66-38, 66-39,66-40,66-41,66-42, 66-43,66-44,66-45,66-46, 66-47, 66-48, 66-49, 66-50,66-51, 66-52,66-53, 66-54, 66-55,66-56, 66-57,
66-58, 66-59,66-60, 66-61,66-62,66-63,66-64,66-65,66-66, 66-67,66-68,
66-69, 66-70,66-71,66-72,66-73,66-74,66-75,66-76,66-77,66-78,66-79,
66-80, 66-81,66-82,66-83,66-84,66-85,66-86,66-87,66-88,66-89,66-90,
66-91, 66-92,66-93,66-94,66-95,66-96,66-97,
163-1, 163-2, 163-3, 163-4,163-5, 163-6,163-7,163-8,163-9, 163-10, 163-11,
163-12, 163-13, 163-14, 163-15, 163-16, 163-17, 163-18, 163-19, 163-20, 163-21,
163-22, 163-23, 163-24, 163-25, 163-26, 163-27, 163-28, 163-29, 163-30, 163-31,
163-32,163-33,163-34, 163-35,163-36, 163-37,163-38, 163-39, 163-40,163-41,
163-42,163-43,163-44,163-45,163-46,163-47, 163-48, 163-49, 163-50, 163-51,
163-52, 163-53,163-54,163-55, 163-56,163-57, 163-58, 163-59, 163-60, 163-61,
163-62, 163-63,163-64, 163-65, 163-66,163-67, 163-68, 163-69, 163-70, 163-71,
163-72, 163-73, 163-74, 163-75, 163-76, 163-77, 163-78, 163-79, 163-80, 163-81,
163-82, 163-83, 163-84,163-85,163-86, 163-87,163-88, 163-89, 163-90, 163-91,
163-92, 163-93, 163-94, 163-95,163-96, 163-97,
166-1,166-2,166-3,166-4,166-5,166-6,166-7,166-8,166-9,166-10,166-11,
166-12,166-13,166-14, 166-15,166-16, 166-17,166-18,166-19,166-20, 166-21,
166-22,166-23,166-24, 166-25,166-26, 166-27, 166-28,166-29, 166-30, 166-31,
166-32,166-33,166-34, 166-35,166-36, 166-37,166-38,166-39, 166-40,166-41,
166-42,166-43,166-44,166-45,166-46,166-47,166-48,166-49,166-50,166-51, 166-52, 166-53,166-54, 166-55,166-56, 166-57, 166-58,166-59, 166-60, 166-61,
166-62,166-63,166-64,166-65,166-66,166-67,166-68,166-69,166-70,166-71,
166-72,166-73,166-74,166-75,166-76,166-77,166-78,166-79,166-80,166-81,
166-82, 166-83,166-84,166-85, 166-86, 166-87, 166-88,166-89,166-90, 166-91,
166-92,166-93,166-94,166-95,166-96,166-97,
169-1,169-2,169-3, 169-4, 169-5,169-6,169-7,169-8, 169-9, 169-10,169-11,
169-12,169-13,169-14,169-15,169-16,169-17,169-18,169-19,169-20,169-21, 169-22, 169-23, 169-24,169-25, 169-26, 169-27,169-28,169-29,169-30, 169-31,
169-32,169-33,169-34, 169-35,169-36, 169-37,169-38, 169-39,169-40, 169-41, 169-42,169-43,169-44,169-45,169-46,169-47,169-48,169-49,169-50,169-51,
169-52,169-53,169-54,169-55,169-56,169-57,169-58,169-59,169-60,169-61,
169-62,169-63,169-64,169-65,169-66,169-67,169-68,169-69,169-70,169-71,
169-72,169-73,169-74,169-75,169-76,169-77,169-78,169-79,169-80,169-81,
169-82, 169-83,169-84,169-85,169-86, 169-87,169-88, 169-89,169-90, 169-91,
169-92, 169-93,169-94, 169-95,169-96,169-97,
172-1,172-2, 172-3, 172-4,172-5, 172-6,172-7,172-8,172-9, 172-10, 172-11,
172-12, 172-13, 172-14,172-15, 172-16, 172-17, 172-18, 172-19, 172-20,172-21, 172-22, 172-23, 172-24, 172-25,172-26, 172-27, 172-28, 172-29, 172-30,172-31,
172-32,172-33,172-34,172-35, 172-36, 172-37,172-38,172-39,172-40, 172-41,
172-42,172-43,172-44,172-45,172-46,172-47,172-48,172-49,172-50,172-51,
172-52,172-53,172-54,172-55, 172-56, 172-57, 172-58, 172-59, 172-60,172-61,
172-62,172-63,172-64,172-65,172-66,172-67,172-68,172-69,172-70,172-71,
172-72, 172-73, 172-74, 172-75,172-76, 172-77,172-78, 172-79,172-80,172-81,
172-82, 172-83, 172-84,172-85,172-86,172-87,172-88,172-89,172-90,172-91, 172-92, 172-93, 172-94, 172-95,172-96, 172-97,
175-1, 175-2, 175-3,175-4,175-5, 175-6,175-7,175-8, 175-9, 175-10,175-11,
i75-12,175-13,175-14,175-15,175-16,175-17,175-18,175-19, 175-20,175-21,
175-22,175-23,175-24, 175-25, 175-26, 175-27,175-28, 175-29, 175-30, 175-31,
175-32,175-33, 175-34,175-35, 175-36, 175-37,175-38,175-39,175-40,175-41,
175-42, 175-43,175-44,175-45, 175-46,175-47,175-48,175-49,175-50, 175-51,
175-52, 175-53,175-54, 175-55,175-56,175-57,175-58,175-59, 175-60, 175-61,
175-62, 175-63,175-64,175-65,175-66,175-67,175-68,175-69,175-70, 175-71,
175-72, 175-73, 175-74, 175-75,175-76, 175-77,175-78, 175-79, 175-80, 175-81,
175-82, 175-83,175-84, 175-85, 175-86,175-87,175-88, 175-89, 175-90, 175-91,
175-92, 175-93,175-94,175-95,175-96, 175-97,
178-1, 178-2, 178-3, 178-4,178-5,178-6, 178-7,178-8, 178-9,178-10,178-11,
178-12, 178-13,178-14,178-15,178-16,178-17, 178-18,178-19, 178-20, 178-21,
178-22, 178-23,178-24, 178-25,178-26, 178-27, 178-28, 178-29, 178-30, 178-31,
178-32, 178-33,178-34, 178-35, 178-36, 178-37, 178-38, 178-39, 178-40, 178-41, 178^2, 178-43, 178-44, 178-45, 178-46, 178-47,178-48, 178-49,178-50, 178-51, 178-52, 178-53,178-54, 178-55, 178-56,178-57, 178-58,178-59, 178-60, 178-61,
178-62, 178-63, 178-64, 178-65,178-66, 178-67,178-68, 178-69,178-70, 178-71,
178-72, 178-73,178-74,178-75, 178-76,178-77,178-78,178-79, 178-80,178-81,
178-82,178-83,178-84,178-85,178-86, 178-87,178-88, 178-89,178-90, 178-91, 178-92, 178-93, 178-94, 178-95, 178-96, 178-97,
181-1, 181-2,181-3,181-4, 181-5,181-6, 181-7,181-8, 181-9,181-10,181-11,
181-12,181-13,181-14,181-15,181-16,181-17,181-18,181-19,181-20,181-21, 181-22,181-23,181-24,181-25, 181-26,181-27,181-28,181-29,181-30, 181-31,
181-32,181-33,181-34,181-35, 181-36, 181-37,181-38, 181-39,181-40, 181-41,
181-42,181-43, 181-44, 181-45, 181-46, 181-47, 181-48, 181-49, 181-50, 181-51,
181-52, 181-53,181-54, 181-55,181-56,181-57,181-58, 181-59, 181-60, 181-61,
181-62, 181-63, 181-64,181-65, 181-66,181-67,181-68, 181-69, 181-70,181-71,
181-72,181-73,181-74,181-75,181-76, 181-77,181-78, 181-79, 181-80,181-81,
181-82, 181-83, 181-84, 181-85, 181-86, 181-87,181-88, 181-89, 181-90, 181-91,
181-92,181-93, 181-94, 181-95, 181-96, 181-97,
184-1,184-2,184-3,184-4, 184-5,184-6,184-7, 184-8, 184-9,184-10, 184-11,
184-12,184-13,184-14,184-15,184-16,184-17, 184-18,184-19,184-20, 184-21,
184-22,184-23,184-24,184-25,184-26,184-27,184-28,184-29,184-30, 184-31,
184-32, 184-33,184-34,184-35,184-36,184-37,184-38, 184-39,184-40,184-41,
184-42,184-43,184-44,184-45,184-46,184-47,184-48,184-49,184-50,184-51,
184-52, 184-53,184-54,184-55,184-56, 184-57,184-58, 184-59,184-60, 184-61, 184-62, 184-63, 184-64, 184-65,184-66, 184-67,184-68, 184-69, 184-70, 184-71,
184-72, 184-73, 184-74, 184-75,184-76, 184-77, 184-78, 184-79, 184-80, 184-81, 184-82,184-83, 184-84,184-85,184-86, 184-87,184-88,184-89, 184-90,184-91,
184-92, 184-93,184-94, 184-95, 184-96, 184-97,
187-1, 187-2,187-3,187-4, 187-5,187-6, 187-7,187-8, 187-9,187-10, 187-11,
187-12,187-13, 187-14, 187-15,187-16, 187-17,187-18, 187-19, 187-20,187-21,
187-22, 187-23,187-24, 187-25, 187-26,187-27,187-28, 187-29, 187-30, 187-31, 187-32, 187-33, 187-34, 187-35, 187-36, 187-37,187-38, 187-39, 187-40, 187-41,
187-42, 187-43,187-44, 187-45,187-46, 187-47,187-48, 187-49,187-50,187-51, 187-52, 187-53, 187-54, 187-55,187-56, 187-57,187-58, 187-59, 187-60, 187-61,
187-62, 187-63,187-64, 187-65, 187-66,187-67,187-68,187-69,187-70, 187-71,
187-72, 187-73,187-74,187-75,187-76,187-77,187-78,187-79,187-80,187-81, 187-82,187-83,187-84, 187-85,187-86, 187-87,187-88,187-89, 187-90,187-91,
187-92, 187-93,187-94,187-95,187-96, 187-97,
189-1, 189-2,189-3, 189-4, 189-5,189-6,189-7, 189-8, 189-9, 189-10, 189-11, 189-12, 189-13,189-14,189-15,189-16,189-17,189-18, 189-19, 189-20, 189-21,
189-22, 189-23, 189-24, 189-25,189-26, 189-27, 189-28, 189-29, 189-30, 189-31,
189-32, 189-33,189-34, 189-35,189-36, 189-37,189-38,189-39, 189-40, 189-41,
189-42, 189-43,189-44,189-45, 189-46, 189-47, 189-48,189-49, 189-50, 189-51,
189-52, 189-53,189-54, 189-55,189-56,189-57,189-58, 189-59, 189-60, 189-61,
i89-62, 189-63,189-64, 189-65,189-66,189-67,189-68, 189-69, 189-70, 189-71,
189-72, 189-73,189-74,189-75,189-76,189-77,189-78,189-79,189-80,189-81,
189-82,189-83,189-84, 189-85,189-86, 189-87,189-88, 189-89, 189-90, 189-91,
189-92, 189-93, 189-94, 189-95,189-96, 189-97,
190-1, 190-2,190-3,190-4,190-5,190-6,190-7,190-8,190-9,190-10,190-11,
190-12, 190-13,190-14,190-15, 190-16,190-17,190-18, 190-19, 190-20,190-21,
190-22,190-23,190-24,190-25,190-26,190-27,190-28,190-29,190-30,190-31,
190-32, 190-33,190-34, 190-35,190-36,190-37,190-38,190-39,190-40,190-41,
190-42,190-43,190-44,190-45,190-46,190-47,190-48,190-49,190-50,190-51,
190-52, 190-53, 190-54, 190-55,190-56, 190-57,190-58, 190-59,190-60,190-61,
190-62,190-63,190-64,190-65,190-66,190-67,190-68,190-69,190-70,190-71, 190-72, 190-73,190-74, 190-75, 190-76,190-77,190-78, 190-79,190-80, 190-81,
190-82, 190-83, 190-84, 190-85,190-86, 190-87, 190-88, 190-89, 190-90, 190-91, 190- 92, 190-93,190-94,190-95,190-96,190-97,
191- 1,191-2,191-3,191-4,191-5,191-6,191-7,191-8,191-9,191-10,191-11,
191-12,191-13,191-14,191-15,191-16,191-17,191-18,191-19,191-20,191-21,
191-22, 191-23,191-24,191-25,191-26, 191-27,191-28,191-29,191-30, 191-31,
191-32, 191-33,191-34, 191-35,191-36, 191-37,191-38, 191-39, 191-40,191-41,
191-42, 191-43,191-44, 191-45,191-46,191-47,191-48,191-49, 191-50,191-51,
191-52, 191-53,191-54,191-55, 191-56,191-57, 191-58,191-59, 191-60,191-61,
191-62, 191-63,191-64, 191-65, 191-66, 191-67,191-68, 191-69, 191-70,191-71,
191-72, 191-73,191-74,191-75, 191-76,191-77,191-78,191-79, 191-80,191-81,
191-82,191-83, 191-84, 191-85,191-86,191-87, 191-88, 191-89, 191-90,191-91,
191- 92, 191-93,191-94, 191-95,191-96, 191-97,
192- 1, 192-2,192-3, 192-4, 192-5, 192-6, 192-7,192-8, 192-9, 192-10,192-11,
192-12,192-13,192-14,192-15,192-16,192-17,192-18,192-19,192-20,192-21,
192-22, 192-23,192-24, 192-25, 192-26, 192-27,192-28, 192-29, 192-30, 192-31,
192-32,192-33,192-34, 192-35, 192-36, 192-37,192-38,192-39,192-40, 192-41, 192-42,192-43,192-44,192-45,192-46,192-47,192-48,192-49,192-50, 192-51,
192-52, 192-53,192-54,192-55, 192-56, 192-57,192-58, 192-59,192-60, 192-61,
192-62,192-63, 192-64, 192-65,192-66,192-67,192-68, 192-69, 192-70, 192-71,
192-72,192-73,192-74, 192-75,192-76,192-77,192-78, 192-79,192-80,192-81,
192-82,192-83, 192-84, 192-85, 192-86, 192-87,192-88, 192-89,192-90, 192-91,
192-92,192-93,192-94,192-95,192-96,192-97,
193-1,193-2,193-3, 193-4, 193-5,193-6,193-7,193-8, 193-9,193-10,193-11,
193-12,193-13, 193-14,193-15,193-16,193-17, 193-18, 193-19, 193-20,193-21, 193-22,193-23,193-24,193-25,193-26, 193-27,193-28,193-29,193-30,193-31,
193-32, 193-33,193-34,193-35,193-36, 193-37,193-38, 193-39,193-40,193-41,
193-42,193-43, 193-44, 193-45,193-46, 193-47,193-48, 193-49,193-50,193-51,
193-52, 193-53,193-54,193-55,193-56,193-57,193-58,193-59,193-60,193-61, 193-62, 193-63,193-64,193-65,193-66,193-67,193-68,193-69,193-70,193-71,
193-72,193-73, 193-74,193-75,193-76, 193-77,193-78, 193-79, 193-80, 193-81,
193-82, 193-83, 193-84, 193-85, 193-86,193-87,193-88,193-89, 193-90,193-91,
193-92, 193-93,193-94,193-95,193-96,193-97,
195-1, 195-2,195-3,195-4, 195-5,195-6,195-7,195-8,195-9,195-10, 195-11,
195-12,195-13,195-14, 195-15, 195-16,195-17,195-18,195-19,195-20, 195-21,
195-22,195-23, 195-24, 195-25,195-26,195-27,195-28, 195-29, 195-30,195-31,
195-32, 195-33, 195-34, 195-35, 195-36, 195-37, 195-38, 195-39, 195-40,195-41,
195-42,195-43,195-44,195-45,195-46,195-47,195-48,195-49,195-50,195-51,
195-52, 195-53, 195-54, 195-55,195-56,195-57, 195-58, 195-59, 195-60, 195-61,
195-62,195-63, 195-64,195-65,195-66, 195-67,195-68, 195-69, 195-70,195-71, 195-72,195-73,195-74,195-75,195-76,195-77,195-78, 195-79, 195-80,195-81,
195-82,195-83, 195-84,195-85, 195-86, 195-87,195-88, 195-89, 195-90, 195-91,
195- 92, 195-93,195-94,195-95,195-96, 195-97,
196- 1, 196-2,196-3,196-4,196-5,196-6,196-7, 196-8,196-9,196-10, 196-11,
196-12,196-13,196-14,196-15,196-16,196-17,196-18,196-19,196-20,196-21,
196-22, 196-23, 196-24,196-25,196-26, 196-27,196-28,196-29,196-30, 196-31, 196-32, 196-33, 196-34,196-35, 196-36, 196-37, 196-38, 196-39, 196-40, 196-41, 196-42, 196-43, 196-44, 196-45, 196-46, 196-47, 196-48, 196-49, 196-50, 196-51,
196-52, 196-53,196-54,196-55, 196-56,196-57,196-58,196-59,196-60, 196-61, 196-62,196-63,196-64,196-65,196-66,196-67,196-68,196-69,196-70,196-71,
196-72,196-73, 196-74, 196-75,196-76,196-77, 196-78, 196-79,196-80, 196-81,
196- 82, 196-83, 196-84, 196-85, 196-86,196-87, 196-88, 196-89, 196-90, 196-91,
5 196-92,196-93, 196-94, 196-95,196-96, 196-97, 197- 1,197-2, 197-3,197-4,197-5,197-6, 197-7, 197-8, 197-9, 197-10,197-11, 197-12, 197-13, 197-14,197-15, 197-16, 197-17,197-18, 197-19,197-20,197-21, 197-22, 197-23, 197-24, 197-25, 197-26,197-27, 197-28,197-29, 197-30, 197-31, 197-32, 197-33, 197-34, 197-35, 197-36, 197-37, 197-38,197-39, 197-40,197-41, 0 197-42, 197-43, 197-44,197-45,197-46, 197-47,197-48, 197-49, 197-50, 197-51, 197-52, 197-53, 197-54, 197-55, 197-56,197-57, 197-58,197-59,197-60,197-61, 197-62,197-63, 197-64,197-65, 197-66,197-67, 197-68, 197-69,197-70,197-71, 197-72, 197-73,197-74, 197-75,197-76, 197-77,197-78, 197-79, 197-80, 197-81, 197- 82, 197-83, 197-84, 197-85, 197-86, 197-87, 197-88, 197-89, 197-90,197-91, 5 197-92, 197-93, 197-94,197-95,197-96,197-97,
198- 1, 198-2,198-3,198-4, 198-5,198-6, 198-7, 198-8, 198-9,198-10, 198-11, 198-12, 198-13, 198-14,198-15, 198-16,198-17, 198-18,198-19,198-20, 198-21,
198-22, 198-23, 198-24, 198-25, 198-26, 198-27,198-28,198-29,198-30,198-31,
198-32, 198-33, 198-34, 198-35,198-36, 198-37, 198-38, 198-39, 198-40, 198-41,
0 198-42,198-43,198-44,198-45,198-46,198-47,198-48,198-49,198-50,198-51,
198-52, 198-53, 198-54, 198-55,198-56, 198-57,198-58, 198-59, 198-60, 198-61,
198-62, 198-63, 198-64, 198-65,198-66,198-67, 198-68, 198-69,198-70,198-71,
198-72,198-73,198-74,198-75, 198-76, 198-77, 198-78, 198-79,198-80, 198-81,
198- 82,198-83, 198-84,198-85,198-86, 198-87,198-88, 198-89, 198-90, 198-91, 5 198-92,198-93, 198-94, 198-95, 198-96, 198-97,
199- 1,199-2, 199-3, 199-4,199-5,199-6,199-7, 199-8, 199-9,199-10,199-11,
199-12, 199-13,199-14, 199-15,199-16,199-17, 199-18,199-19,199-20,199-21,
199-22, 199-23, 199-24, 199-25,199-26,199-27,199-28,199-29,199-30,199-31,
199-32, 199-33,199-34, 199-35,199-36,199-37,199-38,199-39,199-40,199-41,
199-42, 199-43,199-44,199-45,199-46,199-47,199-48,199-49, 199-50,199-51,
199-52, 199-53,199-54,199-55,199-56,199-57, 199-58, 199-59,199-60, 199-61,
199-62,199-63,199-64,199-65,199-66,199-67,199-68,199-69,199-70,199-71,
199-72,199-73,199-74,199-75,199-76,199-77,199-78,199-79,199-80,199-81,
199-82,199-83,199-84,199-85,199-86,199-87, 199-88, 199-89,199-90, 199-91,
199-92,199-93,199-94, 199-95,199-96, 199-97,
202-1, 202-2,202-3,202-4,202-5, 202-6,202-7,202-8,202-9, 202-10,202-11,
202-12, 202-13, 202-14, 202-15, 202-16,202-17, 202-18, 202-19,202-20, 202-21, .
202-22, 202-23, 202-24, 202-25, 202-26,202-27,202-28, 202-29, 202-30, 202-31, 202-32, 202-33,202-34,202-35, 202-36, 202-37,202-38,202-39,202-40,202-41,
202-42,202-43,202-44,202-45,202-46, 202-47,202-48,202-49,202-50, 202-51,
202-52,202-53,202-54,202-55,202-56,202-57,202-58,202-59,202-60,202-61,
202-62,202-63,202-64,202-65,202-66,202-67,202-68,202-69,202-70,202-71,
202-72, 202-73,202-74,202-75,202-76, 202-77,202-78,202-79,202-80, 202-81,
202-82,202-83,202-84,202-85,202-86, 202-87,202-88, 202-89,202-90, 202-91,
202-92, 202-93,202-94,202-95, 202-96,202-97,
205-1, 205-2, 205-3, 205-4, 205-5, 205-6, 205-7, 205-8, 205-9, 205-10, 205-11,
205-12, 205-13,205-14, 205-15,205-16,205-17,205-18, 205-19,205-20,205-21,
205-22,205-23,205-24,205-25,205-26,205-27,205-28,205-29, 205-30,205-31,
205-32,205-33,205-34,205-35,205-36,205-37,205-38,205-39,205-40,205-41,
205-42,205-43,205-44,205-45,205-46,205-47,205-48,205-49,205-50,205-51,
205-52, 205-53,205-54, 205-55,205-56,205-57,205-58,205-59,205-60,205-61,
205-62, 205-63,205-64,205-65,205-66,205-67,205-68,205-69,205-70,205-71,
205-72,205-73,205-74,205-75,205-76,205-77,205-78,205-79,205-80,205-81, 205-82,205-83,205-84,205-85,205-86,205-87,205-88, 205-89,205-90,205-91,
205-92,205-93, 205-94,205-95,205-96,205-97,
208-1, 208-2, 208-3, 208-4, 208-5, 208-6, 208-7,208-8, 208-9,208-10,208-11, 208-12, 208-13,208-14,208-15,208-16,208-17,208-18,208-19,208-20,208-21,
208-22, 208-23,208-24,208-25,208-26,208-27,208-28,208-29, 208-30,208-31,
208-32,208-33,208-34,208-35,208-36,208-37,208-38,208-39,208-40,208-41,
208-42,208-43,208-44,208-45,208-46,208-47,208-48, 208-49,208-50, 208-51,
208-52, 208-53,208-54,208-55,208-56,208-57,208-58,208-59,208-60,208-61,
208-62,208-63, 208-64,208-65,208-66,208-67,208-68,208-69,208-70,208-71, 208-72, 208-73,208-74,208-75,208-76,208-77,208-78,208-79,208-80,208-81,
208-82,208-83, 208-84,208-85,208-86,208-87,208-88, 208-89, 208-90,208-91,
208-92,208-93,208-94,208-95,208-96,208-97,
211-1,211-2,211-3,211-4,211-5,211-6,211-7,211-8, 211-9,211-10,211-11,
211-12,211-13,211-14,211-15,211-16,211-17,211-18,211-19,211-20,211-21,
211-22,211-23,211-24,211-25,211-26,211-27,211-28,211-29,211-30,211-31,
211-32,211-33,211-34,211-35,211-36,211-37,211-38,211-39,211-40,211-41, 211-42,211-43,211-44,211-45,2li-46,211-47,211-48,211-49,211-50,211-51,
211-52,211-53,211-54,211-55,211-56,211-57,211-58,211-59,211-60,211-61,
211-62,211-63,211-64,211-65,211-66,211-67,211-68,211-69,211-70,211-71,
211-72,211-73,211-74,211-75,211-76,211-77,211-78,211-79,211-80,211-81,
211-82,211-83,211-84,211-85,211-86,211-87,211-88,211-89,211-90,211-91,
211-92,211-93,211-94,211-95,211-96,211-97,
214-1,214-2, 214-3, 214-4,214-5,214-6,214-7,214-8,214-9, 214-10, 214-11,
214-12,214-13,214-14,214-15, 214-16,214-17,214-18,214-19,214-20, 214-21,
214-22,214-23,214-24, 214-25,214-26,214-27,214-28, 214-29,214-30,214-31,
214-32,214-33,214-34,214-35,214-36,214-37,214-38,214-39,214-40,214-41,
214-42,214-43,214-44,214-45, 214-46,214-47,214-48,214-49,214-50,214-51,
214-52, 214-53,214-54, 214-55, 214-56,214-57, 214-58,214-59, 214-60,214-61,
214-62,214-63, 214-64, 214-65,214-66,214-67,214-68,214-69,214-70,214-71,
214-72,214-73, 214-74,214-75,214-76,214-77,214-78,214-79,214-80,214-81,
214-82,214-83,214-84,214-85,214-86,214-87,214-88,214-89,214-90,214-91, 214-92,214-93, 214-94, 214-95,214-96,214-97,
217-1, 217-2,217-3, 217-4,217-5,217-6, 217-7,217-8,217-9, 217-10,217-11,
217-12, 217-13,217-14,217-15,217-16,217-17,217-18,217-19,217-20,217-21, 217-22,217-23,217-24, 217-25,217-26,217-27,217-28,217-29,217-30,217-31,
217-32,217-33,217-34,217-35,217-36,217-37,217-38,217-39,217-40,217-41,
217-42,217-43,217-44,217-45,217-46,21747,217-48,217-49,217-50,217-51,
217-52,217-53,217-54,217-55,217-56,217-57,217-58,217-59,217-60,217-61,
217-62,217-63, 217-64,217-65,217-66,217-67,217-68,217-69,217-70,217-71,
217-72,217-73,217-74, 217-75,217-76,217-77,217-78,217-79,217-80,217-81,
217-82,217-83,217-84, 217-85,217-86,217-87,217-88,217-89,217-90, 217-91,
217-92,217-93,217-94, 217-95,217-96, 217-97,
220-1,220-2,220-3,220-4,220-5,220-6,220-7,220-8,220-9,220-10,220-11,
220-12,220-13,220-14,220-15,220-16,220-17,220-18,220-19,220-20,220-21,
220-22,220-23,220-24,220-25,220-26,220-27,220-28,220-29,220-30,220-31,
220-32,220-33, 220-34,220-35,220-36,220-37, 220-38,220-39,220-40, 220-41,
220-42,220-43,220-44,220-45,220-46,220-47,220-48,220-49,220-50,220-51,
220-52,220-53,220-54,220-55,220-56,220-57,220-58, 220-59,220-60, 220-61, 220-62,220-63,220-64,220-65,220-66,220-67,220-68,220-69,220-70,220-71,
220-72,220-73,220-74,220-75,220-76,220-77,220-78,220-79,220-80,220-81,
220-82, 220-83, 220-84,220-85,220-86,220-87,220-88,220-89,220-90,220-91,
220-92, 220-93, 220-94,220-95,220-96,220-97,
223-1,223-2,223-3, 223-4,223-5,223-6,223-7,223-8, 223-9,223-10, 223-11,
223-12,223-13,223-14,223-15,223-16,223-17,223-18,223-19,223-20,223-21,
223-22,223-23, 223-24,223-25, 223-26,223-27,223-28,223-29, 223-30, 223-31,
223-32,223-33,223-34, 223-35,223-36, 223-37,223-38, 223-39,223-40,223-41,
223-42,223-43,223-44, 223-45,223-46, 223-47,223-48, 223-49,223-50,223-51,
223-52,223-53, 223-54,223-55,223-56,223-57,223-58,223-59,223-60,223-61,
223-62,223-63, 223-64,223-65,223-66,223-67,223-68,223-69,223-70,223-71,
223-72,223-73, 223-74,223-75,223-76,223-77,223-78,223-79,223-80,223-81,
223-82,223-83,223-84,223-85,223-86,223-87,223-88,223-89,223-90,223-91,
223-92, 223-93,223-94,223-95, 223-96,223-97,
225-1,225-2,225-3,225-4,225-5,225-6, 225-7,225-8, 225-9, 225-10, 225-11,
225-12, 225-13, 225-14,225-15,225-16,225-17, 225-18,225-19,225-20,225-21,
225-22, 225-23,225-24,225-25,225-26,225-27, 225-28,225-29,225-30,225-31, 225-32,225-33,225-34,225-35,225-36, 225-37,225-38, 225-39,225-40,225-41,
225-42, 225-43, 225-44, 225-45, 225-46, 225-47, 225-48, 225-49, 225-50, 225-51, 225-52,225-53,225-54,225-55,225-56, 225-57, 225-58,225-59,225-60, 225-61,
225-62,225-63,225-64, 225-65, 225-66,225-67,225-68,225-69,225-70,225-71,
225-72,225-73,225-74,225-75,225-76,225-77,225-78,225-79,225-80,225-81,
225-82, 225-83,225-84,225-85,225-86,225-87,225-88,225-89,225-90,225-91,
225- 92, 225-93,225-94,225-95,225-96,225-97,
226- 1, 226-2,226-3,226-4,226-5,226-6,226-7,226-8,226-9, 226-10,226-11,
226-12, 226-13,226-14,226-15,226-16,226-17,226-18,226-19,226-20,226-21,
226-22, 226-23,226-24,226-25,226-26,226-27,226-28,226-29,226-30,226-31,
226-32, 226-33, 226-34, 226-35, 226-36, 226-37, 226-38, 226-39, 226-40,226-41,
226-42,226-43,226-44,226-45,226-46,226-47,226-48,226-49, 226-50,226-51,
226-52,226-53,226-54,226-55,226-56,226-57,226-58,226-59,226-60,226-61,
226-62,226-63,226-64,226-65,226-66,226-67,226-68,226-69,226-70,226-71,
226-72,226-73,226-74,226-75,226-76,226-77,226-78,226-79,226-80,226-81,
226-82,226-83,226-84,226-85,226-86,226-87,226-88,226-89,226-90,226-91, 226- 92,226-93,226-94,226-95,226-96,226-97,
227- 1, 227-2,227-3,227-4, 227-5,227-6, 227-7,227-8,227-9, 227-10,227-11,
227-12,227-13,227-14,227-15,227-16,227-17,227-18,227-19, 227-20, 227-21,
227-22,227-23, 227-24,227-25,227-26,227-27,227-28,227-29,227-30,227-31,
227-32, 227-33,227-34,227-35,227-36,227-37, 227-38, 227-39,227-40,227-41,
227-42, 227-43, 227-44,227-45,227-46,227-47,227-48,227-49, 227-50,227-51,
227-52, 227-53,227-54,227-55, 227-56,227-57,227-58,227-59,227-60, 227-61,
227-62,227-63,227-64,227-65,227-66,227-67,227-68,227-69,227-70,227-71,
227-72,227-73,227-74,227-75,227-76,227-77,227-78,227-79,227-80,227-81,
227-82,227-83,227-84,227-85,227-86,227-87,227-88,227-89,227-90,227-91,
227-92, 227-93,227-94,227-95, 227-96,227-97,
228-1, 228-2,228-3, 228-4, 228-5,228-6,228-7,228-8, 228-9,228-10,228-11,
228-12,228-13,228-14,228-15,228-16, 228-17,228-18,228-19,228-20,228-21, 228-22, 228-23, 228-24, 228-25, 228-26,228-27,228-28, 228-29, 228-30, 228-31,
228-32, 228-33, 228-34, 228-35, 228-36, 228-37, 228-38,228-39,228-40, 228-41, 228-42,228-43,228-44,228-45,228-46,228-47,228-48,228-49,228-50,228-51,
228-52,228-53,228-54, 228-55,228-56, 228-57,228-58,228-59,228-60,228-61,
228-62, 228-63,228-64,228-65,228-66,228-67,228-68,228-69,228-70,228-71,
228-72,228-73,228-74,228-75,228-76, 228-77,228-78,228-79,228-80,228-81,
228-82,228-83,228-84, 228-85,228-86,228-87,228-88, 228-89,228-90,228-91,
228- 92, 228-93,228-94,228-95,228-96, 228-97,
229- 1,229-2,229-3,229-4,229-5,229-6,229-7,229-8,229-9,229-10,229-11,
229-12,229-13,229-14, 229-15,229-16, 229-17, 229-18, 229-19,229-20,229-21,
229-22, 229-23,229-24,229-25,229-26, 229-27,229-28,229-29,229-30,229-31,
229-32, 229-33,229-34,229-35,229-36,229-37,229-38,229-39,229-40,229-41,
229-42, 229-43,229-44, 229-45,229-46,229-47,229-48,229-49,229-50,229-51,
229-52, 229-53,229-54, 229-55,229-56,229-57,229-58,229-59,229-60,229-61,
229-62, 229-63,229-64, 229-65,229-66, 229-67,229-68,229-69,229-70,229-71,
229-72, 229-73,229-74, 229-75,229-76, 229-77,229-78,229-79,229-80,229-81,
229-82,229-83, 229-84,229-85, 229-86,229-87,229-88, 229-89,229-90,229-91,
229-92, 229-93,229-94, 229-95,229-96, 229-97,
231-1, 231-2, 231-3, 231-4, 231-5,231-6, 231-7, 231-8, 231-9,231-10,231-11,
231-12,231-13,231-14, 231-15,231-16, 231-17, 231-18, 231-19,231-20,231-21,
231-22, 231-23, 231-24, 231-25,231-26, 231-27,231-28,231-29,231-30,231-31, 231-32,231-33,231-34, 231-35,231-36,231-37,231-38,231-39,231-40,231-41,
231-42,231-43,231-44,231-45,231-46,231-47,231-48,231-49,231-50,231-51,
231-52,231-53,231-54,231-55,231-56,231-57,231-58,231-59,231-60,231-61,
231-62,231-63,231-64,231-65,231-66,231-67,231-68,231-69,231-70,231-71,
231-72,231-73,231-74,231-75,231-76,231-77,231-78,231-79,231-80,231-81, 231-82, 231-83,231-84,231-85,231-86,231-87,231-88, 231-89,231-90,231-91,
231-92,231-93,231-94,231-95,231-96, 231-97,
232-1,232-2,232-3, 232-4,232-5,232-6,232-7,232-8,232-9,232-10,232-11,
232-12,232-13,232-14,232-15,232-16,232-17,232-18,232-19,232-20,232-21,
232-22,232-23,232-24,232-25,232-26,232-27,232-28,232-29,232-30,232-31, 232-32,232-33,232-34, 232-35,232-36, 232-37,232-38,232-39,232-40, 23241,
232-42, 232-43, 232-44,232-45,232-46,232-47,232-48,232-49,232-50,232-51,
232-52, 232-53, 232-54,232-55,232-56,232-57,232-58,232-59,232-60,232-61,
232-62,232-63,232-64,232-65,232-66,232-67,232-68,232-69,232-70,232-71,
232-72,232-73,232-74,232-75,232-76, 232-77,232-78, 232-79,232-80,232-81,
232-82,232-83,232-84,232-85,232-86, 232-87,232-88, 232-89,232-90,232-91,
232- 92,232-93,232-94, 232-95,232-96,232-97,
233- 1, 233-2,233-3,233-4, 233-5,233-6,233-7,233-8,233-9,233-10,233-11,
233-12, 233-13,233-14,233-15,233-16,233-17,233-18, 233-19,233-20,233-21,
233-22, 233-23,233-24,233-25,233-26,233-27,233-28,233-29,233-30,233-31,
233-32,233-33,233-34,233-35,233-36,233-37,233-38,233-39,233-40,233-41, 233-42,233-43,233-44,233-45,233-46,233-47,233-48,233-49,233-50,233-51,
233-52,233-53,233-54,233-55,233-56,233-57,233-58, 233-59,233-60,233-61,
233-62,233-63,233-64,233-65,233-66,233-67,233-68, 233-69,233-70,233-71, 233-72, 233-73,233-74,233-75,233-76,233-77,233-78, 233-79,233-80,233-81,
233-82, 233-83,233-84,233-85,233-86,233-87,233-88, 233-89,233-90,233-91,
233- 92, 233-93,233-94,233-95,233-96,233-97,
234- 1, 234-2,234-3, 234-4,234-5,234-6, 234-7, 234-8, 234-9, 234-10, 234-11,
234-12, 234-13,234-14,234-15,234-16, 234-17,234-18, 234-19,234-20,234-21, 234-22,234-23,234-24,234-25,234-26,234-27,234-28,234-29,234-30,234-31,
234-32,234-33,234-34,234-35, 234-36,234-37,234-38,234-39,234-40,234-41,
234-42,234-43,234-44,234-45,234-46,234-47,234-48,234-49,234-50,234-51,
234-52,234-53,234-54,234-55,234-56,234-57,234-58,234-59,234-60, 234-61,
234-62, 234-63, 234-64, 234-65, 234-66, 234-67, 234-68, 234-69, 234-70, 234-71, 234-72,234-73,234-74,234-75,234-76,234-77,234-78, 234-79,234-80,234-81,
234-82,234-83,234-84,234-85,234-86,234-87,234-88,234-89,234-90,234-91,
234-92,234-93,234-94,234-95,234-96, 234-97,
Blant kombinasjonene av grupper angitt i tabell 1 ovenfor, foretrekkes de som er identifisert som nr. 1, 4, 7, 163 og 199, og mer foretrukket de som er identifisert som nr. 1, 163 og 199.
Blant kombinasjonene av grupper i tabell 2 ovenfor foretrekkes de som er identifisert som nr. 1 til 8, 32 til 53 og 87 til 97, og fortrinnsvis de som er identifisert som nr.
1, 38, 40, 41 og 42.
Blant forbindelsene representert ved kombinasjonene
av grupper valgt fra tabell 1 og tabell 2, foretrekkes forbindelser nr. 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-52, 1-53, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-32, 7-33, 7-34, 7-35, 7-36, 7-37, 7-38, 7-39, 7-40, 7-41, 7-42, 7-43, 7-44, 7-45, 7-48, 7-49, 7-50, 7-51, 7-52, 7-53, 163-1, 163-38, 163-39, 163-40, 163-41, 163-42, 199-1, 199-38, 199-39, 199-40, 199-41 og 199-42.
De mest foretrukne forbindelser er forbindelse nr.: 1-1. 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosukkersyre,- IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(1-fluor-2,3-dihydroksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboksylsyre;
1-40 . 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(1-fluor-2-hydroksy-3-dodekanoyl oksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-kar-boksyl syre ,-
1-41. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-myristoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(1-fluor-2-hydroksy-3-myris-toyloksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboksylsyre;
1-42 . 5-acetamido-4-guanidino-9-0-palmitoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukker-
syre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(1-fluor-2-hydroksy-3-palmito-yloksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-kar-boksyl syre;
163-1. 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(2,3-dihydroksy-l-metoksypropyl)-4- (R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboksylsyre;
163-41. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-myristoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-raetoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre: 5-acetamido-6-(2-hydroksy-1-metoksy-3-myristoyloksy-propyl) -4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboksylsyre ;
199-1. 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(l-etoksy-2,3-dihydroksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboksylsyre;
199-38. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(l-etoksy-2-hydroksy-3-oktano-yloksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-kar-boksyl syre;
199-40. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(l-etoksy-2-hydroksy-3-do-dekanoyloksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboksylsyre;
199-41. 5-acetamido-4-guanidino-9-O-myristoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(l-etoksy-2-hydroksy-3-myris-toyloksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboksylsyre; og
199-42. 5-acetamido-4-guanidino-9-0-palmitoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosukkersyre; IUPAC-navn: 5-acetamido-6-(l-etoksy-2-hydroksy-3-palmi-toyloksypropyl)-4-(R)-guanidino-2-(S)-3-(R)-dihydropyran-2-karboksylsyre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved et utall fremgangsmåter kjent innen faget for fremstilling av forbindelser av denne type, f.eks. som illus-trert ved de etterfølgende metoder A, B og C.
Forbindelsen av formel (2) som anvendes som utgangsmateriale i metode A eller B, kan fremstilles ved de etterføl-gende metoder D, E, F eller G.
Forbindelsen av formel (5) som anvendes som utgangsmateriale i metode C, kan fremstilles ved etterfølgende metode
H.
Metode A
I de ovenfor angitte formler er:
R<1>, R<2>, R<3>, X og Z som definert ovenfor;
R<z>" betegner enhver av gruppene eller atomene representert ved R<2> eller en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis t-butyldlmetylsilylgruppen;
R<3*> betegner enhver av gruppene eller ethvert av atomene representert ved R<3> eller en hydroksybeskyttende
gruppe, fortrinnsvis t-butyldimetylsilylgruppen;
X" betegner enhver av gruppene eller ethvert av atomene representert ved X eller en beskyttet hydroksygruppe,
fortrinnsvis t-butyldimetylsilyloksygruppen;
W betegner et hydrogenatom eller en esterrest;
W betegner enhver av gruppene eller ethvert av atomene representert ved W eller en karboksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis en allylgruppe, en metoksymetyl-gruppe, en metyltiometylgruppe, en [2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksygruppe eller en difenylmetylgruppe,
fortrinnsvis en difenylmetylgruppe; og
Boe betegner en t-butoksykarbonylgruppe.
1 denne metode fremstilles en forbindelse av formel (la) ved omsetning av en forbindelse av formel (2) med N,N'-di-t-butoksykarbonyltiourea for å gi en forbindelse av formel (3) som deretter avbeskyttes.
Trinn Al
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (3) ved omsetning av forbindelsen av formel (2) med N,N'-di-t-butoksykarbonyltiourea i nærvær av en base og kvikksølvklorid i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; og amider, slik som N,N-dimetylacetamid og dimetylformamid. Blant disse foretrekkes amidene, i særdeleshet N,N-dimetylacetamid eller dimetylformamid.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av de anvendte baser, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser innbefatter: organiske baser, slik som trietylamin eller dimetylaminopyridin.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemp-era tur og arten av reagensene, basen og det anvendte løsnings-middel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 1 time til 24 timer, fortrinnsvis fra 5 til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse erholdes på konvensjonell måte. En egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: filtrering av reaksjonsløsnin-gen under redusert trykk for å fjerne de uløselige bestanddeler; tilsetning av et vann-ublandbart, organisk løsningsmid-del, slik som etylacetat dertil, separering av det organiske lag inneholdende den ønskede forbindelse etter vasking med vann; og avdestillering av løsningsmidlet etter at det organiske lag er tørket, f.eks. over vannfritt magnesiumsulfat.
Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, renses ytterligere ved omkrystallisering eller ved de forskjellige former for kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Trinn A2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (la) som er en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, ved behandling av forbindelsen av formel (3) med et reagens som kan fjerne en t-butoksykarbonylgruppe i et inert løsnings-middel .
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alkoholer, slik som metanol og etanol; vann; eller en
blanding av hvilke som helst av to eller flere derav.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av reagensene anvendt for å fjerne t-butoksykarbonylgruppen, og ethvert reagens som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike reagenser innbefatter syrer, og enhver syre som vanligvis anvendes som en syrekatalysator, kan anvendes, f.eks. en Brøn-sted-syre, slik som en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre) eller en organisk syre (f.eks. eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre), fortrinnsvis en organisk syre (i særdeleshet eddiksyre eller trifluoreddiksyre).
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 <e>C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig .
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter eksempelvis: nøytralisering av reaksjonsløsningen og rensing av residuet erholdt ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ved hjelp av silikagelkromatografi.
Hvor R<2>" eller R<3a> betegner en hydroksybeskyttende gruppe, X<B> betegner en beskyttet hydroksygruppe eller W" betegner en karboksybeskyttende gruppe, kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved avbeskyttelse av disse beskyttende grupper.
Reaksjonen anvendt for fjerning av den beskyttende gruppe, vil variere avhengig av arten av den beskyttende gruppe. Den kan imidlertid utføres på konvensjonell måte,
f.eks. ved metoden beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg. (skrevet av Greene og Wuts, John Wiley &
Sons, Inc., publisert i 1991), hvis beskrivelse herved er inkorporert ved referanse.
Hvor den hydroksybeskyttende gruppe er en trialkyl-silylgruppe, slik som en t-butyldimetylsilylgruppe, anvendes eddiksyre i en blanding av vann og tetrahydrofuran eller tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Hvor den karboksybeskyttende gruppe er en difenylmetylgruppe, kan katalytisk reduksjon under anvendelse av hydrogengass og en katalysator,
slik som palladiumsort i en blanding av metanol og tetrahydrofuran, trifluoreddiksyre i fenol, eddiksyre som en syre og et løsningsmiddel eller trifluorboran-dietyleterkompleks i eddiksyre , anvendes.
Metode B
I denne metode fremstilles en forbindelse av formel
(1) ved omsetning av forbindelsen av formel (2) med ammoniakk eller hydroksylamin som, om ønsket, kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer ved aminogruppen, etterfulgt av avbeskyttelse.
I de ovenfor angitte formler er R<1>, R<2>, R<3>, R<2>*, R3", X, Y, w, Z, X" og W" som definert ovenfor.
Trinn Bl
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (4) ved omsetning av forbindelsen av formel (2) med et cyanerende middel i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og etylenglykolmonometyleter (metyl-"Cellosolve" - "Cellosolve" er et varemerke); amider, slik som formamid, dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid, og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og sulfolan. Blant disse foretrekkes alkoholene (i særdeleshet metanol).
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av det anvendte cyanerende middel, og ethvert cyanerende middel som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike cyanerende midler innbefatter cyanogenbromid, i hvilket tilfelle natriumacetat samtidig anvendes som en base.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser, base og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse eksempelvis erholdes ved anvendelse av silikagelkromatografi for å rense residuet erholdt ved avdestillering av løsningsmidlet.
Trinn B2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (1) som er en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, ved omsetning av forbindelsen av formel (4) med ammoniakk eller et hydroksylamin som, om ønsket, kan være substituert med en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer ved aminogruppen, etterfulgt av avbeskyttelse.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det
ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter alkoholer (i særdeleshet metanol).
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig .
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks. anvendelse av silikagelkromatografi for å rense residuet erholdt etter avdesti lier ing av løsningsmidlet.
Hvor R<2*> eller R<3>" betegner en hydroksybeskyttende gruppe, X" betegner en beskyttet hydroksygruppe eller W<*> betegner en karboksybeskyttende gruppe, kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen fremstilles ved den etterfølgende fjerning av disse beskyttende grupper som beskrevet i metode A.
Metode C
I denne metode fremstilles en forbindelse av formel
(lc) ved omsetning av forbindelsen av formel (5) med et acyleringsmiddel, etterfulgt av avbeskyttelse.
I de ovenfor angitte formler er:
R1, R2, R<3>, W, 2 og W<*> som definert ovenfor;
R<5> betegner et halogenatom, en hydroksygruppe eller en
alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og
X<b> betegner et halogenatom, en alifatisk acyloksygruppe med fra 2 til 25 karbonatomer eller en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
Trinn Cl
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (6) ved innføring av en ønsket acylgruppe i forbindelsen av formel (5) i et inert løsningsmiddel.
Acyleringsmetoden kan utføres ved hvilke som helst av de etterfølgende fremgangsmåter 1, 2 og 3.
Fremgangsmåte 1
I denne fremgangsmåte omsettes en forbindelse av formel (5) med en forbindelse av formel RCO-L eller en forbindelse av formel RCO-0-COR, hvori R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 24 karbonatomer; og L betegner en forlatende gruppe. Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte, forlatende gruppe, og enhver nukleofil, forlatende gruppe som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike forlatende grupper innbefatter: halogenatomer, slik som klor-, brom- og jodatomer; alkok-sykarbonyloksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer i alkoksy-delen, slik som raetoksykarbonyloksy- og etoksykarbonyloksy-grupper; halogenerte alkanoyloksygrupper, slik som kloracetok-sy-, dikloracetoksy-, trikloracetoksy- og trifluoracetoksy-grupper; alkansulfonyloksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen, slik som metansulfonyloksy- og etansulfonylok-sygrupper; halogenerte alkansulfonyloksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen, slik som trifluormetansulfonylok-sy- og pentafluoretansulfonyloksygrupper; og arylsulfonyloksy-grupper, slik som benzensulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy-og p-nitrobenzensulfonyloksygrupper. Blant disse foretrekkes halogenatomene, halogenerte alkansulfonyloksygrupper og aryl-sulfonyloksygrupper.
Reaksjonen kan finne sted i nærvær eller fravær av en base og i et løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider, slik som formamid, dimetylformamid, N, N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon; N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser innbefatter: organiske baser, slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di<t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin og N,N-di-etylanilin.
4-(N,N-dimetylamino)pyridin og 4-pyrrolidinopyridin kan anvendes i en katalytisk mengde i kombinasjon med én eller flere andre baser. I tillegg kan det lette reaksjonen å utføre denne i nærvær av én eller flere av: kvaternære ammoniumsal-ter, slik som benzyltrietylammoniumklorid og tetrabutylammon-iumklorid; og kroneetere, slik som dibenzo-lB-krone-6.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 °C til tilbakeløpstemperaturen av det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra 0 °C til tilbakeløps-temperaturen for det anvendte løsningsmiddel. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser, base og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager.
fortrinnsvis fra 1 til 6 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Fremgangsmåte 2
I denne fremgangsmåte omsettes en forbindelse av formelen: RCOOH [hvori R er som definert ovenfor] med forbindelsen av formel (5) i nærvær av et forestringsmiddel og i nærvær eller fravær av en katalytisk mengde av en base i et løsnings-middel. Reaksjonen kan også utføres i nærvær av et kondenser-ingsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det anvendte forestringsmiddel, og ethvert forestringsmiddel som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike forestringsmidler innbefatter aktive estere, spesielt: alkylhaloformiater, slik som metyl-klorformiat og etylklorformiat; og cyanfosforsyrediestere, slik som dietylcyanfosfat. Forestring med slike aktive estere finner fortrinnsvis sted i nærvær av minst ett kondenserings-middel. Spesifikke eksempler på slike kondenseringsmidler innbefatter: N-hydroksyderivater, slik som N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol og N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikar-boksimid; disulfidforbindelser, slik som 2,2'-dipyridyldisul-fid; ravsyreforbindelser, slik som N,N'-disuccinimidylkarbon-at; fosfinsyrekloridforbindelser, slik som N,N'-bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyreklorid; oksalatderivater, slik som N,N<1->disuccinimidyloksalat (DSO), N,N'-diftalimidoksalat (DPO), N,N'-bis(norbornenylsuccinimidyl)oksalat (BNO), 1,1'-bis(benzotriazolyl)oksalat (BBTO), 1,1'-bis(6-klorbenzotria-zolylJoksalat (BCTO) og 1,1'-bis(6-trifluormetylbenzotriazol-yl)oksalat (BTBO); triarylfosfiner innbefattende triarylfosfiner, slik som trifenylfosfin, dialkylazodikarboksylat-triarylfosfiner hvori alkyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som dietylazodikarboksylattrifenylfosfin; N-alkyl-5-aryl-isoksazolium-3<1->sulfonater hvori alkyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat; karbodiimidderivater innbefattende N',N'-disykloalkylkarbodi-imider, slik som N',N"-disykloheksylkarbodiimid (DCC) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDAPC); dihetero-aryldlselenider, slik som di-2-pyridyldiselenid; arylsulfonyl-triazolider, slik som p-nitrobenzensulfonyltriazolid; 2-halo-1-alkylpyridiniumhalogenider hvori alkyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som 2-klor-l-metylpyridiniumjodid; di-arylfosforylazider, slik som difenylfosforylazid (DPPA); imi-dazolderivater, slik som 1,1 *-oksalyldiimidazol og N,N'-kar-bonyldiimidazol; benzotriazolderivater, slik som 1-hydroksybenzotriazol (HOBT); og dikarboksimidderivater, slik som N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid (HONB), fortrinnsvis diarylfosforylazidene.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og neptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser Innbefatter de som er beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte 1 ovenfor.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20 til 80 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis fra 30 minutter til 1 dag, vanligvis være tilstrekkelig.
Fremgangsmåte 3
I denne fremgangsmåte omsettes en forbindelse av formel: RCCOH [hvori R er som definert ovenfor] med forbindelsen av formel (5) i nærvær av en halogenert fosforsyredialkyl-ester, slik som dietylklorfosfat, og en base i et løsningsmid-del.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser innbefatter de som er beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte 1 ovenfor.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis fra romtemperatur til 50 "C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis fra 30 minutter til 1 dag, vanligvis være tilstrekkelig.
Antallet av de innførte acylgrupper varierer avhengig av mengden av det anvendte acyleringsmiddel.
Etter fullførelse av reaksjonen i hver av de ovenfor angitte fremgangsmåter kan den ønskede forbindelse av formel (6) oppsamles fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse erholdes ved følgende prosedyre: hensiktsmessig nøytralisering av reaksjonsblandingen; tilsetning av et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, dertil etter at uløselige bestanddeler, om nødvendig, er blitt fjernet ved filtrering; vasking med vann; separering av det organiske lag inneholdende den ønskede forbindelse; tørking av det organiske lag over vannfritt magnesiumsulfat; og avdestillering av løsningsmidlet.
Den således erholdte forbindelse kan separeres og renses, om nødvendig, ved enhver egnet kombinasjon av konvensjonelle metoder, f.eks. omkrystallisering, reutfelling eller andre metoder som vanligvis anvendes for separering og rensing av organiske forbindelser, f.eks.: adsorpsjonskolonnekromato-grafi hvori en bærer, slik som silikagel, alumina eller en magnesiumsilikatgel (slik som den som er tilgjengelig under varemerket "Florisil") anvendes; en metode hvori et synteseab-sorberende middel anvendes, slik som fordelingskromatografi under anvendelse av en bærer, slik som "Sephadex LH-20" (et varemerke for et materiale fremstilt av Pharmacia Co., Ltd.), "Amberlite XAD-11" (et varemerke for et materiale fremstilt av Rohm & Haas Co., Ltd.) eller "Diaion HP-20" (et varemerke for et materiale produsert av Mitsubishi Kasei Co., Ltd.); eller normal fase eller reversfasekolonnekromatografi (fortrinnsvis væskekromatografi med høy ytelse) under anvendelse av silikagel eller en alkylert sillkagel og eluering med et egnet elueringsmiddel.
Trinn C2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (lc) som er en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, ved behandling av forbindelsen av formel (6) med et reagens som kan fjerne en t-butoksykarbonylgruppe. Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn A2 i metode A.
Hvor W" betegner en karboksybeskyttende gruppe, kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved etterfølgende fjerning av disse beskyttende grupper som beskrevet i trinn A2.
Metode D
Denne metode illustrerer fremstilling av en forbindelse av formel (2a) som er ett av utgangsmaterialene anvendt i metode A og B.
I de ovenfor angitte formler er:
R<1>, R<5>, Z og W" er som definert ovenfor;
R<4> betegner et halogenatom, en acetoksygruppe eller en
alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
Ac betegner en acetylgruppe;
Boe betegner en t-butoksykarbonylgruppe; og
Me betegner en metylgruppe.
Trinn Dl
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (8) ved omsetning av forbindelsen av formel (7) med en base i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; og alkoholer, slik som metanol. Blant disse foretrekkes de halogenerte hydrokarboner og metanol.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, forutsatt at den ikke påvirker andre funksjonelle grupper (f.eks. metylestergrupper), og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser innbefatter alkalimetall-metoksider, slik som natriummetoksid og kaliummetoksid.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 <8>C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser, base og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter eksempelvis: nøytralisering av reaksjonsløsningen med en løsning av hydrogenklorid i dioksan; avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; og rensing av det således erholdte residuum ved silikagelkromatografi.
Trinn D2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (9) ved omsetning av forbindelsen av formel (8) med et reagens for innføring av en isopropylidengruppe.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; og ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon. Blant disse foretrekkes ketonene (i særdeleshet aceton).
Reagenset anvendt for å innføre en isopropylidengruppe, er fortrinnsvis 2,2-dimetoksypropan. Reaksjonen ut-føres vanligvis i nærvær av en syre, slik som p-toluensulfonsyre, som katalysator.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser, base og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter eksempelvis: tilsetning av et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat til reaksjonsløsningen; ekstrahering av den ønskede forbindelse med et løsningsmiddel, slik som etylacetat; og avdestillering av løsningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan ytterligere renses ved omkrystallisering eller ved de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi, om nødvendig.
Trinn D3
Dette trinn kan, om ønsket, utføres ved:
1) omdannelse av metylgruppen av karboksylsyreesteren
til en annen substituent;
2) hydrolyse av karboksylsyreesteren; eller
3) utførelse av 2) ovenfor og deretter beskyttelse av den resulterende, frie karboksylsyre.
1. Esteromdannelse
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (10) ved omsetning av forbindelsen av formel (9) med en alkohol som er i stand til å gi den ønskede estergruppe, i nærvær av en base og i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og etylenglykolmonometyleter (slik som den som er tilgjengelig under varemerket "Methyl Cellosolve"). Blant disse foretrekkes de alkoholer som danner den ønskede estergruppe.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser innbefatter organiske baser, slik som pyridin, trietylamin, dietylamin og 4-N,N-dimetylaminopyridin.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: nøytral-isering av reaksjonsblandingen med en syre; tilsetning av et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat; ekstrahering av den ønskede forbindelse med et løsningsmiddel, slik som etylacetat; vasking av ekstrakten; og avdestillering av løsningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan ytterligere renses ved omkrystallisering eller ved de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi, om nødvendig.
Den samme forbindelse av formel (10) kan også erholdes ved omsetning av et karboksylsyre [erholdt ved fjerning av en metylgruppe av forbindelsen av formel (9)] med en alkohol av formel V^-OH eller et alkylhalogenid av formel W<d->Hal (hvor W<*> betegner en alkylgruppe, og Hal betegner et halogenatom).
2. Hydrolyse
I dette trinn fremstilles forbindelsen av formel (10) ved omsetning av forbindelsen av formel (9) med en base i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det
ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter vann eller en blanding av vann og ett eller flere organiske
løsningsmidler. Egnede slike organiske løsningsmidler innbefatter: alkoholer, slik som metanol og etanol; og etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan. Blant disse løs-ningsmidler foretrekkes vann eller en blanding av vann og én eller flere alkoholer.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser innbefatter alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 30 <8>C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser, base og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: tilsetning av "Dowex-50x8" (H+<->type) ("Dowex" er et varemerke) til reaksjonsløsningen for å nøytralisere denne; avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; og rensing av det er-
holdte residuum ved silikagelkromatografi.
3. Difenvlmetvlerlncr
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (10) ved omsetning av difenyldiazometan med forbindelsen av formel (9) i nærvær av en Lewis-syre og i et inert løsnings-middel .
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og etylenglykolmonometyleter (slik som den som er tilgjengelig under varemerket "Methyl Cellosolve"). Blant disse foretrekkes alkoholene (i særdeleshet metanol), de halogenerte hydrokarboner (i særdeleshet diklormetan) og blandinger derav.
Den Lewis-syre som kan anvendes i denne reaksjon, er fortrinnsvis bortrifluorid-dietyleterkompleks.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte. foretrukne betingelser, vil en periode på fra 10 minutter til 5 timer, fortrinnsvis fra 1 til 3 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: tilsetning av en syre, slik som eddiksyre, til reaks jonsblandingen; avdestillering av løsningsmidlet; og rensing av residuet ved omkrystallisering eller kromatografi.
Trinn D4
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (11) fra forbindelsen av formel (10) under anvendelse av et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, sykloheksanol og etylenglykolmonometyleter (slik som den som er tilgjengelig under varemerket "Methyl Cellosolve"); ketoner, slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitriler, slik som acetonitril og isobutyronitril; amider, slik som formamid, dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og sulfolan; fettsyrer, slik som eddiksyre; og blandinger av vann og hvilke som helst av ett eller flere av disse organiske løs-ningsmidler. Blant disse foretrekkes alkoholene (i særdeleshet metanol), eterne, slik som tetrahydrofuran og dioksan, fett-syrene, slik som eddiksyre, og blandinger av ett eller flere
av disse organiske løsningsmidler og vann.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av det anvendte reduksjonsmiddel, og ethvert reduksjonsmiddel som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike reduksjonsmidler innbefatter en hydrogeneringskatalysator, slik som palladium-på-karbon, platina eller Raney-nikkel i nærvær av hydrogengass. Det foretrekkes i særdeleshet å anvende en Lindlar-katalysator (Pd-BaS04 eller Pd-CaC03 eller kinolin eller blyacetat i kom-binasj on).
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 <8>C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser, reduksjonsmiddel og løs-ningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse erholdes f.eks. ved filtrering av reaksjonsløsningen under redusert trykk for å fjerne katalysatoren, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk. Den ønskede forbindelse kan ytterligere renses ved omkrystallisering eller de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi, om nødvendig.
Trinn D5
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (2a) ved avbeskyttelse av isopropylidengruppen av en forbindelse av formel (11) i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform.
Det anvendte reagens for avbeskyttelse av isopropylidengruppen er fortrinnsvis en syre. Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte syre, og enhver syre som vanligvis anvendes som en syrekatalysator i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike syrer innbefatter: Brønsted-syrer, slik som uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre) eller organiske syrer (f.eks. maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre); Lewis-syrer, slik som sinkklorid, tinntetraklorid, bortriklorid, bortrifluorid eller bortribromid; og sure ionebytterharpikser. Blant disse foretrekkes de organiske syrer (i særdeleshet trifluoreddiksyre).
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig .
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: nøytral-isering av reaksjonsløsningen; og avdestillering av løsnings-midlet under redusert trykk. Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, ytterligere renses ved omkrystallisering eller de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi
eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Metode E
I metode E fremstilles en forbindelse av formel (2b) eller en forbindelse av formel (2c) som tilhører utgangsmaterialene som kan anvendes i metode A eller B.
I de ovenfor angitte formler er:
R<1>, Z og W<*> som definert ovenfor;
R<5b> betegner en hydroksygruppe; og
R<6> betegner en alifatisk acylgruppe med fra 2 til
25 karbonatomer.
Trinn El
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (12) ved innføring av en ønsket acylgruppe i forbindelsen av formel (10a) i et lnert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme og kan ut-føres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Cl i metode C.
Trinn E2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (13) ved avbeskyttelse av isopropylidengruppen av en forbindelse av formel (12) i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme og kan ut-føres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D5 i metode D.
Trinn E3
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (2b) fra forbindelsen av formel (13) under anvendelse av et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D4 i metode D.
Trinn E4
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (14) ved behandling av forbindelsen av formel (12) med et reagens som fjerner en isopropylidengruppe i nærvær av en syrekatalysator og i et egnet løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Det anvendte løsningsmiddel er fortrinnsvis en blanding av vann og eddiksyre (som samtidig virker som en syrekatalysator.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 10 til 70 °C, fortrinnsvis fra 30 til 60 "C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 10 til 20 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: avdes-tiliering av løsningsmidlet under redusert trykk; tilsetning av et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat til reaksjonsløsnin-gen; ekstrahering av den ønskede forbindelse med et egnet løs-ningsmiddel, slik som etylacetat, og avdestillering av løs-ningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, ytterligere renses ved omkrystallisering eller ved de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Trinn E5
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (2c) fra forbindelsen av formel (14) under anvendelse av et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D4 i metode D.
Metode F
I metode F fremstilles en forbindelse av formel (2d) eller en forbindelse av formel (2e) som hører til utgangsmaterialene anvendt i metode A og B.
I de ovenfor angitte formler er:
R<1>, R<3>", R<6>, Z og W<*> som definert ovenfor;
R<2b> betegner en hydroksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis
en t-butyldimetylsilylgruppe; og
R<7> betegner en alifatisk acylgruppe med fra 2 til
25 karbonatomer.
Trinn Fl
1 dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (15) ved omsetning av forbindelsen av formel (14) med et reagens som beskytter en primær hydroksygruppe i et inert løs-ningsmiddel .
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den beskyttende gruppe, forutsatt at den selektivt kan beskytte en primær hydroksygruppe, og enhver hydroksybeskyttende gruppe som vanligvis anvendes innen organisk syntese, kan anvendes her. Eksempler på slike grupper innbefatter trialkylsilyl-, dialkylarylsilyl- og alkyldiarylsilylgrupper, slik som t-butyldimetylsilylgruppen og t-butyldifenylsilylgruppen.
Silylering kan utføres ved enhver konvensjonell metode. Eksempelvis kan silylering utføres ved omsetning av forbindelsen av formel (14) med et t-butyldimetylsilylhalo-genid (i særdeleshet kloridet) i nærvær av en base, slik som trietylamin eller 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i et løsnings-middel, slik som dimetylformamid.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 40 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 10 til 20 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: tilsetning av et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat til reaksjons-løsningen; ekstrahering av den ønskede forbindelse med et egnet løsningsmiddel, slik som etylacetat; og avdestillering av løsningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, ytterligere renses ved omkrystallisering eller de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsj iktskromatografi.
Trinn F2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (16) ved innføring av en ønsket acylgruppe i forbindelsen av formel (15} i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjonen er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Cl i metode C.
Trinn F3
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (17) ved omsetning av forbindelsen av formel (16) med et reagens som fjerner den beskyttende gruppe for den primære hydroksygruppe.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alkoholer, slik som metanol og etanol; vann; eller en blanding av hvilke som helst av to eller flere av disse løs-ningsmidler .
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av det anvendte avbeskyttelsesmiddel, og ethvert avbeskyttelsesmiddel som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike avbeskyttelses-midler innbefatter syrer. Arten av syren er ikke kritisk, og enhver syre som vanligvis anvendes i konvensjonelle reaksjoner som en syrekatalysator, kan anvendes her. Eksempler innbefatter: Brønsted-syrer, slik som uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre og fosforsyre) og organiske syrer, slik som eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluormetansulfonsyre; Lewis-syrer, slik som sinkklorid, tinntetraklorid, bortriklorid, bortrifluorid og bortribromid; og sure ionebytterharpikser. Blant disse foretrekkes de organiske syrer (i særdeleshet eddiksyre og trifluoreddiksyre).
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig .
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: nøytral-isering av reaksjonsløsningen; avdestillering av løsningsmid-let under redusert trykk; og rensing av det således erholdte residuum ved silikagelkromatografi.
I dette trinn skiftes acylgruppen (R<7>) ved 8-stillingen til 9-stillingen.
Et reagens for dannelse av et fluoridanion, slik som tetrabutylammoniumfluorid, kan, om ønsket, anvendes som avbeskyttelsesmiddel.
Trinn F4
Dette trinn kan utføres ved:
1) acylering av hydroksygruppen i 8-stilling; eller
2) beskyttelse av hydroksygruppen.
Reaksjonen i trinn 1) er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Cl i metode C.
Reaksjonen i trinn 2) kan utføres ved anvendelse av t-butyldimetylsilyltriflat som reagens for innføring av en beskyttende gruppe, og under anvendelse av lutidin som en base i metylenklorid som løsningsmiddel.
Trinn F5
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (2d) fra forbindelsen av formel (18) ved anvendelse av et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjonen er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D4 i metode D.
Trinn F6
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (2e) fra forbindelsen av formel (16) ved anvendelse av et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjonen er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D4 i metode D.
Metode G
I metode G fremstilles en forbindelse av formel (2f) eller en forbindelse av formel (2g) som hører til utgangsmaterialene anvendt i metode A og B.
I de ovenfor angitte formler er:
R<1>, R<6>, Z og W som definert ovenfor; og
R<8> betegner en alifatisk acylgruppe med fra 2 til
25 karbonatomer.
Trinn Gl
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (19) ved innføring av en ønsket acylgruppe i forbindelsen av formel (13) i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Cl i metode C.
Trinn G2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (2f) fra forbindelsen av formel (19) ved anvendelse av et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D4 i metode D.
Trinn G3
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (20) ved innføring av en ønsket acylgruppe i forbindelsen av formel (14) i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Cl i metode C.
Trinn G4
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (2g) fra forbindelse av formel (20) under anvendelse av et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som, og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D4 i metode D.
Metode H
I metode H fremstilles en forbindelse av formel (5) som hører til utgangsmaterialene anvendt i metode C.
I de ovenfor angitte formler er:
R<1>, R<4>, R<5>, z, W", Ac, Boe og Me som definert ovenfor;
X<c> betegner en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og
Bz betegner en benzylgruppe.
Trinn Hl
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (22) ved omsetning av et alkylhalogenid med en forbindelse av formel (21) [beskrevet i Carbohydrate Research 83, 163-169
(1980)] i nærvær av en base og i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; amider, slik som formamid, dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og sulfolan. Blant disse foretrekkes amidene (i særdeleshet dimetylformamid).
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser innbefatter: alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-t-butoksid og litiummetoksid; alkalimetallmerkaptaner, slik som metylmerkaptan-natrium og etylmerkaptan-natrium; organiske baser, slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylan±lin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-di-azabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU); og organiske metallbaser, slik som butyl-litium, litiumdiisopropylamid og litiumbis(trlmetylsilyl)amid. Blant disse foretrekkes alkalimetallhydridene (i særdeleshet natriumhydrid).
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av de anvendte alkylhalogenider, og ethvert alkylhalogenid som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Foretrukne slike alkylhalogenider innbefatter alkylbromidene og alkyljodidene.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 50 °C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser, base og løsningsmid-del. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 2 til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: tilsetning av et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat til reaksjons-løsningen; ekstrahering av den ønskede forbindelse med et egnet løsningsmiddel, slik som etylacetat; og avdestillering av løsningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, ytterligere renses ved omkrystallisering eller de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsj iktskromatografi.
Trinn H2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (23) ved omsetning av et reduksjonsmiddel med forbindelsen av formel (22) i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alkoholer, slik som metanol og etanol; etere, slik som tetrahydrofuran og dioksan; fettsyrer, slik som eddiksyre; eller en blanding av hvilke som helst av ett eller flere av disse organiske løsningsmidler og vann. Blant disse foretrekkes eddiksyre.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator. Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte hydrogeneringskatalysator, og enhver hydrogeneringskatalysator som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike hydrogeneringskatalysatorer innbefatter: palladium-på-karbon, platina og Raney-nikkel, fortrinnsvis palladium-på-karbon.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 50 °C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 2 til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: fjerning av hydrogeneringskatalysatoren ved filtrering; avdestillering av løsningsmidlet; og rensing av det således erholdte residuum ved omkrystallisering eller ved de forskjellige former for kromatografi.
Trinn H3
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (24) ved omsetning av natriumpyruvat med forbindelsen av formel (23) i nærvær av N-acetylneuraminsyrealdolase og natriumazid i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Et foretrukket løsningsmiddel er vann.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 <*>C til 50 °C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 timer til 5 dager, fortrinnsvis fra 1 til 3 dager, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: avsal-ting av forbindelsen ved hjelp av en kationbytterharpiks; og rensing av forbindelsen ved kromatografi under anvendelse av en anionbytterharpiks.
Trinn H4
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (25) ved forestring av forbindelsen av formel (24) i nærvær av en syre i et metanolløsningsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte syre, og enhver syre som vanligvis anvendes som en syrekatalysator i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike syrer innbefatter: Brønsted-syrer, slik som uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre eller fosforsyre) eller organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre); Lewis-syrer, slik som sinkklorid, tinntetraklorid, bortriklorid, bortrifluorid og bortribromid; og kationbytterharpikser. Blant disse foretrekkes kationbytter-harpiksene.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 "C til 50 <8>C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 1 til 48 timer, fortrinnsvis fra 5 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: fjerning av kationbytterharpiksen ved filtrering; avdestillering av løsningsmidlet; og rensing av det således erholdte residuum ved omkrystallisering eller ved de forskjellige former av kromatografi.
Trinn H5
I dette trinn acyleres en forbindelse av formel (25) i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Cl i metode C.
Trinn H6
I dette trinn kloreres forbindelsen erholdt i trinn H5 ved omsetning av forbindelsen erholdt i trinn H5 med hydrogenklorid i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppJLøse.. reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; og etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter. Blant disse foretrekkes eterne (i særdeleshet dioksan).
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 50 °C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 timer til 2 dager, fortrinnsvis fra 10 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen destilleres løsnings-midlet og hydrogenklorid fra under redusert trykk, og produk-
tet anvendes som sådant i den neste reaksjon.
Trinn H7
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (26a) ved omsetning av en base med forbindelsen erholdt i trinn H6, for å utføre dehydroklorering.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; og etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter. Blant disse foretrekkes de aromatiske hydrokarboner (i særdeleshet benzen).
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av den anvendte base, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike baser innbefatter: alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-t-butoksid og litiummetoksid; merkaptan-alkalimetaller, slik som metylmerkaptan-natrium og etylmerkaptan-natrium; organiske baser, slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, plkolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietyl-anilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabisyk-lo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en {DBU), fortrinnsvis DBU.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 °C til 50 °C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Eten nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 5 timer og 2 dager, fortrinnsvis fra 10 til 24 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: tilsetning av et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylen-klorid og en vandig løsning av ammoniumklorid til reaksjons-løsningen; ekstrahering av den ønskede forbindelse; og avdestillering av løsningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan renses ved ytterligere omkrystal li sering og de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Trinn H8
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (27) ved omsetning av forbindelsen av formel (26a), fremstilt som beskrevet i trinn H7, eller en annen forbindelse av formel (26) som kan ha blitt fremstilt som beskrevet i WO 95/32955, med et aziderende middel i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform; etere, slik som eter, tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan, og nitriler, slik som acetonitril.
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av det anvendte, aziderende middel, og ethvert aziderende middel som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Eksempler på slike aziderende midler innbefatter: diarylfosforsyreazidderivater, slik som difenyl-fosforsyreazid; trialkylsilylazider, slik som trimetylsilyl-azid og trietylsilylazid; og alkalimetallazider, slik som natriumazid og kaliumazid. Blant disse foretrekkes natriumazid.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 30 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig .
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: nøytral-isering av reaksjonsløsningen med en løsning av hydrogenklorid i dioksan; avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; og rensing av det således erholdte residuum ved silikagelkromatografi.
Trinn H9
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (28) ved omsetning av forbindelsen av formel (27) med et t-butoksykarbonyleringsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform; etere, slik som eter, tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan, og amider, slik som dimetylformamid.
t-butoksykarbonyleringen kan utføres ved omsetning av di-t-butyldikarbonat eller 2-(t-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril i nærvær av en base, f.eks. 4-(N,N-dimetylamino)pyridin.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: nøytral-isering av reaksjonsløsningen; avdestillering av løsningsmid-let under redusert trykk; tilsetning av et vannublandbart løs-ningsmiddel, slik som etylacetat og vann til residuet; ekstra-her ing av den ønskede forbindelse med et egnet løsningsmiddel, slik som etylacetat; og avdestillering av løsningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, ytterligere renses ved omkrystallisering eller de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Trinn HlO
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (29) ved omsetning av forbindelsen av formel (28) med en base i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Dl i metode D.
Trinn Hil
I dette trinn acetyleres forbindelsen av formel (29) i et inert løsningsmiddel.
Acetyleringen kan utføres med konvensjonelle midler som vanligvis anvendes for beskyttelse av en hydroksygruppe. Eksempelvis kan acetyleringen utføres ved 1) omsetning av forbindelsen av formel (29) med eddiksyreanhydrid i pyridin, eller 2) ved omsetning av forbindelsen av formel (29) med et acetylhalogenid (fortrinnsvis kloridet) i nærvær av en base-katalysator (f.eks. trietylamin, 4-N,N-dimetylaminopyridin) i metylenklorid.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede for-bindeIse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; tilsetning av et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat til residuet; ekstrahering av den ønskede forbindelse med et egnet løsningsmid-del, slik som etylacetat; og avdestillering av løsningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, ytterligere renses ved omkrystallisering eller de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Trinn Hl2
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (30) ved behandling av forbindelsen erholdt i trinn Hil, med et reagens som eliminerer en t-butoksykarbonylgruppe i et inert løsningsmiddel.
Eliminering av t-butoksykarbonylgruppen kan utføres ved konvensjonelle fremgangsmåter.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere, slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; amider, slik som formamid, dimetylformamid, N,N-metylacetamid, N-metyl-2-pyr-rolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og sulfolan. Blant disse foretrekkes de halogenerte hydrokarboner (i særdeleshet metylenklorid).
Det er likeledes ingen bestemt begrensning på arten av det anvendte reagens for å eliminere t-butoksykarbonylgruppen, og ethvert reagens som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her. Et eksempel på et slikt reagens er saltsyre.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 50 °C, fortrinnsvis fra 10 til 30 "C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 1 til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; tilsetning av et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat, og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat til reaksjonsløs-ningen; ekstrahering av den ønskede forbindelse med et egnet løsningsmiddel, slik som etylacetat; og avdestillering av løs-ningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, ytterligere renses ved omkrystallisering eller de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparat i v tynnsj iktskromatografi.
Trinn H13
I dette trinn innføres en acylgruppe i forbindelsen av formel (30) ved omsetning med et acyleringsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Cl i metode C.
Trinn H14
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (31) ved omsetning av forbindelsen erholdt i trinn H13, med et reagens som omdanner en karbonylgruppe til en tiokarbonyl-gruppe i et inert løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de invol-verte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: alifatiske hydrokarboner, slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; og etere, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter. Blant disse foretrekkes eterne (i særdeleshet tetrahydrofuran).
Det er ingen bestemt begrensning på arten av reagenset anvendt for å omdanne karbonylgruppen til en tiokarbonyl-gruppe, og det er fortrinnsvis Lawessons reagens.
Reaksjonen kan finne sted over et vidt område av temperaturer, og den eksakte reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Den foretrukne reaksjonstemperatur vil avhenge av slike faktorer som arten av løsningsmidlet og det anvendte utgangsmateriale eller reagens. Generelt er det imidlertid funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 10 til 100 °C, fortrinnsvis fra 40 til 70 °C. Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og arten av de anvendte reagenser og løsningsmiddel. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte, foretrukne betingelser, vil en periode på fra 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 til 5 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullførelse av reaksjonen kan den ønskede forbindelse gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. Én egnet gjenvinningsprosedyre omfatter f.eks.: tilsetning av et vannublandbart løsningsmiddel, slik som etylacetat, og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat til reaksjons-løsningen; ekstrahering av den ønskede forbindelse med et egnet løsningsmiddel, slik som etylacetat; og avdestillering av løsningsmidlet. Den ønskede forbindelse kan, om ønsket, ytterligere renses ved omkrystallisering eller de forskjellige typer av kromatografi, slik som kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Trinn Hl5
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (32) fra forbindelsen av formel (31) ved anvendelse av et reduksjonsmiddel i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D4 i metode D.
Trinn H16
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (33) ved omsetning av forbindelsen av formel (32) med N,N'-di-t-butoksykarbonyltiourea i nærvær av en base og kvikksølv-klorid i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Al i metode A.
Trinn Hl7
I dette trinn fremstilles en forbindelse av formel (34) ved omsetning av forbindelsen av formel (33) beskrevet senere, med en base i et inert løsningsmiddel.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn Dl i metode D.
Trinn H18
Foreliggende trinn kan utføres, om ønsket, ved 1) omdannelse av en metylgruppe av en karboksylsyreester til en annen substituent, 2) hydrolyse av en karboksylsyreester, eller 3) beskyttelse av karboksylsyren etter trinn 2) ovenfor.
Denne reaksjon er hovedsakelig den samme som og kan utføres på samme måte og under anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser som i trinn D3 i metode D.
I enkelte tilfeller kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles effektivt ved utførelse av de ovenfor angitte trinn i en forskjellig rekkefølge, hvilket er vel kjent for den erfarne leser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i blanding med konvensjonelle farma-søytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller adjuvanser og i forskjellige formuleringer som vel kjent innen faget. Eksempelvis kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gis ved oral eller intranasal administrering som et væskepre-parat, slik som en løsning eller suspensjon (eventuelt i et vandig medium eller i en blanding, slik som et medium og et vandig koløsningsmiddel), eller som en aerosol eller et pul-verpreparat. De væskeformige preparater, slik som løsninger, eventuelt innbefattende et vandig koløsningsmiddel, kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. under anvendelse av renset vann, et farmasøytisk akseptabelt, organisk løsningsmiddel (f.eks. etanol, propylenglykol eller PE6400), et stabiliseringsmiddel (et paraoksybenzoat, slik som metylparaben eller propylparaben; en alkohol, slik som klorbutanol, benzylalkohol eller fenyletylalkohol; et benzalkoniumklorid; en fenol, slik som fenol eller kresol; timerosal; eller dehydroeddiksyre). Aerosoler kan fremstilles på konvensjonell måte under anvendelse av et drivmiddel, slik som de forskjellige "Freon"-(varemerke) gasser eller nitrogengass og et overflateaktivt middel, slik som lecitin. Pulverpreparater kan fremstilles på konvensjonell måte under anvendelse av hvilke som helst av én eller flere en eksipiens, et smøremiddel, et stabiliseringsmiddel, et korrigeringsmiddel og et fortynningsmiddel. Eksempler på slike eksipienser innbefatter organiske eksipienser innbefattende: sukkerderivater, slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; stivelsesderivater, slik som maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse, dekstrin og karbok-symetylstivelse; cellulosederivater, slik som krystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose med lav substitusjon, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose, kalsium-karboksycellulose og internt tverrbundet natriumkarboksy-metylcellulose; gummiarabikum; dekstran; og pullulan. Andre eksipienser innbefatter uorganiske eksipienser innbefattende: silikatderivater, slik som mykt silisiumsyreanhydrid, syntet-isk aluminiumsilikat og magnesiumaluminatmetasilikat; fos-fater, slik som kalslumfosfat; karbonater, slik som kalsium-karbonat; og sulfater, slik som kalsiumsulfat. Eksempler på smøremidler innbefatter: stearinsyre; metallsalter av stearinsyre, slik som kalsiumstearat og magnesiumstearat; talkum, kolloidalt silika; vokser, slik som bivoks og spermasetthval-voks; borsyre; adipinsyre; sulfater, slik som natriumsulfat; glykol; fumarsyre; natriumbenzoat; DL-leucin; fettsyrenatrium-salter; laurylsulfater, slik som natriumlaurylsulfat og mag-nesiumlaurylsulfat; silisiumsyrer, slik som silisiumanhydrid og silisiumhydrat; og de ovenfor angitte stivelsesderivater. Eksempler på stabiliseringsmiddel innbefatter: paraoksybenzo-ater, slik som metylparaben og propylparaben; alkoholer, slik som klorbutanol, benzylalkohol og fenyletylalkohol; benzalkon-iumklorider; fenoler; slik, slik som fenol og kresol; timerosal; dehydroeddiksyre; og sorbinsyre. Eksempler på korriger-ingsmidler innbefatter søtningsmidler, surgjøringsmidler og smaksstoffer.
Mengden av den aktive komponent som skal anvendes, vil variere avhengig av symptomer, alder og kroppsvekt av pasienten, så vel som administreringsmåte og strengheten av sykdommen. Generelt er det imidlertid ønskelig å administrere den aktive komponent i en mengde fra 0,1 mg pr. dag (fortrinnsvis 1 mg) til 1 000 mg (fortrinnsvis 500 mg) når det gjelder væskeformige preparater; og når det gjelder tørre pulverpreparater, administreres den aktive komponent fortrinnsvis i en mengde på fra 0,1 mg pr. dag (fortrinnsvis 1 mg) til 1 000 mg (fortrinnsvis 500 mg); når det gjelder aerosoler, administreres den aktive komponent fortrinnsvis i en mengde på fra 0,1 mg pr. dag (fortrinnsvis 1 mg) til 1 000 mg (fortrinnsvis 500 mg). Dette kan administreres i en enkelt dose eller i oppdelte doser, avhengig av tilstanden.
Biologisk aktivitet
2-deoksy-2,3-didehydro-N-acylneuraminsyrederivatene
ifølge foreliggende oppfinnelse har glimrende sialidaseinhiberende aktivitet og er følgelig anvendbare ved profylakse og terapi av influensa. Aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere i de etterfølg-ende forsøk.
Forsøk 1
Inhiberende aktivitet på influensavirusreplikaslon
Influensavirusstamme A/Yamagata/32/89(HlNl) ble pro-liferert i et levende hønseegg, og viruset fremstilt ved denne teknikk, ble deretter påført plater av MDCK-celler (avledet fra hundenyre) under dannelse av plakk. MDCK-celler ble infisert med virus i nærvær eller fravær av forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen. Den inhiberende aktivitet overfor influensavirusreplikasjon av testforbindelsene kunne deretter beregnes ved sammenligning av mengdene av plakk i kontroll- og testprøvene.
Metodikken i foreliggende forsøk var generelt i over-ensstemmelse med Antimicrobial And Chemotherapy, 17, s. 865-870 (1980).
Mer spesifikt ble MDCK-celler dyrket til et enkelt, sammenf lyt ende lag på overflaten av petriskåler med en dia-meter på 35 mm. Dyrkningsbetingelsene for MDCK-cellene på disse plater var 37 °C under en steril atmosfære inneholdende 5% v/v karbondioksidgass. Etter at cellene hadde nådd sammen-flytning, ble dyrkningsvæsken sugd fra. En mengde av fosfat-bufret, fysiologisk saltvannsløsning inneholdende 50-100 pfu (plakkdannende enheter) virus, ble deretter tilsatt til platene.
De resulterende plater fikk deretter stå i 1 time ved 37 °C for å tillate adsorpsjon av viruset, hvoretter den gjen-værende, fosfatbufrede, fysiologiske saltvannsløsning ble sugd bort og erstattet med MEM-medium (Gibco BRL) inneholdende 1 ug/ml trypsin (Cooper Biomedical), 0,01% w/w DEAE-dekstran (Pharmacia LKB), 0,6% w/w agar (Sigma) sammen med en mengde av mellom 0,00056 og 5,6 pg/ml av testforbindelsen.
Dyrkning av platene ble fortsatt ved 37 °C i 40 timer under en steril atmosfære inneholdende 5% karbondioksidgass. hvoretter stivnet agarmedium ble gjenvunnet. Krystallfiolett (Merck) ble oppløst i 19% metanol til en sluttkonsentrasjon på 0,01% og ble tilsatt til den gjenvunne agar for å fiksere og beise cellene og derved muliggjøre bestemmelse av antall plakker .
Antallet plakker dannet i fravær av testforbindelsen, ble tatt som 100% (kontroll). Det var deretter mulig å beregne IC50 (konsentrasjonen i nM/ml ved hvilken testforbindelsen red-userer antall observerte plakker til 50%) som et mål for inhiberende aktivitet overfor influensavirusreplikasjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å utvise høy inhiberende aktivitet overfor influensavirusreplikasjon som vist i etterfølgende tabell 3, 4 og 4a.
Forbindelse A i de ovenfor angitte tabeller 3 og 4, så vel som i tabell 5 og 6 nedenfor, er forbindelsen fremstilt i eksempel 3 i Toku-Hyo-Hei 5-507068. Dens struktur er vist nedenfor:
Forsøk 2
Inhiberende aktivitet overfor influensavirussialidase
I dette forsøk ble en prøve av influensavirusstammen A/PR/8/34(H1N1) oppløst ved hjelp av et overflateaktivt middel, hvoretter virusmembranfraksjonen ble renset ved sentrifu-gering. Den således rensede fraksjon ble anvendt som en uren influensavirussialidase, og p-nitrofenyl-N-acetylneuraminsyre (Wako Pure Chemical) ble anvendt som et substrat for å utføre lignende tester med de som er beskrevet i Analytical Bio-chemistry, 94, 287-296 (1979).
En enzymløsning ble først fremstilt slik at den slut-telige enzymaktivitet var 0,0011 enheter/ml (1 enhet tilsvarer den mengde av enzym som hydrolyserer 1 umol substrat i løpet av 1 minutt). Også fremstilt på forhånd var vanlige løsninger av testforbindelsen i forskjellige konsentrasjoner; en vandig løsning av substratet til en konsentrasjon på 33 um/ml, og en 20 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsyrebuffer (pH 6,5) inneholdende 50 mM kalsiumklorid. Disse løsninger ble kombinert for å fremstille en blanding med et sluttvolum på 150 ul og som deretter fikk stå ved 37 °C i 2 0 minutter. Absorbansen av enhver p-nitrofenol dannet i blandingen, ble målt ved 415 nm. Absorbansen målt ved 415 nm hvor blandingen ble fremstilt ved tilsetning av vann istedenfor den vandige løsning av testforbindelsen, ble tatt som 100%. IC50 (nM) ble således bestemt som den konsentrasjon av prøven ved hvilken absorbansen ble redusert med 50%, under dannelse av et mål for den inhiberende aktivitet overfor influensavirussialidase.
Resultatene er vist nedenfor i tabell 5.
Forsøk 3
Museinfeksjonstest
En løsning av 1 500 pfu av musetilpasset influensavirusstamme A/PR/8/34 i 50 ul av en 0,42% v/v kvegserumalbu-minholdig fosfatbuffer ble fremstilt, og mus (BALB/C, hunnmus, alder: 5 til 6 uker, 20 g) ble infisert dråpevis intranasalt med den resulterende løsning. Testforbindelsen ble suspendert i fysiologisk saltvannsløsning for å tilveiebringe en dose på 0,9 umol/kg/50 ul. Den resulterende suspensjon ble adminis-trert dråpevis intranasalt 3 ganger totalt, én gang 4 timer før virusinfeksjon, én gang 4 timer etter infeksjon og én gang 17 timer etter infeksjon. Resultatet er vist uttrykt i antall mus som overlevde etter 6 dager, 8 dager, 10 dager og 15 dager fra infeksjon. Testen ble utført på grupper av mus, og hver gruppe besto av 12 dyr. Resultatene er vist i tabell 6 nedenfor.
Dosering av hver testforbindelse er 1,8 umol/kg/50 ul. Ni mus er benyttet. Antallet mus som var i live 8, 10, 12 og 14 dager infeksjon er vist i Tabell 6a. Eksperimentelle forhold er for øvrig som beskrevet ovenfor.
Dosering av testforbindelser er a) 0,28 umol/kg/50 ul, b) 0,30 umol/kg/50 ul og c) 0,15 umol/kg/50 ul. Syv mus er benyttet. Antallet mus som var i live 4, 6, 8 og 10 dager etter infeksjon er vist. Eksperimentelle forhold er for øvrig Bom beskrevet ovenfor.
Det kan således ses at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse sterkt øker overlevelsesgraden av dyrene eksponert for influensavirus.
Eksempel 1
5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- 1ri fluoreddi ksyresalt ( forbindelse nr. 1- 1)
1( i) Metyl- 5- acetamido- 4- azido- 8, 9- di- 0- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
300 mg (0,70 mmol) metyl-5-acetamido-4,8,9-tri-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5,7-trideoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i WO 95/32955] ble oppløst i 10 ml vannfritt metylenklorid, og 25 mg (0,78 mmol) metanol ble tilsatt til den resulterende løsning. Atmosfæren i reaksjonssystemet ble erstattet med nitrogen, hvorpå 1,0 g (7,0 mmol) av et bortrifluorid-dietyleterkomplekssalt ble tilsatt til reaksjonssystemet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av 50 ml vann, 10 g is, 10 g fast natriumhydrogenkar-
bonat og 50 ml etylacetat, og blandingen ble omrørt kraftig i 10 minutter. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum (210 mg) ble oppløst i 4 ml dimetylformamid, og 400 mg av en kationbytterharpiks, "Dowex-50x8" (H<+>)-harpiks ("Dowex" er et varemerke) og 100 mg (1,53 mmol) natriumazid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved 80 °C i 4 timer. Ved slutten av denne periode ble "Dowex-50x8" (H<+>) fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. 30 ml etylacetat og 20 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble deretter tilsatt for å oppløse residuet. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 170 mg (utbytte 59%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs substans.
Rf = 0,31 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5>+69,4<0> (c = 0,18, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 417 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 2, 07 (9H, singlett) ;
3,58 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 9,0, 9,0 & 9,0 Hz) ;
3,80 (3H, singlett);
4,22 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,8, 5,2 & 13, 0 Hz) ;
4,65-5,00 (4H, multiplett);
5,45 (1H, multiplett);
5,98 (1H, dublett, J = 2,8 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
1( ii) Metyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonylguani-dino)- 8, 9- di- 0- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeokay- 7- fluor- D- glyaero-D- galakto- non- 2- enopyranosoat 36 mg (0,08 mmol) metyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml metanol, og 10 mg av en Lindlar-katalysator ble tilsatt til den resulterende løsning. Atmosfæren i reaksjonssystemet ble erstattet med hydrogen, hvorpå blandingen ble omrørt i 2 timer. Katalysatoren ble deretter fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 2 ml dimetylformamid, og 26 mg (0,093 mmol) N,N'-di-t-butok-sykarbonyltiourea, 19 mg (0,186 mmol) trietylamin og 25 mg (0,093 mmol) kvikksølvklorid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det faste materiale ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble helt over i en 2-lags blanding av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 32 mg (utbytte 59%) av tittelforbindelsen som en far-geløs , amorf substans.
Rf = 0,35 (2:1 = etylacetat:heksan).
[a]D<25> +5, 6 <0> (c = 0,16, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 633 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) B (ppm) : 1,49 (9H, singlett);
1,52 <9H, singlett);
1,98 (3H, singlett);
2,05 (3H, singlett);
2,07 (3H, singlett);
3,80 (3H, singlett);
4,00-4,30 <3H, multiplett);
4,75 (1H, dublett av dubletter, J = 9,2, 50 Hz);
4,78 (1H, dublett, J = 18 Hz);
5,23 (1H, dublett av dubletter, J = 9,0, 9,0 Hz);
5,43 (1H, multiplett);
5,88 (1H, dublett, J = 2,8 Hz);
6,80 (1H, dublett, J = 8,2 Hz);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
1 ( iii) 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor-D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt 32 mg (0,05 mmol) metyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (ii) ovenfor] ble oppløst i 2 ml metanol, og 0,5 ml av en 0,1 N metanolisk løsning av natriummetoksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 4 M løsning av hydrogenklorid i dioksan, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble deretter oppløst i en 3:1 volumblanding av metylenklorid-trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det resulterende residuum ble oppløst i 1 ml destillert vann, hvorpå 70 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. "Dowex-50x8" (H<+>) ("Dowex er et varemerke) ble tilsatt til den resulterende blanding for å nøytralisere denne, hvorpå vannet ble fjernet ved destillasjon. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 5:1:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 16 mg (utbytte 71%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,30 (4:1:1 = isopropanol:eddiksyre:vann).
[a]D<25> + 28 , 0 ° (c 0,10, H20) .
Massespektrum (FAB) m/e 335 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (D20, 270 MHz) 5 (ppm):
2,00 (3H, singlett) ,-
3,65 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 5,5 & 12,0 Hz) ;
3,85 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,5, 2,5 & 12 Hz) ;
4,15 (1H, multiplett);
4,23 (1H, dublett, J = 9,0 Hz);
4,30-4,60 (3H, multiplett);
5,63 (1H, singlett).
Eksempel 2
Tetradecyl- 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 5)
2( i) Metyl- 5- acetamido- 4- azido- 8, 9- 0- isopropyliden- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
300 mg (0,72 mmol) metyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel l(i)] ble oppløst i 5 ml metanol, og 0,2 ml av en 1 M metanolisk løsning av natriummetoksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 4 M løsning av hydrogenklorid i dioksan, og løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 5 ml aceton, og 400 mg (3,85 mmol) 2,2-dimetoksypropan og 2 0 mg (0,11 mmol) p-toluensulfonsyre ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det faste materiale ble fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolon-nekromatograf i under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 140 mg (utbytte 52%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,33 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> +111 ° (c = 0,13, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 373 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 1,37 (3H, singlett);
1,42 (3H, singlett);
2,05 (3H, singlett);
3,50 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 7,5, 7,5 & 9,5 Hz) ;
3,80 (3H, singlett);
4,13 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J - 1,2, 6,0 Sc 9,0 Hz) ;
4,20 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,2, 6,0 & 9,0 Hz) ;
4,45 (1H, multiplett);
4,70 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,5, 5,7 & 47, 0 Hz) ;
4,90 (1H, dublett av dubletter, J = 2,8 & 9,5 Hz);
4,92 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 11,0 & 28,0 Hz);
5,90 (1H, dublett, J = 7,3 Hz);
5,96 (1H, dublett, J = 2,8 Hz).
2( ii) Tetradecyl- 5- acetamido- 4- azido- 8, 9- 0- isopropyliden-2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
113 mg (0,31 mmol) metyl-5-acetamido-4-azido-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 4 ml av en 6:1 volumblanding av metanol og vann, og 0,33 ml av en 1 M vandig løsning av kaliumhydroksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble tørket over vannfritt natriumsulfat ved romtemperatur og under redusert trykk i 2 timer under dannelse av et blekgult, fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i 8 ml acetonitril, og 80 mg
(0,3 mmol) 18-krone-6 og 415 mg (1,5 mmol) tetradecylbromid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt i 80 °C i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 15 ml etylacetat og 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel,
under dannelse av 110 mg (utbytte 64%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs substans.
Rf = 0,47 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5>+52,9 ° (c = 0,09, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 555 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,80-0,95 (3H, singlett);
1,20-1,50 (24H, multiplett);
1,37 (3H, singlett);
1,42 (3H, singlett);
1,60-1,80 (2H, multiplett);
2,05 (3H, singlett);
4,10-4,30 (2H, multiplett);
4,45 (1H, multiplett);
4,72 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J - 1,5, 5,3 & 38,0 Hz);
4,90 (1H, dublett av dubletter, J = 2,4 & 9,3 Hz);
4,92 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 10,0 & 28,0 Hz);
5,97 (1H, dublett, J = 6,5 Hz);
5,95 (1H, dublett, J = 2,4 Hz).
2 ( iii) Tetradecyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- 0- isopropyliden- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor-D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosoat
110 mg (0,20 mmol) tetradecyl-5-acetamido-4-azido-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosukkersyre [fremstilt som beskrevet i trinn (ii) ovenfor] ble oppløst i 5 ml metanol, og 30 mg av en Lindlar-katalysator ble tilsatt til den resulterende løsning. Atmosfæren i reaksjonssystemet ble deretter erstattet med hydrogen. Blandingen ble deretter omrørt i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under red-
usert trykk. Residuet ble oppløst i 4 ml dimetylformamid, og 47 mg {0,17 mmol) N,N-di-t-butoksykarbonyltiourea, 35 mg (0,342 mmol) trietylamin og 47 mg (0,17 mmol) kvikksølvklorid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det faste materiale ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble helt over i en 2-lags løsning av 15 ml etylacetat og 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 98 mg (utbytte 63%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs substans.
Rf = 0,30 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<S>+2,2<0> (c = 0,14, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 771 (M++H) .
<X>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 2 70 MHz) 5 (ppm): 0,80-0,95 (3H, singlett);
1,20-1,40 (24H, multiplett) ,-
1,36 (3H, singlett);
1,41 (3H, singlett);
1.49 (9H, singlett);
1.50 (9H, singlett);
1,60-1,80 (2H, multiplett);
2,05 (3H, singlett);
4,10-4,70 (6H, multiplett);
5,2 0 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 7,5 & 7,5 Hz) ;
5,83 (1H, dublett, J = 2,4 Hz);
5,65 (1H, dublett, J = 7,0 Hz);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
2( iv) Tetradecyl- 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat- trifluoreddiksyresalt 80 mg (0,11 mmol) tetradecyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (iii) ovenfor] ble oppløst i en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:8:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 40 mg (utbytte 56%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,35 (5:1:1 = t-butanol:eddiksyre:vann).
[a]D<2S> +22,4 <0> (c = 0,13, CH30H) .
Massespektrum (FAB) m/e 531 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (D20, 270 MHz) o" (ppm) : 0,70-0,85 (3H, singlett);
1,10-1,30 (24H, multiplett);
1,50-1,80 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
3,60-3,80 (2H, multiplett);
4,10-4,30 (3H, multiplett);
4,40-4,60 (2H, multiplett);
5,88 (1H, singlett).
Eksempel 3
5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- heksanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 36)
3( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto-non- 2 - enopyranosoat
100 mg (0,24 mmol) metyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel l(ii)] ble oppløst i 3 ml metanol, og 0,5 ml av en 0,1 N metanolisk løsning av natriummetoksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en 4 M løsning av hydrogenklorid i dioksan, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 1 ml destillert vann, og 280 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i l time, hvoretter reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en 4 M løs-ning av hydrogenklorid i dioksan, og vannet ble deretter fjernet ved destillasjon. Det resulterende residuum ble oppløst i 3 ml av en 6:1 volumblanding av metanol og vann, og 100 mg (0,52 mmol) difenyldiazometan og 8 mg (0,06 mmol) av et bortrifluorid-dietyleterkompleks ble tilsatt til den resulterende
løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble eddiksyre tilsatt til reaksjonsblandingen, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 20:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 82 mg (utbytte 50%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,45 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> -12,2 ° (c = 0,1, CHCI3) .
Massespektrum (FAB) m/e 701 (M<+>+H).
■""H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : . 1,50 (9H, singlett);
1,51 (9H, singlett) ,-
1,95 (3H, singlett) ;
3,25 (2H, multiplett);
3,90 (2H, multiplett);
4,20-4,70 (3H, multiplett);
5,25 (1H, multiplett);
5,95 (1H, dublett, J = 2,5 Hz);
6,93 (1H, singlett) ;
7,10 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);
7,20-7,40 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
3( ii) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- 0- heksanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosoat
50 mg (0,072 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 11 mg (0,11 mmol) trietylamin og 11 mg (0,086 mmol) heksanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 47 mg (utbytte 83%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,6 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> -4,0 ° (c = 0,1, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 786 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,90 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (6H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,97 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
2,95 (1H, dublett, J = 5,0 Hz);
4,20-4,60 (6H, multiplett);
5,25 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 2,6 Hz);
6,65 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);
6,93 (1H, singlett);
7,20-7,40 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
3 ( iii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- heksanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - trifluoreddi ksyresalt 40 mg (0,05 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-heksanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (ii) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 18 mg (utbytte 65%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,3 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +60,0 ° (c = 0,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 433 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (4H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 4,5 Hz);
4,10-4,40 (5H, multiplett);
4,45-4,70 (2H, multiplett);
5,60 (1H, dublett, J = 2,4 Hz).
Eksempel 4
5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 38)
4( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- 0- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosoat 50 mg (0,072 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N1 - bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 11 mg (0,11 mmol) trietylamin og 16 mg (0,086 mmol) oktanoyl-klorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 45 mg (utbytte 77%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,5 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> -5,2 ° (c = 0,2, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 814 (M<*>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 1,48 (9H, singlett);
1, 50 (9H, singlett);
1,95 (3H, singlett);
3,65 (1H, dublett av dubletter, J = 5,0 & 18 Hz);
3,80 (1H, dublett av dubletter, J = 1,8 & 18 Hz);
4,15 (1H, multiplett);
4,23 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);
4,30-4,60 (3H, multiplett);
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz).
4( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre-trifluoreddiksyresalt
40 mg (0,05 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7 - fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon
under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 18 mg (utbytte 64%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,3 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D2<S> +56 <0> (c = 0,2, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 461 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (8H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 {3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 4,5 Hz);
4,10-4,40 (5H, multiplett);
4,45-4,70 (2H, multiplett);
5,60 (1H, dublett, J = 2,4 Hz).
Eksempel 5
5- acetamido- 4- guanidino- 9- Q- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy-7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 40)
5( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- 0- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosoat 55 mg (0,078 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, 10 mg (0,10 mmol) trietylamin og 21 mg (0,094 mmol) dodekano-ylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 48 mg (utbytte 69%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,4 (1:1 = etylacetat:heksan).
[a]D<25> -5,7 ° (c = 0,12, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 883 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,90 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (18H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,97 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
2,95 (1H, dublett, J = 5,0 Hz);
4,20-4,60 (6H, multiplett);
5,25 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 2,6 Hz);
6,65 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);
6,93 (1H, singlett);
7,20-7,40 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
5( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5,7-pentadeoksy- 7 -f luor-D-glyeero-D-galak:to--non-2 - enopyranosukkersyre- trif luoreddiksyresalt 43 mg {0,05 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 33 mg (utbytte 91%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,4 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[d]D<25> +22, 7 <0> (c = 0,1, CH30H) .
Massespektrum (FAB) m/e 517 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (16H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,40 (5H, multiplett);
4,45-4,70 (2H, multiplett);
5,60 (1H, dublett, J = 2,4 Hz).
Eksempel 6
5- acetamido- 4- guanidino- 9- C— tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- f luor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranoBukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 41)
6( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- 0- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 50 mg (0,072 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<>->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 11 mg (0,11 mmol) trietylamin og 21 mg (0,086 mmol) tetradekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 50 mg (utbytte 77%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,4 (1:1 = etylacetat:heksan).
[a]D25 -7,0 ° (c = 0,10, CHCI3) .
Massespektrum (FAB) m/e 898 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,90 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (22H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,97 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
2,95 (1H, dublett, J = 5,0 Hz);
4,20-4,60 (6H, multiplett);
5,25 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 2,6 Hz);
6,65 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);
6,93 (1H, singlett);
7,20-7,40 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
6( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- C— tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - 1 ri fluoreddiksyresalt 40 mg (0,05 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 21 mg (utbytte 64%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,4 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +22, 0 ° (c = 0,06, CH30H) .
Massespektrum (FAB) m/e 545 (M++H) .
hl-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 0,85-0,95 (3H, multiplett);
1,25-1,70 (20H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2, 00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 4,5 Hz);
4,10-4,40 (5H, multiplett);
4,45-4,70 (1H, multiplett);
5,60 (1H, dublett, J = 2,5 Hz).
Eksempel 7
5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 42)
7( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- 0- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyrano soa t 58 mg (0,08 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N1 - bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 10 mg (0,10 mmol) trietylamin og 26 mg (0,0946 mmol) heksadekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblåndingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 50 mg (utbytte 67%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,4 (1:1 = etylacetat:heksan).
[a]D<25> -11,0 ° (c = 0,11, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 93 9 (M++H) .
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,90 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (22H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,97 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
2,95 (1H, dublett, J = 5,0 Hz);
4,20-4,60 (6H, multiplett);
5,25 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 2,6 Hz);
6,65 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);
6,93 (1H, singlett);
7,20-7,40 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
7 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- Q- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7-p ent ade oksy- 7- f1uor- D- glysero- D- ga1akto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt 45 mg (0,05 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<1->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-heksadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 28 mg (utbytte 73%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,4 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +19,7 ° (c = 0,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 573 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (16H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,40 (5H, multiplett);
4,45-4,70 (2H, multiplett);
5,60 (1H, dublett, J = 2,4 Hz).
Eksempel 8
5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- oktadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 43)
8( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- 0- oktadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 55 mg (0,08 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<*->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 10 mg (0,10 mmol) trietylamin og 29 mg (0,094 mmol) okta-dekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som e1ueringsmiddel, under dannelse av 51 mg (utbytte 67%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,5 (1:1 = etylacetat:heksan).
[a]D<25> -8,1 ° (c = 0,16, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 967 (M<+>+H).
Hl-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0. 90 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (30H( multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1, 50 (9H, singlett);
1,97 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
2,95 (1H, dublett, J = 5,0 Hz);
4,20-4,60 (6H, multiplett);
5,25 (1H, multiplett);
5,97 (1H, dublett, J = 2,6 Hz);
6,65 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);
6, 93 (1H, singlett) ;
7,20-7,40 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
8( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- Q- oktadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy - 7 - f 1 uor - D - g 1 ys e ro - D - ga 1 akt o - non - 2 - enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt 45 mg (0,047 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<*->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-oktadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 24 mg (utbytte 62%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,4 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<2S> +14,3 <0> (c = 0,15, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 601 (M<+>+H).
^■H-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (28H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,0 Hz) ;
4,10-4,40 (5H, multiplett);
4,45-4,70 (2H, multiplett);
5,60 (1H, dublett, J = 2,4 Hz).
Eksempel 9
5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy-7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- tri-f1uoreddiksyre salt
( forbindelse nr. 1- 54)
9( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- di- 0- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosoat 58 mg (0,083 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml pyridin, og 0,5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en 1 N vandig saltsyreløsning, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet, vandig løs-ning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 59 mg (utbytte 91%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,47 (1:1 = heksan:etylacetat).
[a]D<25> +2,5 ° (c = 0,12, CHC13) ■
Massespektrum (FAB) m/e 785 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 1,48 (9H, singlett);
1,4 9 (9H, singlett);
1, 99 (3H, singlett);
2,04 (3H, singlett);
2,07 (3H, singlett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,75 (1H, dublett, J = 13 Hz);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 7,5 & 45 Hz);
5,20 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,50 (1H, multiplett);
5,92 (1H, dublett, J = 2,4 Hz);
6,72 (1H, dublett, J = 7,5 Hz);
6,94 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
9( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - trifluoreddiksyresalt 50 mg (0,064 rnrnol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N1 - bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-? -f luor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 23 mg (utbytte 56%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,16 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +36, 9 <0> (c = 0,15, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 419 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm) : 2,00 (3H, singlett);
2, 03 (3H, singlett) ;
2,05 (3H, singlett);
4,10-4,40 (4H, multiplett);
4,70-5,00 (2H, multiplett);
5,50 (1H, multiplett);
5,70 (1H, dublett, J = 3,0 Hz).
Eksempel 10
5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- propionyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre-trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 55)
10( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- di- O- propionyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosoat 52 mg (0,074 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml pyridin, og 0,5 ml propionsyreanhydrid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt i romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en 1 N vandig saltsyreløsning, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet, vandig løs-ning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 54 mg (utbytte 90%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,54 (1:1 = heksan:etylacetat).
[a]D2<5>+9,6 ° (c = 0,14, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 813 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 1,11 (9H, triplett, 7,5 Hz);
1.48 (9H, singlett);
1.49 (9H, singlett);
2,04 (3H, singlett) ;
2,20-2,35 (4H, multiplett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,75 (1H, dublett, J = 13 Hz);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 7,5 & 45 Hz);
5,20 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz);
5, 50 (1H, multiplett);
5,92 (1H, dublett, J = 2,4 Hz);
6,72 (1H, dublett, J = 7,5 Hz);
6,94 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
10 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- propionyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - trifluoreddiksyresalt 46 mg (0,057 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-propionyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 24 mg (utbytte 63%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,25 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<2S> +32,3 ° (c = 0,14, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 447 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 1,10 (6H, triplett, J = 7,5 Hz);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (4H, kvartett, J = 7,5 Hz);
4,10-4,40 (4H, multiplett);
4,70-5,00 (2H, multiplett);
5,50 (1H, multiplett);
5,60 (1H, dublett, J = 3,0 Hz).
Eksempel 11
5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- Q- heksanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- f luor- D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre-trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 58)
11( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)-8, 9- di- 0- heksanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosoat 44 mg (0,063 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 19 mg (0,17 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 19 mg (0,14 mmol) heksanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 49 mg (utbytte 87%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,28 (3:1 = heksan:etylacetat).
[a]D<25> +6,5 ° (c = 0,10, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 897 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,80-1,00 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (8H, multiplett);
1.48 (9H, singlett);
1.49 (9H, singlett);
1,50-1,70 (4H, multiplett) ,-
1,98 (3H, singlett);
2,20-2,30 (4H, multiplett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,75 (1H, dublett, J = 13 Hz);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 7,4 & 45 Hz);
5,18 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,50 (1H, multiplett);
5,93 (1H, dublett, J - 2,4 Hz);
6,70 (1H, dublett, J = 7,5 Hz);
6,93 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
11 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- heksanoyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - trif luoreddiksyresalt 42 mg (0,047 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-heksanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 21 mg (utbytte 59%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,34 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +23,7 ° (c = 0,11, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 531 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm): 0,85-0,95 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (8H, multiplett);
1,55-1,70 (4H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,30 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
4,10-4,40 (4H, multiplett);
4,70-5,00 (2H, multiplett);
5,55 (1H, multiplett);
5,65 (1H, dublett, J = 3,0 Hz).
Eksempel 12
5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- dekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7 - f luor- D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre-trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 61)
12( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- di- 0- dekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D-gl ysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 42 mg (0,06 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 18 mg (0,15 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 26 mg (0,14 mmol) dekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 52 mg (utbytte 86%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,28 (3:1 = heksan:etylacetat).
[a]D<25> +13,3 ° (c = 0,17, CHCI3) .
Massespektrum (FAB) m/e 1009 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,80-0,90 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (24H, multiplett);
1.48 (9H, singlett);
1.49 (9H, singlett);
1,50-1,65 (4H, multiplett);
1,98 (3H, singlett);
2,20-2,30 (4H, multiplett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,75 (1H, dublett, J = 13 Hz);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 7,5 & 45 Hz);
5,20 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5.50 (1H, multiplett);
5.92 (1H, dublett, J = 2,4 Hz);
6,65 (1H, dublett, J = 7,5 Hz);
6.93 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
12 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- dekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeokBy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - trif luoreddiksyresalt 45 mg (0,045 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<P->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 29 mg (utbytte 75%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,3 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +20, 6 ° (c = 0,14, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 643 (M++H) .
<*>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (24H, multiplett);
1,55-1,70 (4H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,30 (2H, triplett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,40 (4H, multiplett);
4,70-5,00 (2H, multiplett);
5,55 (1H, multiplett);
5,70 (1H, dublett, J = 3,0 Hz).
Eksempel 13
5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- O- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pen-t adeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 63)
13( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- di- 0- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 43 mg (0,06 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bi s-1-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 19 mg (0,15 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 26 mg (0,14 mmol) tetradekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 60 mg (utbytte 87%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,28 (3:1 = heksan:etylacetat) .
[a]D2<S>+15,5 ° (c = 0,11, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 1121 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,80-0,90 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (40H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,4 9 (9H, singlett);
1,50-1,65 (4H, multiplett);
1,98 (3H, singlett);
2,20-2,30 (4H, multiplett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,75 (1H, dublett, J = 13 Hz);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 7,5 & 45 Hz);
5,18 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,50 (1H, multiplett);
5,93 (1H, dublett, J = 2,4 Hz);
6,66 (1H, dublett, J = 7,5 Hz);
6, 93 (1H, singlett) ;
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
13 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- O- tetradekanoyl-2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- 1ri fluoreddiksyresalt 52 mg (0,046 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N1 - bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-O-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 38 mg (utbytte 83%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,3 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +28,0 ° (c = 0,16, CH3OH) .
Massespektrum 755 (FAB) m/e 545 (M<+>+H).
41-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 0,85-0,95 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (40H, multiplett);
1,55-1,70 (4H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,30 (2H, triplett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,40 (4H, multiplett);
4,70-5,00 (2H, multiplett);
5,55 (1H, multiplett);
5,70 (1H, dublett, J = 3,0 Hz).
Eksempel 14
5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - trif luoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 64)
14( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- di- 0- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 37 mg (0,053 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<*->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 16 mg (0,13 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 34 mg (0,12 mmol) heksadekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 52 mg (utbytte 84%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,3 (3:1 = heksan:etylacetat).
[a]D<25> +10,9 ° (c = 0,11, CHCI3) .
Massespektrum (FAB) m/e 1177 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,80-0,90 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (48H, multiplett);
1.48 (9H, singlett);
1.49 (9H, singlett);
1,50-1,65 (4H, multiplett);
1,98 (3H, singlett);
2,20-2,30 (4H, multiplett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,75 (1H, dublett, J = 13 Hz);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 7,5 & 45 Hz);
5,20 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,50 (1H, multiplett);
5.92 (1H, dublett, J = 2,4 Hz);
6,65 {1H, dublett, J = 7,5 Hz);
6.93 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
14 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- O- heksadekanoyl-2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- f luor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt 42 mg (0,036 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-heksadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 22 mg (utbytte 59%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf =0,4 (2:5:1= isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +15,3 ° (c = 0,11, CH30H) .
Massespektrum (FAB) m/e 811 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (48H, multiplett);
1,55-1,70 (4H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,30 (2H, triplett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,40 (4H, multiplett);
4,70-5,00 (2H, multiplett);
5,55 (1H, multiplett);
5,70 (1H, dublett, J = 3,0 Hz).
Eksempel 15
5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- 0- oktadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trif luoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 65- 1)
15( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- di- 0- oktadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 35 mg (0,05 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N1 - bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 15 mg (0,13 mmol) trietylamin og 35 mg (0,115 mmol) okta-dekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 57 mg (utbytte 93%) av tittelforbindelsen som en far-geløs, amorf substans.
Rf = 0,3 (3:1 = heksan:etylacetat).
[a]D<25> +11,2 ° (c = 0,18, CHCI3) .
Massespektrum (FAB) m/e 1233 (M<+>+H).
<*>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,80-0,90 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (56H, multiplett);
1.48 (9H, singlett);
1.49 (9H, singlett);
1,50-1,65 (4H, multiplett);
1,98 (3H, singlett);
2,20-2,30 (4H, multiplett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,75 (1H, dublett, J = 13 Hz);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 7,5 & 45 Hz);
5,2 0 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,0, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5.50 (1H, multiplett);
5.92 (1H, dublett, J = 2,4 Hz);
6,65 (1H, dublett, J = 7,5 Hz);
6.93 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
15 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 8, 9- di- O- oktadekanoyl-2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- tri fluoreddiksyresalt 47 mg (0,04 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-O-oktadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 28 mg (utbytte 67%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf =0,4 (2:5:1= isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D2<5> +14, 5 <0> (c = 0,14, CH30H) .
Massespektrum (FAB) m/e 867 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (6H, multiplett);
1,20-1,40 (56H, multiplett);
1,55-1,70 (4H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,30 (2H, triplett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,40 (4H, multiplett);
4,70-5,00 (2H, multiplett);
5,55 (1H, multiplett);
5,70 (1H, dublett, J = 3,0 Hz).
Eksempel 16
Heksadecyl- 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyransoat- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse 1- 6)
16( i) Heksadecyl- 5- acetamido- 4- azido- 8, 9- O- isopropyliden-2, 3, 4, 5, 7- pentadeokBy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
275 mg (0,74 mmol) metyl-5-acetamido-4-azido-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 2(i)] ble oppløst i 7 ml av en 6:1 volumblanding av metanol og vann, og 0,82 ml av en 1 M vandig løsning av kaliumhydroksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk og ble tørket under redusert trykk ved romtemperatur i 2 timer under dannelse av et blekgult, fast materiale.
Dette faste materiale ble oppløst i 8 ml acetonitril, og
195 mg (0,74 mmol) 18-krone-6 og 677 mg (2,2 mmol) heksadecyl-bromid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved 80 °C i 30 minutter. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. En 2-lags løsning av 15 ml etylacetat og 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble helt over i det resulterende residuum, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av
natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 240.mg (utbytte 56%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,50 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D25 +65, 0 <0> (c = 0,5, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 583 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,80-0,95 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (28H, multiplett) ,-
1,37 (3H, singlett);
1,42 (3H, singlett);
1,60-1,80 (2H, multiplett);
2,05 (3H, singlett);
4,10-4,30 (3H, multiplett);
4,40 (1H, multiplett);
4,72 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,3, 5,3 & 47,0 Hz);
4,90 (1H, dublett av dubletter, J = 2,4 & 9,3 Hz);
4,92 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,4, 10,0 & 28,0 Hz);
5,92 (1H, dublett, J = 7,2 Hz);
5,94 (1H, dublett, J = 2,6 Hz).
16( ii) Heksadecyl- 5- acetamido- 4-( N, N(- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- 0- isopropyliden- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor-D- glysero- D- galakto- non- 2 - e nopy r ano soa t
240 mg (0,41 mmol) heksadecyl-5-acetamido-4-azido-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 10 ml metanol, og 60 mg av en
Lindlar-katalysator ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 4 ml dimetylformamid, og 145 mg (0,53 mmol) N,N-di-t-butoksykarbonyltiourea, 106 mg (1,05 mmol) trietylamin og 142 mg (0,53 mmol) kvikksølvklorid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble det faste materiale fraskilt ved filtrering, og filtratet ble helt over i en 2-lags løsning av 15 ml etylacetat og 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:2 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, under dannelse av 220 mg (utbytte 67%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs substans.
Rf =0,40 (20:1= metylenklorid:metanol).
[a]D2<5> -11, 6 <0> (c = 0,06, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 799 (M<+>+H).
"""H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3, 270 MHz) o" (ppm) : 0. 80-0,95 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (28H, multiplett);
1,37 (3H, singlett);
1,41 (3H, singlett);
1,49 (9H, singlett);
1, 50 (9H, singlett) ;
1,60-1,80 (2H, multiplett);
1,97 (3H, singlett);
4,10-4,30 (4H, multiplett);
4,40-4,65 (2H, multiplett);
5,20 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 7,5 & 7,5 Hz);
5,83 (1H, dublett, J = 2,4 Hz);
5,65 (1H, dublett, J = 7,0 Hz);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
16 ( iii) Heksadecyl- 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7 - fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat- trifluoreddiksyresalt
200 mg (0,25 mmol) heksadecyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 10 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:8:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 130 mg (utbytte 77%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,55 (5:1:1 = t-butanol:eddiksyre:vann).
[a]D<25> +14,7 ° (c = 0,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 559 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (D20, 270 MHz) 5 (ppm): 0,70-0,85 (3H, multiplett);
1,10-1,30 (28H, multiplett);
1,60-1,80 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
3,60-3,85 (2H, multiplett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,50-4,80 (2H, multiplett);
5,88 (1H, singlett).
Eksempel 17
Oktadecyl- 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 1- 7)
17( i) Oktadecyl- 5- acetamido- 4- azido- 8, 9- O- isopropyliden-2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 45 mg (0,12 mmol) metyl-5-acetamido-4-azido-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 2(i)] ble oppløst i 4 ml av en 6:1 volumblanding av metanol og vann, og 0,13 ml av en 1 M vandig løsning av kaliumhydroksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble tørket under redusert trykk ved romtemperatur i 2 timer under dannelse av et blekgult, fast materiale. Dette faste materiale ble oppløst i 2 ml acetonitril, og 32 mg (0,12 mmol) 18-krone-6 og 121 mg (0,36 mmol) oktadecylbromid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved 80 °C i 30 minutter. Det resulterende residuum ble helt over i en 2-lags løsning av 7 ml etylacetat og 5 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmid-let ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 42 mg (utbytte 58%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans .
Rf = 0,50 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<2S> +76 ° (c = 0,05, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 611 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85-0,95 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (32H, multiplett);
1,37 (3H, singlett) ,-
1,42 (3H, singlett);
1,60-1,80 (2H, multiplett);
2,05 (3H, singlett);
4,10-4,30 (3H, multiplett);
4,40 (1H, multiplett);
4,72 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,3, 5,3 & 47,0 Hz);
4.90 (1H, dublett av dubletter, J = 2,6 & 9,5 Hz);
4,92 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,4, 10,0 & 28, 0 Hz) ;
5,94 (1H, dublett, J = 7,2 Hz);
5.91 (1H, dublett, J = 2,6 Hz).
17 ( ii) Oktadecyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 8, 9- 0- isopropyliden- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- fluor-D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosoat 40 mg (0,066 mmol) oktadecyl 5-acetamido-4-azido-8,9-O-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml metanol, og 10 mg av en Lindlar-katalysator ble tilsatt. Blandingen ble deretter om-rørt under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 2 ml dimetylformamid, hvorpå 25 mg (0,09 mmol) N,N<1->di-t-butoksykarbonyl-tiourea, 18 mg (0,18 mmol) trietylamin og 25 mg (0,09 mmol) kvikksølvklorid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble det fremstilte, faste materiale fraskilt ved filtrering. Filtratet ble helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løs-ning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 39 mg (utbytte 71%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs substans.
Rf = 0,40 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> -7,4 ° (c = 0,10, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 827 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 2 70 MHz) 5 (ppm): 0,80-0,95 (3H, multiplett);
1,20-1,40 (32H, multiplett);
1,37 (3H, singlett);
1,41 (3H, singlett);
1.49 (9H, singlett);
1.50 (9H, singlett);
1,60-1,80 (2H, multiplett);
1,97 (3H, singlett);
4,10-4,30 (4H, multiplett);
4,40-4-65 (2H, multiplett);
5,20 {1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 7,5 & 7,5 Hz) ;
5,83 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
5,65 (1H, dublett, J = 7,0 Hz);
8,60 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
17 ( iii) Oktadecyl- 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7 - fluor- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat- trifluoreddiksyresalt 30 mg (0,04 mmol) oktadecyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-0-isopropyliden-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (ii) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:8:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 20 mg (utbytte 79%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,55 (5:1:1 = t-butanol:eddiksyre:vann).
[a]D<25> +14,0 ° (c = 0,10, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 587 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (D20, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,70-0,85 (3H, multiplett);
1,10-1,30 (32H, multiplett);
1,60-1,80 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
3,60-3,85 (2H, multiplett);
4,00-4,30 (3H, multiplett);
4,50-4,80 (2H, multiplett);
5,88 (1H, singlett).
Eksempel 18
5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre- 1 ri fluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 163- 1)
18( i) Benzyl- N- acetyl- 3, 6- di- 0- benzyl- 4- 0- metyl- a- D- glukosamin
4,48 g (9,12 mmol) benzyl-N-acetyl-3,6-di-0-benzyl-a-D-glukosamin [fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Carbohydrate Res. 83, 163-169 (1980)] ble oppløst i 50 ml dimetylformamid, og 1,0 g (22,5 mmol) natriumhydrid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå 1,42 g (10,0 mmol) metyljodid ble tilsatt ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 100 ml etylacetat og 50 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 4:1 volumblanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 3,6 g (utbytte 78%) av tittelforbindelsen som et far-geløst, fast materiale.
Rf = 0,55 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5>+126 ° (c = 1,15, CHCI3) .
Massespektrum (FAB) m/e 506 (M<+>+H).
■""H-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 1,80 {3H, singlett);
3,48 (3H, singlett);
3,40-3,80 (5H, multiplett);
4,23 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 3,5, 10,0 & 10,0 Hz) ,-
4,40-4,90 (7H, multiplett);
5,25 (1H, dublett, J = 10,0 Hz);
7,20-7,40 (15H, multiplett).
18( ii) N- acetyl- 4- O- metyl- g- D- glukosamin
3,6 g (7,12 mmol) benzyl-N-acetyl-3,6-di-0-benzyl-4-O-metyl-a-D-glukosamin [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 40 ml eddiksyre, og 5,0 g palladium-på-karbon ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt under en hydrogenatmosfære ved 3 atmos-færer i 30 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en gradientelueringsmetode, med blandinger av metylenklorid og metanol varierende fra 10:1 til 5:1 på volumbasis som elueringsmiddel, under dannelse av 1,42 g (utbytte 83%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,35 (5:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> +72,2 <0> (c = 2,9, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 236 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD30D, 270 MHz) o (ppm): 1,98 (3H, singlett);
3,57 (3H, singlett);
3,60-3,80 (6H, multiplett);
5,05 (1H, dublett, J = 3,2 Hz).
18( iii) 5- acetamido- 3, 5- dideoksy- 7- 0- metyl- D- glysero- D- galakto- 2- nonuropyranosukkersyre
5,0 g {21,3 mmol) N-acetyl-4-O-metyl-a-D-glukosamin [fremstilt som beskrevet i trinn (ii) ovenfor] ble oppløst i destillert vann, og 100 mg natriumazid og 5,0 g {45,5 mmol) natriumpyruvat ble tilsatt til den resulterende løsning. pH på reaksjonsblåndingen ble deretter justert til en verdi på 10 til 11 ved tilsetning av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid, hvoretter 25 mg (660 U) N-acetylneuraminsyrealdolase (fremstilt av TOYOBO K.K.) ble tilsatt til blandingen, og blandingen ble omrørt ved 20 "C i 3 dager. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblåndingen avsaltet under anvendelse av en "Dowex 50x8" (H<+>)-harpiks ("Dowex" er et varemerke) og renset ved kolonnekromatografi gjennom "Dowex 1" (HCOOH), ble eluert med en 1,0 M vandig løsning av maursyre under dannelse av 1,8 g (utbytte 26%) av tittelforbindelsen som en far-geløs, viskøs substans.
Rf = 0,30 (4:1:1 = isopropanol:eddiksyre:vann).
[d]D<25> -19, 7 0 (c = 1,2, H20) .
Massespektrum (FAB) m/e 324 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (D20, 270 MHz) 5 (ppm): 1,80 (1H, dublett av dubletter, J = 12,0 & 12,0 Hz);
2,00 (3H, singlett);
2,10 (1H, dublett av dubletter, J = 4,5 & 12,0 Hz);
3,48 (3H, singlett);
3,50-3,80 (7H, multiplett).
18( iv) Metyl- 5- acetamido- 3, 5- dideoksy- 7- 0- metyl- D- glysero- D-galakto- 2- nonuropyranosoat
680 mg (2,10 mmol) 5-acetamido-3,5-dideoksy-7-0-metyl-D-glysero-D-galakto-2-nonuropyranosukkersyre [fremstilt
som beskrevet i trinn (iii) ovenfor] ble oppløst i 20 ml metanol, og 500 mg av en "Dowex 50x8" (H<+>)-kationbytterharpiks ("Dowex" er et varemerke) ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Ved slutten av denne periode ble kationbytterharpiksen fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 5:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 340 mg (utbytte 48%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,15 (5:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> +30,2 ° (c = 1,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 338 (M++H) .
<X>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 1,90 (1H, dublett av dubletter, J = 12,0 & 14,0 Hz);
2,00 (3H, singlett);
2,16 (1H, dublett av dubletter, J = 4,5 & 12,0 Hz);
3,40 (1H, multiplett);
3,45 (3H, singlett);
3,50-3,80 (3H, multiplett);
3,77 (3H, singlett);
3,80-4,00 (2H, multiplett);
4,20 (1H, dublett av dubletter, J = 1,5 & 9,5 Hz).
18( v) Metyl- 5- acetamido- 4, 8, 9- tri- 0- acetyl- 2, 3, 5- trideoksy- 7-O- metyl- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
686 mg (2,03 mmol) metyl-5-acetamido-3,5-dideoksy-7-O-metyl-D-glysero-D-galakto-2-nonuropyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (iv) ovenfor] ble oppløst i en blanding av 10 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 20 ml av en 4 M løs-
ning av hydrogenklorid i dioksan, hvoretter den ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Ved slutten av denne periode ble residuet oppløst i benzen, og 182 mg (1,20 mmol) 1,8-diaza-bisyklo[5.4.0]-7-undecen ble tilsatt til den resulterende løs-ning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en 2-lags løsning av 30 ml metylenklorid og 15 ml av en mettet, vandig ammonium-kloridløsning, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 310 mg (utbytte 34%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,30 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<S> +206 ° (c = 0,15, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 44 6 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 2,00 (3H, singlett);
2,06 (3H, singlett);
2,08 (3H, singlett);
2,10 (3H, singlett);
3,50 (3H, singlett);
3,65 (1H, dublett av dubletter, J = 3,0 & 3,0 Hz);
3,80 (3H, singlett);
4,20-4,35 (2H, multiplett);
4,45 (1H, multiplett);
4,70 (1H, dublett av dubletter, J = 3,0 & 12,0 Hz);
5,35 (1H, multiplett);
5,50 (1H, dublett av dubletter, J = 3,0 & 7,0 Hz);
5,55 (1H, dublett, J = 8,0 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 2,8 Hz).
18( vi) Metyl- 5- acetamido- 4- azido- 8, 9- di- O- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
303 mg (0,67 mmol) metyl-5-acetamido-4,8,9-tri-0-acetyl-2,3,5-trideoksy-7-0-metyl-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (v) ovenfor] ble oppløst i 10 ml vannfritt metylenklorid, og 22 mg (0,67 mmol) metanol ble tilsatt til den resulterende løsning. 956 mg (6,74 mmol) av et bortrifluorid-dietyleterkompleks ble tilsatt til den resulterende blanding under en nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av 20 ml vann, 10 g is, 5 g fast natriumhydrogenkarbonat og 20 ml etylacetat, og blandingen ble kraftig omrørt i 10 minutter. Det organiske lag ble deretter fraskilt, vasket med 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum (270 mg) ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, og 270 mg av en kationbytterharpiks ["Dowex 50x8 (H<+>) - "Dowex" er et varemerke], og 90 mg (1,37 mmol) natriumazid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved 90 °C i 4 timer. Ved slutten av denne periode ble "Dowex 50x8" (H<+>)-harpiksen fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i en 2-lags løsning av 20 ml etylacetat og 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 250 mg (utbytte 70%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs substans.
Rf = 0,30 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5> +97,2° (c = 0,25, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 42 9 (M++H) .
■""H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 2,06 (6H, singlett);
2,10 (3H, singlett);
3,50 (3H, singlett);
3,65 (1H, dublett av dubletter, J = 1,8 & 4,0 Hz);
3,80 (3H, singlett);
4,25 (1H, dublett av dubletter, J = 5,0 & 12,0 Hz);
4,45-4,55 (2H, multiplett);
4,75 (1H, dublett av dubletter, J = 3,2 & 12,0 Hz);
5,35 (1H, multiplett);
5,52 (1H, dublett, J = 8,2 Hz);
5,98 (1H, dublett, J = 2,7 Hz).
18( vii) Metyl- 5- acetamido- 4-( N, N1- bis- t- butoksykarbonylguani-dino)- 8, 9- di- O- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksyr 7- metoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
80 mg (0,42 mmol) metyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (vi) ovenfor] ble oppløst i 10 ml metanol, og 130 mg av en Lindlar-katalysator ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum (120 mg) ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, og 100 mg (0,37 mmol) N,N'-di-t-butoksykarbonyltiourea, 75 mg (0,74 mmol) trietylamin og 100 mg (0,37 mmol) kvikksølvklorid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble det faste materiale fraskilt ved filtrering, og filtratet ble helt over i en 2-lags løsning av 10 ml etylacetat og 50 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 180 mg (utbytte 64%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,50 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5> +2,8° (c = 0,65, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 645 (M<+>+H).
<4>1-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 6" (ppm): 1.49 (9H, singlett);
1.50 (9H, singlett);
1,97 (3H, singlett);
2,05 (3H, singlett);
2,07 (3H, singlett) ,-
3,52 (3H, singlett);
3,55 (1H, multiplett);
3,78 (3H, singlett);
4,10 (1H, dublett av dubletter, J = 1,0 & 10,5 Hz);
4,25-4,40 (2H, multiplett);
4,82 (1H, dublett av dubletter, J = 3,2 & 12,0 Hz);
5,12 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,5 & 11,0 & 11,0 Hz);
5,30 (1H, multiplett);
5,85 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,35 (1H, dublett, J = 8,8 Hz).
18( viii) 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
53 mg (0,083 mmol) metyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7 -metoksy-D-glysero-D-galakto-non- 2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (vii) ovenfor] ble oppløst i 2 ml metanol, og 0,2 ml av en 0,1 N metanolisk løsning av natriummetoksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 4 M løsning av hydrogenklorid i dioksan, pg løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 1 ml destillert vann. 72 ul av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en "Dowex 50x8" (H<+>)-harpiks
("Dowex" er et varemerke), og vannet ble deretter fjernet ved destillasjon. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 5:1:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 24 mg (utbytte 85%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,30 (4:1:1 = isopropanol:eddiksyre:vann).
[a]D<25> -9,3° (c = 0,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 347 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 2,00 (3H, singlett);
3,37 (3H, singlett);
3,55 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);
3,65 (1H, dublett av dubletter, J = 5,0 & 12 Hz);
3,90 (3H, multiplett);
4,20 (1H, dublett av dubletter, J = 10 & 10 Hz);
4,40-4,50 (2H, multiplett);
5,85 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 19
5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy - 7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre-tri fluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 163- 41)
CH3(CH2)i2COO
L,0H
ch3o^ y<-C00H>
CH3CNH'^YX^
0 ^HCNH2.CF3COOH
NH
19( i)' Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
87 mg (0,14 mmol) metyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7 -metoksy-D-glysero-D-galakto-non- 2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 18(vii)] ble oppløst i 5 ml metanol, og 2 ml av en 0,4 N metanolisk løsning av natriummetoksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 4 M løsning av hydrogenklorid i dioksan, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 4 ml destillert vann, og 0,2 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reak-bjonsblandingen nøytralisert med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan, og vannet ble deretter fjernet ved destillasjon, hvoretter residuet ble oppløst i en 1:1 volumblanding av metanol og metylenklorid, og 47 mg (0,24 mmol) difenyldiazometan og 50 mg (0,38 mmol) av et bortrifluorid-dietyleterkompleks ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble eddiksyre tilsatt, og løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 20:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 29 mg (utbytte 30%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,3 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> +22° (c = 0,4, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 713 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD3OD, 2 70 MHz) 5 (ppm) : 1,46 (9H, singlett);
1, 52 (9H, singlett);
1,95 (3H, singlett);
3,48 (1H, dublett, J = 9,0 Hz);
3,68 (1H, dublett av dubletter, J = 4,0 & 12 Hz) ,-3,85 (1H, dublett av dubletter, J = 2,5 & 12 Hz);
3,95 (1H, multiplett);
4,32 (1H, dublett av dubletter, J = 10 & 10 Hz);
4,43 (1H, dublett, J = 10 Hz);
5,05 (1H, dublett av dubletter, J = 2,2 & 10 Hz);
6,02 (1H, dublett, J = 2,2 Hz);
6,90 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett).
19 ( ii) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N1- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- Q- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy-D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 28 mg (0,039 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 6 mg {0,06 mmol) trietylamin og 8 mg (0,05 mmol) tetradekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 22 mg (utbytte 61%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,45 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5>+40,5° (c = 0,2, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 923 (M<+>+H).
^■H-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85 (3H, multiplett);
1,20-1,30 (20H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
1,98 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,40 (1H, multiplett);
3,48 (3H, singlett);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,18 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,18 (1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6,92 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,55 (1H, dublett, J = 8,7 Hz).
19 ( iii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyre salt 22 mg (0,024 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N1 - bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto.-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (ii) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 10 mg (utbytte 74%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,4 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D2<5>+24,0° (c = 0,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 557 (M<*>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 0,90 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (20H, multiplett);
1,60-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2.37 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3.38 (3H, singlett);
3,45 (1H, multiplett);
4,10-4,40 (6H, multiplett);
5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 20
5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2- ensyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 199- 1)
20( i) Benzyl- N- acetyl- 3, 6- di- 0- benzyl- 4- 0- etyl- a- D- glukosamin
8,35 g (16,8 mmol) benzyl-N-acetyl-3,6-di-O-benzyl-a-D-glukosamin [fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i Carbohydrate Res. 83, 163-169 (1980)] ble oppløst i 80 ml dimetylformamid, og 1,84 g (42,2 mmol) natriumhydrid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå 2,86 g (18,5 mmol) etyljodid ble tilsatt til blandingen ved 0 °C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 2 00 ml etylacetat og 100 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmid-let ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 4:1 volumblanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 7,0 g (utbytte 80%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,55 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5> +123° (c = 2,3, CHCI3) .
Massespektrum (FAB) m/e 520 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 1,10 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,80 (3H, singlett);
3,40-3,90 (7H, multiplett);
4.21 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 3,5, 10,0 & 10,0 Hz);
4,40-4,90 (7H, multiplett);
5.22 (1H, dublett, J = 10,0 Hz);
7,20-7,40 (15H, multiplett).
20 ( ii) N- acetyl- 4- O- etyl- g- D- glukosamin
7,0 g (13,4 mmol) benzyl-N-acetyl-3,6-di-0-benzyl-4-O-etyl-a-D-glukosamin [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 60 ml eddiksyre, og 10 g palladium-på-karbon ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt under hydrogenatmosfære ved 3 atmosfærers trykk i 30 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en gradientelueringsmetode, med blanding av metylenklorid og metanol varierende fra 10:1 til 5:1 på volumbasis
som elueringsmiddel, under dannelse av 2,4 g (utbytte 81%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,35 (5:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> +66, 1° (c = 2,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 250 (M<+>+H).
41-kjernemagnetisk resonansspektrum (D20, 270 MHz) o (ppm) : 1,15 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
2,00 (3H, singlett);
3,33 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz);
3,60-3,90 (6H, multiplett);
5,15 (1H, singlett) .
20 ( iii) 5- acetamido- 3, 5- dideoksy- 7- 0- etyl- D- glysero- D- galakto-non- 2- nonuropyranosukkersyre
5,0 g (20,1 mmol) N-acetyl-4-O-etyl-a-D-glukosamin [fremstilt som beskrevet i trinn (iii) ovenfor] ble oppløst i destillert vann, og 100 mg natriumazid og 5,0 g (45,5 mmol) natriumpyruvat ble tilsatt til den resulterende løsning. pH på reaksjonsblåndingen ble justert til en verdi på 10 til 11 under anvendelse av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid, hvoretter 25 mg (660 U) N-acetylneuraminsyrealdolase (fremstilt av TOYOBO K.K.) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20 °C i 3 dager. Ved slutten av denne periode ble reak-sjonsbl åndingen avsaltet under anvendelse av en "Dowex 50x8"
(H<+>)-harpiks ("Dowex" er et varemerke) og ble renset ved kromatografi under anvendelse av en "Dowex 1" (HCOOH)-harpiks med en 1,0 M vandig løsning av maursyre som elueringsmiddel, under dannelse av 500 mg (utbytte 7,4%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs substans.
Rf = 0,20 (4:1:1 = isopropanol:eddiksyre:vann).
[a]D<2S> -8,4° (c = 0,19, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 338 (M<+>+H).
^■H-kjernemagnetisk resonans spektrum (D20, 270 MHz) 5 (ppm) : 1,05 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,80 (1H, dublett av dubletter, J = 12,0 & 12,0 Hz);
2,00 (3H, singlett);
2,20 (1H, dublett av dubletter, J = 4,5 & 12,0 Hz);
3,50-3,80 (7H, multiplett).
20( iv) Metyl- 5- acetamido- 3, 5- dideoksy- 7- 0- etyl- d- glysero- D-galakto- 2- nonuropyranosoat
1,9 g (5,64 mmol) 5-acetamido-3,5-dideoksy-7-0-etyl-D-glysero-D-galakto-2-nonuropyranosukkersyre [fremstilt som
beskrevet i trinn (iii) ovenfor] ble oppløst i 60 ral metanol, og 600 mg av en kationbytterharpiks ["Dowex 50x8 (H<+>) - "Dowex" er et varemerke] ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Ved slutten av denne periode ble "Dowex 50x8" (H<+>) fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 5:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 1,4 g (utbytte 71%) av tittelforbindelsen som en amorf substans.
Rf = 0,3 (5:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5> -7,5° (c = 0,10, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 352 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 1,17 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,95 (1H, dublett av dubletter, J = 12,0 & 14,0 Hz);
2,00 (3H, singlett);
2,16 (1H, dublett av dubletter, J = 4,5 & 12,0 Hz);
3,42 (1H, dublett av dubletter, J = 1,5 & 8,0 Hz);
3,60 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz);
3,77 (3H, singlett);
3,70-4,00 (4H, multiplett);
4,15 (1H, dublett av dubletter, J = 1,5 & 9,5 Hz).
20( v) Metyl- 5- acetamido- 4, 8, 9- tri- O- acetyl- 2, 3, 5, 7- tetra-deoksy- 7- etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
1,4 g (3,99 mmol) metyl-5-acetamido-3,5-dideoksy-7-0-etyl-D-glysero-D-galakto-2-nonuropyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (iv) ovenfor] ble oppløst i en blanding av 20 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 50 ml av en 4 M løsning
av hydrogenklorid i dioksan. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble oppløst i benzen. 952 mg (6,30 mmol) 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen ble deretter tilsatt til reak-sjonsbl åndingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 30 ml metylenklorid og 15 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 1,1 g (utbytte 60%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,30 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5>+24,1° (c = 0,5, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 460 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 1,20 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,98 (3H, singlett);
2,05 (3H, singlett);
2,08 (3H, singlett);
3,50-3,80 (3H, multiplett);
3,80 (3H, singlett);
4,20-4,35 (2H, multiplett);
4,45 (1H, multiplett);
4,70 (1H, dublett av dubletter, J = 3,2 & 12,0 Hz);
5,33 (1H, multiplett);
5,47 (1H, dublett av dubletter, J = 3,3 & 7,0 Hz);
5,51 (1H, dublett, J = 7,0 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 3,3 Hz).
20( vi) Metyl- 5- acetamido- 4- azido- 8, 9- di- 0- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
1 000 mg (2,18 mmol) metyl-5-acetamido-4,8,9-tri-O-acetyl-2,3,5,7-tetradeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (v) ovenfor] ble oppløst i 20 ml vannfritt metylenklorid, og 25 mg
(0,78 mmol) metanol ble tilsatt til den resulterende løsning, hvoretter 3,1 g (21,8 mmol) av et bortrifluorid-dietyleterkompleks ble tilsatt under en nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av 5 0 ml vann, 10 g is, 10 g fast natriumhydrogenkarbonat og 50 ml etylacetat, og blandingen ble kraftig omrørt i 10 minutter. Det organiske lag ble deretter vasket med 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum (800 mg) ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, og 800 mg av en kationbytterharpiks ["Dowex 50x8 (H<+>) - "Dowex" er et varemerke] og 400 mg (6,15 mmol) natriumazid ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved 90 °C i 4 timer. Ved slutten av denne periode ble "Dowex 50x8" (H<+>) fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i en 2-lags løs-ning av 30 ml etylacetat og 20 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 600 mg (utbytte 63%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs substans.
Rf = 0,30 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> +72,6 ° (c = 0,05, CHC13) -
MasBeBpektrum (FAB) m/e 443 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13/ 270 MHz) 5 (ppm): 1,25 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
2.09 (3H, singlett) ,-
2.10 (3H, singlett);
2,13 (3H, singlett);
3,50-3,80 (3H, multiplett);
3,80 (3H, singlett);
4,05 (1H, multiplett);
4,25 (1H, dublett av dubletter, J = 5,0 & 12,0 Hz);
4,45-4,55 (2H, multiplett);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 3,2 & 12,0 Hz);
5,35 (1H, multiplett);
5,51 (1H, dublett, J = 8,2 Hz);
6,00 (1H, dublett, J = 2,7 Hz).
20( vii) Metyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonylguani-dino)- 8, 9- di- 0- acetyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat
580 mg (1,31 mmol) metyl-5-acetamido-4-azido-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (vi) ovenfor] ble oppløst i 10 ml metanol, og 270 mg av en Lindlar-katalysator ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum (400 mg) ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, og 408 mg (1,48 mmol) N,N-di-t-butoksykarbonyltiourea, 300 mg (2,95 mmol) trietylamin og 402 mg (1,48 mmol) kvikksølvklorid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble det faste materiale fraskilt ved filtrering, og filtratet ble helt over i en 2-lags løsning av 20 ml etylacetat og 10 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet, vandig løsning av natrium-
klorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, under dannelse av 530 mg (utbytte 61%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,40 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> +2,8 ° (c = 0,05, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 659 (M<+>+H).
<X>H-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDCl3l 270 MHz) 5 (ppm) : 1,20 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1.49 (9H, singlett);
1.50 (9H, singlett);
1,95 (3H, singlett);
2,06 (3H, singlett);
2.09 (3H, singlett);
3,50-3,80 (3H, multiplett);
3,80 (3H, singlett);
4.10 (1H, dublett av dubletter, J = 1,0 & 10,5 Hz);
4,25-4,40 (2H, multiplett);
4,80 (1H, dublett av dubletter, J = 3,2 & 12,0 Hz);
5,10 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,5, 11,0 & 11,0 Hz);
5,30 (1H, multiplett);
5,83 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,20 (1H, dublett, J = 8,8 Hz).
20( viii) 5- acetamido- 4- guanidino- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
50 mg (0,076 mmol) metyl-5-acetamido-4-(N,N<1->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-0-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7 -et oksy-D-glysero-D-galakto-non- 2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (vii) ovenfor] ble oppløst i 2 ml metanol, og 0,2 ml av en 0,1 N metanolisk løsning av natriummetoksid ble tilsatt til den resulterende løBning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 4 M løsning av hydrogenklorid i dioksan, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 1 ml destillert vann. 110 ul av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en "Dowex 50x8" (H<+>)-harpiks ("Dowex er et varemerke), og vannet ble deretter fjernet ved destillasjon. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 5:1:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 27 mg (utbytte 75%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,30 (4:1:1 =isopropanol:eddiksyre:vann).
[a]D<25> +32,5 <0> (c = 0,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 361 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (D20, 270 MHz) 5 (ppm): 1,05 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1, 97 (3H, singlett);
3,40 (1H, multiplett);
3,50-3,65 (3H, multiplett);
3,80 (1H, dublett av dubletter, J = 5,0 & 12 Hz);
3,90 (1H, multiplett);
4,15 (1H, dublett av dubletter, J = 10 & 10 Hz);
4,40-4,50 (2H, multiplett);
5,55 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 21
5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 199- 38)
21( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D- glysero- D- galakto-non- 2- enopyranosoat
495 mg (0,75 mmol) metyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-8,9-di-O-acetyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 20(vii)] ble oppløst i 10 ml metanol, og 2 ml av en 0,1 N metanolisk løsning av natriummetoksid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 4 M løsning av hydrogenklorid i dioksan, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 10 ml destillert vann, og 1,0 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 4 M løsning av hydrogenklorid i dioksan, og vannet ble deretter fjernet ved destillasjon. Det resulterende residuum ble opp-løst i en 6:1 volumblanding av metanol og metylenklorid, og 500 mg (2,60 mmol) difenyldiazometan og 50 mg (0,38 mmol) av
et bortrifluorid-dietyleterkompleks ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter eddiksyre ble tilsatt, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 20:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 450 mg (utbytte 82%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,25 (10:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<s> -10,7° (c = 0,13, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 727 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 1,20 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,95 (3H, singlett);
3,60-4,10 (6H, multiplett);
4,30-4,50 (2H, multiplett);
5,10 (1H, multiplett);
5,95 (1H, dublett, J = 2,7 Hz);
6,55 (1H, dublett, J = 8,0 Hz);
6,95 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,50 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
21 ( ii) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- O- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D-g1ysero- D- ga1akto- non- 2- enopyranosoat 30 mg (0,041 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N1 - bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 6 mg (0,06 mmol) trietylamin og 8 mg (0,05 mmol) oktanoyl-klorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 24 mg (utbytte 69%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,30 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> -14,0° (c = 0,05, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 854 (M++H) .
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3, 270 MHz) C (ppm): 0,85 (3H, multiplett);
1,20 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,20-1,30 (8H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett) ;
1,55-1,70 ("2H, multiplett);
1,95 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,50 (1H, triplett, J = 5,5 Hz);
3,59 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,10 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,10 (1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6,94 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,55 (1H, dublett, J = 8,7 Hz).
21( iii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7 - etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre-trifluoreddiksyresalt 20 mg (0,023 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-O-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7 -etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (ii) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 10 mg (utbytte 73%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf =. 0,3 (2:5:1 = isopropanol: etylacetat: vann) .
[a]D<25> +55° (c = 0,10, CH30H) .
Massespektrum (FAB) m/e 487 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm): 0,90 (3H, multiplett);
1,15 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,20-1,40 (8H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,45-3,60 (3H, multiplett);
4,10-4,40 (6H, multiplett);
5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 22
5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy-7- etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 199- 40)
22( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, KP- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- O- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 30 mg (0,041 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 21(i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 6 mg (0,06 mmol) trietylamin og 11 mg (0,05 mmol) dodekanoyl-klorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 29 mg (utbytte 78%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,35 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5> -9,0° (c = 0,1, CHCla) .
Massespektrum (FAB) m/e 910 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,85 (3H, multiplett);
1,20 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,20-1,30 (16H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
1,95 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,50 (1H, triplett, J = 5,5 Hz);
3,59 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,10 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,10 (1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6,94 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,55 (1H, dublett, J = 8,7 Hz).
22 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- Q- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - trifluoreddiksyresalt 28 mg (0,03 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7 -etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 12 mg (utbytte 61%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,3 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +50° (c = 0,05, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 543 (M<+>+H).
<l>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 0,90 (3H, multiplett);
1,15 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,20-1,40 (16H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,45-3,60 (3H, multiplett);
4,10-4,40 (6H, multiplett);
5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 23
5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7 - etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre- tri - fluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 199- 41)
23( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- 0- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 30 mg (0,041 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 21 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 6 mg (0,06 mmol) trietylamin og 12 mg (0,05 mmol) tetradekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 30 mg (utbytte 78%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,35 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> -8,0° (c = 0,1, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 938 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,85 (3H, multiplett);
1,20 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,20-1,30 (20H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
1,95 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,50 (1H, triplett, J = 5,5 Hz);
3,59 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,10 (lH, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,10 (1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6,94 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,55 (1H, dublett, J = 8,7 Hz).
23 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- tetradekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- etoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt 28 mg (0,03 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-tetradekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml 'av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 13 mg (utbytte 74%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,3 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +38, 0° (c = 0,05, CH30H) .
Massespektrum (FAB) m/e 571 (M<+>+H).
41-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm): 0,90 (3H, multiplett);
1,15 (3H, triplett, J = 7,0 Hz) ,-
1,20-1,40 (20H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,45-3,60 {3H, multiplett);
4,10-4,40 (6H, multiplett);
5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 24
5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D- glysero- D- ga1akto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 199- 42)
24( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- O- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- etoksy- D-gl' ysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 30 mg (0,041 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<1->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 21 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 6 mg (0,06 mmol) trietylamin og 14 mg (0,05 mmol) heksadekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 31 mg (utbytte 78%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,35 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5> -7,5 ° (c = 0,1, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 966 (M<+>+H).
^■H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) C (ppm) : 0. 85 (3H, multiplett);
1,20 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,20-1,30 (24H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1, 50 (9H, singlett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
1,95 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,50 (1H, triplett, J = 5,5 Hz);
3,59 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,10 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,10 (1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6, 94 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,55 (1H, dublett, J = 8,7 Hz).
24 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- 0- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7-pent adeoksy- 7- etoksy- D- glysero- D- galakto- non-2- enopyranosukkersyre- tri fluoreddiksyresalt 28 mg (0,029 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-O-heksadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ral av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 12 mg (utbytte 58%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,3 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +30 ° (c = 0,1, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 599 (M++H) .
hi-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 0,90 (3H, multiplett);
1,15 (3H, triplett, J = 7,0 Hz);
1,20-1,40 (24H, multiplett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2,35 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,45-3,60 (3H, multiplett);
4,10-4,40 (6H, multiplett);
5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 25
5- acetamido- 4- guanidino- 9- Q- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 163- 38)
A-I ' iiii
25( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- O- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2- e nopyrano s oa t 57 mg (0,08 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 19 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 11 mg (0,10 mmol) trietylamin og 16 mg (0,09 mmol) oktanoyl-klorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 38 mg (utbytte 58%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,5 (10:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5>+2,7 ° (c = 0,11, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 839 (M<+>+H).
XH-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,85 (3H, multiplett);
1,20-1,30 (8H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
1,98 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,40 (1H, multiplett);
3,48 (3H, singlett);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,18 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 1,4, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,18 (1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6,92 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,55 (1H, dublett, J = 8,7 Hz).
25 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- Q- oktanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - 1ri fluoreddiksyresalt 31 mg (0,037 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7 -metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 15 mg (utbytte 69%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,34 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +38,2 ° (c = 0,11, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 473 (M<+>+H).
<X>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm): 0,90 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (8H, multiplett);
1,60-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2.37 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3.38 (3H, singlett);
3,45 (1H, multiplett);
4,10-4,40 (6H, multiplett);
5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 26
5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- dekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7-metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 163- 39)
26( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- 0- dekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 56 mg (0,08 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<*->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 19(i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 11 mg (0,10 mmol) trietylamin og 18 mg (0,09 mmol) dekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kj øl ing .("B1 andi ngen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten-.av denne periode ble reaks jonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 40 mg (utbytte 50%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,5 (10:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<25> +13,9 ° (c = 0,11, CHC13) ■
Massespektrum (FAB) m/e 867 (M<+>+H).
<*>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 0,85 (3H, multiplett);
1,20-1,30 (12H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
1,98 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,40 (1H, multiplett);
3,48 (3H, singlett);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,18 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 9,0 Sc 9,0 Hz) ;
5,95 UH, dublett, J = 2,3 Hz);
6,18 C1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6,92 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,55 (1H, dublett, J = 8,7 Hz).
26 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- Q- dekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre - trifluore ddi ksyre salt 33 mg (0,04 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-{N,N<!->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-0-dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 26 (i)] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 20 mg (utbytte 85%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,34 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +33, 3 ° (c = 0,11, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 501 (M<+>+H).
^-kjernemagnetisk resonans spektrum (CD30D, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,90 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (12H, multiplett);
1,60-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2.37 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3.38 (3H, singlett);
3,45 (1H, multiplett);
4,10-4,40 (6H, multiplett);
5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 27
5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy-7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 163- 40)
27( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N'- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- O- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy- D-glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 51 mg (0,07 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 19 (i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 9 mg (0,09 mmol) trietylamin og 19 mg (0,09 mmol) dodekanoyl-klorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isav-kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 39 mg (utbytte 61%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,6 (20:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D<2s> +2,4 ° (c = 0,13, CHC13) .
Massespektrum (FAB) m/e 895 (M++H) .
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, 270 MHz) 0 (ppm):
0,85 (3H, multiplett); 1,20-1,30 (16H, multiplett); 1,48 (9H, singlett); 1,50 (9H, singlett); 1,55-1,70 (2H, multiplett); .1,98 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,40 (1H, multiplett);
3,48 (3H, singlett);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,18 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 9,0 & 9,0 Hz) ;
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,18 (1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6,92 (1H, singlett);
7,20-7,50 (10H, multiplett);
8,55 (1H, dublett, J = 8,7 Hz).
27( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- Q- dodekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7 - metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre - 1 ri fluoreddiksyre salt 31 mg (0,035 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N<1->bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer.
Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 22 mg (utbytte 98%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,31 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D<25> +25,8 ° (c = 0,16, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 529 (M<+>+H).
<1>H-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,90 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (16H, multiplett);
1,60-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2.37 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3.38 (3H, singlett);
3,45 (1H, multiplett);
4,10-4,40 (6H, multiplett);
5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).
Eksempel 28
5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2 - enopyranosukkersyre-trifluoreddiksyresalt
( forbindelse nr. 163- 42)
28( i) Difenylmetyl- 5- acetamido- 4-( N, N*- bis- t- butoksykarbonyl-guanidino)- 9- O- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7- pentadeoksy- 7- metoksy-D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosoat 50 mg (0,07 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N1 - bis-t-butoksykarbonylguanidino)-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i eksempel 19(i)] ble oppløst i 2 ml metylenklorid, og 9 mg (0,09 mmol) trietylamin og 23 mg (0,084 mmol) heksadekanoylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av denne periode ble reaksjonsblandingen helt over i en 2-lags løsning av 5 ml etylacetat og 3 ml av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det ble deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 50:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, under dannelse av 40 mg (utbytte 60%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, amorf substans.
Rf = 0,6 (10:1 = metylenklorid:metanol).
[a]D2<5>+5,5 ° (c = 0,11, CHCI3) .
Massespektrum (FAB) m/e 951 (M<+>+H).
hl-kjernemagnetisk resonans spektrum (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm) : 0,85 (3H, multiplett);
1,20-1,30 (24H, multiplett);
1,48 (9H, singlett);
1,50 (9H, singlett);
1,55-1,70 (2H, multiplett);
1,98 (3H, singlett);
2,33 (2H, triplett, J = 7,5 Hz);
3,40 (1H, multiplett);
3,48 (3H, singlett);
4,10-4,50 (5H, multiplett);
5,18 (1H, dobbelt dublett av dubletter, J = 2,4, 9,0 & 9, 0 Hz) ;
5,95 (1H, dublett, J = 2,3 Hz);
6,18 (1H, dublett, J = 8,7 Hz);
6,92 (1H, singlett) ,-
7,20-7,50 {10H, multiplett);
8,55 {1H, dublett, J = 8,7 Hz).;
28 ( ii) 5- acetamido- 4- guanidino- 9- O- heksadekanoyl- 2, 3, 4, 5, 7-pentadeoksy- 7- metoksy- D- glysero- D- galakto- non- 2- enopyranosukkersyre- tri fluoreddiksyresalt 34 mg (0,036 mmol) difenylmetyl-5-acetamido-4-(N,N'-bis-t-butoksykarbonylguanidino)-9-O-heksadekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyranosoat [fremstilt som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble oppløst i 3 ml av en 3:1 volumblanding av metylenklorid og trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av denne periode ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av en 2:5:1 volumblanding av isopropanol, etylacetat og vann som elueringsmiddel, under dannelse av 23 mg (utbytte 92%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale.
Rf = 0,47 (2:5:1 = isopropanol:etylacetat:vann).
[a]D2<5>+21,6 ° (c = 0,12, CH3OH) .
Massespektrum (FAB) m/e 585 (M++H) .
^-kjernemagnetisk resonansspektrum (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 0,90 (3H, multiplett);
1,25-1,40 (24H, multiplett);
1,60-1,70 (2H, multiplett);
2,00 (3H, singlett);
2.37 (2H, triplett, J *> 7,5 Hz);
3.38 (3H, singlett);
3,45 UH, multiplett); 4,10-4,40 (6H, multiplett); 5,53 (1H, dublett, J = 1,8 Hz).

Claims (23)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel (I): hvori: R<1> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R<2> og R<3> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller en alifatisk acylgruppe med fra 2 til 25 karbonatomer; X betegner et halogenatom eller en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; Y betegner en gruppe av formel R<b>R<c>N- eller en gruppe av formel R<b>RcN-0-, hvor R<b> og R<c> er like eller forskjellige fra hverandre, og hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; og Z betegner et oksygenatom eller et svovelatom; og farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en metylgruppe .
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 6 til 25 karbonatomer.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 8 til 16 karbonatomer.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 8 til 16 karbonatomer, og R<3> betegner et hydrogenatom.
6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 betegner en oktanoyl-, dekanoyl-, dodekanoyl-, myristoyl- eller palmitoylgruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R2 betegner en oktanoyl-, dekanoyl-, dodekanoyl-, myristoyl- eller palmitoylgruppe, og R<3> betegner et hydrogenatom.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 6 til 25 karbonatomer.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboksylisk acylgruppe med fra 8 til 16 karbonatomer.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R3 betegner et hydrogenatom eller en oktanoyl-, dekanoyl-, dodekanoyl-, myristoyl-eller palmitoylgruppe.
11. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at X betegner et fluor-atora, en metoksygruppe eller en etoksygruppe.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y betegner en aminogruppe eller en gruppe av formel R<b>RcN-0-, hvor R<b> og R<c> er som definert i krav l.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at Y betegner en aminogruppe eller en aminooksygruppe.
14. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at Y betegner en aminogruppe .
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atZ betegner et oksygenatom.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at:R<1> betegner en metylgruppe;R<2> betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karbok sylisk acylgruppe med fra 6 til 25 karbonatomer;R<3> betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karbok sylisk acylgruppe med fra 6 til 25 karbonatomer; X betegner et halogenatom eller en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; Y betegner en aminogruppe eller en gruppe av formel R<b>R°N-0-, hvori Rb og Rc er som definert ovenfor; og Z betegner et oksygenatom.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at:R<1> betegner en metylgruppe; R<2> betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboks ylisk acylgruppe med fra 8 til 16 karbonatomer; R<3> betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboks ylisk acylgruppe med fra 8 til 16 karbonatomer; X betegner et fluoratom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe; Y betegner en aminogruppe eller en aminooksygruppe; og Z betegner et oksygenatom.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at:R<1> betegner en metylgruppe;R<2> betegner et hydrogenatom eller en alifatisk, karboks ylisk acylgruppe med fra 8 til 16 karbonatomer;R<3> betegner et hydrogenatom; X betegner et fluoratom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe; Y betegner en aminogruppe eller en aminooksygruppe; og Z betegner et oksygenatom.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at:R<1> betegner en metylgruppe;R<2> betegner en oktanoyl-, dekanoyl-, dodekanoyl-, myris toyl- eller palmitoylgruppe;R<3> betegner et hydrogenatom eller en oktanoyl-, dekano yl-, dodekanoyl-, myristoyl- eller palmitoylgruppe; X betegner et fluoratom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe; Y betegner en aminogruppe; og Z betegner et oksygenatom.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at:R<1> betegner en metylgruppe;R<2> betegner en oktanoyl-, dekanoyl-, dodekanoyl-, myris toyl- eller palmitoylgruppe;R<3> betegner et hydrogenatom; X betegner et fluoratom, en metoksygruppe eller en etoksygruppe; Y betegner en aminogruppe; og Z betegner et oksygenatom.
21. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er: 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7 -f luor-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-0-myristoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-O-palmitoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7-fluor-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-0-myristoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy - 7 - me t oksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7 -etoksy-D-glysero-D-galakto-non- 2 -enopyransyre ,■ 5-acetamido-4-guanidino-9-O-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7-etoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-0-myristoyl-2,3,4,5,7-pen-t a deok sy-7-etoksy-D-g1ysero-D-ga1akto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-0-palmitoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7-etoksy-D-glysero-D-ga1akto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-0-oktanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy- 7 -metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2 -enopyransyre ; 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; 5-acetamido-4-guanidino-9-0-dodekanoyl-2,3,4,5,7-pentadeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; og 5-acetamido-4-guanidino-9-O-heksadekanoyl-2,3,4,5,7-pe nt adeoksy-7-metoksy-D-glysero-D-galakto-non-2-enopyransyre; og farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
22. Farmasøytisk preparat som omfatter en sialidaseinhiberende forbindelse i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori den sialidaseinhiberende forbindelse er minst én forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 21, for behandling eller forhindring av infeksjoner i et pattedyr forårsaket av sialidasebærende virus.
23. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 21, for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av en infeksjon i et pattedyr forårsaket av et sialidase-bærende virus.
NO19973363A 1996-07-22 1997-07-21 Nye neuraminsyrederivater, anvendelse av disse til fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av infeksjon i et pattedyt forarsaket av et sialidasebaerende virus og farmasoytiske preparater omfattende disse neuraminsyrederivatene. NO317704B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19186296 1996-07-22
JP8688897 1997-04-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973363D0 NO973363D0 (no) 1997-07-21
NO973363L NO973363L (no) 1998-01-23
NO317704B1 true NO317704B1 (no) 2004-12-06

Family

ID=26427962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973363A NO317704B1 (no) 1996-07-22 1997-07-21 Nye neuraminsyrederivater, anvendelse av disse til fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av infeksjon i et pattedyt forarsaket av et sialidasebaerende virus og farmasoytiske preparater omfattende disse neuraminsyrederivatene.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0823428B1 (no)
KR (1) KR100506578B1 (no)
CN (1) CN1127494C (no)
AT (1) ATE211468T1 (no)
AU (1) AU700926B2 (no)
CA (1) CA2210492C (no)
CZ (1) CZ291960B6 (no)
DE (1) DE69709795T2 (no)
DK (1) DK0823428T3 (no)
ES (1) ES2167682T3 (no)
HK (1) HK1007879A1 (no)
HU (1) HU223494B1 (no)
ID (1) ID17474A (no)
IL (1) IL121305A (no)
MX (1) MX9705559A (no)
NO (1) NO317704B1 (no)
NZ (1) NZ328353A (no)
PT (1) PT823428E (no)
RU (1) RU2124509C1 (no)
TW (1) TW418200B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6340702B1 (en) 1996-07-22 2002-01-22 Sankyo Company, Limited Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use
US6451766B1 (en) 1996-07-22 2002-09-17 Sankyo Company, Limited Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
US6593314B1 (en) 1999-10-19 2003-07-15 Abbott Laboratories Neuraminidase inhibitors
TWI291462B (en) 2000-04-25 2007-12-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydrate crystal of neuraminic acid compound
FR2809104B1 (fr) * 2000-05-19 2002-08-02 Univ Paris Curie Procede de traitement de matiere vegetale, compositions comportant des derives du type n-acylglucosamine, utilisation de ces composes en tant qu'agents bio- protecteurs, et matiere vegetale traitee.
AU2001256759A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-26 Sankyo Company Limited Sialic acid derivatives
AUPR001000A0 (en) 2000-09-08 2000-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
WO2002076980A1 (fr) * 2001-03-27 2002-10-03 Sankyo Company, Limited Derives d'acide sialique
WO2002092555A1 (fr) * 2001-05-11 2002-11-21 Sankyo Company, Limited Derives d'acides sialiques
ATE526960T1 (de) * 2007-03-07 2011-10-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Arzneimittel zur behandlung von grippe
TWI417297B (zh) * 2007-04-11 2013-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 神經胺酸衍生物及其製造方法
KR100930963B1 (ko) * 2008-02-26 2009-12-11 한국기계연구원 적층형 압전파이로트 밸브를 이용한 공조기용 팽창밸브
CA2744793A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Cipla Limited Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process
TWI491416B (zh) 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
NZ596492A (en) 2009-05-15 2013-08-30 Redx Pharma Ltd Redox drug derivatives
CN102532080A (zh) * 2010-12-29 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 新型唾液酸衍生物及其制备方法,包含该衍生物的药物组合物,以及其用途
CA2859296C (en) * 2011-12-16 2016-10-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for manufacturing neuraminic acid derivatives
CN111116567B (zh) * 2013-09-09 2023-10-10 中国科学院上海有机化学研究所 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法
CN114843564B (zh) * 2022-03-28 2023-08-25 电子科技大学 一种阴阳离子共掺杂的固体氧化物电池氧电极材料及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP249A (en) * 1990-04-24 1993-03-17 Biota Scient Management Pty Ltd Anti-viral compounds.
AU659501B2 (en) * 1991-10-23 1995-05-18 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid
GB9325841D0 (en) * 1993-12-17 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9400206D0 (en) * 1994-01-07 1994-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compound
AUPM354694A0 (en) * 1994-01-27 1994-02-17 Biota Scientific Management Pty Ltd Chemical compounds
GB9516276D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Biota Scient Management Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100506578B1 (ko) 2005-12-26
CA2210492C (en) 2002-10-29
EP0823428A3 (en) 1998-02-25
AU2866297A (en) 1998-07-02
EP0823428B1 (en) 2002-01-02
ES2167682T3 (es) 2002-05-16
EP0823428A2 (en) 1998-02-11
NO973363L (no) 1998-01-23
CZ291960B6 (cs) 2003-06-18
HU9701270D0 (en) 1997-09-29
IL121305A0 (en) 1998-01-04
NZ328353A (en) 1998-03-25
KR980009253A (ko) 1998-04-30
ATE211468T1 (de) 2002-01-15
HK1007879A1 (en) 1999-04-30
CN1172807A (zh) 1998-02-11
DE69709795T2 (de) 2002-09-26
RU2124509C1 (ru) 1999-01-10
CN1127494C (zh) 2003-11-12
TW418200B (en) 2001-01-11
MX9705559A (es) 1998-05-31
PT823428E (pt) 2002-04-29
ID17474A (id) 1998-01-08
DK0823428T3 (da) 2002-02-18
DE69709795D1 (de) 2002-02-28
HU223494B1 (hu) 2004-08-30
HUP9701270A3 (en) 2002-08-28
HUP9701270A2 (hu) 1999-09-28
NO973363D0 (no) 1997-07-21
IL121305A (en) 2003-01-12
CZ231697A3 (cs) 1998-02-18
CA2210492A1 (en) 1998-01-22
AU700926B2 (en) 1999-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317704B1 (no) Nye neuraminsyrederivater, anvendelse av disse til fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av infeksjon i et pattedyt forarsaket av et sialidasebaerende virus og farmasoytiske preparater omfattende disse neuraminsyrederivatene.
US9133155B2 (en) Antibacterial agents: high-potency myxopyronin derivatives
SK576590A3 (en) Amino acid derivatives, process for their preparation, their use, and medicaments on their basis
JPH03504010A (ja) ジベンゾフランカルボキサミド
CN101273016B (zh) 抗菌喹啉衍生物
JP2010143925A (ja) （Ｒ）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造方法
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0191451B1 (en) Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
ZA200501513B (en) Beta-lactamase inhibitor prodrug
AU634368B2 (en) New 3-aminochroman derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
NO319321B1 (no) Neuraminsyreforbindelser, preparat inneholdende disse forbindelser samt anvendelse derav.
AP1266A (en) Hygromycin A derivatives.
NO317979B1 (no) Spiropiperidinderivater, medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler
WO2008061399A1 (fr) Inhibiteur de synthase d&#39;acide gras et utilisation
US5798382A (en) 2,3-dihydrobenzofuran derivatives, method for producing the same, and use thereof
KR100396099B1 (ko) 2&#39;&#39;-데옥시 하이그로마이신 유도체
CN113801187A (zh) 靶向新型冠状病毒的迈克尔受体类主蛋白酶抑制剂的制备及用途
CA2184604C (en) Bicyclic carbamates
US6495539B1 (en) B-lactam-like chaperone inhibitors
CN117327063B (zh) 一种抗菌药物及其应用
JP3732554B2 (ja) 新規な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体、その製造方法および用途
US5214165A (en) Compounds useful as intermediates in the synthesis of shikimic acid derivatives
JP2000007671A (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
JPH10109981A (ja) ノイラミン酸化合物
EP0705246A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired